Коррекция анемии у детей с острым лимфобластным лейкозом в период проведения полихимиотерапии по протоколу ALL-BFM-90m с использованием рекомбинантного человеческого эритропоэтина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Лунякова, Мария Анатольевна

• Лунякова, Мария Анатольевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Лунякова, Мария Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АНЕМИЯ ПРИ ОЛЛ У ДЕТЕЙ: СОВРЕМЕННОЕ ПОНИМАНИЕ

ПРОБЛЕМЫ. ПАТОГЕНЕЗ, ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Введение

1.2 Эпидемиология анемии у детей с ОЛЛ

1.3 Влияние анемии на качество жизни пациентов с онкологическими заболеваниями

1.4 Влияние анемии на выживаемость детей с ОЛЛ

1.5 Патогенез анемии у детей с ОЛЛ

1.5.1 Опухолевая инфильтрация КМ

1.5.2 Повышенная продукция провоспалнтельных цитокинов

1.5.3 Анемия, индуцированная ХТ

1.6 Методы коррекции анемии у детей с ОЛЛ

1.6.1 Гемопгрансфузионная терапия

1.6.2 ЭСА влечении анемии у детей с ОЛЛ

1.6.2.1 Эффективность терапии ЭСА у детей с ОЛЛ

1.6.2.2 Безопасность терапии ЭСА

1.6.2.3 Перспективы повышения эффективности терапии ЭСА

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика групп пациентов

2.2 Применение рчЭПО у детей с ОЛЛ

2.3 Гемотрансфузионная терапия

2.4 Лабораторные методы обследования

2.5 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Распространенность и лабораторная характеристика анемии у детей с ОЛЛ

3.1.1 Распространенность анемии у детей с ОЛЛ в дебюте заболевания

3.1.2 Характеристика показателей гемограммы и обмена железа у детей с ОЛЛ в дебюте заболевания

3.1.3 Состояние эритропоэза у детей с ОЛЛ в дебюте заболевания

3.1.3.1 Количество ретикулоцитов при анемии у детей с ОЛЛ в дебюте заболевания

3.1.3.2 Адекватность продукции эндогенного ЭПО степени тяжести анемии

у детей с ОЛЛ в дебюте заболевания

3.2 Эффективность и безопасность применения рчЭПО для коррекции анемии у детей с ОЛЛ

3.2.1 Динамика показателей концентрации НЬ

3.2.2 Динамика количества ретикулоцитов

3.2.3 Динамика показателей обмена железа

3.2.4 Влияние терапии рчЭПО на потребность в заместительных гемотрансфузиях в различные фазы ХТ

3.3 Отдаленные результаты применения рчЭПО в лечении анемии у детей с ОЛЛ в период проведения ХТ

3.3.1 Общая 5-летняя выживаемость детей с ОЛЛ

3.3.2 Бессобытийнаяная 5-летняя выэ/сиваемость детей с ОЛЛ

3.3.3 Безрецидивная 5-летняя выживаемость детей с ОЛЛ

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция анемии у детей с острым лимфобластным лейкозом в период проведения полихимиотерапии по протоколу ALL-BFM-90m с использованием рекомбинантного человеческого эритропоэтина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Анемия является распространенным клинико-гематологическим синдромом у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Она представляет собой один из вариантов анемии при хронических заболеваниях (АХЗ) и к моменту постановки диагноза острый лейкоз (ОЛ) наблюдается у 97% пациентов [90]. На фоне интенсивной противоопухолевой терапии распространенность анемии в данной группе пациентов достигает 100%.

Актуальность проблемы анемии заключается в том, что она не только ухудшает качество жизни детей с ОЛЛ, но и негативно влияет на выживаемость и, вероятно, на эффективность противоопухолевого лечения [78, 109].

Патогенез анемии у детей с ОЛЛ достаточно сложен и связан как с прямыми, так и с опосредованными эффектами опухолевого процесса на эритропоэз. К ним относятся: кровотечения, инфильтрация костного мозга (КМ) опухолевыми клетками, миелотоксические эффекты химиотерапии (ХТ), избыточная продукция провоспалительных цитокинов и связанные с ними нарушения метаболизма железа и процессов костномозгового кроветворения. Совокупность указанных патофизиологических реакций, выраженных в той или иной мере, приводит к нарушению процессов пролиферации, дифференцировки и созревания костномозговых эритроидных коммитированных предшественников (ЭКП) [3, 8, 40, 92, 103, 105]. До настоящего времени окончательно не определено

место каждого из этих патогенетических факторов в развитии анемии у детей с ОЛЛ. Решение этих вопросов позволит оптимизировать методы коррекции анемии в период проведения противоопухолевого лечения пациентам с ОЛЛ.

До настоящего времени рутинным методом лечения анемии у детей с ОЛЛ является переливание эритроцитной массы. Показанием к гемотрансфузии, как правило, является снижение концентрации гемоглобина (НЬ) < 70 г/л или более высокие уровни НЬ при наличии выраженных гемодинамических нарушений [6, 98]. Большинство пациентов с нетяжелой анемией вообще не получают лечения. Недостатками гемотрансфузионной терапии являются непродолжительность достигнутого результата, риск развития ряда острых и отдаленных реакций и осложнений [6, 7, 75].

Таким образом, в рамках совершенствования сопроводительной терапии при проведении лечения детей и подростков с ОЛЛ важной задачей является внедрение эффективных и безопасных методов лечения анемии. Одним из них представляется использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО), высокая эффективность которого была продемонстрирована у взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗН) и в немногочисленных исследованиях у детей с солидными опухолями (СО) [24, 51, 79, 84, 93, 104]. В настоящее время в литературе имеются несколько публикаций относительно эффективности применения рчЭПО у детей с ОЛЛ [11, 20, 64, 77, 93, 118].

Ряд преклинических исследований свидетельствует о присутствии рецепторов к ЭПО (ЭПО-Р) на многих опухолевых клетках, в том числе

лимфоидных нормальных и злокачественных клеточных линий [76, 97, 108]. Однако низкая специфичность используемых в большинстве работ антител к ЭПО-Р ограничивает достоверность полученных авторами данных [44, 60]. Большинство исследований последних лет свидетельствует, что экспрессия на злокачественных клетках ЭПО-Р не приводит к стимулирующему опухолевый рост эффекту и не защищает их от лекарственного апоптоза даже в присутствии высоких концентраций ЭПО [56, 80, 97, 115].

Цель исследования

Определить эффективность и безопасность применения рчЭПО для коррекции анемии у детей с ОЛЛ в период проведения ХТ по протоколу А1Х-ВРМ-90ш.

Задачи исследования

1. Определить распространенность анемии у детей с ОЛЛ в манифестации заболевания и на разных этапах проведения ХТ по протоколу А1Х-ВРМ-90т.

2. Исследовать состояние обмена железа и адекватность продукции эндогенного ЭПО степени тяжести анемии у детей с ОЛЛ в манифестации заболевания.

3. Оценить эффективность и безопасность рчЭПО в лечении анемии у детей с ОЛЛ в разные фазы проведения протокола АЬЬ-ВРМ-90т.

