Костно-минеральные нарушения у детей с хронической болезнью почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Молчанова, Мария Сергеевна

• Молчанова, Мария Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Молчанова, Мария Сергеевна

Список сокращений, используемых в диссертации.

Введение.

Глава 1. Костно-минеральные нарушения у детей с ХБП (обзор литературы).

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1 Общая характеристика больных.

2.2 Характеристика контрольной группы.

2.3 Генетическое исследование.

2.4 Статистический анализ.

Глава 3. Клиническая характеристика больных с ХБП 2-5 стадии.

3.1. Этиология ХБП.

3.2. Характеристика массо-ростовых показателей.

3.3. Характеристика костно-минерального обмена.

Глава 4. Клиническая характеристика больных до и после трансплантации почки.

Глава 5. Клинико-генетическое исследование детей с ХБП 2-5 стадии.

5.1. Определение частоты встречаемости полиморфных маркеров гена Са81*. в группе больных, по сравнению с контрольной группой.

5.2. Ассоциация полиморфизмов гена Са811 с уровнем ПТГ крови.

5.2.1. Ассоциация полиморфизмов гена Са8И с уровнем ПТГ крови в зависимости от лабораторных норм ПТГ.

5.2.2. Ассоциация полиморфизмов гена СавИ с уровнем ПТГ крови в зависимости от стадии ХБП.

5.3. Ассоциация полиморфизмов гена Савй. с уровнем кальция, фосфорно-кальциевым произведением и щелочной фосфатазы крови.

5.4. Ассоциация гаплотипов гена СавИ с уровнями ПТГ, Са, Р, ЩФ и СахР в крови.

Глава 6. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Костно-минеральные нарушения у детей с хронической болезнью почек»

Костно-минеральным нарушениям, как серьезному осложнению хронической болезни почек (ХБП), в последнее время уделяется все больше внимания. Почки играют важную роль в поддержании гомеостаза кальция и фосфора, поэтому снижение их функции ведет к дисбалансу этих важнейших для организма элементов. Особенно эта проблема актуальна для детского возраста, так как у детей нарушение фосфорно-кальциевого обмена приводит к более тяжелым осложнениям, чем у взрослых.

Улучшение диагностики болезней почек, а также успехи современной заместительной почечной терапии привели к значительному увеличению числа детей с ХБП и продолжительности их жизни. Согласно эпидемиологическим исследованиям частота регистрации новых случаев ХБП 3-5 стадии в среднем в Европе составляет 11-12 человек на 1 млн. детского населения в возрасте до 19 лет в год [80]. Большое значение придается улучшению качества жизни пациентов. В связи с этим очень важными становятся ранняя диагностика и коррекция костно-минеральных нарушений у детей с ХБП.

В настоящее время достигнут значительный прогресс в понимании патогенеза и лечении костно-минеральных нарушений. Это во многом связано с выявлением новых механизмов, регулирующих фосфорно-кальциевый обмен, открытием рецепторов витамина Д (\ТЖ), кальций-чувствительных рецепторов (СаБК), фактора роста фибробластов (РОР-23) и появлением новых препаратов для коррекции фосфорно-кальциевых нарушений. С внедрением в практическую медицину геномики появились новые данные о влиянии различных мутаций и полиморфизмов генов, кодирующих рецепторы, на их функцию.

Костно-минеральные нарушения развиваются уже на ранних стадиях ХБП [1, 3, 7, 8]. Они являются одной из причин сердечно-сосудистых заболеваний, приводят к задержке роста у детей, неразрывно связаны с таким тяжелым патологическим состоянием, как вторичный гиперпаратиреоз. Эти осложнения вызывают инвалидизацию, увеличение сроков госпитализации и повышение смертности детей с ХБП.

Поэтому чрезвычайно актуальным становится изучение особенностей развития и течения костно-минеральных нарушений у детей с ХБП. Решение этой проблемы будет способствовать их лучшему выявлению и более ранней коррекции, значительно повышая тем самым качество и продолжительность жизни больных.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Изучить особенности формирования костно-минеральных нарушений у детей с ХБП и установить влияние полиморфных маркеров гена кальций-чувствительного рецептора на развитие у них вторичного гиперпаратиреоза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Выявить частоту и характер костно-минеральных нарушений у детей с хронической болезнью почек 2-5 стадии.

2. Определить зависимость между выраженностью костно-минеральных нарушений и стадиями хронической болезни почек у детей.

3. Оценить динамику костно-минерального обмена у детей, перенесших аллотрансплантацию трупной почки (АТТП).

