Контролируемое фотодинамическое воздействие в хирургическом лечении больных с узловым и многоузловым нетоксическим зобом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат медицинских наук Джигкаев, Томас Джемалович

• Джигкаев, Томас Джемалович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Джигкаев, Томас Джемалович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современные тенденции в лечении больных с узловым и

многоузловым нетоксическим зобом--------------------------------11

1.2. Эволюция фотодинамической терапии

1.3. Препараты, используемые при фото динамической терапии —

1.4. Источники света в фотодинамической терапии--------------------25

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальная модель фото динамического воздействия на железистую ткань

2.2. Клиническая характеристика больных--------------------------------35

2.3. Методы исследования больных узловым и многоузловым нетоксическим зобом

2.4. Метод интранодулярного фотодинамического воздействия на узловые образования щитовидной железы---------------------------43

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Определение оптимальных режимов лазерного излучения и фотосенсибилизатора на экспериментальной модели-------------47

3.2. Результаты обследования больных с УНЗ и МНЗ-------------------73

3.3. Результаты малоинвазивного хирургического лечения больных с узловым и многоузловым нетоксическим зобом с использованием метода фотодинамического воздействия-----------------------------79

ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ----------------------------------------86

ЗАКЛЮЧЕНИЕ---------------------------------------------------------------------------94

ВЫВОДЫ -—

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ---------------------------------------------100

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ-------------------------------------------------------------101

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

вгн возвратный гортанный нерв

икд инфракрасный диапазон

КД красный диапазон

ли лазерное излучение

мнз многоузловой нетоксический зоб

пгп производное гематопорфирина

пдд предельно допустимая доза

пж подчелюстная железа

РМЗ рецидивный многоузловой зоб

РЩЖ рак щитовидной железы

сж слизистая железа

смж смешанная железа

Тз трийодтиронин

Т4 тироксин

ТАП тонкоигольная аспирационная пункция

тг тиреоглобулин

тпо тиреоидная пероксидаза

ттг тиреотропный гормон

УЗИ ультразвуковое исследование

УНЗ узловой нетоксический зоб

ФДВ фотодинамическое воздействие

ФС фотосенсибилизатор

ФДТ фотодинамическая терапия

цдк цветное допплеровское картирование

чиэ чрескожная инъекция этанола

щж щитовидная железа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Контролируемое фотодинамическое воздействие в хирургическом лечении больных с узловым и многоузловым нетоксическим зобом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Широкое распространение среди населения многих стран различных форм гипо- и гипертиреоза, аутоиммунных и опухолевых поражении щитовидной железы (ЩЖ) придает тиреоидным заболеваниям общеклиническое значение [1, 24, 33, 146, 156]. Особое место в структуре патологии ЩЖ занимает узловой и многоузловой нетоксический зоб (УНЗ, МНЗ). По некоторым данным, опухолевидные образования в тиреоидной ткани при обследовании выявляются у 40% женщин и 28% мужчин [5, 119]. По данным ВОЗ, в нашей стране зарегистрировано более 1 млн. больных с данной патологией ЩЖ [5].

С увеличением числа больных с УНЗ и МНЗ расширяется и арсенал методов лечения данной патологии. Выбор способа, начиная с консервативной тактики и заканчивая классическими оперативными вмешательствами, представляет серьезную проблему при определении вида лечебного пособия [17, 43, 72, 97].

Признавая в ряде случаев необходимость выполнения радикального оперативного вмешательства, многие хирурги в последние годы все чаще используют малоинвазивные технологии, при этом все большее распространение получают методики деструкции узловых образований ЩЖ с пункционным подведением этанола или лазерного излучения (ЛИ) к очагу поражения под контролем ультразвука [27, 28]. Применение этих способов особенно актуально при небольших размерах узловых образований в тиреоидной ткани и в тех случаях, когда традиционное радикальное вмешательство еще не показано или невыполнимо из-за выраженных сопутствующих заболеваний [59, 60, 102, 103, 104, 105, 132].

Принципиально новым методом лечения новообразований преимущественно злокачественного генеза является фотодинамическая терапия (ФДТ) [63, 64, 106, 123], которая представляет собой метод

локальной активации световой энергии, накопившейся в новообразовании фотосенсибилизатора (ФС), что в присутствии кислорода в ткани приводит к фотохимической реакции, разрушающей опухолевые клетки [148, 149].

Фотодинамическое воздействие (ФДВ) нашло широкое распространение в онкологии, офтальмологии, оториноларингологии, дерматологии [34, 64, 69, 88]. Нам представляется возможным применение данного современного высокотехнологического способа при лечении больных с опухолевидными образованиями ЩЖ. Среди них лидирующее положение по распространенности в популяции и по количеству спорных вопросов при выборе тактики лечения занимают пациенты с УНЗ и МНЗ.

В доступной литературе недостаточно сведений о методе ФДВ в лечении патологии ЩЖ. Совершенствование диагностического процесса с уточнением локальных изменений в тиреоидной ткани и возможность подведения ЛИ к патологической зоне под ультразвуковым контролем позволяют расширить арсенал малоинвазивных технологий в тиреоидологии. Создание новой малоинвазивной методики хирургического лечения с применением ФС и ЛИ может дать возможность адекватно лечить тех больных с УНЗ и МНЗ, у которых невозможна консервативная терапия, но в то же время еще не требуются радикальные оперативные вмешательства. Кроме того, указанная методика ФДВ позволит предотвратить традиционное оперативное вмешательство и сохранить качество жизни у многочисленных больных с УНЗ и МНЗ.

Таким образом, представляется интересным и целесообразным поиск новых путей хирургического лечения больных с УНЗ и МНЗ, что делает выбранную тему диссертации актуальной в научно-практическом отношении.

Цель работы

Улучшение результатов хирургического лечения больных с УНЗ и МНЗ путем разработки, научного обоснования и внедрения в клиническую практику контролируемого малоинвазивного метода ФДВ.

Задачи исследования

1. Изучить особенности влияния ФДВ на железистую ткань в эксперименте с определением ПДД.

2. Разработать методику контролируемого малоинвазивного хирургического лечения с ФДВ у больных с УНЗ и МНЗ, включающую пункционное внутритканевое подведение ФС и ЛИ к патологическому очагу под ультразвуковым наведением.

3. Определить показания и противопоказания к проведению контролируемого малоинвазивного хирургического лечения с ФДВ у больных при УНЗ и МНЗ.

4. Оценить эффективность контролируемого малоинвазивного хирургического метода лечения с ФДВ у больных при УНЗ и МНЗ.

5. Проанализировать отдаленные результаты хирургического лечения больных при УНЗ и МНЗ с применением контролируемого малоинвазивного метода с ФДВ.

Научная новизна

1. Разработан новый малоинвазивный контролируемый хирургический метод с ФДВ для лечения больных при УНЗ и МНЗ.

2. Определены предельно допустимые дозы (ПДД) (на основании экспериментальных данных) и варианты наилучших частотных, мощностных и временных характеристик для ЛИ в красном и инфракрасном диапазоне (КД, ИКД) при ФДВ.

3. Установлен оптимальный режим ФДВ на ткань ЩЖ при УНЗ и МНЗ.

Практическая значимость

Внедрение в клиническую практику контролируемого малоинвазивного хирургического метода с ФДВ дает возможность при лечении больных с УНЗ и МНЗ обойтись без традиционных хирургических вмешательств.

Разработанный контролируемый малоинвазивный хирургический способ с ФДВ может быть применен при лечении больных при УНЗ и МНЗ как в стационарных, так и в амбулаторных условиях.

Данный контролируемый малоинвазивный хирургический метод с ФДВ не имеет противопоказаний к использованию кроме индивидуальной непереносимости ФС.

Реализация результатов исследования

Малоинвазивный хирургический способ ФДВ с внутритканевым подведением ФС и ЛИ к очагу поражения под ультразвуковым наведением применяется при хирургическом лечении больных с УНЗ и МНЗ в клинической практике в отделении эндокринной хирургии ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина», КДЦ № 4 (филиал № 2) ДЗ г. Москвы и ГБУЗ ДЗ г. Москвы городской поликлинике № 180.

Результаты и выводы диссертационного исследования используются в процессе преподавания врачам-хирургам на циклах усовершенствования кафедры хирургии (заведующий кафедрой □ доктор медицинских наук, профессор Р.Б. Мумладзе) ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» МЗ РФ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Особенности использования контролируемого малоинвазивного хирургического метода с ФДВ с внутритканевым подведением ФС и ЛИ к очагу поражения у больных при УНЗ и МНЗ.

2. Возможности контролируемого малоинвазивного метода с ФДВ в хирургическом лечении больных при УНЗ и МНЗ.

3. Целесообразность применения контролируемого малоинвазивного хирургического метода с ФДВ в лечении больных при УНЗ и МНЗ.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации изложены на научно-клинической конференции кафедры хирургии в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» МЗ РФ (Москва, 2007); на международном симпозиуме, посвященном 50-летию использования лазерного излучения (Москва, 2010); на научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в лазерной медицине», посвященной 25-летию ФГУ «ГНЦ лазерной медицины ФМБА России» (Москва, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 - в центральных рецензируемых научно-практических журналах.

1. Лазерное излучение с фотодинамическим воздействием в лечении больных с узловым нетоксическим зобом // Тез. докл. IV Науч. сессии РМАПО: Успехи теоретической и клинической медицины. М., 2007 (соавт.: Д.Д. Долидзе, Р.Б. Мумладзе, A.B. Герцен, A.B. Решетников, О.С. Хамукова, А.Х. Султыгов).

2. Фотодинамическая терапия в лечении больных с узловым нетоксическим зобом // Тез. докл. конф. по амбул. хир.: Проблемы амбулаторной хирургии. М., 2007. С. 248-249 (соавт.: Д.Д. Долидзе, Р.Б. Мумладзе, A.B. Герцен, Т.Ю. Лалазарян).

3. Лазерное излучение с фотосенсибилизатором «Радахлорин» в лечении больных с узловым нетоксическим зобом // Сб. межрегион, науч.-практ.

конф.: Актуальные вопросы интервенционной радиологии. Владикавказ, 2009 (соавт.: Д.Д. Долидзе, Р.Б. Мумладзе, A.B. Герцен, О.И. Нуждин, A.B. Решетников, О.С. Хамукова, Н.Т. Дзукаева, C.B. Гобеев, Д.А. Габулов).

