«Конверсионная хирургия у больных раком желудка с ограниченным перитонеальным карциноматозом» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Аксенов Сергей Александрович

• Аксенов Сергей Александрович
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Аксенов Сергей Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Концепция локальной химиотерапии

1.2 Гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия

1.3 Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением

1.4 Конверсионная хирургия при метастатическом раке желудка

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая часть

2.2 Дизайн исследования

2.3 План обследования пациентов

2.4 План лечения пациентов в основной группе

2.4.1 Предоперационный этап

2.4.2 Оценка эффективности терапии

2.4.3 Методика выполнения циторедуктивных операций

2.4.4 Методика проведения интраоперационного сеанса внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением (PIPAC

во время циторедуктивной операции

2.4.5 Методика проведения гипертермической интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии (HIPEC)

2.5 План лечения пациентов в контрольной группе

2.5.1 Методика проведения самостоятельной внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии под давлением PIPAC

2.6 Статистическая обработка данных

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

3.1 Клиническая часть

3.2 Непосредственные результаты

3.3 Отдаленные результаты

3.3.1 Общая выживаемость больных

3.3.2 Безрецидивная выживаемость больных

3.4 Факторы прогноза

3.5 Клинические наблюдения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Конверсионная хирургия у больных раком желудка с ограниченным перитонеальным карциноматозом»»

Актуальность темы

Рак желудка (РЖ) занимает 5-е место в структуре заболеваемости от злокачественных новообразований в мире и 6-е место в России (Bray F. et al.? 2024; Ка-прин А. Д. и др., 2023). Перитонеальный карциноматоз (ПК) - наиболее частый вид прогрессирования распространенного рака желудка - при этом частота синхронного карциноматоза достигает 40%. Кроме того, перитонеальный рецидив после хирургического лечения диагностируется у 46% пациентов, а у 60% - регистрируется по данным аутопсии (Seshadri R. A. et al., 2016; Desiderio J. et al,. 2016, Maehara Y. et al. 2000). Стандартом диагностики перитонеальной диссеминации является диагностическая лапароскопия с цитологическим исследованием смывов с брюшины (Jamel S. et al. 2018; Ikoma N. et al. 2016). Согласно клиническим рекомендациям, общепринятым стандартом в лечении больных раком желудка с ПК является системная химиотерапия. Тем не менее выживаемость больных с карциноматозом, получающих лекарственное лечение, за последние 15 лет значительно не изменилась и не превышает 8-12 месяцев (Koemans W. J. et al. 2021; Shiozaki H. еt al., 2016; Gill R. S. et al. 2011).

Известно, что эффективность системной химиотерапии при перитонеальной диссеминации ограничена из-за наличия перитонеально-плазменного барьера (Jacquet Р., 1994). Еще в 50-60-х годах прошлого века исследовались различные методы локального воздействия на брюшину при лечении больных с перитонеальным карцино-матозом, включая циторедуктивную операцию в сочетании с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией (HIPEC) (Hamazoe R., 1983). Локальная гипертермия оказывает не только прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки, но и повышает чувствительность клеток к цитостатикам и их проникновение в ткани (Huang J. Y. et al., 2012). HIPEC демонстрирует наибольшую эффективность как адъ-ювантная терапия у больных с резектабельным раком желудка (Yonemura Y. et al., 2010). При верифицированном карциноматозе брюшины результаты применения

HIPEC более скромные. Существующие исследования показывают, что медиана общей выживаемости в группе полной циторедукции не превышает 15 месяцев (Rau B. et al. 2020; Desiderio J. et al. 2017; Gill R. S. et al. 2011).

Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (ВАХД, англ. Pressurised intraperitoneal aerosol chemotherapy - PIPAC) - один из перспективных методов локального воздействия на очаги карциноматоза. Методика основана на распылении цитостатиков в брюшной полости с использованием специальной форсунки при лапароскопическом доступе. Опыт применения PIPAC в сочетании с системной химиотерапией в условиях МНИОИ показал двукратное увеличение медианы выживаемости по сравнению с паллиативной химиотерапией. При этом, PIPAC может использоваться в качестве компонента предоперационного лекарственного лечения (Хомяков В. М. и др., 2022). Однако несмотря на потенциальную перспективу для рутинной клинической практики ни один из методов локальной химиотерапии в настоящий момент не рекомендован ввиду малой доказательной базы рандомизированных клинических исследований.

Хирургическое вмешательство при метастатическом раке желудка проводится только в случае возникновения срочных осложнений, таких как кровотечение, перфорация и распад опухоли. В отсутствие осложнений предпочтение отдается паллиативной химиотерапии. Наряду с этим, результаты исследования REGATTA показали, что паллиативная гастрэктомия с последующей химиотерапией не улучшает выживаемость у пациентов с неосложненным раком желудка IV стадии и схожей локализацией метастазов при сравнении с группой самостоятельной химиотерапии (Fujitani K. et al., 2016).