4. Изучить ассоциацию полиморфных маркеров гена кальций-чувствительного рецептора, А9868, Я99СЮ, С>1011Е, с развитием вторичного гиперпаратиреоза у детей с ХБП.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в отечественной педиатрической практике изучены особенности и частота встречаемости нарушений фосфорно-кальциевого обмена у детей со 2-5 стадиями ХБП. На основании проведенного исследования сделан вывод о том, что паратгормон (ПТГ) является важнейшим маркером фосфорно-кальциевых нарушений, а также, что сниженный уровень ПТГ и повышенный уровень общего белка в крови являются факторами, предрасполагающими к образованию внескелетных кальцификатов. Доказано, что даже через год после АТТП у детей могут сохраняться выраженные костно-минеральные нарушения, требующие коррекции. Впервые в российской популяции в целом и среди детей с ХБП изучена частота встречаемости А9868, К99(Ю и (^1011Е полиморфизмов гена СаБЯ. Проведенное исследование выявило зависимость между носительством различных генотипов полиморфных маркеров 119900 и С)1011Е гена СаБЯ и формой фосфорно-кальциевых нарушений у детей с ХБП.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В работе показано, что именно значения ПТГ отражают истинное состояние фосфорно-кальциевого обмена у детей с ХБП. Доказано, что у детей, имеющих 99СЮ и 1011Е полиморфизмы гена Са8Ы, с большей вероятностью будет наблюдаться более низкий уровень ПТГ. Выявлена опасность низкого уровня ПТГ и высокого уровня общего белка у детей, как факторов, предрасполагающих к образованию внескелетных кальцификатов. Показана необходимость контроля и коррекции фосфорно-кальциевых нарушений у детей даже через год после АТТП.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в практику работы отделения нефрологии (зав. отделением - д.м.н. Ю.Б. Юрасова), отделения диализа (зав. отделением - И.В. Дьяченко), отделения по пересадке почки (зав. отделением - д.м.н. А.Л. Валов) ФГБУ Российской Детской Клинической Больницы Минздравсоцразвития (главный врач - д.м.н., профессор Н.Н. Ваганов), а также применяются в учебном процессе на кафедре госпитальной педиатрии №1 (зав. кафедрой - д.м.н., профессор П.В. Шумилов) Российского Национального Исследовательского Медицинского Университета им. Н.И. Пирогова (и.о. ректора - д.м.н., профессор А.Г. Камкин).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании кафедры госпитальной педиатрии №1 Российского Национального Исследовательского Медицинского Университета им. Н.И. Пирогова 28 июня 2012г. Материалы и основные положения диссертации доложены на 44 Ежегодной научной встрече Европейского общества детских нефрологов (Хорватия, 2011), IX Российском конгрессе по детской нефрологии (Москва,

2011), X Российском конгрессе по детской нефрологии (Ростов-на Дону,

2012).

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 172 источника (13 отечественных, 159 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 36 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Молчанова, Мария Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Нарушения костно-минерального обмена обнаружены у 89,6% детей с ХБП 2-5 стадии, у 73,9% из них имеется вторичный гиперпаратиреоз, у 15,7%) - гипопаратиреоз. Достоверно выраженный гиперпаратиреоз чаще определяется у больных с врожденными заболеваниями почек (Р(4, 105)=2,8545, р=0,027).

2. Для детей с ХБП характерно отставание в физическом развитии, имеющее прогрессирующий характер. При увеличении длительности заболевания и диализа рост и масса тела у детей с ХБП 5 стадии имеют тенденцию к постепенному понижению. У 41,1% детей с ХБП 5 стадии рост и у 45,2% масса тела находятся ниже 3 центиля.

3. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена выявляются у детей уже на 2 стадии ХБП, и, по мере увеличения стадии, они прогрессируют. Гиперпаратиреоз отмечается у 57% детей со 2 стадией, у 73% с 3 стадией, у 77% с 4 стадией и 75% с 5 стадией. Уровень ПТГ у детей при 5 стадии ХБП достоверно выше, чем при других (р<0,05). По мере прогрессирования заболевания наблюдается повышение Р, СахР и ЩФ, в то время как уровень Са не меняется. У детей с деформациями скелета отмечается самый высокий уровень ПТГ (р<0,05), в группе с внескелетными кальцификатами - самые высокие уровни Р и СахР (р<0,05).

4. Отмечается прямая корреляционная зависимость между уровнями ПТГ и Р (11=0,26, р<0,05) и обратная между уровнями ПТГ и Са (Я=-0,44, р<0,05). Снижение уровня Са коррелирует с повышением уровня ЩФ (Я=-0,34, р<0,05).

5. При снижении общего белка крови достоверно снижается уровень Са (р<0,05) и повышается ПТГ. При повышении общего белка крови ПТГ снижается, а Са и СахР повышаются, увеличивая риск образования внескелетных кальцификатов.

6. После АТТП средние показатели ПТГ, Р, СахР и ЩФ значительно снижаются уже через 1 месяц (р<0,05), но тем не менее у многих больных показатели ПТГ остаются повышенными, а затем в течение года практически не меняются. У 56% детей через 1 год после АТТП сохраняется гиперпаратиреоз. У 16% детей сразу после АТТП развивается гипофосфатемия. Показатели ПТГ после АТТП зависят от длительности заболевания, а не от функции трансплантата или уровня ПТГ до операции, т.е. уровень ПТГ после АТТП в большей степени зависит от выраженности гиперплазии ПЩЖ, чем от других показателей.

7. Носительство генотипа 1Ю полиморфного маркера Я99(Ю гена СаБЯ ассоциировано с гипопаратиреозом (%2=7,03, р=0,008), полиморфизм С>СН011 у детей с ХБП предрасполагает к более высокому уровню ПТГ (%2 = 2,84, р=0,09).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с ХБП необходимо начинать исследование костно-минерального обмена с целью выявления его нарушений уже на 2 стадии болезни. Коррекцию костно-минеральных нарушений следует проводить, опираясь на значения ПТГ, поскольку остальные показатели лабильны и не отражают истинного состояния фосфорно-кальциевого обмена.

2. Сниженный уровень ПТГ и повышенный уровень общего белка в крови являются факторами, предрасполагающими к образованию внескелетных кальцификатов.

3. Детям, перенесшим АТТП, рекомендуется контролировать и корректировать фосфорно-кальциевый обмен даже через год после операции.

4. Наличие у детей с ХБП 99(Ю и 1011Е полиморфизмов гена Са8Я должно учитываться при проведении у них коррекции фосфорно-кальциевого обмена, так как эти дети имеют предрасположенность к развитию гипопаратиреоза и адинамической болезни кости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Молчанова, Мария Сергеевна, 2013 год

1. Волгина Г. В. Вторичный гиперпаратиреоз при хронической почечной недостаточности. Лечение активными метаболитами витамина D / Г. В. Волгина // Нефрология и диализ. 2004. - Т.6. - №2. - С. 116-126.

