Коррекция окислительного стресса мозга с помощью природных и синтетических антиоксидантов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Степанова, Мария Сергеевна

• Степанова, Мария Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Степанова, Мария Сергеевна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Значение и функции свободных радикалов в организме.

1.2. Источники свободных радикалов в клетках.

1.3. Окислительный стресс.

1.3.1. Роль глутаматной системы в развитии окислительного стресса в мозге.

1.4. Антиоксидантная система организма.

1.4.1. Антиоксидантные ферменты.

1.4.2. Неферментативные антиоксиданты.

1.5. Экзогенные антиоксиданты.

1.6. Моделирование окислительного стресса.

1.6.1. Моделирование окислительного стресса в суспензии одиночных нейронов.

1.6.2. Генетические модели свободнорадикалъных патологий на животных

1.6.3. Негенетические модели свободнорадикалъных патологий на животных.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Проточная цитометрия.

2.1.1. Определение уровня активных форм кислорода в цитоплазме нейронов.:.

2.1.2. Определение количества мертвых (некротических) клеток.

2.2. Моделирование окислительного стресса в суспензии нейронов in vitro

2.3. Тестирование физиологической активности и когнитивных способностей животных.

2.3.1. Тест «открытое поле».

2.3.2. Т-образный лабиринт.

2.3.3. Тест Морриса.

2.4. Определение неврологической симптоматики у животных.

2.5. Биохимические методы исследования.

2.5.1. Подготовка тканей для биохимических исследований.

2.5.2. Определение белка в пробах по методу Jloypu.

2.5.3 Определение активности сукцинатдегидрогеназы.

2.5.4 Определение активности моноаминоксидазы.

2.5.5 Определение активности супероксиддисмутазы.

2.5.6. Определение Fe2+-индуцированной хемилюминесценции.

2.6. Экспериментальные модели на животных.

2.6.1. Экспериментальная модель пренаталъной гипоксии.

2.6.2. Модель гипобарической гипоксии, отягощенной введением 3-нитропропионата (3-НПК).

2.6.3. Модель ишемии, осложненной введением 3-нитропроприоната.

2.7. Статистическая обработка данных.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Описание модели пренаталъной гипоксии.

3.2. Описание гипобарической гипоксии, осложненной введением 3-нитропроприоната.

3.3. Характеристика ишемии, осложненной введением 3-НПК.

3.4. Применение N-ацетиласпартилглутамата для коррекции окислительного стресса.

3.5. Применение мексидола для коррекции окислительного стресса.

3.6. Применение карнозина для коррекции окислительного стресса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция окислительного стресса мозга с помощью природных и синтетических антиоксидантов»

Актуальность проблемы. Свободнорадикальное повреждение тканей, сопровождающее окислительный стресс, вовлечено в патогенез таких состояний и процессов, как ишемия-репефузия, воспалительные процессы, рак, сосудистые нарушения, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания, старение (Halliwell, Gutteridge, 1999).

Для исследования вовлеченности окислительного стресса в развитие нейродегенеративных заболеваний применяют различные способы моделирования этого состояния как in vitro, так и in vivo. В экспериментах in vitro чаще всего используют клеточные культуры, моделируя состояние окислительного стресса с помощью специфических и неспецифических факторов. В экспериментальных моделях in vivo используют животных с направленно модифицированным генотипом или вызывают состояние окислительного стресса с помощью радикал-продуцирующих агентов и нейротоксинов, а также используют различные способы индукции ишемического повреждения мозга у лабораторных животных.

Однако такие модели недостаточно точно воспроизводят ситуацию, которая предшествует инсульту у человека. Развитие сосудистых заболеваний у человека может быть осложнено такими факторами, как гипертония и атеросклероз, которые могут развиваться в течение многих лет, предшествуя нарушениям мозгового кровообращения.

Дополнительными факторами риска сосудистых заболеваний являются курение, ожирение, злоупотребление алкоголем, психологический стресс. Разработка новых моделей, более точно имитирущих свободнорадикальные патологии у человека, является актуальной проблемой, в частности, для таких состояний, как инсульт и нейродегенеративные заболевания.

Для подавления окислительного стресса все чаще используются синтетические антиоксиданты, применение которых может нарушать сигнальную роль свободных радикалов и ухудшать адаптационные возможности организма. Из этих соображений ясно, что систематическое исследование природных протекторов, обладающих антиоксидантными свойствами, таких как а-токоферол, аскорбиновая кислота, каротиноиды, флавоноиды, убихинол, нейропептиды является актуальной задачей.

Анализ воздействия этих соединений на организм в условиях окислительного стресса, механизма их влияния и специфичности защитного действия может явиться основой для совершенствования протоколов лечения многих патологий человека.

Природные антиоксиданты могут играть существенную роль в предотвращении заболеваний, связанных с окислительным повреждением, а изучение механизмов работы антиоксидантной системы создает возможность для разработки новой стратегии профилактики и лечения этих заболеваний.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Степанова, Мария Сергеевна

5. ВЫВОДЫ

1. Разработана комплексная модель окислительного стресса, сочетающая гипоксическое воздействие с вызванным введением 3-НПК нарушением энергетического обмена в мозге крыс, что позволило выявить и сопоставить как неврологические, так и биохимические нарушения у животных.

2. На модели пренаталъной гипоксии у крыс выявлен дефицит антиоксидантной системы на клеточном уровне и нарушения на уровне поведения и обучения животных.

3. На модели пренаталъной гипоксии показан протекторный эффект карнозина, мексидола и NAAG, выражающийся в повышении устойчивости изолированных нейронов и тканей мозга к окислительному повреждению. Протекторный эффект карнозина показан на уровне поведения и когнитивных способностей животных.

4. На модели гипоксии, отягощенной введением 3-НПК, показан протекторный эффект при терапевтическом введении карнозина и мексидола как совместно, так и по отдельности.

5. На модели окислительного стресса мозга, сочетающей ишемическое воздействие с нарушением энергетического обмена, показан протекторный эффект карнозина, заключающийся в уменьшении интенсивности неврологической симптоматики и смертности животных, нормализации уровня липидных гидроперекисей, активности МАО В и СОД.

6. На модели ишемии, отягощенной введением 3-НПК, введение NAAG вызывает усиление неврологической симптоматики экспериментальных животных

БЛАГОДАРНОСТИ

Хочу выразить искреннюю благодарность моему научному руководителю профессору Александру Александровичу Болдыреву за постоянное чуткое руководство, формирование научного мышления и искреннее дружеское отношение. Без его участия настоящая работа не могла бы быть выполнена.