4. Малоинвазивное хирургическое лечение больных с узловым нетоксическим зобом // Сб. науч.-практ. конф., посвящ. 100-летию со дня рожд. проф. A.A. Русанова: Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии. СПб, 2009 (соавт.: Д.Д. Долидзе, Р.Б. Мумладзе, A.B. Герцен, О.И. Нуждин, A.B. Решетников, О.С. Хамукова, Н.Т. Дзукаева, C.B. Гобеев, Д.А. Габулов).

5. Малоинвазивное хирургическое лечение с фото динамическим воздействием в лечении больных с узловым нетоксическим зобом // Сб. межд. конгр.: Современные аспекты реабилитации в медицине. Ереван, 2009 (соавт.: Д.Д. Долидзе, Р.Б. Мумладзе, A.B. Герцен, A.B. Варданян, A.B. Решетников, О.С. Хамукова).

6. Фотодинамическое воздействие в лечении больных с узловым и многоузловым нетоксическим зобом // Сб. XIX Рос. симп. по хир. эндокринол. Челябинск, 2010 (соавт.: Д.Д. Долидзе, Р.Б. Мумладзе, A.B. Герцен, A.B. Варданян, О.И. Нуждин, A.B. Решетников, К.А. Ходателев).

7. Фотодинамическое воздействие в лечении больных с узловыми образованиями щитовидной железы // Сб. Межд. симп., посвящ. 50-летию использования лазерного излучения. М., 2010 (соавт.: Д.Д. Долидзе, Р.Б. Мумладзе, A.B. Герцен, A.B. Варданян, A.B. Решетников).

8. Фотодинамическое воздействие в хирургии щитовидной железы // Анналы хир. М., 2011. № 4. С. 18-24 (соавт.: Р.Б. Мумладзе, Д.Д. Долидзе, A.B. Герцен).

9. Контролируемое фотодинамическое воздействие в хирургии щитовидной железы // Лазерная медицина. 2011. Вып. 2. Т. 15. С. 68-69 (соавт.: Р.Б. Мумладзе., Д.Д. Долидзе, A.B. Герцен).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 162 источников (70 отечественных и 92 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 7 таблицами и 33 рисунками.

Личный вклад

Автор лично участвовал в разработке идеи работы, выборе методов исследования, постановке задач, получении исходных данных и научных экспериментах, апробации результатов исследования, экспериментальных исследованиях, внедрении контролируемого метода ФДВ на ткань ЩЖ в клинике, обработке и интерпретации как экспериментальных, так и клинических данных, подготовке к печати основных публикаций по выполненной работе.

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современные тенденции в лечении больных с узловым и многоузловым нетоксическим зобом

В настоящее время проблема заболеваний ЩЖ остается актуальной для всего мира и в частности для России, что обусловлено имеющимся дефицитом йода, радиационным загрязнением ряда регионов и другими экологически неблагоприятными факторами [1, 8, 12, 31, 33, 50, 66, 146, 156]. По данным различных литературных источников, патология ЩЖ занимает 310% от всех болезней человека, из них на долю УНЗ и МНЗ приходится 75,8% [2]. Вопросы диагностики и лечения больных с данной патологией ЩЖ далеки от окончательного решения и остаются предметом научных дискуссий [11,13, 14, 39, 43, 46, 81].

Возрастающий арсенал диагностических возможностей и методов лечения пациентов с УНЗ и МНЗ, начиная с традиционных консервативных, оперативных способов, и заканчивая малоинвазивными хирургическими вмешательствами, усложняет выбор правильной тактики ведения больных этой категории [101, 115, 120, 153, 155, 161].

В начале 90-х годов XX в. фармакологами были синтезированы гормоны ЩЖ. На них возлагались большие надежды в лечении УНЗ и МНЗ. До сих пор супрессивная терапия Ь-тироксином имеет много сторонников в мире [35, 45, 66], но исследования показали, что 52,6% больных УНЗ и МНЗ плохо переносят медикаментозное лечение, особенно во время подбора необходимой дозы тиреоидных гормонов [14, 60], причем у 15,8% из них побочные эффекты (тахикардия, нервозность, повышенное потоотделение, тремор рук, потеря в весе), связанные с приемом тиреоидных гормонов, сохраняются и в дальнейшем, несмотря на снижение дозы. Эндокринологи

считают эффективность препарата L-тироксина при УНЗ и МНЗ сомнительной и рекомендуют динамическое наблюдение с переходом на традиционное хирургическое лечение при росте узловых образований [65, 66, 154, 160].

Основным методом лечения большинства пациентов при заболеваниях ЩЖ является хирургический способ [18, 17, 22, 39, 40, 45]. Операции на ЩЖ все еще остаются одними из самых сложных в хирургии. Первое документальное упоминание о хирургическом вмешательстве на ЩЖ, выполненном Abdul Abis в Багдаде, относится к 500 г. н. э. Несмотря на то что в течение многих столетий хирурги активно занимались этой проблемой, в XIX в. операция на данном эндокринном органе все еще считалась крайне рискованной. В 1850 г. Французская академия медицины вообще запретила вмешательства на ЩЖ из-за высокой летальности, которая составляла 40% [78].

Однако мастерство, упорство и способность таких гениальных хирургов, как Т. Billroth, W. Halsted, Т. Kocher, позволили уменьшить количество интраоперационных кровотечений у больных с заболеваниями ЩЖ. В результате этого в 1898 г. Т. Kocher сообщил о снижении летальности до 0,2% [56, 62].

Однако и после уменьшения частоты кровотечений остается много нерешенных проблем, о которых свидетельствует большое количество разнообразных специфических осложнений: транзиторный или постоянный гипопаратиреоз, временный или стойкий парез гортани [3, 4, 5, 15, 16, 21, 38].

Следует отметить, что современное поколение хирургов смогло разработать новые подходы к оперативному лечению больных с заболеваниями ЩЖ и значительно снизить количество специфических осложнений. Но, несмотря на это, риск интраоперационных осложнений остается достаточно высоким. По некоторым данным, частота пареза гортани вследствие поражения возвратного гортанного нерва (ВГН) может доходить до 20%, а послеоперационный гипопаратиреоз - до 27% [10, 11, 14, 15, 19].

Особенно высок риск интраоперационных осложнений при повторных вмешательствах. Еще одним из основных минусов нерадикальных операций на ЩЖ является узлообразование в оставленных тканях [9]. По опубликованным данным, рост частоты повторных операций связан с увеличением числа первичных операций (рост заболеваемости, улучшение диагностики) и отсутствием единых подходов к радикальному хирургическому лечению больных с УНЗ и МЫЗ [23, 48, 72, 89, 125, 138, 141, 145].

Признавая в ряде случаев необходимость выполнения радикального оперативного вмешательства на ЩЖ, многие хирурги в последние годы все чаще используют малоинвазивные технологии [32, 94, 95, 98, 99]. Среди них самой распространенной является чрескожная склеротерапия 96% этанолом под ультразвуковым контролем при наличии узлов и кист ЩЖ. Эффективность ее чаще всего зависит от степени кистозной дегенерации узла. Метод предложен итальянскими исследователями (Т. 1луга§Ы и соавт.) в 1990 г. [126]. Абсолютными показаниями к этой манипуляции являются истинные кисты ЩЖ. Возможность аспирации содержимого и введение после этого в них склерозанта позволили отказаться от операции у большинства больных с указанной патологией. Результаты применения методики оказались настолько позитивными, что при кистах ЩЖ склеротерапия была предложена в качестве лечебной методики первого порядка, а оперативное лечение рекомендовано лишь при неэффективности склеротерапии. Но следует отметить, что при кистозной дегенерации узла ЩЖ менее 25% данный метод малоэффективен [97].

Основными осложнениями данного способа являются: болевой синдром разной интенсивности, чувство дискомфорта, жжения, распирания в области шеи, которые сохраняются в течение 1 -3 дней после склеротерапии; возможны локальный отёк и гиперемия кожных покровов на передней поверхности шеи, которые держатся 7-10 дней после введения этанола.

Также в литературе описаны случаи пареза гортани после сеансов склеротерапии, клинически проявляющиеся дисфонией и сглаженностью кашлевого толчка. По наблюдениям подвижность голосовых складок восстанавливается в полном объеме от 1 до 3 мес. после манипуляции [23, 48, 72, 74, 75,79, 85, 116].

Широкое применение в клинической практике при лечении больных с опухолевыми образованиями ЩЖ нашла лазерная гипертермия. При этом доставка теплового излучения осуществляется через световод, вводимый пункционно через иглу под контролем ультразвукового наведения.

Идея внутритканевой доставки излучения в опухоль была высказана в 1983 г. британским врачом S. Bown [87]. В 1987 г. К. Matthewson и соавт. в опытах на печени крыс для лазерной гипертермии впервые был применен Nd:YAG-viia3ep (длина волны излучения □ 1,064 мкм), дающий, как правило, высокую температуру за короткий отрезок времени [28]. Кроме того, наличие в опухоли кист, наполненных коллоидной тканью или жидкостью, приводит к неравномерному распределению тепла. Методу было дано название «чрескожная лазерная деструкция» (percutaneous laser ablation), или «внутритканевая лазерная деструкция» (interstitial 1 aser ablation) [100]. Иногда данный метод обозначают как «термическая деструкция» [136].

Применительно к гепатоцеллюлярной карциноме у людей этот метод впервые использовали в 1991 г. китайские исследователи. Метод получил название «лазерная термотерапия низкой мощности» [122].

На ЩЖ для воздействия на большие (>40 см3), автономно функционирующие узлы, в 1996-1998 гг. итальянскими врачами был применен метод под названием «чрескожная фотокоагуляция» (percutaneou interstitiallase photocoagulation, ILP) [133]. К наименованию впоследствии был добавлен термин «внутритканевая» (interstitial), чтобы подчеркнуть, что в этом случае непосредственно в опухоль вводится лазерное волокно (световод). Данный способ впоследствии стал применять Н. Dossing для лечения УНЗ и кист ЩЖ

в комбинации с аспирационным методом [103, 104, 102, 105], а также его применяли итальянские хирурги для лечения узлового токсического зоба [117]. В России результаты лечения 23 пациентов с кистами ЩЖ аналогичным методом впервые опубликовал А.Д. Зубов [25] в 2000 г. Он сообщил об исчезновении или уменьшении узлов у 22 больных и улучшении состояния еще 1 пациента.