Однако, за последние десятилетия в мировой литературе накоплено значительное количество публикаций, описывающих выполнение хирургических вмешательств при олигометастатическом раке желудка в случае положительной динамики после проведения химиотерапии. Применение современных химиотерапевтических препаратов позволяет существенно сократить объем опухолевого процесса, что дает возможность провести операцию с удалением первичной опухоли и метастатических очагов в объ-

еме R0 у первично-неоперабельных больных. Такой подход получил название «конверсионная хирургия» (Yoshida K. et al., 2011) и широко распространился не только в азиатских, но и в европейских странах, в том числе в РФ (Хомяков В. М. и др., 2020; Бесова Н. С. и др., 2023). По данным различных исследований медиана общей выживаемости у больных РЖ с ограниченным ПК, которым выполняли циторедуктивную операцию после проведенной химиотерапии достигала 34,6 мес (Chia D. et al., 2022; Ishigami H. et al., 2017; Kim S. et al., 2014).

Интенсификация режимов лекарственного лечения с добавлением внутри-брюшной аэрозольной химиотерапии у больных с изолированным ПК позволяет добиться стабилизации процесса и регрессии очагов карциноматоза, что может расширить показания к циторедуктивным операциям.

Таким образом, конверсионная хирургия является перспективным подходом в лечении больных раком желудка с перитонеальным карциноматозом. Однако, в мировой литературе не определены показания и противопоказания к данному методу лечения. Данное исследование поможет разработать методологические аспекты конверсионной хирургии при раке желудка с ограниченной перитонеальной диссеминацией и определить показания к его использованию.

Цель исследования

Улучшить отдаленные результаты лечения больных раком желудка c ограниченным перитонеальным карциноматозом в результате применения циторедуктив-ных операций после успешной индукционной терапии (конверсионная хирургия).

Задачи исследования

1. Оценить эффективность сочетанной системной и внутрибрюшной аэрозольной химиотерапии в качестве индукционной терапии при планировании конверсионных вмешательств.

2. Оценить безопасность циторедуктивных операций при раке желудка с ограниченным перитонеальным карциноматозом в том числе в сочетании с различными вариантами интраоперационной внутрибрюшной терапии (HIPEC, PIPAC).

3. На основании анализа отдаленных результатов оценить эффективность методики конверсионной хирургии при диссеминированном раке желудка и определить независимые факторы благоприятного прогноза.

4. Определить показания и противопоказания к конверсионной хирургии у больных с диссеминированным раком желудка с ограниченным карциноматозом.

Научная новизна

Впервые на репрезентативном клиническом материале разработана методология конверсионной хирургии и оценена эффективность метода при диссемини-рованном раке желудка с ограниченным перитонеальным карциноматозом, в том числе в комбинации с различными вариантами внутрибрюшной химиотерапии. Определены показания и противопоказания к данному методу лечения при раке желудка, а также выявлены независимые факторы благоприятного прогноза.

Практическая значимость

На основании полученных результатов доказана обоснованность выполнения циторедуктивных операций у больных раком желудка с ограниченным карцинома-тозом, позволяющих значительно увеличить общую выживаемость. Разработаны показания и противопоказания к подобным операциям с учетом факторов прогноза. В рамках работы на данную методику лечения получен патент на изобретение RU 2763665 C2 от 30.12.2021.

Личный вклад автора

Автором была сформулирована основная идея работы, обоснованы цель, задачи, определена методология исследования, проведено лечение проспективной группы пациентов, сбор и анализ полученных результатов исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение предоперационного режима химиотерапии FLOT в сочетании с индукционными сеансами PIPAC показало лучшие показатели выживаемости по сравнению с режимами XELOX/FOLFOX.

2. Проведение тотальной предоперационной химиотерапии позволяет осуществлять более тщательный отбор пациентов для циторедуктивных операций.

3. На основании изучения факторов прогноза выживаемости определены характеристики больных, имеющих наилучшие отдаленные результаты после конверсионных операций: отсутствие массивного лимфогенного распространения (< pN1), предоперационный режим FLOT, отсутствие необходимости резекций соседних органов, индекс PCI < 3.

4. Установлено, что выполнение циторедуктивных вмешательств, в том числе в сочетании с интраоперационной внутрибрюшной ХТ у больных РЖ с ограниченным ПК, не приводит к увеличению частоты осложнений и летальности по сравнению со стандартными операциями при РЖ.