Я благодарю всех сотрудников лаборатории нейрохимии НЦН РАМН и сотрудников кафедры биохимии МГУ имени М.В. Ломоносова, которые помогали мне в работе, освоении методов, а также критическими замечаниями, советами и дружеским отношением: Стволинского Сергея Львовича, Федорову Татьяну Николаевну, Маклецову Марину Геннадьевну, Беляева Михаила Сергеевича, Добротворскую Ирину Сергеевну, Куликова Андрея Валентиновича, Булыгину Елену Романовну, Махро Асю Викторовну. Выражаю благодарность коллективу кафедры биохимии университета Я. Комениуса г. Мартина, совместно с которыми была выполнена часть работы, за высокий профессионализм, доброе искреннее отношение и гостеприимство.

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящей работе описаны комплексные модели окислительного стресса, сочетающие гипоксическое/ишемическое воздействие с нарушениями энергетического обмена, вызванными нейротоксинами, что позволило выявить и сопоставить неврологические и биохимические нарушения у экспериментальных животных. Этот подход позволяет оценить нейродегенеративные изменения, вызванные окислительным стрессом в мозге, и оценить протекторное действие исследуемых препаратов, наблюдая динамику изменения неврологической симптоматики и когнитивных способностей животных и сопоставить эти изменения с изменением активности ряда антиоксидантных ферментов. Кроме того, нами охарактеризована модель пренатальной гипоксии, при осуществлении которой у животных проявляются нарушения на клеточном уровне (накопление гидроперекисей, снижение антиоксидантной активности, усиление чувствительности к NMDA, снижение антиоксидантной устойчивости и увеличение гибели нейронов, дисбаланс медиаторов, нарушение формирования нервной системы), нарушения поведения и ухудшение когнитивных спобностей животных.

На этих моделях мы охарактеризовали защитное действие антиоксидантов карнозина и мексидола и нейропетида NAAG.

У животных, подвергшихся гипоксии, отягощенной 3-НПК, и получавших в постгипоксическом периоде карнозин или мексидол, отмечено улучшение неврологической симптоматики и восстановление двигательной активности животных по сравнению с группой, получавшей физиологический раствор. При этом мы установили, что эффект карнозина проявлялся через воздействие на активность ферментов, играющих важную роль в регуляции процессов окислительного повреждения в мозге - СОД и МАО В, в то время как мексидол не оказывал влияния на эти ферменты, осуществляя свое защитное действие независимо от них. С одной стороны, это отражает наличие альтернативных путей восстановления устойчивости мозга к окислительному стрессу, с другой стороны указывает, что в используемых нами условиях мексидол, проявляет более сложные свойства, чем свойства просто антиоксиданта.

Тем не менее, эффекты карнозина и мексидола, по-видимому, имеют некоторые общие мишени. Во всяком случае, совместное введение карнозина и мексидола не вызвало дополнительного улучшения неврологической симптоматики и двигательной активности животных.

На модели окислительного стресса мозга, вызываемого сочетанием ишемического воздействия с нарушением энергетического обмена показан протекторный эффект карнозина и отягощающий состояние животных эффект NAAG. Карнозин достоверно уменьшал смертность животных, нормализовал уровень липидных гидроперекисей, активность МАО В и СОД, восстанавливал устойчивость ткани мозга к Fe-индуцированному окислению.

В опытах с применением NAAG мы обнаружили, что его присутствие вызывает усиление неврологической симптоматики, индуцируемой 3-НПК. Отягощающий эффект NAAG при его применении совместно с 3-НПК может иметь следующее объяснение. Известно, что NAAG способен нарушать гематоэнцефалический барьер стриатума (Pliss et al., 2002). В наших условиях это могло привести к дополнительной гибели нейронов стриатума. Кроме того, NAAG под действием NAAG-пептидазы разлагается до глутамата, накопление которого могло вызывать локальное экзайтоксическое действие.

Тем не менее, на модели пренатальной гипоксии нами был показан протекторный эффект не только карнозина и мексидола, но и NAAG. Он проявлялся на клеточном уровне в усилении устойчивости изолированных нейронов к окислительному повреждению. Однако, наиболее эффективными в условиях данной модели были мексидол и карнозин. NAAG в условиях данной модели был менее эффективен, так как не полностью предотвращал снижение антиоксидантной устойчивости мозга, хотя также предотвращал некоторые негативные последствия гипоксии. Протекторный эффект карнозина показан нами также и на уровне поведения и когнитивных способностей животных.

Таким образом, в данной работе эффективность исследуемых препаратов оценивалась на различных моделях комбинированного окислительного стресса, позволяющих выявить и оценить изменения как на клеточном уровне, так и на уровне организма. Природный антиоксидант карнозин и синтетический антиоксидант мексидол были наиболее эффективны в условиях различных моделей. При этом была выявлена не только прямая антиоксидантная компонента эффекта карнозина, но и его регуляторное воздействие на активность ферментов супероксиддисмутазы и моноаминооксидазы В. Нейропептид NAAG, способный по некоторым литературным данным защищать мозг от повреждений при гипоксии и ишемии (Cai et al, 2002), в наших условиях вызывал ухудшение неврологической симптоматики при совместном действии с 3-НПК, что свидетельствует о том, что при нейродегенеративных заболеваниях следует применять это вещество с осторожностью.

Применение мексидола и карнозина при лечении пациентов с неврологическими заболеваниями, отягощенными окислительным стрессом, следует считать оправданным и целесообразным. В подтверждение этого вывода можно привести публикации, появившиеся уже в процессе завершения настоящего исследования, в которых было продемонстрировано эффективное действие карнозина на пациентов с болезнью Паркинсона (Boldyrev et al, 2008) и с дисциркуляторной энцефалопатией (Федорова с соавт., 2008). Мексидол также проявил себя как хорошее дополнительное средство для комплексного лечения паркинсонизма (Федорова с соавт., 2009). Эти данные свидетельствуют о правильности сделанного нами вывода о лекарственной эффективности этих препаратов в случае, когда неврологическая симптоматика связана с активацией окислительного стресса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Степанова, Мария Сергеевна, 2009 год

1. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.В. Перекисное окисление и стрес. -СПб - Наука, 1992. -148 с.