Первоначальное экспериментальное название этого метода «чрескожная лазерная деструкция» также продолжает использоваться в работах, посвященных лечению УНЗ и МНЗ [78, 92, 135, 157].

Годом позднее В.А. Привалов и соавтор сообщили о чрескожной лазерно-индуцированной термотерапии узлового зоба [49]. Они использовали не только традиционный тип лазера - Nd:YAG, но и новый □ на тот момент полупроводниковый с длиной волны 805 нм, шагом регулирования мощности 0,1 Вт и возможностью прерывистого излучения. Первоначально была проведена экспериментальная оптимизация метода на ЩЖ 41 собаки. Лечение 18 больных с рецидивным УНЗ и МНЗ позволило пункционно разрушать узел без повреждения нормальной тиреоидной ткани ЩЖ. Последующее наблюдение в течение 2 лет показало уменьшение узлов у всех пациентов без побочных эффектов.

Данный способ наряду с такими достоинствами, как минимальная инвазивность, легкая управляемость, вариабельность режимов, возможность применения его у больных с выраженными сопутствующими заболеваниями, имеет существенные недостатки [143].

Важным негативным эффектом лазерной деструкции является цервикоалгия, обусловленная термическим воздействием на нервные окончания, при этом боль от нагревания впервые ощущается, когда температура кожи достигает 43-47°С, а тканей - 50°С. Гипертермия до 100°С и выше приводит к появлению интенсивной боли. Дополнительными факторами, поддерживающими боль, являются образование пара при разрушении ткани

узла и распространение его под капсулу ЩЖ. Растяжение последней сопровождается раздражением барорецепторов, что проявляется локальным дискомфортом в области шеи на стороне вмешательства в виде ощущения распирания, давления или жжения, а также болями ноющего, тупого характера с иррадиацией в челюсти или зубы [59, 60]. Другими побочными эффектами лазерной деструкции узлов могут быть субкапсулярные гематомы [91,112].

Вышеуказанное привело к разработке способа терапевтического воздействия - низкоинтенсивной лазерной терапии (low-levellaser therapy). Данный метод был направлен не столько на деструкцию патологического очага ЩЖ при более 60-100°С (испарение жидкости, карбонизация ткани и денатурирование белков, ведущие к коагуляционному некрозу), сколько на ее

разогрев непрерывным инфракрасным (830 нм) излучением с небольшой

___

мощностью 50 мВт и дозой 38-108 J/cm [121]. Также имеется тенденция к снижению мощности излучения и интегральной энергии при внутритканевой лазерной фотокоагуляции (ILP) до 3 Вт и 33,4±12,7 J/1 cm3 объема узла соответственно [73]. Такое воздействие часто также принято контролировать по температурному параметру через систему обратной связи.

На уровне разработки находится криодеструкция и диатермокоагуляция узлов ЩЖ. В настоящее время основной проблемой этих способов является невозможность контроля зоны воздействия, что чревато необратимыми осложнениями [76, 119].

Принципиально новым методом лечения новообразований преимущественно злокачественного генеза является ФДТ, основанная на взаимодействии ФС, ЛИ и кислорода. Применение данного способа особенно актуально при небольших размерах узловых образований в ЩЖ и в тех случаях, когда традиционное радикальное вмешательство еще не показано или невыполнимо из-за наличия выраженных сопутствующих заболеваний [59, 60, 106, 107, 108, 110, 133, 159].

1.2. Эволюция фотодинамической терапии

ФДТ представляет собой способ локальной активации ФС электромагнитным излучением в видимом или ближнем ИКД, приводящим к фотохимической реакции, воздействующей на ткани. Этот подход лишь в самое последнее время был использован при заболеваниях ЩЖ [42, 44, 57, 110].

Методы лучевой визуализации с использованием ФС нашли применение в диагностике заболеваний ЩЖ [61], например, интраоперационная лазерная аутофлуоресцентная спектроскопия применяется при хирургических вмешательствах на ЩЖ [6, 7, 68]. Кроме того, с помощью флуоресцентной диагностики можно обнаружить мелкие или незаметные лимфатические узлы [67]. Эти методы малоинвазивны или неинвазивны. Они позволяют охарактеризовать патологию ткани в реальном режиме времени in situ. Например, спектроскопия переменного рассеяния -это точечный метод, чувствительный к клеточным и внутриклеточным морфологическим особенностям. Нормальные и патологические ткани имеют различные спектральные свойства, что позволяет их охарактеризовать подобно гистологическому исследованию. Метод успешно применяется в лечении таких маленьких по размеру органов, как ЩЖ [142].

Методы светового воздействия на ткани могут быть реализованы как в присутствии кислорода в ткани, так и без него [141].

Механизм действия ФДТ представляется следующим образом: молекула ФС, поглотив квант света, переходит в возбужденное триплетное состояние и вступает в фотохимические реакции двух типов. При 1-м типе реакций происходит взаимодействие непосредственно с молекулами биологического субстрата, что в конечном итоге приводит к образованию свободных радикалов. Во 2-ом типе реакций происходит взаимодействие возбужденного (в триплетном квантовом состоянии) ФС с растворенным в

ткани молекулярным (также триплетным) кислородом с образованием его активной (синглетной) формы [10, 36, 37, 44, 53, 58].

Кислородозависимое взаимодействие вещества со светом (так называемый механизм ФДТ 2-го типа) открыл в 1898 г. О. Raab - студент фармакологического факультета Мюнхенского университета (директор -проф. Н. Fon Tappeiner) - на простейшем одноклеточном организме парамеции (Paramecium) [71]. Он заметил, что парамеции активно двигались в растворе красителя - акридинового красного - как в темноте, так и при инкубации на дневном свете без красителя. Комбинация раствора акридинового красителя и экспозиции дневным светом убивала парамеции. Главным повреждающим фактором в механизме его гибели стала флуоресценция красителя под воздействием света. О. Raab предположил, что флуоресцирующие субстраты, подобные акридиновому красителю, трансформируют энергию света в «активную химическую энергию», которая вызывает гибель парамеций. Таким природным красителям дали название «фотосенсибилизатор» (Н. Tappeiner, 1903), а сам процесс назвали «фотодинамическим действием» (Н. Tappeiner, 1904) [152].

Первоначально эти термины распространялись на все процессы, в которые были вовлечены ФС, живая ткань (клетка) и процедура облучения. Позже H.F. Blum в 1941 г. эти термины - ФС и ФДВ - стал применять только при описании процессов, где при возбуждении светом в механизме разрушения клетки оказывался задействованным активный кислород [148]. Ныне к таким процессам, кроме тех, которые протекают без участия кислорода, относят также и те, при которых нет первичного повреждения клетки, при этом гибель клетки происходит не сразу, а опосредованно, через цепочку биохимических и иммунологических процессов, в начале которых стоит ФДВ на макромолекулы, окружающие клетку. При таком фотомодифицирующем действии в результате фотохимомодификации клеточных маркеров патологической ткани активируются клетки с

антигенпрезентирующим действием и опухолеспецифической памятью, вследствие чего формируется иммунный ответ. Это сопровождается активным противоопухолевым иммунным ответом, в том числе разрушающим опухоли, обнаруженные иммунной системой вдали от первичного очага совместного действия ФС, кислорода и света [96].

ФДТ довольно быстро нашла свое место в онкологии и оказалась полезной в лечении онкологических заболеваний различных стадий и локализаций - раке кожи, оториноларингологических органов, пищевода, легких, желудка, шейки матки, мочевого пузыря, толстой и тонкой кишки, злокачественных опухолей молочной железы, меланомы, различных дисплазий. Также эффективной оказалась ФДТ при различных вирусных и воспалительных заболеваниях [52, 54, 55, 63, 64].

При больших размерах опухоли или пораженного участка используют методики полипозиционного лазерного или внутритканевого облучения [10].

В доступной литературе нет указаний о разработке и научном обосновании применения ФДВ в тиреодологии. Возможность подведения ЛИ и ФС к патологической зоне в ткани ЩЖ под ультразвуковым контролем методом ФДВ может позволить адекватно лечить тех больных с УНЗ и МНЗ, которые выходят за пределы возможности консервативной терапии и в то же время еще не требуют радикальных оперативных вмешательств.

1.3. Препараты, используемые при фотодинамической терапии

ФС - природное или искусственно синтезированное вещество, способное к фотосенсибилизации биологических тканей, то есть увеличению их чувствительности к воздействию света. В мире используется свыше 40 ФС. К основным ФС, допущенным в клиническую практику в Российской Федерации, относятся: производные 8-аминолевулиновой кислоты

(прекурсора эндогенного ФС протопорфирина IX) - «Аласенс»; производные бензопорфина - «Визудин»; производные гематопорфирина - «Фотофрин», «Фотогем»; производные хлорина еб - «Фотодитазин», «Радахлорин»; производные бактериохлорофиллов - «Тукад»; производные фталоцианинов - «Фотосенс», «Тиосенс», «Октасенс».

Прообразом современной ФДТ можно считать попытки древних греков и египтян применять светопоглощагащие препараты при кожных заболеваниях [137]. Из древнейших исторических источников известно, что в Древнем Египте еще 6 тыс. лет назад применяли растительные препараты, вызывающие фотореакцию в тканях. Этими препаратами лечили депигментированные участки кожи (витилиго), которые принимали за проявления проказы. Использовали природные ФС (псоралены), содержащиеся в таких растениях, как пастернак, петрушка, зверобой, активирующиеся солнечным светом. После аппликации порошка из этих растений на депигментированные участки кожи и последующей инсоляции ярким солнечным светом на них появлялась пигментация по типу солнечного загара. В 1550 г. до н. э. фотомедицинские процедуры уже были описаны в Эберском папирусе и священной индийской книге «AtharvaVeda» [111, 162].