5. Установлено, что выполнение циторедуктивных операций у больных РЖ с ограниченным ПК после индукционной ХТ приводит к увеличению общей выживаемости по сравнению с группой консервативной (сочетанной системной и внут-рибрюшной ХТ) терапии.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы были доложены, обсуждены и одобрены на научно-практических конференциях и конгрессах:

1. Межрегиональная конференция «Новые технологии в области лечения и диагностики онкологических заболеваний» (МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва, 28.01.2022).

2. III онкологический онлайн-марафон «ONLINE-ВЕСНА 2022» (3-5 марта 2022 года).

3. Школа онкологов и радиологов (г. Курск, 24-25 марта 2022 года.).

4. Первый образовательный Форум онкологов ЦФО (г. Воронеж, 7-8 апреля 2022 года).

5. V Юбилейный международный форум онкологии и радиологии «For Life» (Москва, 19-23 сентября 2022 года).

6. Форум онкологов ЦФО (г. Одинцово, 24-25 марта 2023 года).

7. Школа онкологов и радиологов (г. Саратов, 31 марта 2023 года).

8. Форум онкологов ЦФО (г. Калуга, 21-22 марта 2024 года).

9. Форум онкологов СКФО (ФГБУ ВО «Северо-Кавказская государственная академия», г. Черкесск, 18-19 апреля 2024 года).

10. Конференция «Современная онкология: от теории к практике» (г. Киров, 31 октября - 1 ноября 2024 года).

Публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 5 работ. Из них 2 статьи в журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией (ВАК) РФ, и включенных в международную наукометрическую базу данных SCOPUS, 1 патент на изобретение, а также 2 тезиса в сборниках всероссийских конгрессов и конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 98 страницах. Состоит из введения, трех глав и заключения. Список литературы включает 5 отечественных и 129 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 32 рисунками, 7 таблицами и 4 клиническими наблюдениями.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Хирургические вмешательства у онкологических пациентов традиционно рассматривались только при возможности радикального удаления локализованных опухолей. Развитие перитонеального карциноматоза, как самого частого типа ме-тастазирования злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), стойко ассоциируется с терминальной стадией заболевания, требующей проведения паллиативной химиотерапии или симптоматического лечения. Однако, развитие хирургических методик, совершенствование анестезиологического пособия, лекарственной противоопухолевой и сопроводительной терапии за последние десятилетия значительно расширили возможности оказания специализированной помощи данной категории больных.

1.1 Концепция локальной химиотерапии

Паллиативная химиотерапия (ХТ) является стандартом лечения рака желудка с перитонеальным карциноматозом, при этом исследователи довольно давно начали изучать различные виды локального химиотерапевтического воздействия на пораженные ткани. С середины XX века начались попытки внутриполостного введения химиотерапевтических препаратов. Первые работы в 1948 г. были посвящены внутриплевральному введению азотистых ипритов для лечения специфических плевральных выпотов при раке легкого [11; 64]. В 1955 году А. Weisberger и соавт. впервые исследовали применение химиотерапии, вводимой непосредственно в брюшную полость, при метастатическом асците у больных раком желудка, яичников и других локализаций [122]. За последние десятилетия был достигнут значительный прогресс в лечении злокачественных новообразований брюшины при помощи внутрибрюшной химиотерапии и опубликовано большое количество экспериментальных и клинических исследований.

Основным преимуществом внутрибрюшной химиотерапии является достижение высокой локальной цитотоксичности, в то время как системное введение препаратов не позволяет получить дозу достаточной интенсивности в очагах, дис-

семинированных по брюшине [109]. Препятствием для эффективной доставки молекул системной терапии из плазмы к перитонеальным метастазам является плазмо-перитонеальный барьер [60].

Следовательно, ожидаемая эффективность системной химиотерапии, рекомендованной в качестве стандарта лечения при ПК, должная быть заведомо ограничена [75]. Об этом свидетельствуют данные общей выживаемости, которые на фоне системной химиотерапии составляют 9-12 месяцев, при этом пациенты не переживают пятилетний рубеж [68]. По данным голландского онкологического регистра количество больных раком желудка с ПК, получающих системное лечение, увеличилось с 15% в 1999-2002 годах до 42%, в 2008-2012 годах с последующим выходом на плато, однако за наблюдаемый период времени значимого увеличения общей выживаемости не было отмечено. Незначительное увеличение общей выживаемости, скорее всего, является результатом смещения сроков начала системной химиотерапии на фоне усовершенствования методов диагностики и более широкого использования диагностической лапароскопии [68]. Зачастую, симптомы, обусловленные прогрессированием перитонеальной диссеминации, такие как кишечная непроходимость и асцит, имеют негативное прогностическое значение, в конечном счете приводя к летальному исходу. Для большинства химиотерапевтиче-ских средств существует четкая зависимость между дозой препарата и его эффектом, но системная токсичность ограничивает величину дозы, которую можно вводить внутривенно [19]. Отмеченные закономерности заведомо ограничивают эффективность системной терапии и придают ей исключительно паллиативный характер в группе пациентов с ПК при раке желудка. Исходя из данного факта, существует необходимость в изучении альтернативных стратегий лечения, таких как локальная внутрибрюшная химиотерапия.