2. Волгина Г. В. Паратиреоидный гормон универсальный уремический токсин / Г. В. Волгина, 10. В. Перепеченных // Нефрология и диализ 2000.-т. 2.-№1-2.-С. 32-38.

3. Детская нефрология: руководство для врачей, 3-е издание / под ред. М.С. Игнатовой // М.:2011. С. 582-585.

4. Иванов Д.Д. Задержка роста у детей с хронической почечной недостаточностью. Пути решения проблемы / Д.Д. Иванов, C.B. Кушниренко // Современная педиатрия. 2005. - 2. - С. 191-194.

5. Отс М. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена у больных хронической почечной недостаточностью / М. Отс, Г. Земцовская // Нефрология и диализ 2002. т. 4. - №3 - С. 182-185.

6. Наумова В.И. Почечная недостаточность у детей / В.И. Наумова, A.B. Папаян //М.: Медицина 1991.- С. 189-213.

7. Николаев АЛО. Лечение почечной недостаточности / АЛО. Николаев, Ю.С. Милованов // М.: Медицинское информационное агентство -1999. С. 270-274.

8. Практическое руководство по детским болезням / общ. ред. В.Ф. Коколина, А.Г. Румянцев / Нефрология детского возраста / под ред. В.А. Таболина, C.B. Бельмера, И.М. Османова // М.: Медпрактика-М -2005. т.4. - С. 150-173.

9. Ростомян Л.Г. Кальцимиметики — новый класс препаратов для лечения гиперпаратиреоза / Л.Г. Ростомян, Л.Я. Рожинская, Л.М. Егшатян // Остеопороз и Остеопатии. 2008. - №2. - С. 29-36.

10. Хроническая почечная недостаточность у детей / под ред. М.С. Игнатовой, П. Гроссмана//М: Медицина 1986. - С.67-68, 139-143.

11. ADHR Consortium. Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23 // Nat Genet 2000.- 26. pp.345-348.

12. Ahmed S. Calciphylaxis is associated with hyperphosphatemia and increased osteopontin expression by vascular smooth muscle cells / Ahmed S, O'Neill KD, Hood AF et al. // Am J Kidney Dis 2001. 37. - pp. 12671276.

13. Aida К. Molecular cloning of a putative Ca2+-sensing receptor cDNA from human kidney / Aida К., Koishi S., Tawata M. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. pp.214: 524.

14. Akaberi S. Impact of parathyroid hormone on bone density in long-term renal transplant patients with good graft function / Akaberi S., Lindergard В., Simonsen O. et al. // Transplantation 2006. 82(6). - pp.749-752.

15. Akizawa T. Recent progress in management secondary hyperparathyroidism of chronic renal failure // Akizawa T., Fukagawa Я, Koshikawa 5 et al. // Curr Opin Hypertens 1993. 2. - pp.558-565.

16. Alexiewicz JM. PTH inhibits B cell proliferation: implication in chronic renal failure / Alexiewicz JM., Klinger M., Pitt SM. et al. // J Am Soc Nephrol 1990. 1. - pp. 236-244.

17. Almaden Y. Regulation of arachidonic acid production by intracellular calcium in parathyroid cells: effect of extracellular phosphate / Almaden Y, Canalejo A, Ballesteros E et al. // J Am Soc Nephrol 2002.- 13.- pp.693698.

18. Amann K. A role of parathyroid hormone for activation of cardiac fibroblast in uremia / Amann K, Ritz E, Wiest G et al. // J Amer Soc Nephrol 1994.-4(10).- pp.1814-1819.

19. Antoniucci D.M. Dietary phosphorus regulates serum fibroblast growth factor-23 concentrations in healthy men / Antoniucci DM, Yamashita T, Portale AA // J Clin Endocrinol Metab 2006,- 91.- pp.3144-3149.

20. Argente J. Growth and body composition in very young SGA children / Argente J., Mehls O., Barrios V. // Pediatr Nephrol 2010.- 25.- pp.679-685.

21. Atkins D. A comparison of the effects of the calcitonins, steroid hormones and thyroid hormones on the response of bone to parathyroid hormone in tissue culture / Atkins D, Peacock // M J Endocrinol 1975.- 64,- pp.573-583.

22. Avbersek-Luznik I. Increased levels of osteoprotegerin in hemodialysis patients / Avbersek-Luznik I, Malesic I, Rus I et al. // Clin Chem Lab Med 2002.- 40.-pp. 1019-1023.

23. Bartosh SM. Long-term outcomes in pediatric renal transplant recipients who survive into adulthood / Bartosh SM, Leverson G, Robillard D, et al. // Transplantation 2003.- 76.- pp.1195-1200.

24. Betts P.R. Growth pattern and dietary intake of children with chronic renal insufficiency // Betts P.R., Magrath G. // Br Med J 1974.- 2,- pp. 189-193.

25. Block GA. Association of serum phosphorus and calcium-phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study / Block

26. GA, Hulberi-Shearon TF., Levin N.W. et al. // Am J Kidney Dis 1998. 4.-pp. 607-617.

27. Block G.A. Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis / Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J et al. // Kidney Int 2005.- 68.- pp. 1815-1824.

28. Bostrom K. Insights into the mechanism of vascular calcification / Bostrom K//Am J Cardiol 2001.- 88,- pp.20E-22E.

29. Boudville N.C. Renal function and 25-hydroxyvitamin D concentrations predict parathyroid hormone levels in renal transplant patients / Boudville N.C., Hodsman A.B. // Nephrol Dial Transplant 2006.- 21(9).- pp.26212624.