4. Оценить влияние ЭПО-терапии на 5-летнюю выживаемость пациентов с

ОЛЛ.

Научная новизна

Впервые в РФ у детей с ОЛЛ оценена эффективность использования рчЭПО в качестве компонента сопроводительной терапии при проведении программного химиотерапевтического лечения. Впервые показано, что коррекция анемии у детей с ОЛЛ с использованием рчЭПО является эффективной и не оказывает негативного влияния на 5-летнюю выживаемость детей с ОЛЛ.

Практическая значимость

Обоснованное применение препаратов рчЭПО в лечении анемии у детей и подростков с ОЛЛ способствует дальнейшему повышению эффективности противоопухолевого лечения, позволяет снизить риск отдаленных осложнений гемотрансфузионной терапии, не оказывает негативного влияния на 5-летнюю выживаемость детей с ОЛЛ. Тем самым, применение рчЭПО для коррекции анемии у детей с ОЛЛ способствует повышению качества оказания специализированной медицинской помощи детям с онкогематологическими заболеваниями.

Положения, выдвигаемые на защиту

1. Анемия отмечается у 82,3% детей с ОЛЛ к моменту постановки диагноза и у 100% пациентов на фоне интенсивной ХТ.

2. До начала ХТ по протоколу А1Х-ВРМ-90т анемия у детей с ОЛЛ является нормохромной, гипорегенераторной с нормальными показателями обмена железа и адекватной продукцией ЭПО.

3. РчЭПО терапия у детей с ОЛЛ в период проведения ХТ по протоколу АЬЬ-ВРМ-90т является эффективным и безопасным методом коррекции анемии и приводит к повышению концентрации НЬ и уменьшению потребности в трансфузиях эритроцитной массы.

4. Применение терапии рчЭПО для коррекции анемии на фоне интенсивной ХТ по протоколу А1Х-ВРМ-90т не оказывает негативного влияния на выживаемость пациентов с ОЛЛ.

Внедрение результатов работы в практику

Представленные схемы и режимы ЭПО-терапии, как элемент сопроводительной терапии при проведении химиотерапевтического лечения у детей с ОЛЛ, используются в отделении химиотерапии онкологических и гематологических больных Рязанской областной детской клинической больницы имени Н.В.Дмитриевой, а также в дневном стационаре Рязанского филиала ФНКЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева, в педиатрическом отделении Городской детской больницы №1 г. Казани.

Результаты работы представлены на научной конференции ФНКЦ ДГОИ (Рязань), XV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство, (Москва, 2008 г.), Международной конференции по патофизиологии и фармакологии

эритропоэтина и других гемопоэтических ростовых факторов (Любек, Германия, 2009 г.), IV Межрегональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов (Москва, 2013 г.), IX конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» в рамках VIII Всероссийского Съезда онкологов (Санкт-Петербург, 2013 г.), 18-м конгрессе Европейской Гематологической Ассоциации (Стокгольм, Швеция, 2013 г.), II научно-практической конференции "Диагностика и лечение анемий в XXI веке" (Рязань, 2013 г.).

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена 04 сентября 2013 г. на совместном заседании сотрудников Рязанского филиала «ФНКЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева», сотрудников отделения химиотерапии онкологических и гематологических больных ГБУ РО «ОДКБ имени Н.В.Дмитриевой», коллектива кафедры педиатрии Рязанского государственного медицинского университета имени И.П. Павлова.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных

исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Объем работы составляет 112 страниц.

Работа иллюстрирована 17 таблицами и 13 рисунками. Указатель литературы содержит 118 источников, из них 9 работ отечественных и 109 иностранных авторов.

Работа выполнена на базе отделения химиотерапии онкологических и гематологических больных Рязанской областной детской клинической больницы и Рязанского филиала ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачева.

Глава 1. АНЕМИЯ ПРИ ОЛЛ У ДЕТЕЙ: СОВРЕМЕННОЕ ПОНИМАНИЕ ПРОБЛЕМЫ. ПАТОГЕНЕЗ, ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ

(обзор литературы)

1.1 Введение

Анемия является распространенным синдромом у детей с ОЛЛ. Она не только ухудшает качество жизни детей с ОЛЛ, но и негативно влияет на отдаленные исходы и прогноз заболевания [78, 109]. Патогенез анемии у детей с ОЛЛ достаточно сложен и связан как с прямым, так и с опосредованным влиянием опухолевого процесса на организм. К факторам, способствующим развитию анемии при ОЛЛ, относятся: кровотечения, инфильтрация КМ опухолевыми клетками, миелотоксический эффект ХТ, избыточная продукция провоспалительных цитокинов и, связанные с ней, нарушения метаболизма железа и эритропоэза [3, 8, 40, 92, 103, 105].

До настоящего времени рутинным методом коррекции анемии у детей с ОЛЛ является переливание эритроцитной массы. Недостатками гемотрансфузий являются непродолжительность достигнутого эффекта, риск развития ряда острых'и отдаленных реакций и осложнений [6, 7, 75, 98]. Важно отметить, что большинство пациентов с нетяжелой анемией вообще не получают лечения. Альтернативой гемотрансфузиям может служить применение рчЭПО. Анализ представленных в литературе данных относительно применения эритропоэзстимулирующих агентов (ЭСА) с целью коррекции анемии у детей с ОЛЛ показал их эффективность как в повышении концентрации НЬ, так и в

снижении потребности в гемотрансфузиях [24, 51, 79, 84, 86, 93, 103, 104]. Однако существуют серьезные разногласия относительно влияния терапии ЭСА на исходы и прогноз у пациентов со ЗН.

Преклинические исследования in vitro свидетельствуют об экспрессии ЭПО-Р на поверхности лимфоидных нормальных и злокачественных клеток, однако до настоящего времени нет четких доказательств неблагоприятного влияния ЭСА на процессы клеточной пролиферации и лекарственного апоптоза [48, 56, 80, 97, 115]. Данных о снижении выживаемости среди детей со ЗН, получавших терапию ЭСА, в доступной литературе нами не найдено. Дальнейшее изучение эффективности и безопасности ЭСА терапии анемии у детей с OJTJT поможет определить его место в сопроводительной терапии онкогематологических заболеваний.

1.2 Эпидемиология анемии у детей с OJIJI

Опубликованные данные о распространенности анемии у детей с OJIJI немногочисленны. Они свидетельствуют, что анемия часто сопровождает OJTJT в дебюте заболевания и на фоне проведения XT. В 1998 г. группа европейских исследователей из 18 крупнейших педиатрических центров онкологии провела анализ распространенности анемии среди детей со ЗН. В исследование были включены 25 093 детей. Среди пациентов со ЗН независимо от типа опухоли анемичными оказались более 80%, тогда как у детей с OJT анемия регистрировалась в 97% случаев [90]. N. Yasmeen и соавт. провел ретроспективный обзор 611 случаев недавно диагностированного ОЛЛ у детей в

возрасте от 3 месяцев до 15 лет, пролеченных с апреля 1999 г. по декабрь 2004 г. в онкологических центрах Пакистана. В данном исследовании распространенность анемии среди детей с ОЛЛ составила 86%, при этом в 54% случаев анемия была тяжелой степени с концентрацией НЬ < 70 г/л [117].