В 1978 году Dedrick R. и соавт.выдвинули гипотезу, что плазмо-перитонеаль-ный барьер, который ранее считался препятствием для транспортировки препаратов, скорее может предоставить уникальное фармакокинетическое преимущество при лечении пациентов с карциноматозом брюшины [32]. Таким образом, применение ци-

тотоксических препаратов внутрибрюшинно помогает решить проблему относительной лекарственной устойчивости системной химиотерапии. Плазмо-перитонеальный барьер не соответствует устаревшим представлениям о классической полупроницаемой мембране и представляет собой сложную трехмерную структуру из слоя клеток мезотелия и пяти слоев соединительной ткани брюшины и подлежащего тканевого пространства, которое включает паренхиматозные, интерстициальные клетки, интер-стициальный матрикс и стенки капилляров. Причем, последний компонент, вероятно, является наиболее важным для предотвращения переноса крупных молекул через этот барьер в системный кровоток [15: 39] (Рисунок 1).

Фибробласты

Матрикс: коллаген, гиалуроновая кислота,

протеогликаны Брюшина

Направление тока серозной жидкости

Брюшная полость

Мезотелий

паренхимы Соединительная ткань

Рисунок 1 - Схема строения перитонеально-плазменного барьера

Flessner и соавт. (2005 г.) наглядно показали, что из-за ограниченного пери-тонеального клиренса внутрибрюшинно может быть достигнута как высокая концентрация крупных молекул химиопрепаратов, так и длительная их экспозиция в метастатических очагах при низкой системной токсичности [39; 40]. Отношение площади под кривой градиента концентрации (АиС) препаратов внутрибрюшинно к плазме крови варьируется от 10 до 1000 раз в зависимости от их молекулярной массы, печеночного и почечного клиренса [20].

Дополнительным преимуществом локальной химиотерапии является то, что цитотоксические препараты, вводимые внутрибрюшинно, потенциально могут лечить микрометастазы печени, так как 80% перитонеальной жидкости после прохождения через барьер брюшины попадает в воротную вену [60; 69]. Кроме того, транспортировка лекарственного средства после всасывания из брюшной полости по лимфатическим путям в системный кровоток может оказывать терапевтическое воздействие на метастазы в регионарных лимфоколлекторах [73].

Открывшиеся перспективы нового метода введения противоопухолевых препаратов привели к дальнейшему развитию локорегионарной концепции лечения ПК. В 1984 г. прошла первая конференция по внутриартериальной и внутриполост-ной химиотерапии в Сан-Диего, где были представлены доклинические и клинические исследования внутрибрюшинного применения химиопрепаратов [56]. Клинические исследования продемонстрировали, что добавление внутрибрюшной терапии к неоадъювантной внутривенной химиотерапии улучшает выживаемость при ПК рака яичников и желудочно-кишечного тракта [7; 130]. Изначально техника доступа для введения химиопрепаратов основывалась на имплантации постоянного подкожного порта Рог1:-А-СаШ, дистальный край которого располагался внутри-брюшинно [77]. Введения противоопухолевых препаратов осуществлялись при помощи иглы Губера через порт в амбулаторных условиях, нередко в сочетании с системной химиотерапией (двунаправленная химиотерапия) [106] (Рисунок 2).

Однако, в результате анализа фармакокинетики различных химиотерапевти-ческих препаратов, в том числе метотрексата, доксорубицина, 5-фторурацила и цисплатина, было выявлено, что основным ограничением катетерного внутрибрю-шинного введения нормотермических растворов является неглубокое (не более нескольких миллиметров) проникновение в ткань метастатических очагов со снижением концентрации препаратов в их толще при увеличении размера опухолевых узлов и также неравномерное орошение серозных поверхностей лекарственным раствором [33; 61; 76; 84; 85; 123].

введения химиопрепаратов

Для решения этой проблемы были предложены различные фармакокинети-ческие и фармакодинамические подходы, среди которых наибольшую эффективность показали создание локальной гипертермии (Н1РЕС) и повышение внутри-брюшного давления (Р1РАС) [19; 106; 113].

1.2 Гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия

Нагревание препаратов до температуры более 40 °С обладает противоопухолевым действием за счет нескольких механизмов: во-первых, прямое избирательное ци-тотоксическое действие гипертермии за счет нарушения репарации ДНК, денатурации белков, ингибирования клеточного дыхания злокачественных клеток, что приводит к повышению уровня молочной кислоты, активации лизосом и ускорению апоптоза [107; 134]. Тем не менее, активация белков теплового шока может ограничивать выраженность данных эффектов [70]. Во-вторых, происходит термическое усиление активности и, в-третьих - увеличение глубины проникновения некоторых химиотерапевтических препаратов: доксорубицина, препаратов платины, митомицина, мелфалана, пеметрек-седа и гемцитабина [51; 54; 59; 114; 119] (Таблица 1).