30. Bowe A.E. FGF-23 inhibits renal tubular phosphate transport and is a PHEX substrate / Bowe AE, Finnegan R, Jan de Beur SM et al. // Biochem Biophys Res Commun 2001.- 284.- pp.977-981.

31. Brandenburg V.M. Lumbar bone mineral density in very long-term renal transplant recipients: impact of circulating sex hormones. Brandenburg V.M., Ketteier M., Heussen N. Et al. // Osteoporos Int 2005.- 16(12). -pp.1611-1620.

32. Brandenburg V.M. The fate of bone after renal transplantation / Brandenburg V.M., Westenfeld R., Ketteier M. // J Nephrol 2004,- 17(2).-pp. 190-204.

33. Bravo J. Successful kidney transplantation reduces hyperplastic parathyroid gland / Bravo J., Esteban R.J., Medina A. et al. // Transplant Proc 2007.-39(1).-pp. 125-131.

34. Brown E.M. Cloning and characterization of an extracellular Ca2+-sensing receptor from bovine parathyroid / Brown E.M., Gamba G., Riccardi D. et al. //Nature 1993.- 366.- pp.575-580.

35. Brown E.M. Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling / Brown E.M., Macleod R.J. // Physiological Reviews 2001.- 81.-p.239.

36. Burnett S.A. Regulation of C-terminal and intact FGF-23 by dietary phosphate in men and women / Burnett SA, Gunawardene SC, Bringhurst FR et al. // J Bone Miner Res 2006.- 21.- pp.1187-1196.

37. Cannata AndiaJB. Adynamic bone and chronic renal failure: an overview / Cannata AndiaJB // Am J Med Sci 2000.- 320.- pp.81-84.

38. Charhon S.A. Serum bone Gla-protein in renal osteodystrophy: comparison with bone histomorphometry / Charhon SA, Delmas PD, Malaval L et al. // J Clin Endocrinol Metab 1986.- 63.- pp.892-897.

39. Chavers B.M. Cardiovascular disease in pediatric chronic dialysis patients / Chavers BM, Li S, Collins AJ, Herzog CA // Kidney Int 2002.- 62.- pp.648653.

40. Chen N.X. Phosphorus and uremic serum up-regulate osteopontin expression in vascular smooth muscle cells / Chen NX, O'Neill KD, Duan D et al. //Kidney Int 2002.- 62.- pp.1724-1731.

41. Chertow G.M. Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients / Chertow GM, Burke SK, Raggi P // Kidney Int 2002.- 62.- pp.245-252.

42. Chertow G.M. Determinants of progressive vascular calcification in haemodialysis patients / Chertow GM, Raggi P, Chasan-Taber S et al. // Nephrol Dial Transplant 2004.- 19.- pp. 1489-1496.

43. Chorev M., Alexander JM., Rosenblatt M. Interactions of parathyroid hormone and parathyroid homone-related protein with their receptors. In:

44. Bilezikian J.P, Levine M.A., Marcus R. eds. The parathyroids: basic and clinical concepts. 2nd ed. San Diego, Calif: Academic Press (in press).

45. Cole D.E. A986S polymorphism of the calcium-sensing receptor and circulating calcium concentrations / Cole D.E., Peltekova V.D., Rubin L.A. et al. // Lancet 1999.- 353.- pp. 112.

46. Cole D.E.C. Association between total serum calcium and the A986S polymorphism of the calcium-sensing receptor gene / Cole D.E.C., Vieth R., Trang H.M. et al. // Mol. Gen. Metab. 2001.- 72.- pp. 168-174.

47. Corbetta S. R990G polymorphism of the calcium-sensing receptor and renal calcium excretion in patients with primary hyperparathyroidism / Corbetta S., Eller-Vainicher C., Filopanti M. et al. // Eur. J. Endocrinol. 2006.- 155.-pp. 687-692.

48. De Beur S.M. Tumors associated with oncogenic osteomalacia express genes important in bone and mineral metabolism / De Beur SM, Finnegan RB, Vassiliadis J et al. // J Bone Miner Res 2002.- 17.- pp.1102-1110.

49. DeVille J. Effect of ergocalciferol supplementation on serum parathyroid hormone and serum 25-hydroxyvitamin D in chronic kidney disease / DeVille J, Thorp ML, Tobin L et al. // Nephrology (Carlton) 2006,- 11.- pp. 555-559.

50. Ducy P. Osf2/Cbfal: a transcriptional activator of osteoblast differentiation / Ducy P, Zhang R, Geoffroy V et al. // Cell 1997.- 89.- pp.747-754.

51. Dumoulin G. No trend toward a spontaneous improvement of hyperparathyroidism and high bone turnover in normocalcemic long-term renal transplant recipients / Dumoulin G., Hory B., Nguyen N.U. et al. // Am J Kidney Dis 1997.- 29(5).- pp. 746-753.

52. Dusso A.S. Mechanism of vitamin D action and its regulation / Dusso AS, Brown AJ // Am J Kidney Dis 1998.- 32.- pp.S13-S24.

53. Edwards RM. Disorders of posphat metabolism in chronic renal disease / Edwards RM // Curr Opin Pharmacol 2002.- 2.- pp. 171-176.

54. Eren P.A. The clinical significance of parathyroid tissue calcium sensing receptor gene polymorphisms and expression levels in end-stage renal disease patients / Eren P.A., Turan K., Berber I. et al. // Clinical Nephrology 2009.- 72(2).-pp. 114-121.