Таким образом, анемия является одним из самых частых осложнений ОЛЛ у детей.

1.3 Влияние анемии на качество жизни пациентов с онкологическими заболеваниями

Даже умеренная анемия приводит к ухудшению качества жизни. Бледность кожных покровов, сердцебиение, одышка, слабость, повышенная утомляемость являются неспецифическими признаками анемии, которые накладываются на симптомы основного заболевания и побочные эффекты ХТ. На клиническом уровне связь между анемией и утомляемостью считается обоснованной [35]. В результате исследования качества жизни при анемии с использованием анкетных опросников у взрослых было доказано прямое влияние концентрации НЬ на утомляемость и другие параметры качества жизни [28, 29, 100]. Повышение уровней НЬ и гематокрита (Щ) ассоциируется с более высокими показателями качества жизни при различных заболеваниях, включая хронические заболевания почек [87, 111], ЗН [78, 106], ВИЧ-инфекцию [12, 62, 95].

По данным исследований качества жизни у детей со ЗН, утомляемость так же идентифицирована детьми и подростками как один из самых тягостных симптомов, которые они испытывают [67]. Кроме того, дети разных возрастов по-

разному интерпретируют ощущение утомляемости. В исследовании P.S. Hinds и соавт. (1999 г.) показано, что дети 7-12 лет подчеркивают физическую усталость, в то время как подростки 13-18 лет отмечают еще и умственное ощущение усталости [66].

Несмотря на это, утомляемость редко отмечается в жалобах пациентов и их родителей, что приводит к недооценке этого важного клинического симптома.

1.4 Влияние анемии на выживаемость детей с OJIJI

Анемия является независимым фактором риска плохого прогноза, что было продемонстрировано почти для всех видов опухолевых заболеваний [26].

В некоторых публикациях продемонстрирована корреляция между степенью тяжести анемии в дебюте заболевания у детей с OJ1JI и общей выживаемостью [41, 94]. Пациенты с более высокой концентрацией НЬ в дебюте заболевания имели худший прогноз по сравнению с пациентами, имевшими низкую концентрацию НЬ. О. Teuffel и соавт. (2008 г.) предположили, что эта корреляция отражает связь между степенью анемии в дебюте OJIJI и отдельными биологическими подгруппами OJTJI с разным клиническим поведением. В частности, более низкие концентрации НЬ (< 80 г/л) в манифестации чаще встречается при OJIJI с цитогенетическими аномалиями (транслокацией t(12;21) с образованием химерного гена TEL/AML1 и гиперплоидией), ассоциированными с хорошим прогнозом и высокой вероятностью длительной ремиссии. Наоборот, более агрессивные варианты OJIJI (с транслокацией t(9;22) с образованием химерного гена BCR/ABL, Т-клеточный вариант OJIJI - T-OJIJI), сопряженные с

плохим прогнозом, чаще ассоциируются с менее выраженной анемией в начале заболевания (концентрация НЬ > 80 г/л). С целью определения прогностического значения анемии при отдельных иммуннофенотипических вариантах ОЛЛ ученые провели ретроспективный анализ бессобытийной выживаемости (event-free survival - EFS) в зависимости от степени анемии на момент постановки диагноза у больных с различными вариантами ОЛЛ. Пациенты с Т-ОЛЛ и низкой концентрацией НЬ имели более плохой прогноз по сравнению с пациентами с более высокой концентрацией НЬ (вероятность бессобытийной выживаемости (pEFS): 0,54 (НЬ < 80 г/л, п = 114) versus 0,77 (НЬ > 80 г/л, п = 24), р = 0,03 (рисунок 1).

Аналогичные результаты были получены в подгруппе детей с ОЛЛ с транслокацией t(12;21). В подгруппе детей с транслокацией t(9;22) также были выявлены статистически значимые различия в выживаемости в зависимости от концентрации НЬ: EFS пациентов с концентрацией НЬ < 80 г/л (п = 8) составила 0, а пациентов с концентрацией НЬ > 80 г/л (п = 17) - 0,35 (р = 0,02). Тем не менее, при анализе выживаемости пациентов в различных подгруппах пациентов с использованием регрессионной модели Кокса НЬ не являлся независимым фактором риска [109].

1.0

0.9

0.8 0.7 0.6

Не > 80 г/л (п=11-5:б-лвтияй р£Р5 0,77

0.5

Не < 80 г/л (п«24):6-лвтн*я рЕРБ 0,54

0.4 0.3

0.2 0,1 0.0

О

23456781 10

Годы

1од-гап1с р*0.030

Рисунок 1. Бессобытийная выживаемость детей с Т-ОЛЛ в зависимости от концентрации НЬ на момент постановки диагноза ОЛЛ: в качестве точки разделения использована средняя концентрация НЬ во всей группе пациентов 80 г/л (цит. по [109]).

1.5 Патогенез анемии у детей с ОЛЛ

За последние десятилетия появились научные данные, которые значительно улучшили понимание механизмов регуляции эритропоэза, что помогло прояснить патогенез ряда анемий, в том числе и анемий при ЗН.

Анемия у детей с ОЛЛ рассматривается, по крайней мере, в 3 аспектах:

1. анемия вследствие опухолевой инфильтрации КМ;

2. анемия, как проявление паранеопластического процесса по аналогии с

АХЗ;

3. анемия, индуцированная ХТ.

Другими причинами развития анемии у детей со ЗН могут быть кровотечения, гемолиз, дефицит железа, фолатов, витамина B]2, нарушение функции почек, интеркуррентные заболевания и др. [103].

1.5.1 Опухолевая инфильтрация КМ

Для детей с ОЛЛ в дебюте заболевания характерна практически тотальная инфильтрация КМ лейкемическими клетками с вытеснением нормальных ростков кроветворения, что является одной из главных причин анемии до начала XT [103]. В исследовании V. Prolaron и соавт. (1989 г.) показано, что у пациентов с ОЛЛ достоверно повышено количество циркулирующих ЭКП, что свидетельствует об их вытеснении из КМ лейкемическими клетками. Тем не менее, угнетение нормального эритропоэза отмечается и в условиях относительно низкой лейкемической инфильтрации КМ, что не позволяет рассматривать анатомическое вытеснение нормальных гемопоэтических предшественников единственной причиной угнетения эритропоэза в КМ при О Л [92]. В исследовании Z. Estrov и соавт. (1991 г.) показано, что лимфобласты и среда, в которой они инкубировались, стимулируют рост и созревание колоний нормальных гемопоэтических предшественников in vitro, предполагая, что угнетение нормального гемопоэза в КМ не происходит вследствие простого его подавления лейкемическими клетками [47].