Таблица 1 - Фармакокинетические характеристики основных цитостатиков

Лекарство Молекулярная масса Водо-растворимость AUC Отношение Пиковый показатель перитонеально-плаз-менного отношения Синергизм с гипертермией

Паклитаксел 854 г/моль - 550-2300 1000 -

Доцетаксел 808 г/моль - 150-500 - -

Иринотекан 587 г/моль + 38 - -

Митоксантрон 444 г/моль - 162-230 - -

Доксорубицин 544 г/моль + 1109 474 +

Цисплатин 300 г/моль + 12-22 20 +

Карбоплатин 371 г/моль + 15-20 24 +

Оксалиплатин 397 г/моль ± 16 - +

5-фторурацил 130 г/моль ± 344 298 ±

Гемцитабин 263 г/моль + 847 - +

Пеметрексед 427 г/моль + 70 - +

Митомицин С 334 г/моль ± - 93 +

В ранних исследованиях in vitro и на животных моделях использовали увеличение температуры химиопрепаратов до 45-47 °С, реализуя непосредственно прямое цитотоксическое действие метода, причем отмечалось укорочение требуемого времени экспозиции с увеличением температуры. Для улучшения переносимости и сохранения необходимого локорегионарного противоопухолевого эффекта, в настоящее время используют «умеренную гипертермию» с целевой температурой для всей брюшной полости 41-43 °C и длительностью экспозиции 60-90 мин, однако единого утвержденного стандарта не существует [119].

Xu и соавт. (2004 г.) провели мета-анализ 11 рандомизированных контролируемых исследований (1161 пациент) преимущественно азиатской популяции по адъювантной внутрибрюшной химиотерапии при местнораспространенном раке желудка. Авторы отметили, что увеличение общей выживаемости было связано с применением внутрибрюшной химиотерапии, причем более значимо в группе HIPEC [126]. В одном из исследований австрийские ученые сообщили о серьезных побочных эффектах: осложнения в группе лечения (операция и нормотермическая

внутрибрюшная химиотерапия митомицином С) и контрольной группе (только хирургическое лечение) составили 35% и 16% (P < 0,02), показатели 60-дневной послеоперационной смертности - 11% и 2%, что привело к досрочному прекращению исследования [93].

По мере того, как концепция внутрибрюшной химиотерапии получала все большее признание, были разработаны комбинированные стратегии лечения, предусматривающие ее использование в качестве этапа хирургического вмешательства. Имеющиеся небольшие когортные [45; 47; 97], проспективные рандомизированные [120; 128; 129] и не рандомизированные [41; 55] клинические исследования показали, что циторедуктивная операция в комбинации с HIPEC может улучшать исход пациентов с ПК при раке желудка по сравнению с изолированным хирургическим лечением.

Выполнение циторедуктивных операций подразумевает максимально возможное удаление опухоли и макроскопически определяемых метастатических очагов, что может улучшить качество жизни больных со значительной опухолевой массой или осложнениями опухолевого процесса (перфорация, распад, кровотечение, критический стеноз), а также обеспечить улучшение отдаленных результатов лечения [80; 87].

Sugarbaker P. с соавторами являются основоположниками циторедуктивной хирургии при поражении брюшины. В своих исследованиях по изучению псевдо-миксомы брюшины и диссеминированного колоректального рака они пришли к выводу о преимуществах активной хирургической тактики и заложили основные принципы циторедуктивного подхода у данной группы больных при соблюдении критериев отбора. Основными факторами, которые в значительной мере определяют отдаленный прогноз и, по сути, тактику лечения пациентов являются: изначальное функциональное состояние больного, распространенность первичного опухолевого процесса (резектабельность, отсутствие других метастатических очагов), объем поражения брюшины, а также техническая возможность обеспечения максимальной циторедукции [88; 110-112; 115]. Для оценки площади поражения брюшины чаще всего используют перитонеальный раковый индекс - PCI

(Peritoneal Cancer Index), релевантность которого была подтверждена в ряде исследований [112, 116]. При подсчете PCI брюшину делят на 13 областей, в каждой из которых оценивают максимальный размер диссеминатов (LS - Lesion size) от 0 до 3, где 0 - отсутствие макроскопически определяемых узлов, 1 - диссеминаты до 5 мм, 2- от 5 мм до 5 см, 3 - более 5 см или массивная сливная диссеминация. Сумма значений в каждой из 13 областей брюшной полости и является искомой величиной. (Рисунок 3).