2. Бастрикова Н.А., Сорокина Е.В., Казей В.И., Федорова Т.Н., Стволинский C.JL, Болдырев А.А. Модель Паркинсонизма, вызываемого введением нейротоксина МРТР быстро стареющим мышам линии SAMP1. // Нейрохимия. 2002. - 19(4). - с. 247-353.

3. Болдырев А.А. Введение в биомембранологию. М. -МГУ. 1990. - 206с.

4. Болдырев А.А. Гистидин-содержащие дипептиды возбудимых тканей. М. - 20016. - 109 с.

5. Болдырев А.А. Дискриминация между апопозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса. // Биохимия. 2000. -65(7).-с. 981-990.

6. Болдырев А.А. Карнозин и защита тканей от окислительного стресса. М., "Диалог-МГУ" - 1999. -364 с.

7. Болдырев А.А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М. 1998. -320 с.

8. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг. // Соросовский образовательный ж-л. 2001а. - 7(4). - с. 21-28.

9. Болдырев А.А. Роль активных форм кислорода в жизнедеятельности нейрона.// Усп. физиол. наук. 2003. - 34(3) - с. 2134.

10. Болдырев А.А., Курелла Е.Г., Павлова Т.Н., Стволинский C.JL, Федосова Н.У. Биологические мембраны. М. -1992. -140 с.

11. Болдырев А.А., Юнева М.О., Сорокина Е.В., Крамаренко Г.Г, Федорова Т.Н., Коновалова Г.Г., Ланкин В.З. Антиоксидантные системы в тканях мышей линии SAM, характеризующихся ускоренным процессом старения. // Биохимия. 2001. - 66(10). - с. 1430- 1437.

12. Болдырев, А. А., Куклей, М.Л. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге.// Нейрохимия. 1996. - 13 - с. 271278.

13. Болдырев, А.А. Парадоксы окислительного метаболизма мозга.// Биохимия. 1995. - 60 - с. 1536-1542.

14. Васькина Г.В., Федорова Т.Н., Стволинский С.Л. Защитное действие карнозина на мозг в постгипоксическом периоде. // В кн.: Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Материалы Третьей Российской конференции 7-9 октября 2002 г. М. - 2002. - с. 24-25.

15. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах. //Сорос, образ, ж-л. 2000. - 6 (12) - с. 13-19.

16. Волошина О.Н., Москвитина Т. А. Способ определения моноаминоксидазной активности тромбоцитов. //Лабораторное дело -1985. 5. - с.289-291.

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М. -Практика. -1999.-459 с.

18. Горкин В. 3. Аминоксидазы и их значение в медицине. М., "Медицина" 1981. - 360 с.

19. Граф А.В., Гончаренко Е.Н., Соколова Н.А., Ашмарин И.П. Антенатальная гипоксия: участие в генезе патологий ЦНС в онтогенезе // Нейрохимия. 2008. - 25(1-2) - с. 11-16.

20. Гукасян Т.Г., Петросян А.А., Ширинян М. Э., Ширинян Э.А Катехоламинэргическая система мозга при ишемии. // Нейрохимия -2000. 17(1)-с. 13-22.

21. Гуляева Н.В. Супероксидперехватывающая активность карнозина в присутствии ионов меди и цинка. // Биохимия. 1987. - 52. - с. 12161220.

22. Дубинина Е. Окислительный стресс в экстремальных условиях и при патологических состояниях. Сб. под ред. А. Петрухиной. Окислительный стресс и антиоксид анты: организм, кожа, косметика. -М. 2006. - 288 с.

23. Дюмаев К.М. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М. - 1995.

24. Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б., Просенко А.Е. Фенольные биоантиоксиданты. 2003. - Новосибирск: СО РАМН-328 с.

25. Зозуля Ю.А., Барабой В.А., Сутковой Д.А., Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при патологии головного мозга. -М.: Знание-М, 2000. -344 с.

26. Коркина Л., Деева И. Двуликий Янус свободных радикалов. Сб. под ред. А. Петрухиной. Окислительный стресс и антиоксид анты: организм, кожа, косметика. М. - 2006. - 288 с.

27. Кривченкова Р.С. Определение активности сукцинатдегидрогеназы в суспензии митохондрий. // Современные методы в биохимии (ред. В.Н. Орехович). -М., Медицина. 1977. - с. 44-46.

28. Куклей М. JL, Ганнушкина И.В. Влияние карнозина на мозговой кровоток и амплитуду тета-ритма при ишемии мозга у крыс с различной двигательной активностью. // ДАН. — 1997. 352. - с. 416419.

29. Лейнсоо Т.А., Абе X., Болдырев А.А., Карнозин и родственные соединения защищают двуцепочечную ДНК от окислительного повреждения. // Ж-л. эвол. бихим. физиол. 2006. - 42(5) - с.453-456.

30. Лукьянова Л. Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы коррекции.// Бюлл. эксп. биол. мед. — 1997. 124(9) -с. 244253.

31. Лукьянова Л. Д., Романова В. Е., Чернобаева Г. Н. Особенности окислительного фосфорилирования в митохондриях мозга крыс с различной чувствительностью к кислородной недостаточности. // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -1991. -112(7). с. 49-51.

32. Любшина О.В., Бобако В.В. Антиоксидантная терапия инсульта на догоспитальном и госпитальном этапах. М. - 2002. - 15 с.

33. Маевский Е.И., Розенфельд А.С., Гришина Е.В., Кондрашова М.Н. Коррекция метаболического ацидоза путем поддержания функций митохондрий. -Пущино-на-Оке. 2001. - 155 с.

34. Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З., Зенков Н.К., Бондарь И.А., Круговых Н.Ф., Труфанкин В.А.Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. М. - "Слово". - 2006. - 556 с.

35. Минеева М. Ф., Стволинский С. Л. Влияние гистидинсодержащих дипептидо на тирозингидроксилазу мозга. // Бюлл. Эксп биол мед. 1996. -4.-е. 420- 422.

36. Моралев С.Н., Нестеров В.П., Ягодина О.В. Структура и механизм действия ингибиторов ферментов метаболизма нейромедиаторов. //Нейрохимия. 1996. - 13(13). -с. 168-178.

37. Практикум по биохимии под ред. С. Е. Севериной и Г. А. Соловьевой. М. - МГУ. - 1989. - с. 81-82.