55. Erturk S. Gene Polymorphism Association Studies in Dialysis: Bone and Mineral Metabolism / Erturk S. Seminars in Dialysis 2006,- Vol 19(3).- pp. 232-237.

56. Evenepoel P. Natural history of parathyroid function and calcium metabolism after kidney transplantation: a single-centre study / Evenepoel P, Claes K, Kuypers D et al. // Nephrol Dial Transplant. 2004.- 19.- pp. 12811287.

57. Fernandez E. Association between vitamin D receptor gene polymorphism and relative hypoparathyroidism in patients with chronic renal failure / Fernandez E, Fibla J, Betriu A et al. // J Am Soc Nephrol 1997.- 8.-pp. 1546- 1552.

58. Fine R. N. Etiology and treatment of growth retardation in children with chronic kidney disease and end-stage renal disease: a historical perspective / Fine R. N. // Pediatr Nephrol 2010.- 25.- pp.725-732.

59. Fleseriu M. Failure of successful renal transplant to produce appropriate levels of 1,25-dihydroxyvitamin D / Fleseriu M., Licata A.A. // Osteoporos Int 2007.- 18(3).- pp.363-368.

60. Fraser D.R. Unique biosynthesis by kidney of a biological active vitamin D metabolite / Fraser DR, Kodicek E // Nature 1970.- 228.- pp.764-766.

61. Fukagawa M. Resistance of parathyroid cell to calcitriol as a cause of parathyroid hyperfunction in chronic renal failure / Fukagawa M // Nephrol Dial Transplant 1995.- 2.- pp.316-319.

62. Fukuda N. Decreased 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor density is associated with a more severe form of parathyroid hyperplasia in chronic uremic patients / Fukuda N, Tanaka H, Tominaga Yv et al. // J Clin Invest 1993.- 92.-pp. 1436-1443.

63. Gal lego R. Steroids and bone density in patients with functioning kidney allografts / Gallego R., Oliva E., Vega N. et al. // Transplant Proc 2006.- 38 (8).- pp. 2434-2437.

64. Ganesh S.K.V. Association of elevated serum P04, Ca x P04 product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients / Ganesh SKV, Stack AG, Levin NW et al. // J.Am Soc Nephrol 2001.- 12.- pp.2131-2138.

65. Gil-Peña H. Longitudinal growth in chronic hypokalemic disoders / Gil-Peña H. et al. // Pediatr Nephrol 2010.- 25.- pp.733-737.

66. Goldsmith D.J. Vascular calcification in long-term haemodialysis patients in a single unit: a retrospective analysis / Goldsmith DJ, Covic A, Sambrook PA et al. //Nephron 1997.- 77.- pp.37-43.

67. Goodman W.G. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis / Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD et al. // N Engl J Med 2000.- 342.- pp. 1478-1483.

68. Goodman W.G. Development of adynamic bone in patients with secondary hyperparathyroidism after intermittent calcitriol therapy / Goodman WG, Ramirez JA, Belin TR et al. // Kidney Int 1994.- 46.- pp.1160-1166.

69. Gordon C.M. Prevalence of vitamin D deficiency among healthy adolescents / Gordon CM, DePeter KC, Feldman HA et al. // J Arch Pediatr Adolesc Med 2004,- 158.-pp.531-537.

70. Gray R. Vitamin D metabolism: the role of kidney tissue / Gray R, Boyle I, DeLuca HF // Science 1971.- 172.- pp.1232-1234.

71. Groothoff J.W. Long-term follow-up of renal transplantation in children: a Dutch cohort study / Groothoff JW, Cransberg K, Offringa M // Transplantation 2004.- 78.- pp.453-460.

72. Groothoff J.W. Cardiovascular disease as a late complication of end-stage renal disease in children / Groothoff JW, Lilien MR, van de Kar NC et al. // Pediatr Nephrol 2005,- 20.- pp.374-379.

73. Groothoff J.W. Severe bone disease and low bone mineral density after juvenile renal failure / Groothoff JW, Offringa M, Van Eck-Smit BL et al. // Kidney Int 2003.- 63.- pp.266-275.

74. Gutierrez O. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease / Gutierrez O, Isakova T, Rhee E et al. // J Am Soc Nephrol 2005.- 16.- pp.2205-2215.

75. Guzzo I. Parathyroid hormone levels in long-term renal transplant children and adolescents / Guzzo I, Di Zazzo G, Laurenzi C, Ravä L et al. // Pediatr Nephrol 201 INov.- 26(11).- pp.2051-7.

76. Hamdy N.A. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure / Hamdy NA, Kanis JA, Beneton MN et al. // BMJ 1995.- 310.- pp. 358-363.

77. Harambat J. Epidemiology of chronic kidney disease in children / Harambat J., van Stralen K J. // Pediatr Nephrol. 2012 Mar.- 27(3).- pp. 363-73.

78. Heaf J. Hyperparathyroidism and long-term bone loss after renal transplantation / Heaf J., Tvedegaard E., Kanstrup I.L. et al. // Clin Transplant 2003.- 17(3).-pp. 268-274.

79. Hebert S.C. Autosomal dominant hypocalcaemia caused by a Ca-sensing receptor gene mutation / Hebert S.C., Seidman C.E., Seidman J.G. // Nature Genet. 1994.-8.-p. 303.

80. Helenius I. Incidence and predictors of fractures in children after solid organ transplantation: a 5-year prospective, population-based study / Helenius I, Remes V, Salminen S et al. // J Bone Miner Res 2006.- 21.- pp.380-387.

81. Helenius I. Spine after solid organ transplantation in childhood: a clinical, radiographic, and magnetic resonance imaging analysis of 40 patients / Helenius I, Remes V, Tervahartiala P et al. // Spine 2006.- 31.- pp. 21302136.