В прошлом столетии в Египте были проведены интенсивные исследования псораленов, а также были выделены из растений и химически проанализированы активные ингредиенты. Вскоре после этого главное и наиболее важное соединение - 8-метоксипсорален - было использовано для лечения псориаза. Фотосенсибилизация и фотохимические реакции при использовании псораленов протекали без участия кислорода (1-й тип реакций) [114].

Первые сообщения о фототоксичности ФС тетрапиррольной группы -гематопорфирина - сделал W.H. Hausmann в 1908 г. Он установил, что гематопорфирин - это активный сенсибилизатор для парамеций и эритроцитов.

Впервые действие гематопорфирина на человеческий организм испытал в сенсационном эксперименте на себе Б. Меуег-Ве1г. 14 октября 1912 г. он ввел себе внутривенно 0,2 г гематопорфирина и продемонстрировал солнечную фоточувствительность в виде отёка и гиперпигментации, которые продолжались в течение 2 мес. Последующие исследования подтвердили, что системное применение гематопорфирина вызывает интенсивную фотосенсибилизацию различных тканей, в том числе кожи [130].

Диагностическое значение флуоресценции неопластических тканей, осно-ванной на использовании гематопорфирина, подчеркнул А. РоНсагс! в 1924 г. [14]. Он предположил, что красная флуоресценция, вызываемая ультрафиолетовым светом на экспериментальных саркомах крыс, обусловлена накоплением эндогенного гематопорфирина вследствие вторичного инфицирования гемолитическими бактериями.

В 1954 г. группе из 11 больных, страдающих от рака различной локализации, гематопорфирип был введен внутривенно в дозах от 300 до 1000 мг за 12-72 ч до операции [15]. Яркая красная флуоресценция визуализировалась во время операции при облучении ближним ультрафиолетовым светом. Было сделано заключение, что красную флуоресценцию гематопорфирина и его тенденцию концентрироваться в опухолях, можно использовать для выявления во время операции невидимых глазом опухолей и определения их границы. Мелкие или незаметные лимфатические узлы также можно обнаружить с помощью флуоресцентной диагностики.

Важной на тот момент в развитии современной ФДТ явилась разработка ФС с улучшенными свойствами - производного гематопорфирина (ПГП, НрБ), который оказался вдвое более токсичным, чем первоначальный препарат, и оказывал в 2 раза более высокое фотодинамическое действие. Сам гематопорфирин представляет собой смесь порфиринов и инертных примесей.

S. Schwartz впервые получил ПГП путем обработки гематопорфирина концентрированной серной и уксусной кислотами и применил в клинике «Мейо» (США) в 1960 г. для выявления опухолей. Фотохимическая активность ПГП была обоснована Weishaupt в 1978 г. ПГП под названием «Фотофрин I» применялся для временного облегчения эндобронхиальных и пищеводных обструкций, а также для лечения рака мочевого пузыря, кожи и головного мозга. В настоящее время этот препарат уже не используется в связи с его низкой эффективностью [67, 159].

Как выяснилось значительно позже, ПГП представляют собой неочищенную смесь порфиринов, все еще в значительной степени неактивных или имеющих слабую фотосенсибилизирующую активность. Улучшенную смесь порфиринов получали по методике Schwartz - Lipson (1961) на основании работ Dougherty (1979), суть которой состояла в дополнительном использовании раствора щелочи как агента, способствовавшего оптимальному протеканию олигомеризации [134].

В сентябре 1981 г. R. Bonnett впервые предположил, что сложная по составу и наиболее гидрофобная из фракций, выделяемых после щелочной обработки ацетатов гематопорфирина, имеет олигомерную природу и содержит 3 типа связей (С-С, С-О-С и С(О)О-С) [158]. Эти соединения, обусловливающие биологическую активность ПГП, можно отделить от других компонентов различными хроматографическими методами. Препарат, содержащий как минимум 80% этих активных фракций, наиболее известен как «Фотофрин II». Он неплохо зарекомендовал себя в качестве ФС при ФДТ различных злокачественных новообразований [159].

В настоящее время канадский препарат «Фотофрин II» является самым распространенным в мире ФС. Его называют «рабочей лошадкой» ФДТ. Тем не менее, стойкая задержка в коже даже минимальной концентрации ФС, выявленная еще на этапе экспериментальных исследований, требует от пациентов соблюдения ограниченного светового режима, т. е. предохранения

от попадания на кожу яркого света (особенно солнечного) в течение 4-6 нед., чтобы избежать реакции кожи наподобие солнечного ожога [84, 132].

Первые сообщения о разработке отечественного аналога «Фотофрин I» относятся к 1988 г. Исследователями был разработан метод количественного определения состава ПГП с использованием гелиохроматографии, найдены условия его получения, проведено сравнение полученных образцов ПГП с препаратом «Фотофрин II». Оценена эффективность различных порфиринов и полученного ПГП для диагностики и ФДТ рака. Было установлено, что полимерная фракция активнее мономерных порфиринов. Впоследствии российский вариант «Фотофрин I» получил коммерческое название «Фотогем» [41].

Клинические испытания и регистрация «Фотогема» были завершены в феврале 1999 г. «Фотогем» выпускался в форме лиофилизата для приготовления раствора для инъекций по 200 мг во флаконах для кровезаменителей емкостью 50 мл. Однако на данный момент, за истечением срока регистрации перерегистрацию этого ФС в России не проводили.

Известны и другие фотосенсибилизаторы □ «Фотосенс», «Аласенс», «Фотодитазин» и «Радахлорин» (Россия); «Фотолон» (Беларусь); «Fosean» (Германия); «Hexvix» (Норвегия); «Metvix» (Швейцария); «Purlytin» (США) и т. д. Современный ФС имеет ряд критериев оптимальности:

- низкую фототоксичность;

- селективное накопление в опухоли по сравнению с нормальной тканью и быстрое выведение препарата из организма;

неизменный состав (в некоторых работах утверждается: фотоактивный компонент должен быть чистым веществом);

- высокий квантовый выход триплетного состояния с энергией не менее 94 кДж/моль (энергия возбуждения, необходимая для образования синглетного кислорода);

- выраженное поглощение в красной части видимого спектра, поскольку именно такой свет лучше всего проникает в ткани.

Одним из таких оптимальных для применения в клинике ФС является российский препарат «Радахлорин» (за пределами РФ известен как Bremachlorin), разработанный A.B. Решетниковым в 1995-2006 гг. [53]. Он имеет следующие особенности:

- водорастворим;

- неизменный состав (80-90% хлорина еб, 2-15% пурпурина 5 и 5-20% хлорина р6);

- малотоксичен, растительного происхождения;

- способен продуцировать большой объем синглетного кислорода при облучении и одновременно для диагностики [108];

- быстро накапливается в патологических очагах, долго в них удерживается (до 24 ч), при этом быстро выводится из нормальных тканей и организма в целом;

- накапливается преимущественно (с высокой избирательностью) в патологических тканях;

- высокую клиническую эффективность [123].

Свойства препарата «Радахлорин» позволили радикально изменить саму технологию ФДТ в клинике, поскольку был исключен этап продолжительного пребывания в стационаре, необходимый при использовании «Фотофрина II», «Фотогема» или «Фотосенса» [36].

Используют несколько методов ФДТ:

1) аппликацию: ФС в виде геля наносят на пораженный участок или орган, после чего производят лазерное облучение;

2) внутривенное введение препарата: вследствие своей селективности ФС накапливается в тканях опухоли, к которой подводят ЛИ;

3) чрескожное введение ФС: препарат вводят непосредственно в опухоль, затем в нее вводят световод и производят лазерное облучение;

4) ингаляцию: этот метод используют при опухолях верхних дыхательных путей.

Эффективность ФДГ зависит от применяемого ФС и возможности подведения ЛИ.

1.4. Источники света в фотодинамической терапии

Долгое время в мировой практике самым распространенным оставался лазер на красителе с аргоновой накачкой («Coherent», США; «Спектромед», Россия). Затем в качестве основы использовались пары металлов. Появились лазеры на парах меди («Яхрома», Россия). Красители в этих лазерах использовали для получения света перестраиваемой длины волны. Данные лазерные системы были громоздкими, требовали подводки мощного трехфазного тока, специальной подводки для водяного охлаждения и имели высокую стоимость. На смену им пришли лазеры на парах золота, генерирующие свет с длиной волны 628 нм, пригодные для ФДТ [10, 107, 108, 127, 137, 150, 151].

В текущем десятилетии в лазерах на красителях в качестве лазера накачки стали использовать КТР-лазер. Это довольно широко применяемый в хирургии и хорошо известный высокоэнергетический YAG-Ne-лазер с длиной волны излучения 1064 нм. За счет удвоения частоты импульсов получали зеленый свет с длиной волны 532 нм. В целях приспособления этого серийного хирургического лазера к ФДТ требовалось дополнение его модулем с красителем, обеспечивающим требуемую перестраиваемую длину волны света («Laserscore», США) [30, 47, 80, 118].

Менее громоздкий и более удобный для клинического применения лазер на красителе с накачкой КТР-лазером оставался дорогим. Для ФДТ с ФС второго поколения фотосенсом (^=675 нм) в России используется лазерный аппарат ЛА ФДТ-067/500 «Альфа-фотосенс» на основе алюмината

натрия на стекле с неодимом, генерирующий свет с длиной волны 670 нм на второй гармонике от основного излучения на длине волны 1,34 мкм и выходной мощностью до 1,5 Вт. Лазер работает в квазинепрерывном режиме с частотой импульса от 5 до 20 кГц и длительностью импульса 70 не. Установка требует водяного охлаждения и потребляет 6 кВт/ч электроэнергии [34].

Новым этапом в развитии лазерной техники для ФДТ явилось появление компактных недорогих диодных лазеров, которые обеспечивают адекватную плотность мощности от доли мВт/см до нескольких

Вт/см [54,

55]. Каждый диодный лазер генерирует свет одной длины волны, поэтому они подбираются под ФС в соответствии с пиком его поглощения. Долгое время не удавалось создать лазерные диоды требуемой мощности для генерации красного света с длиной волны 630 нм для наиболее распространенных в клинике ФС из групп ПГП и ALA [20]. В настоящее время такие лазеры созданы в США [131].