38. Русаков В.В., Долгих В.Т. Влияние карнозина на системную гемодинамику и метаболизм миокарда крыс в раннем постреанимационном периоде. // Бюл. эксп. биол. мед. 1992. - 113(4). -с. 358-360.

39. Стволинский С. Л., Доброта Д. Противоишемическая активность карнозина. // Биохимия. 2000. - 65(7). -с. 849-855.

40. Стволинский С. Л., Федорова Т. Н., Юнева М. О., Болдырев А. А. Защита Cu/Zn СОД карнозином при нарушениях окислительного метаболизма в мозге in vivo. // М. Бюл. эксперим. биол. мед. - 2003а. -135(2).-с. 151-154.

41. Стволинский С. Л., Котлобай А. А., Болдырев А.А. Фармакологическая активность карнозина. // Эксп. клин. фарм. -1995а. 58(2). - с. 66-74.

42. Стволинский С.Л., Ланкин В.З., Болдырев А.А. Влияние карнозина на активность липооксигеназы ретикулоцитов кролика. // Бюлл. эксп. биол. мед. 19956. - 119(1). - с. 40-43.

43. Степанова М.С., Беляев М.С., Стволинский С.Л. Действие карнозина на крыс при гипоксии, отягощенной 3-нитропропионатом. // Нейрохимия.- 2005. 22 (3). - с. 202-206.

44. Федорова Т.Н., Болдырев А.А., Ганнушкина И.В. Перекисное окисление липидов при экспериментальной ишемии мозга. // Биохимия. 1999. - 64. - с. 94-98.

45. Федорова Т.Н., Стволинский С.Л., Доброта Д., Болдырев А.А. Терапевтическое действие карнозина при экспериментальной ишемии мозга. // Вопр. биол. мед. фарм. химии. 2002. -1.-е. 41-44.

46. Хама-Мурад А.Х., Павлинова Л.И., Мокрушин А.А. Роль йонов кальция, эксайтотоксичности и окислительного стресса в патологии инсультов.Перспективные направления терапии. // Нейронауки.- 2007.3 (11).-с. 3-16.

47. Якобсон Л.И., Семенова Т.С., Рубанова Н.А. Влияние кратковременной гипоксии на каталитические и кинетические свойства митохондриальных ферментов. В кн.: Гипоксия и окислительные процессы.// Сб. науч. трудов. -Нижний Новгород. -1992. -с.131-136.

48. Abe К., Aoki М., Kawagoe J., Yoshida Т., Hattori A., Kogure К., Itoyama Y. Ischemic delayed neuronal death : a mitochondrial hypothesis. // Stroke. 1995. - 26. - p. 1478-1489.

49. Abell C. W., Kwan S. W. Molecular characterization of monoamine oxidases A and В.// Prog. Nucleic. Acid Res. Mol. Biol. 2001. - 65. - p. 129-156.

50. Acker Т., Acker H. Cellular oxygen sensing need in CNS function: physiological and pathological implications. // J. Exp. Biol. 2004. - 207. -p. 3171-3188.

51. Alexi Т., Hughes P. E., Faull R. L., Williams C.E., 3-nitropropionc acid's lethal triplet: cooperative pathways of neurodegeneration. // Neuroreport. 1998. - 9(11). - p.54 -57.

52. Ardehali H., Chen Z., Ко Y., Mejia-Alvarez R., Marban E. Multiprotein complex containing succinate dehydrogenase confers mitochondrial ATP-sensitive K+ channel activity. // PNAS. 2004. - 101. -p. 11880-11885.

53. Aruoma, O., and Haliwell, B. (Eds.) Molecular Biology of Free Radicals in Human Diseases. OICA Int., St. Lucia-London. - 1999.

54. Ballanyi K. Protective role of neuronal KAtp channels in brain hypoxia. // J. Exp. Biol. 2004. - 207. - p. 3201-3212.

55. Bauer K. Carnosine and homocarnosine, the forgotten, enigmatic peptides of the brain. //Neurochem. Res. 2005. - 30(10). - p. 1339-1345.

56. Beal M. F. Neurochemistry and toxin models in Huntington's disease. // Curr. Opin. Neurol. 1994. - 7. - p.542-547.

57. Biffo S., Grillo M., Margolis F.L. Cellular localization of carnosine-like and anserine-like immunoreactivities in rodent and avian central nervous system. //Neuroscience. 1990. - 35.(3). - p. 637-51.

58. Binienda Z.K., Ali S.F. Neuroprotective role of L-carnitine in the 3-nitropropionic acid induced neurotoxicity. // Toxicol. Lett. 2001. - 125(1-3). - p. 67-73.

59. Boldyrev A. A., Suslina Z. Carnosine protects against stroke injury. // Europe. Hosp. Manag. J. 1996. - 3. - p. 41-42.

60. Boldyrev A., Bulygina E., Yuneva M., Schoner W. Na/K- ATPasa regulates intracellular ROS level in cerebellum neurons. //Ann. N.Y. Acad. Sci. -2003.- 986.- p. 519-521.

61. Boldyrev, A., Carpenter, D., Huentelman, M., Peters, C., Johnson, P. Sources of reactive oxygen species production in excitotoxin-stimuilated cerebellar granule cells. //Biochem. Biophys. // Res. Commun. 1999. - 256 - p. 320-332.

62. Boldyrev, A., Song, R., Djatlov, V., Lawrence, D., and Carpenter, D. Neuronal cell death and reactive oxygen species. // Cell Mol. Neurobiol. -2000. -20. p. 433-450.

63. Bordi F. and Ugolini A. Group I metabotropic glutamate receptors: implications for brain diseases. // Prog. Neurobiol. -1999.- 59.- p. 55-79

64. Borlongan C.V., Koutouzis Т.К., Freeman T.B., Hauser R.A., Cahill D.W., and Sanberg P.R. Hyperactivity and hypoactivity in a rat model of Huntington's disease: the systemic 3-nitropropionic acid model. // Brain Res. Prot. -1997a. 1 (3) - p. 253-257.

65. Borlongan C.V., Koutouzis Т.К., Sanberg P. R. 3-Nitropropionic acid animal model and Huntington's disease. //Neurosci Biobehav. Rev. 19976. -21(3)-p. 289-293.

66. Bruce-Keller A.J., Umberger G., McFall R., Mattson M.P. Food restriction reduces brain damage and improves behavioral outcome following exitotoxic and metabolic insults. // Ann. Neurol. 1999. - 45(1). -p. 8-15.

