Критерии диагностики, клиническое течение и терапия неалкогольной жировой болезни печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Топильская, Наталья Владимировна

• Топильская, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Топильская, Наталья Владимировна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Проблема неалкогольной жировой бо- 10 лезни печени (НАЖБП) на современном этапе.

1.1 Распространенность и классификация НАЖБП

1.2 Патогенез НАЖБП

1.3 Клиническая картина и диагностика НАЖБП

1.4 Естественное течение НАЖБП

1.5 Принципы терапии НАЖБП

Глава 2. Пациенты и методы исследований.

2.1 Дизайн исследования

2.2 Характеристика пациентов

2.3 Методы исследования

2.3.1 Исследование фактического питания

2.3.2 Исследование алкогольного анамнеза

2.3.3 Лабораторные методы исследования 42 2.3.4. Инструментальные методы исследования

2.3.4.1 Определение состава тела

2.3.4.2 Исследование энерготрат покоя

2.3.4.3 Ультразвуковое исследование печени

2.3.4.4 Непрямая ультразвуковая эластография печени 45 2.3.5 Морфологическое исследование гепатобиоптатов.

2.4 Характеристика диетического рациона у пациентов с НАЖБП

2.5 Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследований.

3.1 Частота выявления НАЖБП у пациентов с ожирением

3.2 Пищевой статус больных НАЖБП

3.3 Клиническая картина жирового гепатоза

3.4 Клиническая картина НАСГ

3.5 Эффективность различных вариантов фармако- и диетотерапии НАЖБП

Глава 4. Обсуждение результатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Критерии диагностики, клиническое течение и терапия неалкогольной жировой болезни печени»

Актуальность темы

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - актуальная проблема современной гепатологии в связи с высокой распространенностью (до 20-30% населения в развитых странах), трудностями диагностики и возможностью прогрессирования процесса [61].

В то же время, данные о распространённости этого заболевания в России и мире противоречивы, что связано с различиями в используемых критериях диагностики НАЖБП [16, 63].

НАЖБП строго ассоциирована с ожирением, инсулинорезистентно-стью, артериальной гипертензией и дислипидемией и в настоящее время рассматривается как печеночная манифестация метаболического синдрома [42].

НАЖБП представлена двумя клиническими формами: жировым гепато-зом и неалкогольным стеатогепатитом. Жировой гепатоз имеет благоприятное течение, тогда как неалкогольный стеатогепатит характеризуется повреждением гепатоцитов, воспалением и фиброзом, который может прогрессировать и приводить к циррозу печени, печеночноклеточной недостаточности и гепа-тоцеллюлярной карциноме [80]. Клиническое течение НАЖБП изучено недостаточно, болезнь зачастую протекает бессимптомно. Биохимические показатели крови, отражающие состояние и функцию печени, могут быть в пределах нормальных значений и единственным показателем, свидетельствующим о возможности развития стеатогепатита, является повышение уровня сывороточных трансаминаз [13,22].

В лечении НАЖБП первостепенным и патогенетически обоснованным являются мероприятия, направленные на модификацию образа жизни [152]. Диетотерапия является наиболее эффективным методом профилактики и лечения НАЖБП, причем основное значение при этом имеет не только снижение энергетической ценности, но и модификация макронутриентного состава рациона - углеводного и жирового компонентов [164]. Однако, до настоящего времени не определены наиболее эффективные рационы лечебного питания и не изучен характер воздействия комбинированной дието- и фармакотерапии на клиническое течеиие НАЖБП.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР НИИ питания РАМН в рамках темы №103 «Изучение распространенности, исследование патогенетических механизмов и разработка критериев диагностики и стандартов комплексной терапии ожирения».

Цель исследования: Определение критериев диагностики, изучение клинического течения и оценка эффективности различных вариантов дието-и фармакотерапии неалкогольной жировой болезни печени.

Задачи исследования:

1. Определить частоту выявления НАЖБП у пациентов с ожирением.

2. Провести оценку пищевого статуса у пациентов с НАЖБП.

3. Изучить клиническую картину и течение жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита.

4. На основании полученных данных определить дифференциально-диагностические критерии жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита.

5. Оценить эффективность персонифицированной диеты с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов у пациентов с НАЖБП.

6. Оценить эффективность комплексной терапии, включающей персонифицированную диету и урсодезоксихолевую кислоту или метформин, у пациентов с НАЖБП.

Научная новизна

Впервые проведен анализ частоты выявления НАЖБП у пациентов с ожирением в Российской Федерации.

Впервые установлено наличие при неалкогольном стеатогепатите корреляционной зависимости между выраженностью фиброза печени и индексом массы тела, процентным содержанием жировой ткани, индексом ин-сулинорезистентности НОМА и индексом отношения окружности талии к окружности бедер.

Впервые показано, что использование персонифицированной диеты с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов при НАЖБП сопровождается положительными изменениями показателей состава тела, лабораторных параметров, а при НАСГ - также и снижением, воспалительной активности в ткани печени.