Аналогичным представителем диодных лазеров в России является аппарат «Креолка-2000» (ООО «Техника-Г1ро»). Этот полупроводниковый лазерный аппарат выпускается в нескольких модификациях, в том числе для ФДТ с длиной волны 630, 660 и 675 нм, обеспечивающих выходную мощность от 1 до 3 Вт. Аппарат снабжен измерителем мощности излучения и хронометром. Стандартный международный разъем SM 905 позволяет использовать тонкие моноволоконные кварцевые световоды для эндоскопической ФДТ и внутритканевого подведения света. Имеются модели, в которых установлены излучатели сразу на несколько длин волн, работающие одновременно как отдельно, так и вместе. Кроме того, ресурсы диодных лазеров составляют 10 тыс. ч и более, т. е. во много раз превышают ресурс лазеров с аргоновой накачкой, лазеров твердотельных (100 ч) и на парах металлов [30, 58].

В настоящее время применяются две основные группы нелазерных источников света: высокоэнергетические газоразрядные лампы со светофильтрами для получения света требуемой длины волны и светодиодные лампы. Применяется несколько модификаций высокоэнергетических газоразрядных ламп с использованием прямого потока излучения или с подведением света к биологическому объекту по гибким оптическим световодам, собранным в пучок [51]. Эти источники света обеспечивают высокую мощность и позволяют перестраивать длину волны путем смены светофильтров. Световодные лампы дают возможность производить поверхностное (почти контактное) облучение светом определенной фиксированной длины волны, умеренной мощности и шириной полосы 25 нм) [57, 70].

Плотность света, излучаемого широкополосными источниками излучения, какими являются газоразрядные лампы со светофильтрами и светодиодные лампы, оказывается менее эффективной, чем та же плотность монохроматического света, излучаемого лазером на пике поглощения ФС. Разрабатываемые ежегодно и предлагаемые для клинического использования новые источники света, с одной стороны, расширяют возможности применения ФДТ, а с другой стороны, появление новых источников света требует тщательного определения выходных физико-технических характеристик новых лечебно-диагностических установок.

В последнее время стали обращать внимание на тот факт, что при использовании импульсных источников ЛИ имеют место такие явления, как фотобличинг и двухфотонное возбуждение ФС. Последние проявляются, если частота генерации импульсов низкая, длительность очень короткая, а пиковая (импульсная) мощность очень высокая [37]. Все это требует тщательного фотобиологического изучения новых эквивалентных параметров, особенно короткоимпульсных, прежде чем рекомендовать их для широкого клинического применения.

Следует особо подчеркнуть, что в последние годы как за рубежом, так и в нашей стране клиническая ФДТ стала более доступной благодаря ряду достижений □ разработке, апробации и внедрению в клиническую практику ФС второго поколения, которые отличаются от традиционно применяемого для ФДТ «Фотофрина» (российский аналог - «Фотогем», немецкий -«Фотоскан»), более высокой терапевтической эффективностью, лучшей селективностью, быстрой фармакокинетикой. Также им соответствует целый спектр адекватных длин волн, генерируемых диодными лазерами, которые оказались более эффективными, компактными, экономически более выгодными и удобными для практического применения, чем первоначально используемые лазеры на красителях с ионной накачкой. Определенное значение имело также развитие средств подведения света к биологическим объектам. Использование тонких гибких моноволоконных световодов с различными диффузорами и приспособлениями для прицельного подведения света способствовало развитию эндоскопических методов ФДТ при раке и других неопухолевых заболеваниях, характеризующихся развитием гиперпролиферативных процессов и неоваскуляризации [10, 63, 107, 108, 127, 137, 150, 151].

Таким образом, появление современного лазера и ФС делает возможным разработку нового малоинвазивного хирургического метода ФДВ для лечения больных с УНЗ и МНЗ.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Джигкаев, Томас Джемалович

ВЫВОДЫ

1. Контролируемый малоинвазивный хирургический метод с ФДВ не вызывает лизиса нормальных клеток эпителия железистой ткани в эксперименте на животных, при ПДД в КД с длинной волны 662 нм - 1000 Дж/см и в ИКД с длинной волны 810 нм - 174,5 Дж/см .

2. Разработан контролируемый малоинвазивный хирургический способ с ФДВ для лечения больных при УНЗ и МНЗ, который применяется как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, включающий пункционное внутритканевое подведение ФС и ЛИ к патологическому очагу под ультразвуковым наведением.

3. Показаниями к предложенному контролируемому малоинвазивному хирургическому методу с ФДВ у пациентов при УНЗ и МНЗ являются коллоидные узлы размерами от 1 до 2 см и опухолевидные образования более 2 см в диаметре при невозможности выполнения традиционного оперативного вмешательства. Противопоказанием к данному способу лечения является индивидуальная непереносимость ФС.

4. Применение контролируемого малоинвазивного хирургического способа с ФДВ у больных при УНЗ и МНЗ позволяет добиться полного исчезновения узлового образования в 37,12% случаях и уменьшения более чем в 2 раза исходного объема - в 38,40% наблюдений.

5. Малоинвазивный контролируемый хирургический способ ФДВ у больных с УНЗ и МНЗ дает возможность получить стабильный и безрецидивный результат лечения в течение 5 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для хирургического лечения больных с УНЗ и МНЗ при наличии узловых образований 1-2 см в диаметре и в тех случаях, когда традиционное радикальное вмешательство еще не показано или невыполнимо из-за выраженных сопутствующих заболеваний, рекомендовано применение малоинвазивного метода ФДВ под контролем УЗИ.

2. В целях оптимальной фотохимической реакции в лечении больных при УНЗ и МНЗ контролируемым малоинвазивным хирургическим методом с ФДВ рекомендовано интранодулярным введением ФС «Радахлорин» с последующим лазерным облучением в течение 10-20 мин, при этом доза ФС должна рассчитываться по объему патологического очага - 1 мл на 1 см3 ткани узлового образования в разведении 1:1с 2% раствором лидокаина.

3. Для достижения наилучшего эффекта при контролируемом малоинвазивном хирургическом методе с ФДВ в лечении больных при УНЗ и МНЗ рекомендован режим с интранодулярным лазерным облучением в КД (длина волны - 662 нм, длительность импульса - 0,3 с, интервал - 0,1-0,7 с, мощность канала - 0,1 Вт) и ИКД (длина волны - 808 нм, длительность импульса - 0,01 с, интервал - 0,1-0,7 с, мощность канала - 1 Вт).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Джигкаев, Томас Джемалович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анчикова Л.И., Кривошеее С. С., Поздняк А. О. Применение энтеросор-бента и микроэлементов при зобе у работников цехов с вредными производственными факторами в условиях дефицита йода // Актуальные проблемы сов-ременной эндокринологии: Матер. IV Всерос. конгр. эндокринол. СПб, 2001. С. 261.

2. Брейдо И.С. Хирургическое лечение заболеваний щитовидной железы. СПб: Гиппократ, 1998. 296 с.

3. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. М.: Медицина, 1993. 315 с.

4. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. СПб, 2001. 397 с.

5. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. СПб: Питер, 2006. С.53-72.

6. Ветшев П.С., Чилингариди К.Е., Лощеное В.Б. и др. Сравнительная оцен-ка методов диагностики аденом щитовидной железы // Хирургия. 2001. № Ю. С. 4-10.

7. Ветшев П.С., Харнас С.С., Лощеное В.Б. и др. Возможности интраопера-ционной диагностики заболеваний щитовидной железы // Хирургия. 2001. № 12. С. 4-10.

8. Волерт В.А. Диффузный токсический зоб у мужчин: Дис. ... канд. мед. наук. СПб, 2002. 122 с.

9. Воскобойников В.В. Отдаленные результаты хирургического лечения больных многоузловым эутиреоидным зобом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2000. 27 с.

10. Гелъфонд М.Л. Применение традиционной и интраоперационной ФДТ явилось эффективным компонентом комбинированного лечения злокачествен-ных новообразований, существенно улучшающим качество, а в

ряде случаев и продолжительность жизни больных // Практ. онкология, 2007. Т. 8, №4. С 204-210.

11. Герасимов Г.А. Диагностика и выбор оптимального метода лечения при узловом зобе // Бюл. для врачей и фармацевтов. 2001. № 2 (30). С. 41-52.

12. Гогитидзе H.H. Хирургическое лечение диффузного токсического зоба: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2003. 123 с.

13. Гольбрайх В.А., Кухтенко Ю.В., Бубликов А.Е. Современные подходы к диагностике и лечению больных с узловыми поражениями щитовидной железы // Сб. науч. тр. Волгогр. мед. акад. Волгоград, 2000. № 6. С. 145-147.

14. Дедов ИМ, Трошина Е.А., Юшков П.В., Алесандрова Г.Ф. Диагностика и лечение узлового зоба. М., 2001. С. 15-33.

15. Долидзе Д.Д. Диагностика, выбор объема хирургического вмешательства и вида лучевой терапии у больных раком щитовидной железы в условиях общехирургической клиники: Дис. ...канд.мед.наук. М., 2000.115 с.

16. Долидзе Д.Д. Сравнительный анализ хирургического и комбинированного методов лечения у больных раком щитовидной железы // Клин, эндокринол. 2000. № 6. С. 1-7.

17. Долидзе Д.Д. Хирургическое лечение больных с заболеваниями щито-видной железы: Дис.... д-ра мед. наук. М., 2005. 299 с.

18. Долидзе Д.Д. Хирургическое лечение больных с заболеваниями щитовидной железы // Рос. мед. вести. 2004. № 4. С. 59-64.

19. Долидзе Д.Д., Мумладзе Р.Б., Варданян A.B. и соавт. Метод профилактики повреждения верхнего гортанного нерва при операциях на щитовидной железе: Методическая разработка, М., 2011. 31с.

20. Залевский ИД., Гончаров С.Е. и др. Новые аппараты на основе мощных полупроводниковых лазеров для комбинированных малоинвазивных методов фото динамической терапии, гипертермии, хирургии // Матер, науч.-практ. конф. рос. ученых: Актуальные аспекты лазерной медицины. Калуга, 3-5 ок-тября 2002 г. Калуга, 2002. С. 462-463.

21. Залмовер Е.А. Особенности клинического течения и тактики лечения недифференцированного рака щитовидной железы: Дис. ... канд. мед. наук. СПб, 2001. 108 с.