LS-0

V

1 / 2 ч^З [

/8 0 4 \

I 7 6 Л 5 \

LS - размер очагов LS-1 LS-2

LS-3

Область живота О Центральная

Правая поддиафрагмальная Эпигастральная Левая поддиафрагмальная Левый латеральный канал Левая подвздошная Тазовая

Правая подвздошная Правый латеральный канал Проксимальная тощая кишка

10 Дистальная тощая кишка

11 Проксимальная подвздошная кишка

12 Дистальная подвздошная кишка

НеТЯМЫХ <0-5 см,

о

0.5-5 см

OS)

> 5 см

PCI =

число пораженных областей * LS (1-39)

Рисунок 3 - Схема подсчета PCI с обозначением областей брюшной полости по

Sugarbaker P.

Так, в исследовании автора после циторедуктивной операции с диссемини-рованным колоректальным раком 5-летняя общая выживаемость в группе с PCI <10 была достоверна выше (50%), чем группах со значением PCI 11-20 (20 %) и более 20 (не зафиксирована) [111].

Важным прогностическим критерием является полнота циторедукции (СС -Completeness of Cytoreduction) - этот показатель представляет собой интраопера-ционную оценку потенциальной технической возможности максимального удаления опухолевых отсевов, где СС-0 - отсутствие макроскопически определяемых

диссеминатов, СС-1 - рецидуальные отсевы не более 2,5 мм, СС-2 - от 2,5 мм до 2,5 см, СС-3 - более 2,5 см или нерезектабельный опухолевый процесс (Рисунок 4). Значение СС-0 и СС-1 относят к полной циторедукции, СС-2 и СС-3 - к неполной.

СС-0

Нет видимых очагов СС-2

СС-1

:о

Резидуальная < 2 5 см опухоль

СС-3

От 0.25 до 2.5 см

> 2.5 см

Рисунок 4 - Оценка полноты циторедукции по размеру остаточных опухолевых

узлов по Sugarbaker Р.

Прогностическая важность данного критерия подтверждается данными ряда исследований Sugarbeker Р. и соавт.: при полной (СС-0 и СС-1) циторедукции медиана выживаемости у больных с диссеминированным колоректальным раком составляет 28-60 мес, а 5-летняя выживаемость достигает 49%, достоверно превышая аналогичные показатели при неполной (СС-2 и СС-3) циторедукции [46; 78; 88; 110; 111; 127].

Для оценки полноты циторедукции используется международная классификация резидуальной опухоли в рамках системы ТЫМ (ШСС, 1987): ЯХ - наличие остаточной опухоли не может быть оценено; Я0 - отсутствие остаточной опухоли;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аксенов Сергей Александрович, 2026 год

— -

л ,

группа

1 основная -1-1 контроль

основная-цвнэурировэно I" контроль-ценэурировано

12 24 36 40

84 96

время, мес

Рисунок 10 - Общая продолжительность жизни больных по группам

Далее нами проведен подробный анализ показателей выживаемости больных в основной группе в зависимости от разных факторов.

Одними из факторов, значимо влияющих на выживаемость, явились изначальная распространенность опухоли по первичному очагу, которые оценивались по системе ТЫМ. Так, при опухолях с инвазией соседних органов (соответствует критерию Т4Ь) медиана общей выживаемости была значительно ниже, чем при Т < 4а, и составила 13 [95%-й ДИ 10,8-15,1] и 25 месяцев [95%-й ДИ 15,6-34,3], соответственно, что подтверждается на уровне статистической тенденции - различия видны, но не доказаны с высокой степенью достоверности (р = 0,056) (Рисунок 11).

1.0 0,9 О,В

в S I (5 В

S *

Л

m

И 0,5

0

1 I О)

с

0 Е и

1

0,7 0,6

0,4 0,3 0,2 0,1

5

' ' L S

L

\

L

рт

Т4а -■r^Tib

< Т4з-Цснзури|юван0 Т4Ь-ЦвНзуриф0ВЭН0

0 Т2 24 36 4В 60 72 84 36

время, мес

Рисунок 11 - График общей выживаемости больных в зависимости от критерия pT

Аналогичную картину мы наблюдаем при анализе выживаемости в зависимости от количества пораженных лимфоузлов (критерий N). Медиана общей выживаемости при поражении 1-2 регионарных лимфатических узлов (N1) была достоверно выше, чем при поражении 3 и более (N2, N3) и составила 34 [95%-й ДИ 21,6-44,3] и 20 месяцев [95%-й ДИ 16,2-23,7], соответственно (p = 0,02) (Рисунок 12).

Еще одним важным критерием распространенности опухолевого процесса является площадь поражения брюшины очагами карциноматоза, рассчитанная по шкале PCI. Медиана выживаемости при значении PCI < 3 составила 30 [95%-й ДИ 22,2-37,7] мес и была достоверно выше аналогичного показателя при PCI > 3 (19 мес) [95%-й ДИ 10,8-27,1] (p = 0,025) (Рисунок 13).