67. Buresh J., Bureshova O., Huston J. Techniques and basic experiments for the study of brain and behavior. Amsterdam, N.Y. Elsevier. - 1983. - p. 326.

68. Cai Z., Lin S., Rhodes P.G. Neuroprotective effects of N-acetylaspartylglutamate in a neonatal rat model of hypoxia-ischemia. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - 437(3). - p. 139-145.

69. Cartmell J., Schoepp D.D. Regulation of neurotransmitter release by metabotropic glutamate receptors. // J. Neurochem. 2000. -75. - p. 889-907

70. Chan P.H., Chu L., Chen S.F., Carlson E.J., and Epstein C.J. Reduced neurotoxicity in transgenic mice overexpressing human copper-zinc-superoxide dismutase. // Stroke. 1990. - 21(11). - p. 80-82.

71. Chapman A.G., Durmuller N., Lees G.J., Meldrum B.S. Excitotoxicity of NMD A and kainic acid is modulated by nigrostriatal dopaminergic fibres. // Neurosci. Lett. 1989. - 107. - p. 256-260.

72. Cheng Y., Sun A.Y. Oxidative mechanisms involved in kainate-induced cytotoxicity in cortical neurons. // Neurochem. Res. 1994. -19(12).-p. 1557-1564.

73. Choi S.Y., Kwon H.Y., Kwon O.B., and Kang J.H. Hydrogen peroxide-mediated Cu,Zn-superoxide dismutase fragmentation: protection by carnosine, homocarnosine and anserine. // Biochim Biophys Acta. 1999. - 1472(3).-p. 651-657.

74. Chopra M., Yao Y., Blake T.J., Hampson D.R., Johnson E.C. The Neuroactive Peptide N-Acetylaspartylglutamate Is Not an Agonist at the Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 3 of Metabotropic Glutamate Receptor. // JPET. 2009. - 330. - p. 212-219.

75. Cohen G., Spina M.B. Deprenyl suppresses the oxidant stress associated with increased dopamine turnover. // Ann. Neurol. 1989. -26(5). -p. 689-690.

76. Collingridge G. Synaptic plasticity. The role of NMDA receptors in learning and memory. //Nature. 1987. - 330(6149). -p. 604-605.

77. Corse A.M., Thomas A.G., Coccia C.F., Rothstein J.D., Slusher B.S. NAALADase inhibition protects motor neurons against chronic glutamate toxicity. // Soc.Neurosci. 1997.-23. -p. 2301.

78. Cortopassi G., Wang E. Modelling the effects of age-related mtDNA mutation accumulation; complex I deficiency, superoxide and cell death. // Biochim. Biophys. Acta. 1995. - 1271(1). - p. 171-176.

79. Coyle J.T., Puttfarcken P. Oxidaive stress, glutamate, and neurodegenerative disorders. // Science. 1993. - 262. - p. 689-695.

80. Cussocrea S., Riley D. P., Caputy A. P., Salvemini D. Antioxidant Therapy: A new pharmacological approach in shock, inflammation, and ischemia/reperfusion injury. // Pharmacol. Rev. 2001.- 53. - p. 135-159.

81. De Grauw T.J., Myers R.E., Scott W.J. Fetal growth retardation in rats from different levels of hypoxia. //Biology of the Neonate -1986. 49. - p. 85-89.

82. Denko N.C., Fontana L.A., Hudson K.M., Sutphin P.D., Raychaudhuri S., Altman R., Giaccia A.J. Investigating hypoxic tumor physiology through gene expression patterns. // Oncogene. 2003. - 22. - p. 5907-5914.

83. Ditelberg J.S., Sheldon R.A., Epstein C.J. and Ferriero D.M. Brain injury after perinatal hypoxia-ischemia is exacerbated in copper/zinc superoxide dismutase transgenic mice. // Pediatric Research. 1996. - 39. -p. 204-208.

84. Dodd P.R., Hardy J.A., Oakley A.E., Edwardson J.A., Perry E.K., and Delaunoy J.P. A rapid method for preparing synaptosomes: comparison, with alternative procedures. // Brain Res. 1981. - 7. - 226(1-2). - p. 107118.

85. Dong, W.Q., Schurr A., Reid K.H., Shields C.B, West C.A. The rat hippocampal slice preparation as an in vitro model of ischemia. // Stroke. -1988. 19. - p. 498-502.

86. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function. // Physiol. Rev. 2002. - 82. - p. 47-95.

87. Elliott S J., Lacey D.J., Chilian W.M., Brzezinska A. K. Peroxynitrite is a contractile agonist of cerebral artery smooth muscle cells. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1998. - 275. - p. 1585-1591.

88. Filloux F., Wamsley J.K. Dopaminergic modulation of excitotoxicity in rat striatum: evidence from nigrostriatal lesions. //Synapse. 1991. - 8. -p. 281-288.

89. Fridovich, I. Fundamental aspects of reactive oxygen species, or what's the matter with oxygen? // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999. - 893. - p. 13-18.

90. Fu Y.T., He F.S., Zhang S.L., Zhang J.S. Lipid peroxidation in rats intoxicated with 3-nitropropionic acid. // Toxicon. 1995. - 33(3). - p. 327331.

91. Fuhrman S., Palkovits M., Cassidy M., Neale J.H. The regional distribution of N-acetylaspartylglutamate (NAAG) and peptidase activity against NAAG in the rat nervous system. // J. Neurochem. 1994. - 62. - p. 275-281.

92. Gallant S., Kukley M., Stvolinsky S.L. Bulygina E. R., Boldyrev A. A. Effect of carnosine on rats under experimental brain ischemia. // Tohoku J. Exp. Med. 2000. -191. - p. 85-99.

93. Garrett M.C., Soares-da-Silva P. Role of type A and В monoamine oxidase on the formation of 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) intissues from the brain of the rat. //Neuropharmacology. 1990. - 29(10). - p. 875-879.

94. Garthwaite G., Garthwaite J. Receptor-linked ionic channels mediate N-methyl-D-aspartate neurotoxicity in rat cerebellar slices. // Neurosci. Lett. 1987.-83.-p. 241-246.

95. Girouard H., Wang G., Gallo E.F., Anrather J., Zhou P., Pickel V.M., Iadecola C. J. NMDA receptor activation increases free radical production through nitric oxide and NOX2. //Neurosci. 2009. - 29. - p. 2545-2552.