82. Indridason O.S. Comparison of treatments for mild secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients / Indridason OS, Quarles LD // Kidney Int 2000,- 57.- pp.282-292.

83. Jono S. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification / Jono S, McKee MD, Murry CE et al. // Cire Res 2000.- 87.- El 0-E 17.

84. Juppner H. Receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related peptide: exploration of their biological importance / Juppner H // Bone 1999.- 25.-pp. 87-90.

85. Kari J.A. Growth hormone for children with chronic renal failure and on dialysis / Kari J.A., Rees L. // Pediatr Nephrol. 2005,- 20.- pp. 618-621.

86. Kazama J.J. Pretreatment serum FGF-23 levels predict the efficacy of calcitriol therapy in dialysis patients / Kazama JJ, Sato F, Omori K et al. // Kidney Int 2005.- 67.- pp.1120-1125.

87. Kazama J.J. Increased circulating levels of osteoclastogenesis inhibitory factor (osteoprotegerin) in patients with chronic renal failure / Kazama JJ, Shigematsu T, Yano K et al. // Am J Kidney Dis 2002.- 39.- pp.525-532.

88. Kerschan-Schindl K. Pathogenesis of bone loss in heart transplant candidates and recipients / Kerschan-Schindl K., Strametz-Juranek J., Heinze G. et al. // J Heart Lung Transplant 2003.- 2(8).- pp. 843-850.

89. Ketteler M. Association of low fetuin-A (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: a cross-sectional study / Ketteler M, Bongartz P, Westenfeld R et al. // Lancet 2003.- 361.- pp.827833.

90. Kifor O. Reduced immunostandar-taining for the extracellular Ca-sensing receptor in primary and uremic secondary hyperparathyroidism / Kifor O, Moore FD., Wang P. et al. // J Clin Endocrinol Metab 1996.- 81.- pp. 15981606.

91. Klaus G. Prevention and treatment of renal osteodystrophy in children on chronic renal failure: European guidelines / Klaus G, Watson A, Edefonti A et al. European Pediatric Dialysis Working Group (EPDWG) // Pediatr Nephrol 2006.- 21pp. 151-159.

92. Kuizon B.D. Diminished linear growth during intermittent calcitriol therapy in children undergoing CCPD / Kuizon BD, Goodman WG, Juppner H et al. //Kidney Int 1998.- 53.-pp.205-211.

93. Kuizon B.D. Intermittent calcitriol therapy and growth in children with chronic renal failure / Kuizon BD, Salusky IB // Miner Electrolyte Metab 1998.- 24.- pp. 290-295.

94. KurdawaK. The kidney and calcium homeostasis / KurdawaK // Kidney Int 1994.- 45(suppl 44).- pp. 97-105.

95. Langman C.B. 25-hydroxyvitamin D3 (calcifediol) therapy of juvenile renal osteodystrophy: beneficial effect on linear growth velocity / Langman CB, Mazur AT, Baron R et al. // J Pediatr 1982.- 100.- pp.815-820.

96. Larsson T. Circulating concentration of FGF-23 increases as renal function declines in patients with chronic kidney disease, but does not change in response to variation in phosphate intake in healthy volunteers /

97. Lee K. In situ localization of PTH/PTHrP receptor mRNA in the bone of fetal and young rats / Lee K, Deeds JD, Bond AT et al. // Bone 1993.14.- pp. 341-345.

98. Levin A. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease / Levin A, Bakris GL, Molitch M et al. // Kidney Int 2007.- 71.- pp.31-38.

99. Lindsay R. Bone loss after cardiac transplantation / Lindsay R // N Engl J Med 2004.- 350(8).- pp.751-754.

100. Llach F. Hyperphosphatemia in end-stage renal disease patients: pathophysiological consequences / Llach F // Kidney Int 1999.- 73(Suppl).-pp. 31-37.

101. Lloyd H.M. The parathyroid glands in chronic renal failure: a study of their growth and other properties made on the basis of findings in patients with hypercalcemia / Lloyd HM, Parfitt AM, Jacobi JM et al. // J Lab Clin Med 1989.- 114.- pp.358-367.

102. Lomonte C. Are low plasma levels of 25-(OH)vitamin D a major risk factor for hyperparathyroidism independent of calcitriol in renal transplant patients? / Lomonte C., Antonelli M., Vernaglione L. et al. // J Nephrol 2005.- 18(1).-pp. 96-101.

103. London G.M. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease / London GM, Marty C, Marchais SJ et al. // J Am Soc Nephrol 2004.- 15.- pp.1943-1951.

104. Maalouf N.M. Osteoporosis after solid organ transplantation / Maalouf N.M., Shane E. // J Clin Endocrinol Metab 2005.- 90(4).- pp. 24562465. Review.

105. Mahesh Sh. Growth hormone axis in chronic kidney disease / Mahesh Sh., Kaskel Fr. // Pediatr Nephrol. 2008.- 23(1).- pp. 41-48.

106. Malluche H. Renal bone disease 1990: an unmet challenge for the nephrologists / Malluche H, Faugere MC // Kidney Int 1990.- 8.- pp. 193— 211.

107. Marchais. Association of hyperphosphatemia with haemodynamic disturbances in end-stage renal disease / Marchais, Metivier F, Guerin A et al. //Nephrol Dial Transplant 1999.- 14.- pp. 2178-2183.

108. Martinez I. A deficit of calcitriol synthesis may not be the initial factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism / Martinez I, Saracho R, Montenegro J, Llach F // Nephrol Dial Transplant 1996.- 11 Suppl 3.- pp. 22-28.