Далее проведен анализ выживаемости в зависимости от режима предоперационной химиотерапии. В нашем исследовании подгруппа больных, которым проводилась ХТ по схеме FLOT получила преимущество в выживаемости по сравнению с подгруппой пациентов с иными режимами ХТ (FOLFOX/XELOX/ELF).

ф 5 I (5 EH

S *

л

пз

ф

0

1 I а> с; с о

го Т.

11В

0,9 О,В 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

у

h

L

L п

4

pN

-rn>N1

<М1-ц2нэурировано Ч- >N1 -ц&нэурироаалп

О 12 24 36 4В 60 72 84 36

время, мес

Рисунок 12 - График общей выживаемости больных в зависимости от критерия рК

Функции выживания

1.0

0,9

0,5

ф

s

x

т 0,7

ш

s

* 0,6

л

m

ф 0,5

о

х

X

а> 0,4

Ц

с

о £ 0,3

ГО

0,2 0 1

0,0

It

1

L L

1

"L

Tj

—

---1-

PCI

-И s3 -гп >3

<3-цензурировано >3-ц=нэурировэно

,00 12,00 24,00 36,00 48,00 60,00 72,00 84.0D 96,00

Время, мес

Рисунок 13 - График общей выживаемости больных в зависимости от исходного

значения PCI

Медианы ОВ составили 33 [95%-й ДИ 25,4-36,5] и 18 мес [95%-й ДИ 1124,9], соответственно, различия считались достоверными (р = 0,029) (Рисунок 14).

ф s

I

(Ч

in

s §

л m

ф

0 £

1 а> с; с о

го Т.

0,9 О,В 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

Ц

1 Л

L. I L

т_

ч i-

V

т j| >

\

Режим ХТ

i "IF LÛT -J"1 Другие

FLOT- ценэурировано Другие - ценэурировано

36.00

48,00

72.D0

84,00

96,00

Время, мес

Рисунок 14 - График общей выживаемости больных в зависимости

от режима химиотерапии

Нами был произведен анализ влияния фактора проведения внутрибрюшной химиотерапии во время циторедуктивной операции на общую выживаемость больных. Так, медианы общей выживаемости в группах с интраоперационной химиотерапией (п = 30) и без нее (п = 20), оказались идентичны - 24 месяца [95%-й ДИ 15,4-32,5] и [95%-й ДИ, 12,3-35,6], соответственно (р = 0,59) (Рисунок 15).

У 6 пациентов было выявлено прямое врастание первичной опухоли или измененных лимфатических узлов в соседние органы, в связи чем им были выполнены мультивисцеральные резекции. При анализе выявлено, что выживаемость в данной подгруппе больных была значительно ниже, чем у пациентов, которым не потребовалась резекция соседних органов по онкологическим причинам. Медиана общей выживаемости в подгруппах составила 12 [95%-й ДИ 8,4-15,6] и 30 месяцев [95%-й ДИ 21,5-38,4], соответственно (р = 0,001) (Рисунок 16).

1.0

0.9

0,3

ф

г

I 0,7

го

т

£

* 0.6

Л

ш

ф 0,5

о

Г

I

ф 0.4

Ц

с

о а о,э

го

I

0,2 0 1

0,а

1

1 к

1

к

ч

П

и 1

-н

О 12 24 36 4В 60 72 84 0Б

время, мес

интраоперационная ХТ

нет да

нет-ценэурировано " да-ценэурировано

Рисунок 15 - График общей выживаемости больных в зависимости от проведения внутрибрюшной химиотерапии во время циторедуктивной операции.

Функции выживания

л ю

ф о

X

X

ф

Ц

с

0 2 ГО

1

0.9 0.8 0,7 0.6 0,5 0.4 0,3 0,2 0,1 0.0

|

\

1-

и

■ 1

И Л

1 г

12

48 60

время, мес

резекции соседних органов

'нет --Г"1 да

нет-цснзурировано да-ценэурировано

Рисунок 16 - График общей выживаемости больных в зависимости от наличия

фактора резекции соседних органов

В нашем исследовании критерий полноты циторедукции ^0, СС-0/СС-1) не оказал значимого влияния на выживаемость, при этом медиана общей выживаемости в группе полных и неполных циторедукций составила 27 [95%-й ДИ 18-35,9] и

20 месяцев [95%-й ДИ 15,9-24], соответственно - различия считались статистически недостоверными несмотря на визуальное различие (р = 0,305) (Рисунок 17).