96. Globus M.Y., Ginsberg M.D., Dietrich W.D., Busto R., Scheinberg P. Substantia nigra lesion protects against ischemic damage in the striatum. // Neurosci. Lett. 1987. - 80(3). - p. 251-256.

97. Goldberg M. P., Choi D. W. Combined oxygen and glucose deprivation in cortical cell culture: calcium-dependent and calcium-independent mechanisms of neuronal injury. // J. Neurosci. -1993. 13. - p. 3510-3524.

98. Golden T. R., Patel M. Catalytic antioxidants and neurodegeneration. // Antioxid. Redox. Signal. 2008.

99. Gotz M.E., Freyberger A., Riederer P. Oxidative stress: a role in the pathogenesis of Parkinson's disease. // J. Neural. Transm. Suppl. 1990. -29.-p. 241-9.

100. Grotta J. Why do all drugs work in animals but none in stroke patients? 2. Neuroprotective therapy. // J. Intern. Med. 1995. - 237. - p. 8994.

101. Guo Z., Kindy M.S., Rruman I., Mattson M.P. ALS-linked Cu/Zn-SOD mutation impairs cerebral synaptic glucose and glutamate transport andexacerbates ischemic brain injury. // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. 2000. -20(3). - p. 463-468.

102. Guyot M. C., Hantaraye P., Dolan R. et al Quantifiable bradykinesia, gait abnormalities and Huntington's disease-like striatum lesions in rats chronically treated with 3-nitropropionic acid. //Neuroscience. 1997. - 79. -p. 45-56.

103. Hajos F. An improved method of preparation of synaptosomal fraction of high purity. //Brain Res. 1975-- 93. - p. 185-189.

104. Halliwell В.; Gutteridge J.M.C. Role of free radicals and catalytic metal ions in human disease: an overview. // Methods in Enzymololy. -1990.- 186.-p. 1-85.

105. Halliwell, В., and Gutteridge, J.M.C. Free radicals in biology and medicine, 1999.

106. Hess S.D., Pasieczny R., Rao S.P., Jachec C., Varney M.V., Johnson E.C. Activity of N-acetylaspartylglutamate at human recombinant glutamate receptors. // Soc. Neurosci. 1999. -25.- p. 975.

107. Hossmann, K.-A. Experimental models for the investigation of brain ischemia. // Cardiovasc. Res. 1998. - 39. - p. 106-120.

108. Ни X. Т., White F.J. Dopamine enhances glutamate-induced excitation of rat striatal neurons by cooperative activation of D1 and D2 class receptors. //Neurosci. Lett. 1997. -224. - p. 61-65.

109. Iasnetsov V.V., Voronina T.A. Effect of semax and mexidol on brain ischemia models in rats. // Eksp. Klin. Farmakol. 2009. - 72(1). - p. 68-70.

110. Johnson J.R., Robinson B.L., AH S.F., Binuenda Z. Dopamine toxicity following long term explosure to low doses of 3-NPA in rats. // Toxicol. Lett.-2000. 116-(l-2).-p. 113-118.

111. Johnston M.V., Trescher W.H., Ishida A., Nakajima W. Neurobiology of hypoxic-ischemic injury in the developing brain. // Pediatr. Res. 2001. -49(6).-p. 735-741.

112. Khama-Murad A.X., Pavlinova L.I., Mokrushin A.A. Neurotropic effect of exogenous L-carnosine in cultured slices of the olfactory cortex from rat brain. // Bull. Exp. Biol. Med. 2008. 146.(1). - p. 1-3.

113. Kim S.H., Won S.J., Мао X.O., Jin K., Greenberg D.A. Molecular mechanisms of cannabinoid protection from neuronal excitotoxicity. // Mol. Pharmacol. 2006. - 69. - p. 691-696.

114. Kinouchi H., Epstein C. J., Mizui Т., Carlson E., Chan S.F., Chan P. H. Attenuation of focal cerebral ischemic injury in transgenic mice overexpressing Cu,Zn -superoxidedismutase. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. . -1991.-88.-p. 11158- 11162.

115. Klebanoff S. J. Myeloperoxidase: friend and foe. // J. Leukoc. Biol. -2005. 77. -p. 598-625.

116. Kondoh Т., Lee S.H., Low W.C. Alterations in striatal dopamine release and reuptake under conditions of mild, moderate, and severe cerebral ischemia. //Neurosurgeiy. 1995. - 37(5). -p. 948-954.

117. Konradi C., Riederer P., Youdim M.B. Hydrogen peroxide enhances the activity of monoamine oxidase type-B but not of type-A: a pilot study. // J. Neural. Transm. Suppl. 1986. - 22. - p. 61-73.

118. Kurella E., Tyulina O., Boldyrev A.A. Oxidative resistanse of Na, K-ATPase. // Cell. Mol. Neurobol. 1999. - 19(1). - p. 133-140.

119. Lafon-Cazal M., Pietri S., Culcasi M., and Bockaert J. NMDA-dependent superoxide production and neurotoxicity. // Nature. 1993. - 364. -p. 535-537.

120. Lea P.M., Wroblewska В., Neale J.H., Sarvey J.M. В -NAAG rescues LTP from blockade by NAAG in rat dentate gyrus via mGluR3 receptor. // Soc. Neurosci. 1999. - 25. - p.1231.

121. Li C., Jackson R. M. Reactive species mechanisms of cellular hypoxia-reoxygenation injury. // Am. J. Cell. Physiol. 2002. - 282. - p. 227-241.

122. Lowry O.H., Rosebrough N. J., Farr A.L. and Randall R. J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. // J. Biol. Chem. 1951. -193(1).-p. 265-275.

123. Maragos W. F., Tillman P. A., Jakel R. J. Clorgyline and deprenyl attenuate striatal malonate and 3-nitropropionic acid. // Brain Research. -1999.-834.-p. 168-172.

124. Maragos W.F., Jakel R.J., Pang Z., Geddes J.W., 6-Hydroxydopamine injections into the nigrostriatal pathway attenuate striatal malonate and 3-nitropropionic acid lesions. // Exp. Neurol. 1998. - 154. - p. 637-644.

125. Maragos W.F., Zhu J., Chesnut M.D., and Dwoskin L.P. Mitochondrial toxin inhibition of (3)H.dopamine uptake into rat striatal synaptosomes. // Biochem. Pharmacol. 2002. - 63(8). - p. 1499-505.