В 2008 г. в исследовании A. Colmone и соавт. in vivo на животных моделях было обнаружено, что лейкемические клетки разрывают ниши нормального гемопоэза в КМ, создавая аберрантное микроокружение, изолируя

трансплантированные CD 34+- клетки, при этом количество трансплантированных стволовых клеток уменьшается и они перестают мобилизоваться в циркуляцию в ответ на цитокиновую стимуляцию. Это подтверждает, что опухолевое микроокружение нормального гемопоэза является важной причиной нарушения эритропоэза [31].

В обзорной статье M.G. Steele и соавт. (2012 г.) представлена следующая схематическая иллюстрация процессов, происходящих в КМ в дебюте ОЛЛ (рисунок 2).

Секреция ЭПО

Нормальный КМ

1 / • \ • >

«•essJsöna» рритропоэ^

< ■»

••••и*. • *

Гипоксия

Анемия при ОЛЛ

t__

i Hb

Лейкемический KM

Костномозговые ниши и предшественники недоступны для _

воздействия ЭПО

Разрушение ниш,

т

потеря стомал>ных гипоксии взаимодеиствии

.......ТГТЯ-1 » _

¡нормальн ¡эритропоэза I

д о, Потребление •^Гипоксия > ж VEGF ♦

или*

^ Ангиогенез

Эритроидные © Эритроциты » предшественники фЭПО Властные клетки

in Строма

Сосуды

VEGF (vascular endothelial growth factor) - фактор роста сосудистого эндотелия; HIF-la (hypoxia-inducible factor 1-alpha) - фактор, индуцируемый гипоксией 1 альфа.

Рисунок 2. Механизм повреждения эритропоэза у детей с ОЛЛ (цит. по [105]).

Присутствие большого количества лейкемических клеток в КМ приводит к гипоксии стромы, что стимулирует процессы неоангиогенеза и рост опухолевых клеток. Пролиферирующие опухолевые клетки, в свою очередь, разрушают костномозговое микроокружение с повреждением механизмов взаимодействия между стромой и стволовыми клетками. Снижение концентрации НЬ ведет к повышению продукции почками ЭПО, который в норме активирует эритропоэз, происходящий в сравнительно гипоксических областях КМ вдали от кровяных синусов. В лейкемическом КМ эти процессы угнетены, так как ниши с ЭКП оказываются недоступными для воздействия ЭПО [105].

1.5.2 Повышенная продукция провоспалителъных цитокинов

Анемия при ЗН характеризуется повышенной продукцией ряда провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-a (tumor necrosis factor-а - TNF-а), интерлейкины (IL-1, IL-6), интерфероны (IFN-y) [17, 88, 89, 114].

Многочисленными клиническими и экспериментальными исследованиями in vitro постулированы следующие подавляющие эритропоэз эффекты цитокинов:

1. укорочение продолжительности жизни эритроцитов связано с опосредованным действием TNF-a и IL-1[8, 39, 72, 91, 101];

2. нарушение метаболизма железа происходит посредством IL-6, повышающего продукцию печенью гепцидина, который уменьшает всасывание железа в желудочно-кишечном тракте и нарушает его реутилизацию из клеток моноцитарно-макрофагальной системы [13, 37, 40, 54];

3. супрессия эритроидных предшественников связана с действием ТМ^-а, 1Ь-1, №N-7 [72, 85,99,113];

4. снижение продукции ЭПО в почках из-за прямого ингибирующего действия ТЫБ-а и 1Ь-1, а также снижение чувствительности ЭКП к ЭПО [49, 71, 72, 113].

Результаты проведенных на сегодняшний день исследований постулируют дефектный эритропоэз как главную причину анемии у детей со ЗН [32, 73].

В 1998 г. была опубликована работа бельгийских ученых, которые обследовали 111 детей, из них 50 детей с ОЛЛ, 5 детей с острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) и 56 детей с СО. Концентрации ЭПО и сывороточных трансферриновых рецепторов (сТФР) в сыворотке крови определяли до и во время проведения ХТ. Для построения референсной кривой ЭПО использовали результаты обследования детей с железодефицитной анемией (ЖДА) или серповидно-клеточной анемией (СКА) - заболеваниями, при которых продукция эндогенного ЭПО соответствует степени тяжести анемии. Для построения референсной кривой сТФР использовали показатели детей с гемолитической и дисэритропоэтической анемиями. Адекватность продукции ЭПО степени тяжести анемии у пациентов с ОЛ сравнивали с контрольной группой пациентов с апластической анемией. Для оценки адекватности продукции ЭПО степени тяжести анемии рассчитывали (1о§0-ЭПО)/(1о§П-ЭПО) - отношение логарифма определяемой (О) концентрации ЭПО к логарифму предполагаемой (П) концентрации ЭПО, которую вычисляли из уравнения линейной регрессии в

эталонной группе. В качестве эталонной модели адекватности рассматривали продукцию ЭПО при ЖДА и СКА со средним значением (1о§0-ЭПО)/(1о§П-ЭПО) = 1,0 ± 0,18. Обратная линейная корреляция между концентрацией ЭПО и концентрацией НЬ, свидетельствующая об адекватности продукции ЭПО степени тяжести анемии, была обнаружена у большинства пациентов с ОЛ и СО. Только у 5% детей с ОЛ и у 14% детей с СО отмечалась неадекватная продукция ЭПО. Показатель (logO-ЭПO)/(logП-ЭПO) у пациентов с СО не отличался от аналогичного показателя контрольной группы и был даже повышен у детей с ОЛ. Кроме того, кривая 1о§ ЭПО и отношение (1о§0-ЭПО)/(1о§П-ЭПО) у детей с ОЛ в начале заболевания не отличались от аналогичных показателей пациентов с апластической анемией, у которых, как известно, наблюдаются самые высокие концентрации ЭПО относительно степени тяжести анемии. Обратная корреляция между концентрацией ЭПО и концентрацией НЬ у пациентов с ОЛ и СО сохранялась и на фоне ХТ. У детей с ОЛ на протяжении всей ХТ сохранялась адекватная продукция ЭПО, о чем свидетельствовало отношение (^О-ЭПО)/(1о§П-ЭПО), близкое к 1, кроме начального этапа ХТ, во время которого это отношение было даже повышено. У большинства пациентов (90% детей с ОЛ и 69% детей с СО) отмечалась неадекватно низкая концентрация сТФР, не соответствующая степени тяжести анемии, что указывало на низкую эритроидную активность. У пациентов с СО не обнаружено обратной корреляции между концентрациями сТФР и НЬ, как в контрольной группе, а у пациентов с ОЛ отмечалась даже положительная корреляцию между концентрациями сТФР и НЬ.

Учитывая наличие эритроидной гипоплазии как у пациентов с OJI (с инфильтрацией КМ), так и у пациентов с СО (без инфильтрации КМ), ученые предположили, что дефект эритроидной активности клеток-предшественников явился следствием присутствия ингибирующих факторов (TNF-a IL-1, IFN-y). Следовательно, механизм анемии у детей со ЗН связан с дефектным эритропоэзом, а не с неадекватной продукцией ЭПО [32].