22. Заривчацкий М.Ф. и др. Хирургия органов эндокринной системы: Уч. пособие. Ростов-на-Дону: Феникс, 2006. С. 10-18.

23. Заривчацкий М.Ф. и др. Хирургия органов эндокринной системы: Уч. пособие. Ростов-на-Дону: Феникс, 2006. С. 92-96.

24. Зинкевич О.И., Зинкевич И.В., Кудинов В.И. Рак щитовидной железы в Ростовской области // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Тез. IV Всерос. конгр. эндокринол. СПб, 2001. С. 303.

25. Зубов АД. Лечение узлов щитовидной железы с помощью ND-YAG-лазера // Клин. хир. 2000. № 5. С. 28-30.

26. Ильин A.A., Румянцев П.О. Диагностика и лечение семейного варианта медуллярного рака щитовидной железы // Пробл. эндокринол. 2000. Т. 46, №4. С. 19-23.

27. Ильин A.A., Румянцев П.О., Исаев П.А. и др. Спорадические и семейные варианты медуллярного рака щитовидной железы // Пробл. эндокринол. 2003. Т. 49, № 5. С. 45-47.

28. Ильин A.A., Терентьев P.O., Румянцев П.О. и др. Диффузный склерозирующий вариант папиллярного рака щитовидной железы. Два клинических наблюдения // Ультразвук, диагност. 2000. № 3. С. 66-70.

29. Ильина Е.В. Видеоассистированное оперативное вмешательство в лечении доброкачественных узловых образований щитовидной железы: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2003. 125 с.

30. Ищенко A.M., Зуев В.М., Кудрина Е.А. и др. Роль высокоинтенсивного ND-YAG- и Ho-YAG-лазерного излучения в эндоскопической хирургии: Матер. IV Межд. конгр.: Проблемы лазерной медицины. М.-Видное, 1997. С. 122.

31. Караулов A.B. Клиническая иммунология. М., 1999. 604 с.

32. Караченцев Ю.И. Криохирургическое лечение аутоиммунного тирео-идита // Матер. XI (13) Рос. симп. с межд. участ. по хир. эндокринол. СПб, 2003. С. 62-65.

33. Кириллов Ю.Б., Аристархов В.Г., Аристархов A.A. и др. Опухоли щитовидной железы в Рязанской области // Актуальные проблемы современной эндокринологии: Матер. IV Всерос. конгр. эндокринол. СПб, 2001. С. 310.

34. Ключарева С.В., Никонова С.М., Пономарев И.В. Лечение лазерами доброкачественных пигментных новообразований кожи // Эксперим. и клин, дерматокосметол. 2006. № 3. С. 22-32.

35. Кононенко С.Н., Смирнова О.И. Гормональная терапия в комплексном лечении узловых образований щитовидной железы // Кремл. мед.: Клин, вестн. 2000. С. 20-22.

36. Кочнева Е.В. Результаты 2-й фазы клинических исследований препарата «Радахлорин» у больных базально-клеточным раком кожи, проведенных в Челябинской городской клинической больнице № 1 // Рос. биотер. журн. 2005. № 4. С. 92-95.

37. Красновский A.A. Первичные механизмы фотодинамического действия. Развитие представлений и современное состояние исследований // Сб.: IV Съезд фотобиологов России. Саратов, 2005. С. 94-95.

38. Кузнецов Н.С., Ванушко В.Э., Гарбузов П.И. Рак щитовидной железы: современные аспекты // Матер. XI (13) Рос. симп. с межд. участ. по хир. эндокринол. СПб, 2003. С. 73-85.

39. Ли C.JI. Узловой зоб: Клиническое обследование и лечение в США // Матер. XI (13) Рос. симп. с межд. участ. по хир. эндокринол. СПб, 2003. С. 90-99.

40. Малиновский H.H., Решетников Е.А., Кононенко С.Н. Хирургическая тактика при доброкачественных узловых поражениях щитовидной железы // Кремл. мед.: Клин, вестн. 2000. № 2. С. 17-20.

41. Миронов А.Ф. Использование порфиринов для диагностики и терапии рака // Тез. докл. V Всесоюз. конф. по координац. и физич. химии порфиринов. Иваново, 1988. С. 13.

42. Мумладзе Р.Б., Долидзе Д.Д., Герцен A.B. и др. Фотодинамическое воз-действие в лечении больных с узловым и многоузловым нетоксическим зобом // Тез. конф. 19 Российского симпозиума по хирургической эндокринологии с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии». Челябинск, 2010. С 217-219.

43. Мумладзе Р.Б., Марков И.Н., Долидзе Д.Д. и др. Особенности лечебно-диагностического процесса у больных с заболеваниями щитовидной железы в условиях многопрофильной клинической больницы // Неотложная и специали-зированная хирургическая помощь: Тез. докл. 1-го Конгр. моек, хир. М., 2005. С. 357-358.

44. Мумладзе Р.Б., Яковлев Н.В., Долидзе Д.Д. и др. Способ малоинвазив-ного хирургического лечения с фотодинамическим воздействием у больных с узловым и многоузловым нетоксическим зобом. Патент РФ № 2438604. Приоритет изобретения 11 июня 2010 г.

45. Петрова Н.Д., Хомякова В.Н., Мельниченко Г.А. Отдаленные результаты консервативного и оперативного лечения больных диффузным токсическим зобом // Пробл. эндокринол. 2000. Т. 46. С. 12-18.

46. Пинский С.Б., Калинин А.П. Редкие опухоли и заболевания щитовидной железы. Иркутск, 2001. С. 8-15.

47. Побединский Н.М., Зуев В.М., Джибладзе Т.А. Современные аспекты применения лазерного излучения в акушерско-гинекологической практике // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекол. 1997. № 3. С. 103-105.

48. Попова Ю.В., Романчишен А.Ф. Послеоперационные осложнения в хирургии щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Матер. 15-го Рос. симп. по хир. эндокринол. Рязань, 2005. С. 265-269.

49. Привалов В.А., Селиверстов О.В., РевелъПМуроз Ж.А. и др. Чрескожная лазерно-индуцированная термотерапия узлового зоба // Хирургия. 2001. № 4. С. 10-3.

50. Привалов В.А., Лицее С.В. Влияние техногенных факторов на заболева-емость раком щитовидной железы // Матер. 11-го Рос. симп. с межд. участ. по хир. эндокринол. СПб, 2003.

51. Прокопъев О.В., У дут В.В. Биофизические основы положительного терапевтического действия лазерного (оптического) излучения красного диапа-зона спектра (600-800 нм) в клинической практике.

52. Пыхтеева Е.Н. Фотодинамическая терапия в лечении хронического тонзиллита: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2008. XXX с.

53. Решетников А.В. и др. Фотосенсибилизатор и способ его получения // Приоритет в РФ с 30 марта 2001 г. Приоритет за пределами РФ с 04 октября 2001 г. Патентообладатель ООО «РАДА-ФАРМА» (РФ): РФ № 2183956; Brazil - PI0116952-1; India - 217695; TheUnitedStates - 6,969,765; China - 258833; South Korea - 10-0628548. Патентообладатель RADA-PHARMA Internatinal B.V. (The Netherlands): South Africa - 2003/8407; Australia - 2002212867; New Zealand - 528237; United Kingdom - GB2389531; Norway - 327751; Sweden - 01981209.8; Italy - 70446-BE/2009; Slovenia, The Netherlands, Rep. of Ireland, France, Germany, Switzerland, Belgium - 1380295.

54. Решетников А.В., Залевский И.Д., Гончаров C.E. и др. Способ фотоди-намического лечения острого и хронического гнойного гайморита. Патент РФ № 2228775. Приоритет ООО «РАДА-ФАРМА»от1 октября 2002 г.

55. Решетников А.В., Залевский И.Д., Гончаров С.Е. и др. Способ фотодинамического лечения острого и хронического гнойного гайморита // Матер, науч.-практ. конф. оториноларингол. ЦФО РФ: Лазерные технологии в оториноларингологии 26-28 сент. 2007 г. / Под ред. В.Г. Зенгера и ATI. Наседкина. Тула, 2007. С 75-77.

56. Романчишен А.Ф., Майстеренко H.A. История эндокринной хирургии России // Матер. XI Рос. сими, с межд. участ. по хир. эндокринол. СПб, 2003. С. 136-143.

57. Рузов В.И, Рубанова М.П., Григорьев М.Ю. и др. Влияние излучения гелионеонового лазера на функцию миокарда и щитовидной железы у больных ИБС // Вопр. курортол., физиотер. леч., физ. культ. 1997. № 5. С.7-9.

58. Светцов В.И. Физическая электроника и электронные приборы: Учеб. пособие // Ивановский ГХТУ. Иваново, 2008. 494 с.

59. Селиверстов О.В., Васильев С.А. Преимущества амбулаторной крупно-игловой биопсии щитовидной железы в работе специализированного эндокринологического хирургического центра // Материалы II Всерос. съезда эндокринол. Челябинск, 1991. С. 335.

60. Селиверстов О.В., Привалов В.А., Демидов А.К. Склеротерапия после-операционного рецидивного зоба // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Матер. VIII (10) Рос. симп. по хир. эндокринол. Казань, 1999. М., 1999. С. 282-284.

61. Сенча А.Н. Методы лучевой визуализации в диагностике и лечении заболеваний щитовидной железы: Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2008. С. 226.

62. Слоу JI.M., Джонс Р., Рэндольф Г. и др. История хирургии щитовидной и паращитовидных желез // Лекции XI (13) Рос. симп. с межд. участ. по хир. эндокринол. СПб, 2003. С. 150-168.

63. Странадко Е.Ф.,Маркичев H.A., Рябов М.В. Фотодинамическая терапия в лечении злокачественных новообразований различных локализаций: пособие для врачей. Тверь, 2002. 22 с.

64. Странадко Е.Ф., Титов В. А., Рябов М.В. Фото динамическая терапия рака нижней губы: опыт применения в комбинации с традиционными методами профилактики метастазирования // Лазерная медицина. 2006. Вып. 3. С. 41-47.

65. Фадеев В.В., Лесникова С.В. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы и беременность // Пробл. эндокринол. 2003. Т. 49, № 2. С. 23-31.

66. Фадеев В.В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита. М., 2005. 240 с.