126. Maruyama W., Takahashi Т., Naoi M. Deprenyl protects human dopaminergic neuroblastoma SH-SY5Y cells from apoptosis, induced by peroxynitrite and nitric oxide. // J. Neurochem. 1998. - 70. - p. 2510-2515.

127. Matsui Y., Kumagae Y. Monoamine oxidase inhibitors prevent striatal neuronal necrosis induced by transient forebrain ischemia. // Neurosci. Lett. 1991.- 126(2).-p. 175-178.

128. Maurissen J. P. J., Hoberman Alan M., Garman R.H., Hanley, T. R. Lack of selective developmental neurotoxicity in rat pups from dams treated by gavage with chlorpyrifos. // Toxic. Sci. 2000. -57. -p. 250-263.

129. McCracken E., Dewar D., Hunter A.J. White matter damage following systemic injection of the mitochondrial inhibitor 3-nitropropionic acid in rat. // Brain. Res. 2001. - 892(2). - p. 329-335.

130. McGrow C.P. Experimental cerebral infarction effects of pentobarbital in Mongolian gerbils. // Arch. Neurol. 1997. - 34. - p. 334336.

131. McLaughlin B.A., Nelson D., Erecinska M., Chesselet M.F. Toxicity of dopamine to striatal neurons in vitro and potentiation of cell death by a mitochondrial inhibitor. // J. Neurochem. 1998. - 70. - p. 2406-2415

132. Misra H.P., Fridovich J. The role of superoxide anion in the autoxidation of epinephrine and a simple assay for superoxide dismutase. // Biochemistry. 1972. - 247. - p. 3170-3175.

133. Мою M.A., Almeida A., Bolanos J.P., Lizasoain I. Mitochondrial respiratory chain and free radical generation in stroke. // Free Radic. Biol. Med. 2005. - 39. - p. 1291-1304.

134. Morris R.G., Garrud P., Rawlins J.N., O'Keefe J. Place-navigation impaired in rats with hippocampal lesions. // Nature. 1982. - 297. -p. 681683.

135. Nagai К., Niijima A., Yamano Т., Otani H., Okumra N., Tsuruoka N., Nakai M., Kiso Y. Possible Role of L-Carnosine in the Regulation of Blood Glucose through Controlling Autonomic Nerves. // Exp.Biol.Med. 2003. -228.-p. 1138-1145.

136. Nagaoka, A., Iwatsuka H., Suzuoki Z., Okamoto K. Genetic predisposition to stroke in spontaneously hypertensive rats. // Am. J. Physiol. 1976. - 230. - p. 1354-1359.

137. Nash J.F., Yamamoto B.K. Effect of D-amphetamine on the extracellular concentrations of glutamate and dopamine in iprindole-treated rats. // Brain. Res. 1993 - 627. - p. 1-8.

138. Neale J.H., Bzdega Т., Wroblewska B. N-Acetylaspartylglutamate: the most abundant peptide neurotransmitter in the mammalian central nervous system. // J. Neurochem. 2000. - 75 (2). - p. 443-452.)

139. Nicoletti F., Bruno V., Copani A., Casabona G., Knopfel T. Metabotropic glutamate receptors: a new target for the therapy of neurodegenerative disorders?// Trends Neurosci. -1996. 19. - p. 267-271.

140. Nony P.A., Sallet A.C., Rountree R.L., Ye X., Binienda Z. 3-NPA produces hypothermia and inhibits histochemical labeling of succinate dehydrogenase (SDH) in rat brain. // Metab. Brain Dis. 1999. - 14(2). - p. 83-94.

141. Nyakas C., Buwalda В., Luiten P.G. Hypoxia and brain development // Progr. Neurobiol. 1996 - 49. - p. 1-51.

142. O'Dowd A., Miller D.J. Analysis of an HI receptor-mediated, zinc-potentiated vasoconstrictor action of the histidyl dipeptide carnosine in rabbit saphenous vein. // Br. J. Pharmacol. 1998. - 125(6). - p. 1272-80.

143. Olanow C.W. A radical hypothesis of neurodegeneration. // Trends Neurosci. 1993. - 16. - p. 439-444.

144. Olney J. W. Brain lesions, obesity, and other disturbances in mice treated with monosodium glutamate. // Science. 1969-164. - p. 719-721.

145. Orlando L.R., Luthi-Carter R., Standaert D.G., Coyle J.T., Penney J.B .J, Young A.B. N-Acetylaspartylglutamate (NAAG) protects against rat striatal quinolinic acid lesions in vivo. // Neurosci. Lett. 1997. - 236. - p. 91-94.

146. Oyama Y., Carpenter D.O., Chikahisa L., Okazaki E. Flow-cytometric estimation on glutamate- and kainate-induced increases in intracellular Ca2+ of brain neurons: a technical aspect. // Brain Res. 1996. - 728.(1). - p. 121124.

147. Passani L.A., Vonsattel J.P., Coyle J.T. Distribution of N-acetylaspartylglutamate immunoreactivity in human brain and its alteration in neurodegenerative disease. // Brain Res. 1997. - 772(1-2). - p. 9-22.

148. Perrin D., Mamet J., Scarna H., Roux J.C., Berod A., Dalmaz Y. Long-term prenatal hypoxia alters maturation of brain catecholaminergic systems and motor behavior in rats. // Synapse. 2004. - 54(2) - p. 92-101.

149. Peyronnet J., Roux J.C., Geloen A., Tang L.Q., Pequignot J.M., Lagercrantz H., Dalmaz Y. Prenatal hypoxia impairs the postnatal development of neural and functional chemoafferent pathway in rat // J Physiol. 2000. - 524. - p. 525-537.

150. Pliss L., Jezova D., Mares V., Balcar V.J., St'astny F. N-Acetyl-L-aspartyl-L-glutamate changes functional and structural properties of rat blood-brain barrier. //Neurosci. Lett. 2002. - 317.(2). - p. 85-88.

151. Powell C. S., Jackson R. M Mitochondrial complex I, aconitase, and succinate dehydrogenase during hypoxia-reoxygenation: modulation of enzyme activities by MnSOD. //Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. -2003.-285.-p. 189-198.

152. Pulsinelli W. A., Brierley J.V. A new model of bilateral hemispheric ischemia in the un-anaesthetized rat. // Stroke. 1979. - 10. - p. 267-272.