Подобные результаты получены и в работе М. Kim и соавт. [73]. Были обследованы 32 ребенка, из них 21 ребенок с ОЛЛ, 1 ребенок с ОМЛ и 9 детей с СО на разных этапах лечения. Измеряли концентрацию ЭПО, сТФР, а так же TNF-a, как маркера воспаления, и оценивали их корреляцию с концентрацией НЬ. У детей с ОЛЛ выявлены средняя обратная корреляция между концентрацией ЭПО и концентрацией НЬ (г = - 0,547; р < 0,0001), слабая прямая корреляция между концентрациями сТФР и НЬ (г = 0,216, р < 0,05), слабая обратная корреляция между концентрациями сТФР и ЭПО {г — - 0,223, р < 0,05), не выявлено корреляции концентрации TNF-a с концентрациями НЬ, ЭПО, сТФР. С целью оценки адекватности продукции ЭПО и эритропоэтической активности в ответ на анемию (НЬ < 100 г/л) измеряли концентрации ЭПО и сТФР. Ответ на анемию считали положительным при концентрации ЭПО > 100 МЕ/л и концентрации сТФР > 20 нмоль/л. Из 32 эпизодов анемии у детей с ОЛ повышение концентрации ЭПО наблюдалось в 90% случаев, повышение концентрации сТФР - в 47% случаев. Авторы публикации пришли к выводу о

том, что основной причиной анемии у детей с ОЛ является супрессия эритропоэза в КМ при адекватной степени тяжести анемии продукции ЭПО [73].

Несколько публикаций посвящены непосредственно изучению адекватности продукции ЭПО степени тяжести анемии у детей с ОЛЛ [34, 42, 61, 74]. Представленные данные показали, что продукция ЭПО у них адекватна степени тяжести анемии.

М. Эо\ус1 и соавт. обследовали 24 ребенка с ОЛ, из них 22 ребенка с ОЛЛ и 2 ребенка с ОМЛ на разных этапах лечения в течение 4 месяцев. Авторы определяли концентрации ЭПО и НЬ и оценивали корреляцию между ними. Обнаружена обратная корреляция между логарифмами концентраций НЬ и ЭПО (г = - 0,55, р < 0,01, /7 = 100), при этом сила корреляции значительно возрастала при использовании в качестве критерия анемии концентрацию НЬ менее 100 г/л {г = -0,88, р < 0,01, п = 21). Однако приблизительно в 20% случаев наблюдалась неадекватная (слишком низкая или слишком высокая) степени тяжести анемии продукция ЭПО. Авторы исследования предположили, что механизм обратной связи между концентрацией НЬ и концентрацией ЭПО у детей с ОЛ интактен, а неадекватно низкие или высокие концентрации ЭПО могут быть следствием других механизмов регуляции продукции ЭПО [42].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лунякова, Мария Анатольевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анемии у детей: диагностика, дифференциальная диагностика, лечение. Пособие для врачей: под ред. Румянцева А.Г., Токарева Ю.Н. - М.: МАКС Пресс, 2004. - 216 с.

2. Демихов В.Г., Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. и др. Распространенность и вероятность перехода дефицита железа в анемию у детей школьного возраста // Гематол. и трансфузиол. - 2001. - Вып. 46 (6). - С. 17-18.

3. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Регуляция эритропоэза. - М.: Медицина, 1987. - 272 с.

4. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. Молекулярные и клинические аспекты. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.-304 с.

5. Птушкин В.В. Анемия в онкологии: подходы к лечению // Современная онкология. - 2012. - Вып. 14(1). -С. 58-63 .

6. Румянцев А.Г., Аграненко В.А. Гемотрансфузионная терапия в педиатрии и неонатологии: Руководство для врачей. — М.: МАКС Пресс, 2002. — 644 с.

7. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин: биологические свойства, возрастная регуляция эритропоэза, клиническое применение. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 400 с.

8. Румянцева Ю.В., Сметанина Н.С., Румянцев А.Г. Патогенез и лечение анемии при злокачественных новообразованиях // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2003. - Вып. 2 (2). - С. 52-62.

9. Тарасова Н.Е., Теплякова А.В., Шестопалов А.В. и др. Оценка показателей обмена железа и дисфункции миокарда на различных этапах полихимиотерапии у детей с острым лимфобластным лейкозом // Лабораторная диагностика в педиатрии. - 2011. - Том 3 (6). - С. 11-17.

10. Aapro М., Jelkmann W., Constantinescu S.N., at al. Effects of erythropoietin receptors and erythropoiesis-stimulating agents on disease progression in cancer//Br. J. of Cancer. - 2012. - Vol. 106 (7).-P. 1249- 1258.

11. Abdelrazik N., Fouda M. Once weekly recombinant human erythropoietin treatment for cancer-induced anemia in children with acute lymphoblastic leukemia receiving maintenance chemotherapy: a randomized case-controlled study // Hematology. - 2007.-Vol. 12 (6).-P. 533-541.

12. Abrams D.I., Steinhart C., Frascino R. Epoetin alfa therapy for anaemia in HIV-infected patients: impact on quality of life // IntJSTDAIDS. - 2000. - Vol. 11. - P. 659-665.

13. Andrews N.C. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link // J. Clin. Invest.-2004.-Vol. 113 (9).-P. 1251-1253.

14. Arbach O., Funck R., Salama A. Erythropoietin may improve anemia in patients with autoimmune hemolytic anemia associated with reticulocytopenia // Transfus. Med. Hemothe. - 2012. - Vol. 39 (3). - P. 221-223.

15. Asadov Ch.D., Gasanova M.B., Alimirzoeva Z.Kh. The serum erythropoietin under intermediate B-thalassemia // Klin. Lab. Diagn. - 2012. - Jan. (1). -P. 16-8.

16. Auerbach M., Ballard H., Trout J.R., et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open label, randomized trial // J. Clin. Oncol. - 2004. -Vol. 22 (7).-P. 1301-1307.

17. Beguin Y. Erythropoietin and the anemia of cancer // Acta Clin. Belg. -1996.-Vol. 51.- P. 36-52.

18. Beguin Y., Clemons G.K., Pootrakul P., at al. Quantitative assessment of erythropoiesis and functional classification of anemia based on measurements of serum transferrin receptor and erythropoietin // Blood. - 1993. - Vol. 81. - P. 1067-1076.

19. Bennett C.L., Silver S.M., Djulbegovic B., et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia // JAMA. - 2008. - Vol. 299 (8).-P. 914-924.

20. Bennetts G., Bertolone S., Bray G., et al. Erythropoietin reduces volume of red cell transfusions in some subsets of children with acute lymphocytic leukaemia // Blood.- 1995.-Vol. 10.-P. 853a.

21. Bessho M., Hirashima K., Asano S., et al. Treatment of the anemia of aplastic anemia patients with recombinant human erythropoietin in combination with

granulocyte colony-stimulating factor: a multicenter randomized controlled study. Multicenter Study Group // Eur. J. Haematol. - 1997. - Vol. 58 (4). - P. 265-272.