109. Martinez I. The importance of dietary calcium and phosphorous in the secondary hyperparathyroidism of patients with early renal failure / Martinez I, Saracho R, Montenegro J et al. // Am J Kidney Dis 1997.- 29.-pp. 496-502.

110. Massry S.G. The toxic effect of parathyroid hormone in uremia / Massry S.G. // Semin Nephrol 1983.- 3.- pp. 306-328.

111. Massry S.G. Skeletal resistance to parathyroid hormone in renal failure. Studies in 105 human subjects / Massry SG, Coburn JW, Lee DB et al. // Ann Intern Med 1973.- 78.- pp. 357-364.

112. McCarron D.A. Parathyroid function in persistent hyperparathyroidism: relationship to gland size / McCarron DA, Muther RS., Lenfesty B. et al. // Kidney Int 1982.- 22.- pp.662-670.

113. Messa P. Persistent secondary hyperparathyroidism after renal transplantation / Messa P, Sindici C, Cannella G et al. // Kidney Int 1998.-54.-pp. 1704-1713.

114. Milliner D.S. Soft tissue calcification in pediatric patients with endstage renal disease / Milliner DS, Zinsmeister AR, Lieberman E et al. // Kidney Int 1990.- 38.- pp. 931-936.

115. Mitsnefes M.M. Cardiac and vascular adaptation in pediatric patients with chronic kidney disease: role of calcium-phosphorus metabolism / Mitsnefes MM, Kimball TR, Kartal J et al. // J Am Soc Nephrol 2005.- 16.-pp. 2796-2803.

116. Mizobuchi M. Up-regulation of Cbfal and Pit-1 in calcified artery of uraemic rats with severe hyperphosphataemia and secondary hyperparathyroidism / Mizobuchi M, Ogata H, Hatamura I et al. // Nephrol Dial Transplant 2006.- 21.- pp. 911-916.

117. Moe S. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) / Moe S, Drueke T, Cunningham J et al. // Kidney Int 2006.- 69.- pp. 1945-1953.

118. Moe S.M. Uremia induces the osteoblast differentiation factor Cbfal in human blood vessels / Moe SM, Duan D, Doehle BP et al. // Kidney Int 2003.- 63.-pp. 1003-1011.

119. Moe S.M. Medial artery calcification in ESRD patients is associated with deposition of bone matrix proteins / Moe SM, O'Neill KD, Duan D et al. // Kidney Int 2002.- 61.- pp. 638-647.

120. Morrison N.A. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles / Morrison NA, Qi JC, Tokita A et al. // Nature 1994.- 367.- pp. 284287.

121. Mucsi I. Relative hypoparathyroidism and adynamic bone disease / Mucsi I., Hercz G // Am J Med Sci 1999.-317.- pp. 405-409.

122. Nagaba Y. Vitamin D receptor gene polymorphisms, affect secondary hyperparathyroidism in hemodialyzed patients / Nagaba Y., Heishi M., Tazawa H. et al. // Am. J. Kidney Dis. 1998.- 32.- pp. 464-469.

123. Nakanishi S. Serum fibroblast growth factor-23 levels predict the future refractory hyperparathyroidism in dialysis patients / Nakanishi S, Kazama JJ, Nii-Kono T et al. // Kidney Int 2005.- 67.- pp. 1171-1178.

124. National Kidney Foundation K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in children with chronic kidney disease // Am J Kidney Dis 2005.- 46 4 Suppl 1.- SI—121.

125. Naveh-Many T. Cis and trans acting factors in the regulation of parathyroid hormone (PTH) mRNA stability by calcium and phosphate / Naveh-Many T, Bell O, Silver J et al. // FEBS Lett 2002.- 529.- pp. 60-64.

126. Naveh-Many T. Parathyroid cell proliferation in normal and chronic renal failure rats. The effects of calcium, phosphate, and vitamin D / Naveh-Many T, Rahamimov R, Livni N et al. // J Clin Invest 1995.- 96.- pp. 17861793.

127. Nishi H. Intravenous calcitriol therapy increases serum concentrations of fibroblast growth factor-23 in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism / Nishi H, Nii-Kono T, Nakanishi S et al. // Nephron Clin Pract 2005,- 101.- c94-c99.

128. NKF/KDOQI Clinical Practice Guideline for Nutrition in Children with CKD: 2008 Update // American Journal of Kidney Diseases 2009.-53(3).- S92-S100.

129. Norman A.W. Evidence for a new kidney-produced hormone, 1,25-dihydroxycholecalciferol, the proposed biologically active form of vitamin D/Norman AW//Am J Clin Nutr 1971.- 24.- pp. 1346-1351.

130. Ott S.M. Aluminum is associated with low bone formation in patients receiving chronic parenteral nutrition / Ott SM, Maloney NA, Klein GL et al. // Ann Intern Med 1983.- 98.- pp. 910-914.

131. Pearce S.H.S. A familial syndrome of hypocalcemia with hypercalciuria due to mutations in the calcium-sensing receptor / Pearce

132. SHS, Williamson C, Kifor O et al. // N Engl J Med 1996.- 335.- pp. Ill 5— 1122.

133. Pitts T.O. Hyperparathyroidism and 1,25-dihydroxyvitamin D deficiency in mild, moderate, and severe renal failure / Pitts TO, Piraino BH, Mitro R et al. // J Clin Endocrinol Metab 1988.- 67,-pp. 876-881.

134. Pollak M.R. Mutations in the human Ca2+-sensing receptor gene cause familial hypocalciuric hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism / Pollak M.R., Brown E.M., Chou Y.H. et al. // Cell 1993.- 75.- pp. 1297-1303.