153. Rajanikant G.K., Zemke D., SenutM.-C., Frenkel M.B., Chen A.F., Gupta R., Majid A. Carnosine Is Neuroprotective Against Permanent Focal Cerebral Ischemia in Mice. // Stroke. 2007. - 38. - p. 3023-3031.

154. Reynolds D.S., Carter R.J., Morton A.J. Dopamine modulates the susceptibility of striatal neurons to 3-nitropropionic acid in the rat model of Huntington's disease. // J. Neurosci. 1998. - 18(23). - p. 10116-10127.

155. Reynolds I. J. , Hastings T. G. Glutamate induces the production of reactive oxygen species in cultured forebrain neurons following NMDA receptor activation. J. Neurosci. 1995. - 15. - p. 3318-3327.

156. Riederer P., Youdim M.B.H. Monoamine oxidase activity and monoamine metabolism in brains of parkinsonian patients treated with L-deprenyl. // J. Neurochem. 1986. - 46(5). - p. 1359-1365.

157. Salganik R., Dikalova A., Dikalov S., La D., Bulygina E., Stvolinsky S., Boldyrev A. Antioxidant selectively protecting neurochemical function in rats overproducing reactive oxygen species. // J. Anti-Aging Medicine. -2001.-4(1).-p. 49-54.

158. Sekiguchi M., Wada K., Wenthold R.J. (1992) N-Acetylaspartyl-glutamate acts as an agonist upon homomeric NMDA receptor (NMDAR1) expressed in Xenopus oocytes. // FEBS Lett. 311. - p. 285-289.

159. Shen Y., Fan Y., Dai H., Fu Q., Hu W., Chen Z. Neuroprotectiveeffect of carnosine on necrotic cell death in PC 12 cells. // Neurosci Lett. 2007.-414.-p. 145-9.

160. Slivka A., Brannan T.S., Weinberger J., Knott P.J., Cohen G. Increase in extracellular dopamine in the striatum during cerebral ischemia: a studyutilizing cerebral microdialysis. // J. Neurochem. 1988. - 50. - p. 17141718.

161. Song D., Marczis J., Olano M., Kovach A.G., Wilson D., Pastuszko A. Effect of hemorrhagic hypotension on cortical oxygen pressure and striatal extracellular dopamine in cat brain. // Neurochem. Res. 1997. -22(9).-p. 1111-1117.

162. Sorescu D., Somers V.J., Lassegue В., Grant S., Harrison D.G., Griendling K.K. Electron spin resonance characterization of the NAD(P)H oxidase in vascular smooth muscle cells. Free Radic. Biol. Med. - 2001. -30. - p. 603-612.

163. Stvolinsky S., Kukley M., Dobrota D. Mezesova V., Boldyrev A. Carnozine protects rats under global ischemia. // Br. Res. Bull. 2000. -53(4).-p. 445-448.

164. Sureda F.X., Viu E., Zapata A., Capdevila J.L., Camins A., Escubedo E., Camarasa J., Trullas R. Modulation of NMDA-induced cytosolic calcium levels by ACPC in cultured cerebellar granule cells. // Neuroreport 1996. -7.-p. 1824-1828.

165. Tabrizi S.J., Cleeter M.W., Xuereb J., Taanman J.W., Cooper J.M., Schapira A.H. Biochemical abnormalities and excitotoxicity in Huntington's disease. //Ann. Neurol. 1999. - 45(1). - p. 25-32.

166. Tabrizi S.J., Workman J., Hart P.E., Mangiarini L, Mahal A., Bates G., Cooper J.M., and Schapira A.H. Mitochondrial dysfunction and free radical damage in the Huntington R6/2 transgenic mouse. //Ann. Neurol. -2000. 47(1). - p. 80-86

167. Thomas A.G., Vornov J.J., Olkowski J.L., Merion A.T., Slusher B.S. N-Acetylated alpha -Linked Acidic Dipeptidase Converts N

168. Acetylaspartylglutamate from a Neuroprotectant to a Neurotoxin. // JPET. -2000. 295. - p. 16-22.

169. Uyama O., Matsumata Т., Michishita H., Nakamura H., Sugita M. Protective effects of human recombinant superoide dismutase on transient ischemic injury of CA1 neurons in gerbils. // Stroke. 1992. - 23. - p. 75-81.

170. Valivullah H.M., Lancaster J., Sweetnam P.M., Neale J.H. (1994) Interactions between N-acetylaspartylglutamate and AMP A, kainate, and NMDA binding sites. // J. Neurochem. 63. - p.1714-1719.

171. Vila M., Wu D.C. Przedborski S. Engeneered modeling and the secrets of Parkinsons disease. // TINS. 2001. - 24(11). - p. S49-S54.

172. Villmann C., Becker C.-M. On the hypes and falls in neuroprotection: targeting the NMDA receptor. //Neuroscientist. 2007. - 13. -p. 594-615.

173. Wang, Q., Tompkins K. D., Simonyi A., Korthuis R.J., Sun A.Y., and Sun G.Y. Apocynin protects against global cerebral ischemia-reperfusion-induced oxidative stress and injury in the gerbil hippocampus. // Brain Res. -2006. 1090(1)- 182-189.

174. Westbrook G., Mayer M.L., Namboodiri M.A.A., Neale J.H. (1986) High concentrations of N-acetylaspartylglutamate (NAAG) selectively activate NMDA receptors on mouse spinal cord neurons in cell culture. // J. Neurosci. 6. - p. 3385-3392.

175. Yourick D.L., Koenig M.L., Long J.B. (1998) N-Acetylaspartylglutamate (NAAG) attenuates hypoxia- and NMDA-induced cell death in spinal cord cultures. // Soc. Neurosci. 24. -p.463.

176. Yuksel M., Haklar G, Yalsin A. S. Chemiluminescence detection of reactive oxygen and nitrogen species in 3-NPA-induced Huntington disease model in rats. // p. 167-171.

177. Yuneva M. O. Bulygina E.R., Gallant S.C., Kramarenko G.G., Stvolinsky S.L., Semyonova M.L., Boldyrev A.A. effect of carnosine on age-induced changes in SAM. // J. Anti-aging medicine. 1999. - 2(4). - p. 337-342.

178. Yuneva M., Bulygina E., Gallant S., Kramarenko G., Stvolinsky S., Semenova M., Boldyrev A. Effect of carnosine on age induced changes in senescence accelerated mice (SAM). // J. Anti-Aging Medicine. 1999. -2(4). -p. 337-342.