22. Bhavnani M., Morris Jones P.H., Testa N.G. Children in long-term remission after treatment for acute lymphoblastic leukaemia show persisting haemopoietic injury in clonal and long-term cultures // Br. J. Haematol. - 1989. - Vol. 71.-P. 37-41

23. Birgegard G., Wide L., Simonsson B. Marked erythropoietin increase before fall in Hb after treatment with cytostatic drugs suggests mechanism other than anaemia for stimulation // Br. J. Haematol. - 1989. - Vol. 72 (3). - P. 462-466.

24. Вйуикратикфи M., Varan A., Kutluk Т., at al. Is epoetin alfa a treatment option for chemotherapy-related anemia in children? // Med. Pediatr. Oncol. - 2002. -Vol. 39 (4).-P. 455-458.

25. Cancer- and chemotherapy-induced anemia. NCCN Clinical Practice guidelines in Oncology — v.2.2010. - Доступ: http://iron.sabm.org/reference/nccn_anemia_guidelines.pdf.

26. Саго J.J., Salas M., Ward A., et al. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer: Asystemic, quantitative review // Cancer. -2001.-Vol.-91.-P. 2214-2221.

27. Cazzola M., Guarnone R., Cerani P., at al. Red blood cell precursor mass as an independent determinant of serum erythropoietin level // Blood. - 1998. - Vol. 91 (6).-P. 2139-2145.

28. Cella D. Factors influencing quality of life in cancer patients: anemia and fatigue // Semin. Oncol. - 1998. - Vol. 25. - P. 43-46.

29. Cella D. Quality of life and clinical decisions in chemotherapy-induced anemia // Oncology (Williston Park). - 2006. - Vol. 20 (8, Suppl. 6). - P. 25 - 28.

30. Chaidos A., Makis A., Hatzimichael E., et al. Treatment of beta-thalassemia patients with recombinant human erythropoietin: effect on transfusion requirements and soluble adhesion molecules // Acta. Haematol. - 2004. - Vol. Ill (4). -P. 189-195.

31. Colmone A., Amorim M., Pontier A.L., at al. Leukemic cells create bone marrow niches that isruptthe behavior of normal hematopoietic progenitor cells // Science. - 2008. - Vol. 322 (5909). - P. 1861-1865.

32. Corazza F., Beguin Y., Bergmann P., at al. Anemia in children with cancer is associated with decreased erythropoietic activity and not with inadequate erythropoietin production// Blood.- 1998.-Vol. 92 (5). - P. 1793-1798.

33. Corazza F., Hermans C., Ferster A., at al. Bone marrow stroma damage induced by chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia in children // Pediatr. Res. -2004.-Vol. 55(1).-P. 152-158.

34. Corazza F.V. Physiopathologic aspects of anemia and thrombocytopenia in children with cancers: the roles of erythropoietin and thrombopoietin // Bull. Mem. Acad. R. Med. Belg. -2008. -Vol. 163 (1-2).-P. 152-156.

35. Curt G.A. Impact of fatigue on quality of life in oncology patients // Semin. Hematol.-2000.-Vol. 37.-P. 14-17.

36. Cynshi O., Shimonaka Y., Higuchi M., et al. Effects of recombinant human erythropoietin on haemolytic anaemia in mice // Br. J. Haematol. - 1990. - Vol. 76 (3). -P. 414-419.

37. Dallalio G., Law E., Means RT. Hepcidin inhibits in vitro erythroid colony formation at reduced erythropoietin concentrations // Blood. - 2006. - Vol. 107 (7). -P. 2702-2704.

38. Dainiak N., Kulkarni V., Howard D., at al. Mechanisms of abnormal erythropoiesis in malignancy // Cancer. - 1983. - Vol. 51 (6). - P. 1101-1106.

39. Dicato M. Anemia in cancer: some pathophysiological aspects // Oncologist. - 2003. - Vol. 8 (1). -P. 19-21.

40. Dicato M., Plawny L., Diederich M. Anemia in cancer //. Ann. Oncol. -2010.-Vol. 21 (7).- P. 167-172.

41. Donadieu .J, Auclerc M.F., Baruchel A., et al. Critical study of prognostic factors in childhood acute lymphoblastic leukaemia: differences in outcome are poorly explained by the most significant prognostic variables. Fralle group. French Acute Lymphoblastic Leukaemia study group // Br. J. Haematol. - 1998. - Vol. 102 (3). - P. 729-739.

42. Dowd M.D., Morgan E.R., Langman C.B., at al. Serum erythropoietin levels in children with leukemi // Med. Pediatr. Oncol. - 1997. - Vol. 28 (4). - P. 259267.

43. Egrie J.C., Browne J.K. Development and characterization of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) // Nephrol. Dial. Transplant. - 2001. - Vol. 16 ( Suppl 3).-P. 3-13.

44. Elliott S., Busse L., Bass M.B., et al. Anti-Epo receptor antibodies do not predict Epo receptor expression // Blood.- 2006. - Vol. 107 (5). - P. 1892 - 1895.

45. Elliott S., Busse L., McCaffery I., at al. Identification of a sensitive anti-erythropoietin receptor monoclonal antibody allows detection of low levels of EpoR in cells // J. Immunol. Methods. - 2010. - Vol .352. - P. 126-139.

46. Estrin J.T., Schoret .L, Kregenow R., at al. A retrospective review of blood transfusions in cancer patients with anemia // The Oncologist. - 1999. - Vol. 4. - P. 318-324.

47. Estrov Z., Freedman M.H. Acute lymphoblastic leukemia blast cells do not inhibit bone marrow hematopoietic progenitor colony formation // Exp. Hematol. -1991.-Vol. 19(3).-P. 221-225

48. Fandrey J., Dicato M. Examining the involvement of erythropoiesis-stimulating agents in tumor proliferation (erythropoietin receptors, receptor binding, signal transduction), angiogenesis, and venous thromboembolic events // Oncologist. -2009. - Vol. 14 (1). - p. 34-42.

49. Faquín W.C., Schneider T.J., Goldberg M.A. Effect of inflammatory cytokines on hypoxia-induced erythropoietin production // Blood. - 1992. - Vol. 79. -P. 1987-1994.

50. FDA Drug Safety Information for Healthcare Professionals: Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESA) [Aranesp (darbepoetin), Epogen (epoetin alfa), and Procrit (epoetin alfa)] (3/2007) - Доступ: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsand Providers/ucm 126485.htm

51. Feusner J., Hastings C. Recombinant human erythropoietin in pediatric oncology: a review // Med. Pediatr. Oncol. - 2002. - Vol. 39 (4). - P. 463-468.

52. Fisher J.W. Erythropoietin: physiology and pharmacology update // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2003.-Vol. 228 (1),-P. 1-14.

53. Galotto M., Berisso G., Delfino L., at al. Stromal damage as consequence of high-dose chemo/radiotherapy in bone marrow transplant recipients // Ex. P. Hematol. - 1999. - Vol. 27 (9). - P. 1460-1466.

54. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation//Blood.-2003.-Vol. 102.-P. 783-788.

55. Gardner R.V., Astle C.M., Harrison D.E. Hematopoietic precursor cell exhaustion is a cause of proliferative defect in primitive hematopoietic stem cells (PHSC) after chemotherapy // Exp. Hematol. - 1997. - Vol. 25. - P. 495-501.