Функции выживания

0.9 0.8

ГО 0.7

^ 0,6

Л

ИЗ

«> 0,5

0

1

а> 0.4

с;

с

£ о,э

го

I

0,2 0,1 0,0

4

1_

L

«L

— 1

4 1———

-f-

радикализм

' RÜ, СС-0/СС-1 "'R1/R2. СС-2/СС-Э R0, СС-0/СС-1-ценэурировано R1/R2. СС-2/СС-Э-ценэурнровано

0 Т2 24 36 48 60 72 84 06

время, мес

Рисунок 17 - График общей выживаемости больных в зависимости от полноты

циторедукции

При анализе отдаленных результатов в зависимости от уровня лечебного па-томорфоза, отмечено, что медиана ОВ в подгруппе больных с полным и выраженным лечебным патоморфозом (соответствует TRG 1a/b по Becker) составила 33 месяца [95%-й ДИ 22,4-43,5], и была значительно выше аналогичного показателя (21 месяц [95%-й ДИ 17,6-24,3]) в подгруппе пациентов с патоморфозом TRG 2/3, что подтверждается на уровне статистической тенденции - различия видны, но не доказаны с высокой степенью достоверности (p = 0,098) (Рисунок 18).

3.3.2 Безрецидивная выживаемость больных

Далее мы проводили анализ безрецидивной выживаемости в зависимости от различных факторов у 28 пациентов, у которых она была зафиксирована. Медиана безрецидивной выживаемости в основной группе составила 6 месяцев [95%-й ДИ 4,9-7,2] (Рисунок 19).

0.9 О,В 0,7

Ё 0,6

Л

ш

ф

о г

т

ф

с; с

о

го

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

48 60

Время, мес

ь

1

1

1

X

-ь -+-*—

Лечебный патоморфоз по Вескег

1 а/1 Ь

ТРС 1 а/1 Ь - ценэурировано TRG 2/3 -ценаурировзнс

Рисунок 18 - График общей выживаемости больных в зависимости от степени лечебного патоморфоза

Функция выживания

1,0

0,9 0,8

ф

« 0,7 Ш

Ё 0,6

л

ш

ф 0,5 О

т

ф 0,4

с; с

0

X

го

1

0,2 0.1 0,0

0,3

12 15 18 21

Ч

1

Н

1

1 1

24 27

месяцев до рецидива

Рисунок 19 - График безрецидивной выживаемости больных в основной группе

Аналогично данным анализа общей выживаемости, на безрецидивную также повлияла изначальная распространенность опухоли по первичному очагу (критерий Т в классификации ТЫМ). Так, при инвазии соседний органов (соответствует критерию Т4Ь) медиана безрецидивной выживаемости была ниже, чем при Т < 4а,

и составила 3,9 [95%-й ДИ 1,4-6,3] и 6,4 месяцев [95%-й ДИ 5,6-7,3], соответственно, что подтверждается на уровне статистической тенденции - различия видны, но не доказаны с высокой степенью достоверности (р = 0,059) (Рисунок 20).

Функции выживания

1 .□ 0,9

М

ф

5

Я 0,7

EH

S

^ о.в

л

ш

И 0,5

0

т

ф 0,4 С

£ 0,3 ГО

1

0,2 0,1

ч

1

н

1

1

_^

! 1

РТ

|_| <Т4а

а 1Э 15 13 21

месяцев до рецидива

27

Рисунок 20 - График безрецидивной выживаемости больных в зависимости

от критерия pT

Аналогичную картину мы наблюдаем при анализе безрецидивной выживаемости в зависимости от количества пораженных лимфоузлов (критерий N). Медиана безрецидивной выживаемости при поражении 1-2 регионарных лимфатических узлов (N1) была достоверно выше, чем при поражении 3 и более (N2, N3) и составила 9 [95%-й ДИ 2,7-15,3] и 6 месяцев [95%-й ДИ 2,8-8,2], соответственно (p = 0,022, log rank) (Рисунок 21).

В нашем исследовании фактор резекции соседних органов оказал существенное влияние на общую выживаемость, но лишь незначительно - на безрецидивную. Так, медиана безрецидивной выживаемости в подгруппах с резекцией органов и без нее составила 4 [95%-й ДИ 1,5-6,3] и 6 месяцев [95%-й ДИ 5,3-7,3], соответственно, и, несмотря на визуальное различие, оно считались статистически незначимым (p = 0,171) (Рисунок 22).

1,0

о,в

в

И 0,7 И

г

Ё 0,6 л

03

И 0,5

0 т

а> 0,4

с

£ 0,3 ГО

1

0,2 0,1 0,0

рЫ

Б

1 <N1 1>М1

,00 3,00 6,00 9,00 12,00 15,00 1 В.ао 21.00 24,00 27.00 30,00

Месяцев до рецидива

Рисунок 21 - График безрецидивной выживаемости больных в зависимости

от критерия рК

Функции выживания

г

га »

К

Л