67. Фшоненко Е.В. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая те-рапия в онкологии: Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2006. 235 с.

68. Харнас С.С., Ветьиев П.С., Ипполитов Л.И. Первый опыт применения лазерной спектроскопии в хирургическом лечении заболеваний щитовидной железы // Пробл. эндокринол. 1999. № 1. С. 17-20.

69. Чиссов В.И,, Дарьялова СЛ. Избранные лекции по клинической онко-логи. М., 2000. С. 274-297.

70. Шапкина А.В. Фотоматричная терапия в реабилитации больных с заболеваниями нервной системы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2006. 22 с.

71. Abels С., Goetz А.Е. A clinical protocol for photodynamic therapy // H. Ho-nigsmann, G. Jori, A.R. Young (eds): The Fundamental Bases of Phototherapy / OEMF spa. Milano, 1996. P. 265-284.

72. Agha A., Glockzin G., Ghali N. et al. Surgical treatment of substernal goiter: an analysis of 59 patients // Surg. Today. 2008. Vol. 38, N 6. P. 505-511.

73. Amabile G., Rotondi M., De Chiara et al. Low-energy interstitial laser photocoagulation for treatment of nonfunctioning thyroid nodules: therapeutic outcome in relation to pretreatment and treatment parameters // Thyroid. 2006 Aug; 16(8):749-55.

74. Al-Mufarrej F., Margolis M., Tempesta B. et al. Novel thoracoscopic approach to posterior mediastinal goiters: report of two cases // J. Cardiothorac. Surg. 2008. Vol. 3. P. 55.

75. Antonio Sitges-Serra. Intrathoracic goiters carry substantial morbidity, mortality risk // Arch. Surg. 2006. Vol. 141. P. 82-85.

76. Ayache S., Mardyla N., Trainier B. et al. Clinical signs and correlation with radiological extent in a series of 117 retrosternal goiter // Rev. Laryngol. Otol. Rhinol (Bord). 2006. Vol. 127, N 4. P. 229-237.

77. Banker M.C., Sambol J., Raina S. Management of an ascending aortic aneurysm with coronary artery disease and tracheal compression from a substernal goiter// J. Card. Surg. 2005. Vol. 20, N 2. P. 177-179.

78. Barbaro D., Orsini P., Lapi P. et al. Percutaneous laser ablation in the treatment of toxic and pretoxic nodular goiter // Endocr. Pract. 2007 Jan-Feb; 13(l):30-6.

79. Barbuscia M.A., Gorgone S., Di Pietro N. et al. Substernal goiter: pre-, intra- and postoperative problems // Chir. Ital. 2005. Vol. 57, N 3. P. 301-307.

80. Basiert G., Wallwiener D. Lasers in Gynecology. Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New-York-London-Paris-Tokio-Barselona, 1992. 453 p.

81. Batori M., Chatelou E., Straniero A. et al. Substernal goiters // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sei. 2005. Vol. 9, N 6. P. 355-359.

82. Batori M., Chatelou E., Straniero A. Surgical treatment of retrosternal goiter// Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sei. 2007. Vol. 11, N 4 P. 265-268.

83. Bedard E.L., Deslauriers J. Bleeding «downhill» varices: a rare complication of intrathoracic goiter// Ann. Thorac. Surg. 2006. Vol. 81, N 1. P. 358-360.

84. Belinier D.A., Ho Y.-K., Padney R.K., Missert J.R. et al Distribution and elimination of Photofrin II in mice // Photochem.Photobiol.l989.Vol.50.P.221-228.

85. Ben Nun A., Soudack M., Best L.A. Retrosternal thyroid goiter: 15 years experience//Isr. Med. Assoc. J. 2006. Vol. 8,N 2. P. 106-109.

86. Bizakis J., Karatzanis A., Hajiioannou J. et al. Diagnosis and management of substernal goiter at the University of Crete // Surg. Today. 2008. Vol. 38, N2. P. 99-103.

87. Bown S.G. Phototherapy of tumors // World J. Surg. 1983.N7. P. 700-709.

88. Burns P., Doody J., Timon C. Sternotomy for substernal goitre: an otolaryngologist's perspective //J. Laryngol. Otol. 2008. Vol. 122, N 5.P.495-499.

89. Cagli K., Ulas M.M., Hizarci M., Sener E. Substernal goiter: an unusual cause of respiratory failure after coronary artery bypass grafting // Tex. Heart. Inst. J. 2005. Vol. 32, N 2. P. 224-227.

90. Cakir B., Gui K., Ersoy R. et al. Subcapsular hematoma complication during percutaneous laser ablation to a hypoactive benign solitary thyroid nodule // Thyroid. 2008 Aug; 18(8):917-8.

91. Cakir B., Gui K., Ugras S. et al. Percutaneous laser ablation of an autonomous thyroid nodule: effects on nodule size and histopathology of the nodule 2 years after the procedure // Thyroid. 2008 Jul; 18(7):803-5.

92. Cakir B., Topaloglu O., Gui K. et al. US-guided percutaneous laser ablation of liver tissue in a chronic pig model//Radiology.l990.Vol.l76.P.129-133.

93. Cakir B., Ugras N.S., Gui K. et al. Initial report of the results of percutaneous laser ablation of benign cold thyroid nodules: evaluation of histopathological changes after 2 years // Endocr. pathol. 2009 Fall; 20(3): 170-6.

94. Cal□ P. G., Tatti A., Farris S. et al Substernal goiter: personal experience // Ann. Ital. Chir. 2005. Vol. 76, N 4. P. 331-335.

95. Candela G., Varriale S., Di Libero L. et al. Surgical therapy of goiter plun-ged in the mediastinum. Considerations regarding our experience with 165 patients // Chir. Ital. 2007. Vol. 59, N 6. P. 843-851.

96. Castano Ana P., Faten Gad, Touqir Zahra et al. Specific anti-tumor immune response with photodynamic therapy mediated by benzoporphyrin derivative and chlorin (e6), Proc. SPIE 4961 (2003) 1-9.

97. Cavicchi O., Piccin O., Caliceti U. et al. Transient hypoparathyroidism following thyroidectomy: a prospective study and multivariate analysis of 604 consecutive patients // Otolaryngol. Head. Neck. Surg. 2007. Vol. 137, N 4.P.654-658.

98. Chow T.L., Chan T.T., Suen D.T. et al. Surgical management of substernal goitre: local experience // Hong Kong Med. J. 2005. Vol. 11, N 5. P. 360-365.

99. Cichoñ S., Anielski R., Konturek A. et ah Surgical management of mediastinal goiter: risk factors for sternotomy // Langenbecks Arch. Surg. 2008. Vol. 393, N 5. P. 751-757.

100. Dachman A.H., Smith M.J., Burris J.A. et al. Interstitial laser ablation in experimental models and in clinical use // Semin. Interv. Radiol. 1993. Vol. 10. P. 101-112.

101. De Perrot M., Fadel E., Mercier O. et al. Surgical management of media-stinal goiters: when is a sternotomy required? // Thorac. Cardiovasc. Surg. 2007. Vol. 55, N l.P. 39-43.

102. Dossing H., Bennedbaek F.N., Bonnema S.J. et ah Randomized prospective study comparing a single radioiodine dose and a single laser therapy session in autonomously functioning thyroid nodules // Eur. J. Endocrinol. 2007 Jul; 157(1): 95-100.

103. Dossing H., Bennedbaek F.N., Hegediis L. Beneficial effect of combined aspiration and interstitial laser therapy in patients with benign cystic thyroid nodules: a pilot study // Br. J. Radiol. 2006 Dec; 79(948):943-7. Epub 2006 Jul 5.

104. Dossing H, Bennedbaek F.N., Hegediis L. Effect of ultrasound-guided interstitial laser photocoagulation on benign solitary solid cold thyroid nodules -a randomised study // Eur. J. Endocrinol. 2005 Mar; 152(3):341-5.

105. Dossing H., Bennedbaek F.N., Hegediis L. Effect of ultrasound-guided interstitial laser photocoagulation on benign solitary solid cold thyroid nodules: one versus three treatments // Thyroid. 2006 Aug; 16(8):763-8.

106. Dossing H., Bennedbaek F.N., Karstrup S. et ah Benign solitary solid cold thyroid nodules: US-guided interstitial laser photocoagulation - initial experience // Radiology. 2002. Vol. 225, N 1. P. 53-57.

107. Dougherty T.J. Photodynamic therapy // Medical radiology innovations in radiation oncology / Edited by H.R. Winters and L.J. Peters. 1988. P. 175-188.

108. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A. et al. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumours // Cancer Res. 1978. Vol. 33. P.2628 -2635.

109. Douillard S., Olivier D., Patrice T. In vitro and in vivo evaluation of Radachlorin sensitizer for photodynamic therapy // Photochem. Photobiol. Sci. 2009. Vol. 8. P. 405-413.

110. Dzhigkaev T.D., Dolidze D.D., Antysheva T.Ya. et al. Photodynamic therapy combined with percutaneous laser ablation of benignmultipleadenomatosis of the thyroid: 3-yearfollow-upof 8 patients. Abstracts of the 13th IPA WORLD CONGRESS, Innsbruck, Austria, May 10-14, 2011.

111. El-Mofy AMVitiligo and Psoralens.Oxford:PergamonPress, 1968.147 p.

112. Ergul E., Gozetlik E.O. Does percutaneous thyroid laser ablation induce mixed papillary and medullary thyroid carcinoma? // Acta Chir. Belg. 2010 Mar-Apr; 110(2):228-31.

113. Ersoy K. RU., Ugras S. Effects of percutaneous laser ablation treatment in benign solitary thyroid nodules on nodule volume, thyroglobulin and anti-thyroglobulin levels, and cytopathology of nodule in 1 yr follow-up // J. Endocrinol. Invest. 2006 Nov; 29 (10):876-84.

114. Fahmy I.R., Abu-Shady H. Ammimajuslinn: The isolation and properties of ammoidin, ammidin and majudin, and their effect in the treatment of . leukoderma // J. Pharm. Pharmacol. 1948. Vol. 21. P. 499-503.

115. Flati G., De Giacomo T., Porowska B. et al. Surgical management of sub-sternal goitres. When is sternotomy inevitable? // Clin. Ter. 2005. Vol. 156, N 5. P. 191-195.