56. Gewirtz D.A., Di X., Walker T.D., Sawyer S.T. Erythropoietin fails to interfere with the antiproliferative and cytotoxic effects of antitumor drugs // Clinical Cancer. Res. - 2006. - Vol. 12 (7 Pt 1). - P. 2232-2238.

57. Glaspy J. Update on Safety of ESAs in cancer-induced anemia // J. Natl. Compr. Cane. Netw. - 2012. - Vol. 10 (5). - P. 659-666.

58. Goldwasser E., Bern N., Hermine O. Some aspects of the regulation of erythropoietin gene expression // Semin. Hematol. - 1991. - Vol. 28. - P. 28-34.

59. Hedenus M., Birgegard G., Nasman P., et al. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized multicenter study // Leukemia. - 2007. - Vol. 21. - P. 627-632.

60. Hedley B.D., Allan A.L., Xenocostas A. The role of erythropoietin (EPO) and erythropoiesis stimulating agents (ESAs) in tumor progression // Clin. Cancer. Res. - 2011. - Vol. 17 (20) - P. 6373 - 6780.

61. Hellebostad M., Marstrander J., Slordahl S.H., at al. Serum immunoreactive erythropoietin in children with acute leukaemia at various stages of disease and the effects of treatment // Eur. J. Haematol. - 1990. - Vol. 44 (3). -P. 159 -164.

62. Henry D.H., Beall G.N., Benson C.A., et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated with human immunodeficiency virus (HIV) infection and zidovudine therapy: overview of four clinical trials // Ann. Intern. Med. - 1992. - Vol. 117. - P. 739-748.

63. Henry D.H., Dahl N.V., Auerbach M., et al. Intravenous ferric gluconate significantly improves response to epoetin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy // Oncologist. - 2007. - Vol. 12 (2). - P. 231-42.

64. Henze G., Michon J., Morland В., et al. Phase III randomized study: efficacy of epoetin alfa in reducing blood transfusions in newly diagnosed pediatric cancer patients receiving chemotherapy // Proc. Am. Sos. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 21.-P. 387a.

65. Hill S.R., Carless P.A., Henry D.A., et al. Transfusion thresholds and other strategies for guiding allogeneic red blood cell transfusion // Cochrane Database Syst. Rev. - 2002. - (2):CD002042.

66. Hinds P.S., Hockenberry-Eaton M., Quargnenti A., et al. Fatigue in 7- to 12-year-old patients with cancer from the staff perspective: an exploratory study // Oncol. Nurs. Forum. - 1999. - Vol.26 (1). - P. 37-45.

67. Hockenberry-Eaton M., Hinds P.S. Fatigue in children and adolescents with cancer: evolution of a program of study // Semin. Oncol. Nurs. - 2000. - Vol. 16(4).-P. 261 -272.

68. Ikeda Y., Yoshinaga K., Iki S., et al. Improvement of anemia by recombinant human erythropoietin in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Rinsho. Ketsueki. - 1993. - Vol. 34 (9). - P. 1022-1026.

69. Inthal A., Krapf G., Beck D., at al. Role of the erythropoietin receptor in ETV6/RUNX1-positive acute lymphoblastic leukemia // Clin. Cancer. Res. - 2008. -Vol. 14 (22).-P. 7196-7204.

70. Iron Deficiency Anemia. Assessment, Prevention, and Control. A guide for programme managers // World Health Organization. - 2001.- Доступ: http://www.who.int/nutrition/publications/en/ida_assessment_prevention_control.pdf

71. Jelkmann W., Pagel H., Wolff M., at al. Monokines inhibiting erythropoietin production in human hepatoma cultures and in isolated perfused rat kidneys // Life Sci. - 1992. - Vol. 50. - P. 301-308.

72. Johnson C.S., Keckler D.J., Topper M.I., at al. In vivo hematopoietic effects of recombinant interleukin-1 alpha in mice: stimulation of granulocytic, monocytic, megakaryocyte, and early erythroid progenitors, suppression of late-stage erythropoiesis, and reversal of erythroid suppression with erythropoietin // The American Society of Hematology. - 1989. - Vol. 73. - P. 678-683.

73. Kim M.H., Lee J.H., Wu C.W. at al. Defective erythropoiesis in bone marrow is a mechanism of anemia in children with cancer // J. Korean. Med. Sci. -2002. - Vol. 17. - P. 337-340.

74. Kivivuori S.M., Viinikka L., Teppo A.M., at al. Serum transferrin receptor and erythropoiesis in children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia // Leuk. Res. - 1994,-Vol. 18 (11). - P. 823-828.

75. Koeller J.M. Clinical guidelines for the treatment of cancer-related anemia // Pharmacotherapy. - 1998. - Vol. 18 (1). - P. 156-169.

76. Kokhaei P., Abdalla A.O., Hansson L., at al. Expression of erythropoietin receptor and in vitro functional effects of epoetins in B-cell malignancies // Clin. Cancer. Res. - 2007. - Vol. 13 (12). - P. 3536-3544.

77. Kovacs G.T., Mûller J., Csoka M., at al. Therapeutic use of recombinant erythropoietin in children with leukemias // ISN EAD. - 2007. - posters s 109.

78. Leitgeb C., Pecherstorfer M., Fritz E., at al. Quality of life in chronic anemia of cancer during treatment with recombinant human erythropoietin // Cancer. -1994. - Vol. 73 (10). - P. 2535-2542.

79. León P., Jiménez M., Barona P., at al. Recombinant human erythropoietin for the treatment of anemia in children with solid malignant tumors // Med. Pediatr. Oncol. - 1998. - Vol. 30 (2). - P. 110-116.

80. Liu W.M., Powles T., Shamash J., at al. Effect of haemopoietic growth factors on cancer cell lines and their role in chemosensitivity // Oncogene. - 2004. -Vol. 23.-P. 981-990.

81. Macdougall I.C. Optimizing the use of erythropoietic agents— pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations //Nephrol. Dial. Transplant. -2002.-Vol. 17 (5).-P. 66-70.

82. Macdougall I.C. Novel erythropoiesis-stimulating agents: a new era in anemia management // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Jan. 3 (1). - P. 200-207.

83. Macdougall I.C., Padhi D., Jang G. Pharmacology of darbepoetin alfa. Review // Nephrol. Dial. Transplant. - 2007. - Vol. 22 ( 4). - P. iv2-iv9.

84. Maisnar V., Chroust K. Treatment of associated anemia in different hematological disorders with epoetin alpha // Neoplasma. - 2004. - Vol. 51 (5). - P. 379-384.

85. Mamus S.V., Beck-Schroeder S., Zanjani E.D. Suppression of normal human erythropoiesis by gamma interferon in vitro. Role of monocytes and T lymphocytes//J. Clin. Invest. - 1985. -Vol. 75 (5).-P. 1496-1503.