135. Querings K. 25-hydroxyvitamin D deficiency in renal transplant recipients / Querings K., Girndt M., Geisel J. et al. // J Clin Endocrinol Metab 2006.- 91(2).- pp. 526-529.

136. Rees L. Nutrition and growth in children with chronic kidney disease / Rees L, Mak RH//Nature Reviews Nephrology 7, (November 2011).- pp. 615-623.

137. Roe S.D. Reduced bone mineral density in male renal transplant recipients: evidence for persisting hyperparathyroidism / Roe S.D., Porter

138. C.J., Godber I.M. et al. // Osteoporos Int 2005.- 16(2).- pp. 142-148.

139. Rotwein P. Gene regulation by growth hormone / Rotwein P., Chia

140. D.J. // Pediatr Nephrol 2010.- 25.- pp. 651-658.

141. Russo D. Coronary artery calcification in patients with CRF not undergoing dialysis / Russo D, Palmiero G, De Blasio AP et al. // Am J Kidney Dis 2004.- 44.- pp. 1024-1030.

142. Sakhaee K. Post-renal transplantation hypophosphatemia / Sakhaee K //Pediatr Nephrol 2010.- 25.- pp. 213-220.

143. Salusky I.B. Biochemical markers of renal osteodystrophy in pediatric patients undergoing CAPD/CCPD / Salusky IB, Ramirez JA, Oppenheim W et al. // Kidney Int 1994.- 45. pp. 253-258.

144. Sanchez O.P. Growth of long bones in renal failure: roles of hyperparathyroidism, growth hormone and calcitriol / Sanchez CP, Salusky IB, Kuizon BD et al. // Kidney Int 1998.- 54.- pp. 1879-1887.

145. Schafer C. The serum protein alpha 2-Heremans-Schmid glycoprotein/fetuin-A is a systemically acting inhibitor of ectopic calcification / Schafer C, Heiss A, Schwarz A et al. // J Clin Invest 2003.112.- pp. 357-366.

146. Seilares L.V. Changes in mineral metabolism in stage 3,4 and 5 chronic kidney disease (not on dialysis) / Sellares LV, Torregrosa V // Nefrologia 2008.- 28 Suppl 3.- pp. 67-78.

147. Sherrard D.J. Renal osteodystrophy // Semin Nephrol 1986.- 6,- pp. 56-67.

148. Sherrard D.J. The spectrum of bone disease in end-stage renal failure-an evolving disorder / Sherrard DJ, Hercz G, Pei Y et al. // Kidney Int 1993.43.- pp. 436-442.

149. Svensson O. Effect of calcium depletion on the rat parathyroids / Svensson O, Wernerson A, Reinholt FP // Bone Miner 1988.- 3.- pp. 259269.

150. Sweatt A. Matrix Gla protein (MGP) and bone morphogenetic protein-2 in aortic calcified lesions of aging rats / Sweatt A, Sane DC, Hutson SM et al.// J Thromb Haemost 2003.- l.-pp. 178-185.

151. Tsukamoto K. Association of bone mineral density with polymorphism of the human calcium-sensing receptor locus / Tsukamoto K., Orimo H., Hosoi T. et al. // Calcif. Tissue Int. 2000.- 66.- pp. 181-183.

152. Waller S. Catch-up growth with normal parathyroid hormone levels in chronic renal failure / Waller S, Ledermann S, Trompeter R et al. // Pediatr Nephrol 2003.- 18.-pp. 1236-1241.

153. Weisinger J.R. Bone disease after renal transplantation / Weisinger J.R., Carlini R.G., Rojas E. et al. // Clin J Am Soc Nephrol 2006.- 1(6).- pp. 1300-1313.

154. Wemerson A. Parathyroid cell number and size in hypocalcemic young rats / Wernerson A, Widholm SM, Svensson O et al. // APMIS 1991 .-99.-pp. 1096-1102.

155. Wesseling K. Chronic kidney disease mineral and bone disorder in children / Wesseling K, Bakkaloglu S, Salusky I. // Pediatr Nephrol. 2008.-February.- 23(2).-pp. 195-207.

156. Wesseling-Perry K. CKD-MBD after kidney transplantation / Wesseling-Perry K, Bacchetta J // Pediatr Nephrol 2011.- 26.- pp. 21432151.

157. Yamauchi M. Association of polymorphic alleles of the calcium-sensing receptor gene with the clinical severity of primary hyperparathyroidism / Yamauchi M., Sugimoto T., Yamaguchi T. et al. // Clinical Endocrinology 2001.- 55.- pp. 373-379.

158. Yamazaki Y. Increased circulatory level of biologically active full-length FGF-23 in patients with hypophosphatemic rickets/osteomalacia / Yamazaki Y, Okazaki R, Shibata M et al. // J Clin Endocrinol Metab 2002,87,- pp. 4957—4960.

159. Yano S. Association of calcium-sensing receptor gene with parathyroid hormone secretion in hemodialysis patients / Yano S., Sugimoto T., Kanzawa M. et al. // Nephron 2000,- 85,- pp. 317-323.

160. Yokoyama K. Apa I polymorphism in the vitamin D receptor gene may affect the parathyroid response in Japanese with end-stage renal disease / Yokoyama K., Shigematsu T., Tsukada T. et al. // Kidney Int. 1998.- 53.-pp. 454-458.

161. Zisman A.L. Impact of ergocalciferol treatment of vitamin D deficiency on serum parathyroid hormone concentrations in chronic kidney disease / Zisman AL, Hristova M, Ho LT et al. // Am J Nephrol 2007.- 27.-pp. 36-43.