116. Foroulis C.N., Rammos K.S., Sileli M.N. et al. Primary intrathoracic goiter: a rare and potentially serious entity // Thyroid. 2009. Vol. 19,N3.P.213-218.

117. Gambelunghe G., Fatone C., Ranchelli A. et al. A randomized controlled trial to evaluate the efficacy of ultrasound-guided laser photocoagulation for treatment of benign thyroid nodules // J. Endocrinol. Invest. 2006 Oct; 29(9):RC23-6.

118. Goldrath M.H., Fuller T.A., Segal S. Laser photovaporization of the endometrium for the treatment of menorrhagia // Am. J. Obstet. Gynecol. 1981. Vol. 140. P. 14-19.

119. Grodski S., Brown T., Sidhu S. et al. Increasing incidence of thyroid cancer is due to increased pathologic detection // Surgery. 2008. Vol. 144, N 6. P. 1038-1043

120. Hashmi S.M., Premachandra D.J., Bennett A.M., Parry W. Management of retrosternal goitres: results of early surgical intervention to prevent airway morbidity, and a review of the English literature // J. Laryngol. Otol. 2006. Vol. 120, N8. P. 644-649.

121. Höfling D.B., Chavantes M.C., Juliano A.G. et al. Low-level laser therapy in chronic autoimmune thyroiditis: a pilot study // Lasers Surg. Med. 2010 Aug; 42(6):589-96.

122. Huang G.T., Wang T.H., Sheu J.C. et al. Low-powerlaserthermia for the treatment of small hepatocellular carcinoma // Eur. J. Cancer. 1991. Vol. 27. P. 1622-1627.

123. Kochneva E. V., Filonenko E. V., Vakulovskaya E.G. et al. Photosensitizer Radachlorin®: Skin cancer PDT phase II clinical trials / Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, 7( 4), 258-267 (2010).

124. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. The use of a derivative of hemato-porphyrin in tumor detection // J. Nat. Cancer Inst. 1961. Vol. 26. P. 1-8.

125. Lipton R.J., McCaffrey T.V., Litchy W.J. Intraoperative electrophysiologic monitoring of laryngeal muscle during thyroid surgery // Laryngoscope. 1988. Vol. 98, N 12. P. 1292-1296.

126. Livraghi T., Paracchi A., Ferrari C. et al. Treatment of autonomous thyroid nodules with percutaneous ethanol injection: preliminary results-work in progress //Radiology. 1990. Vol. 175. P. 827-829.

127. Marcus S.L. Clinical Photodynamic Therapy: The Continuing Evolution // Photodynamic Therapy: Principles and Chemical Applications. Marcel Dekker Inc. New York, 1992. P. 1-58.

128. Matthewson K., Coleridge-Smith P., O'Sullivan P. et al. Biological effects of intrahepatic neodymium: yttriumaluminiumgarnet laser photocoagulation in rats // Gastroenterology. 1987. Vol. 93. P. 550-557.

129. MC. Low-level laser therapy in chronic autoimmune thyroiditis: a pilot study // Lasers Surg. Med. 2010 Aug; 42(6):589-96.

130. Meyer-Betz F. Untersuchunguber die biologische (photodynamische) Wirkung des Hamatoporphyrins und anderer Derivate des Blut- und Gallenfarbstoffs // Dtsch. Arch. Klin. Med. 1913. Vol. 112. P. 476-503.

131. Milgrom L.R. The Colours of Life: An Introduction to the Chemisrtry of Porphyrins and Related Compounds. Oxford University Press, New York, 1997. Nick Lane Oxygen: The Molecule that Made the World. Oxford University Press. 2002.

132. Moan J., Berg K. Photochemotherapy of cancer: experimental research // Photochem. Photobiol. Vol. 55. P. 931-948.

133. Pacella C.M., Bizzarri G., Guglielmi R. et al. Thyroid tissue: US-guided percutaneous interstitial laser ablation-a feasibility study // Radiology. 2000 Dec; 217(3):673-7.

134. Pandey R.K., Dougherty T.J., Smith K.M. Synthesis of Hematoporphyrin Dimers and TrimersWith Ether Linkages // Tetrahedron Letters. 1988. Vol. 29, N 37. P. 4657-4660.

135. Papini E., Guglielmi R., Bizzarri G. et al. Treatment of benign cold thyroid nodules: a randomized clinical trial of percutaneous laser ablation versus levothyroxine therapy or follow-up // Thyroid. 2007 Mar; 17(3):229-35.

136. Papini E., Guglielmi R., Bizzarri G. et al. Ultrasound-guided laser thermal ablation for treatment of benign thyroid nodules // Endocr. Pract. 2004 May-Jun; 10(3):276-83.

137. Pass H.I. Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use // J. Nat. Cancer Inst. 1993. Vol. 85, N 6. P. 443-456.

138. Pou UchaJ., Loira Bamio F., Campos Villarino L.M. et al. Hyperthyroidism due to an ectopic intrathoracic thyroid // Rev. Esp. Med. Nucl. 2009. Vol. 28, N l.P. 15-17.

139. Privalov V.A., Lappa A.V., Kochneva E.V. Five Years Experience of Photodynamic Therapy with New Chlorin Photosensitizer Proceedings of SPIE, Volume 5863, «Therapeutic Laser Applications and Laser-Tissue Interactions», II", Editors: Hubert van den Bergh, Alfred Vogel. 2005. P. 186-198.

140. Rasmussen D.S., Ward G.E., Figge F.H.J. Fluorescence of human lymphatic and cancer tissues following high doses of intravenous hematoporphyrin // Cancer. 1955. Vol. l.P. 78-81.

141. Ríos A., Rodríguez J.M., Galindo P.J. et al. Results of surgical treatment in multinodular goiter with an intrathoracic component // Surg. Today. 2008. Vol. 38, N6. P. 487-494.

142. Rosen J., Suh H., Lee S. et al. Design, conduct and challenges of a clinical trial utilizing elastic light scattering spectroscopy in the thyroid // Head & Neck Oncology. 2010. 2(Suppl. 1):036.

143. Rotondi M., Amabile G., Leporati P. et al. Repeated laser thermal ablation of a large functioning thyroid nodule restores euthyroidismand ameliorates constrictive symptoms // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009 Feb; 94(2):382-3.

144. Sancho J.J., Kraimps J.L., Sanchez-Bianco J.M. et al. Increased mortality and morbidity associated with thyroidectomy for intrathoracic goiters reaching the carina tracheae // Arch. Surg. 2006. Vol. 141, N 1. P. 82-85.

145. Scherer S., Abd-Elrahmane D.G., Petersen R.H., Bjarnason N.H. Intrathoracic goiter with differential diagnostic difficulties // Ugeskr. Laeger. 2009. Vol. 171, N3. P. 147.,

146. Schlumberger M., Pacini F. Thyroid tumors. Paris: Nucleón, 1999.317 p.

147. Spiezia S., Vitale G., Di Somma C. et al. Ultrasound-guided laser thermal ablation in the treatment of autonomous hyperfunctioning thyroid nodules and compressive nontoxic nodular goiter// Thyroid. 2003 Oct; 13(10):941-7.

148. Spikes J.D. The origin and meaning of the term «photodynamic» (as used in «photodynamic» therapy, forexample) // J. Photochem. Photobiol. 1991. Vol. 9. P. 369-374.

149. Spikes J.D. Photosensitization In The Science of Photobiology (K.C. Smith, ed.). Plenum Publishing corporation, 1989. P. 79-110.

150. Stranadko E.F., Skobelkin O.K., Litvin G.T. et al. Clinical Photodynamic Therapy of Malignant Neoplasms // Photodynamic Therapy of Cancer. II, Proc. Spie 2325. 1995. P. 240-246.

151. Stranadko E.F., Skobelkin O.K., Litvin G.T. et al. Photodynamic therapy of human malignant tumors: a comparative study between Photogem and tetrasulfonated aluminium phthalocyanine. Proc. SPIE 2625. 1996. P. 440-448.

152. Tappeiner H., Jodlbauer A. Uber die Wirkung der photodynamischen (fluoreszierenden) Stoffen auf Protozoen und Enzyme // Dtsch. Arch. Klin. Med. 1904. Vol. 80. P. 427-437.

153. Testini M., Nacchiero M., Miniello S. et al. Management of retrosternal goiters: experience of a surgical unit // Int. Surg. 2005. Vol. 90, N 2. P. 61-65.

154. Tsai V.W., Cameron R.B., Wang M.B. Thyroidectomy for substernal goiter via a mediastinoscopic approach // Ear. Nose. Throat. J. 2006. Vol. 85, N 8. P. 528-529.

155. Tsang F.H., Wan I.Y., Lee T.W. et al. Management of retrosternal goiter with superior vena cava obstruction // Heart. Lung. Circ. 2007. Vol, 16, N 4. P. 312-314.

156. Tuttle R.M., Becker D. The Chernobyl accident and its consequences: Update at the millenium // Semin. Nucl. Med. 2000. Vol. 30, N 2. P. 133-140.

157. Valcavi R., Riganti F., Bertani A. et al. Percutaneous laser ablation of cold benign thyroid nodules: a 3-year follow-up study in 122 patients // Thyroid. 2010 Nov; 20(11):1253-61. Epub. 2010 Oct 7.

158. Valles M.A. HpD and second generation photosensitisers for the photo-dynamic therapy of cancer// Afinidad. 1993. Vol. 50, N 448. P. 469-479.

159. Weishaupt K.R., Dougherty T.G., Potter W.R. Purified hematoporphyrine derivative for diagnosis and treatment of tumors, and method. PCT, WO 84/01382, 1984. P. 1-25

160. White M.L., Doherty G.M., Gauger P.G. Evidence-based surgical manage-ment of substernal goiter // World J. Surg. 2008. Vol. 32,N7.P.1285-1300.

161. Wu M.H., Chen K.Y., Liaw K.Y. et al. Primary intrathoracic goiter // J. Formos Med. Assoc. 2006. Vol. 105, N 2. P. 160-163.

162. Wyss P. History of Photomedicine // Wyss P., Tadir Y., Tromberg B.J., Haller U. (eds): Photomedicine in Gynecology and Reproduction. Basel: Karger, 2000. P. 4-11.