86. Marec-Berard P., Chastagner P., Kassab-Chahmi D., at al. 2007 Standards, Options, and Recommendations: use of erythropoiesis-stimulating agents (ESA: epoetin alfa, epoetin beta, and darbepoetin) for the management of anemia in children with cancer // Pediatr. Blood. Cancer. - 2009. - Vol. 53 (1). - P. 7-12.

87. McMahon L.P., Mason K., Skinner S.L, et al. Effects of haemoglobin normalization on quality of life and cardiovascular parameters in end- stage renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. - 2000. - Vol. 15. - P. 1425-1430.

88. Means R.T. Pathogenesis of the anemia of chronic disease: A cytokine mediated anemia // Stem. Cells. (Dayt). - 1995. - Vol. 13. - P. 32-37.

89. Means R.T., Krantz S.B. Progress in understanding the pathogenesis of the anemia of chronic disease// Blood.- 1992.-Vol. 80.-P. 1639-1647.

90. Michon J. Incidence of anemia in pediatric cancer patients in Europe: results of a large, international survey // Med. Pediatr. Oncol. - 2002. - Vol. 39 (4). -P. 448 - 450.

91. Moldawer L.L., Marano M.A., Wei H., et al. Cachectin/tumor necrosis factor-a alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo // FASEB J. - 1989. -Vol. 3.-P. 1637-1643.

92. Praloran V., Klausman M., Naud M.F., at al. Blood erythroid progenitors (CFU-E and BFU-E) in acute lymphoblastic leukemias // Blut. - 1989. - Vol.58 (2). -P. 75-78.

93. Razzouk B.I., Hord J.D., Hockenberry M., at al. Double-blind, placebo-controlled study of quality of life, hematologic end points, and safety of weekly epoetin

alfa in children with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24 (22). - P. 3583-3589.

94. Reiter A., Schrappe M., Ludwig WD., at al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86 // Blood. - 1994. - Vol. 84. - P. 3122-3133.

95. Revicki D.A, Brown R.E., Henry D.H., et al. Recombinant human erythropoietin and health-related quality of life of AIDS patients with anemia // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. - 1994. - Vol. 7. - P. 474-484.

96. Rizzo J.D., Brouwers M., Hurley P., et al. American Society of Clinical Oncology- American Society of Hematology. Clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer // J. Clin. Oncol. - 2010. -Vol. 28 (33).-P. 4996-5010.

97. Rossi J., McCaffery I., Paweletz K., at al. Analysis of cell surface erythropoietin receptor (EpoR) expression and function in human epithelial tumor tissues // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27 (15). - abstract 11104.

98. Ruggiero A., Riccardi R. Interventions for anemia in pediatric cancer patients // Med. Pediatr. Oncol. - 2002. - Vol. 39 (4). - P. 451 -454.

99. Rusten L.S., Jacobsen S.E. Tumor necrosis factor (TNF)-a directly inhibits human erythropoiesis in vitro: role of p55 and p75 TNF receptors // Blood. - 1995. -Vol. 85. -P. 989-996.

100. Sabbatini P. The relationship between anemia and quality of life in cancer patients // Oncologist. - 2000. Vol. 5 (2). - P. 19 - 23.

101. Salvarani C., Casali B., Salvo D., et al. The role of interleukin-1, erythropoietin and red cell bound immunoglobulins in the anaemia of rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. - 1991. - Vol. 9. - P. 241-246.

102. Schrezenmeier H., Noe G., Raghavachar A., et al. Serum erythropoietin and serum transferrin receptor levels in aplastic anaemia // Br. J. Haematol. - 1994. -Vol. 88 (2).-P. 286-294.

103. Shankar A.G. The role of recombinant erythropoietin in childhood cancer // Oncologist. - 2008.-Vol. 13 (2).-P. 157-166.

104. Spivac J.L., Gascon P., Ludwig H. Anemia management in oncology and hematology // Oncologist. - 2009. - Vol. 14 (1). - P. 43-56.

105. Steele M.G., Narendran A. Mechanisms of defective erythropoiesis and anemia in pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) // Ann. Hematol. - 2012. -Vol. 91 (10).-P. 1513-1518.

106. Sweeney P.J., Nicolae D., Ignacio L., et al. Effect of subcutaneous recombinant human erythropoietin in cancer patients receiving radiotherapy: final report of a randomized, open-labelled, phase II tria // Br. J. Cancer. - 1998. - Vol. 77. -P. 1996-2002.

107. Swift S., Ellison A.R., Kassner P., at al. Absence of functional EpoR expression in human tumor cell lines // Blood. - 2010. - Vol. 115 (21). - P. 42544263.

108. Takeshita A., Shinjo K., Higuchi M., et al. Quantitative expression of erythropoietin receptor (EPO-R) on acute leukaemia cells: relationships between the

amount of EPO-R and CD phenotypes, in vitro proliferative response, the amount of other cytokine receptors and clinical prognosis. Japan Adult Leukaemia Study Group // Br. J. Haematol. - 2000. - Vol. 108 (1). - P. 55-63.

109. Teuffel O., Stanulla M., Cario G., at al. Anemia and survival in childhood acute lymphoblastic leukemia // Haematologica. - 2008. - Vol. 93 (11). - P. 16521657.

110. Unger E.F., Thompson A.M., Blank M.J., Temple R. Erythropoiesis-Stimulating Agents — Time for a Réévaluation // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362 (3).-P. 189-192.

111. Valderrabano F. Quality of life benefits of early anaemia treatment // Nephrol. Dial. Transplant. - 2000. - Vol. 15 ( 3). - P. 23-28.

112. Verfaillie C.M., Catanzarro P.M., Li W.N. Macrophage inflammatory protein 1 alpha, interleukin 3 and diffusible marrow stromal factors maintain human hematopoietic stem cells for at least eight weeks in vitro // J. Exp. Med. - 1994. - Vol. 179.-P. 643-649.

113. Wang W., Zhang M.H., Yu Y., at al.. Influence of tumor necrosis factor-alpha and interferon-gamma on erythropoietin production and erythropoiesis in cancer patients with anemia // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. - 2007. -Vol. 28 (10). - P. 681684.

114. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of Chronic Disease//New. Eng. J. Med.-2005.-Vol. 352 (10).-P. 1011-1023.

115. Westphal G., Niederberger E., Blum C., et al. Erythropoietin and G-CSF receptors in human tumor cells: Expression and aspects regarding functionality // Tumori.- 2002.-Vol. 88.-P. 150-159.

116. Yao M., Bouchet S., Harnois C., at al. Quantitative and qualitative alterations of long-term culture-initiating cells in patients with acute leukaemia in complete remission // Br. J. Haematol. - 1998. - Vol. 103. - P. 124-128.

117. Yasmeen N., Ashraf S. Childhood acute lymphoblastic leukaemia; epidemiology and clinicopathological features // J. Pak. Med. Assoc. - 2009. - Vol. 59 (3).-P. 150- 153.

118. Zachariah M., Elshinawy M., Alrawas A., at al. Single Dose Darbepoetin Alfa is Useful in Reducing Red Cell Transfusions in Leukemic Children Receiving Chemotherapy // Pediatr. Hematol. Oncol. - 2013. - Oct 2.