Практическая значимость

Разработан алгоритм обследования пациентов с ожирением для ранней диагностики НАЖБП, включающий ультразвуковое исследование печени, ультразвуковую эластографию печени (УЭП), использование опросников (для выявления факта злоупотребления алкоголем), определение гормонального профиля и выраженности инсулинорезистентности, а также ряда биохимических показателей крови, отражающих функциональное состояние печени.

Установлено, что разработанный персонифицированный рацион с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов для пациентов с НАЖБП способствует улучшению показателей функции печени, углеводного и жирового обмена и повышению чувствительности тканей к инсулину.

Показано, что один из вариантов комбинированной терапии (персонифицированная диетотерапия и метформин) способствует ускорению нормализации показателей углеводного обмена и функционального состояния печени у пациентов с НАЖБП.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на XI, XII Всероссийских конгрессах диетологов и нутрициологов (Москва, 2009, 2010), Конференции Европейского общества по изучению болезней печени (Болонья, 2009), Международной конференции по изучению печени (Ганновер, 2009), Конгрессе «Новые технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), Конференции молодых ученых по гастроэнтерологии и гепатоло-гии Европейского общества гастроэнтерологов (Берлин, 2010), III Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), 18-м Европейском конгрессе по ожирению (Стамбул, 2011).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Топильская, Наталья Владимировна

Выводы:

1. Неалкогольная жировая болезнь печени диагностирована у 398 (92,8%) из 429 пациентов с ожирением, при этом жировой гепатоз выявлен у 70,3%, неалкогольный стеатогепатит - у 29,2%, цирроз печени - у 0,5% пациентов с НАЖБП.

2. Изменения пищевого статуса пациентов с НАЖБП характеризуются повышенной калорийностью рациона (3245,48±1210,04 ккал/сут), значительным повышением доли в составе тела жировой массы (на 147,1±68,1%), тощей массы (на 7,8±2,0%) и активной клеточной массы (на 16,3±3,2% от верхнего предела нормы).

3. Клиническая картина ЖГ характеризуется наличием абдоминального ожирения (индекс ОТ/ОБ 1,01±0,08,), избытка жировой массы по данным биоимпедансометрии (38,8±7,1 кг), ультразвуковых признаков стеатоза печени, повышенных значений индекса инсулинорезистентности НОМА (4,63±1,81), общего холестерина (5,34±0,83 ммоль/л), липопротеидов низкой плотности (3,35±0,86 ммоль/л), триглицеридов (1,92±0,78 ммоль/л), свободных жирных кислот (1,7±0,8 ммоль/л) и лептина (23,8±6,5 нг/мл).

4. Клиническая картина НАСГ, помимо признаков ЖГ, характеризуется наличием синдрома цитолиза (АЛТ 98,85±34,92 Ед/л), холестаза (ГГТП 72,85±45,67 Ед/л) и выраженным фиброзом печени (стадии БЗ и ¥4 по Metavir по данным ультразвуковой эластографии).

5. Морфологическая картина неалкогольного стеатогепатита характеризуется наличием крупнокапельной жировой дистрофии, воспалительно-некротическими изменениями гепатоцитов (балонная дистрофия, лобулярное и портальное воспаление) и фиброзом разной степени выраженности.

6. Разработанный персонифицированный рацион с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов у пациентов с НАЖБП способствует достоверно более выраженному снижению массы тела за счет жирового компонента (на 16,9±1,6%), индекса инсулинорезистентности НОМА (на 34,6±3,8%) и уровня свободных жирных кислот (на 32,4±4,1% через 12 мес лечения) по сравнению с контролем.

7. При лечении метформином в сочетании с персонифицированной диетой у пациентов с НАЖБП отмечается достоверно более выраженное снижение жировой массы (на 20,6±1,3%) и ИИР НОМА (на 46,8±4,0% через 12 мес лечения), чем у пациентов, получавших только персонифицированную диетотерапию.

8. Включение в комплексную терапию НАЖБП наряду с персонифицированной диетой урсодезоксихолевой кислоты существенно не влияет на динамику основных показателей пищевого статуса и клинической картины.

Практические рекомендации

1. При обследовании пациентов с ожирением рекомендуется использование методик, направленных на раннее выявление НАЖБП, а именно: ультразвуковое исследование печени, определение биохимических показателей функции печени, наличие и степень выраженности инсулинорези-стентности. Для дифференциальной диагностики ЖГ и НАСГ рекомендуется проведение биохимических анализов крови и морфологическое изучение ткани печени.

2. В терапию НАЖБП следует включать персонифицированную диету с контролируемым содержанием белка, жиров и углеводов, что позволит улучшить липидный и углеводный обмен, а у больных НАСГ -уменьшить выраженность воспалительной активности в печени.

3. У пациентов с НАЖБП в схему терапии наряду с персонифицированным диетическим рационом рекомендуется включать метформин, оказывающий положительное влияние на темп снижения жировой массы и выраженность инсулинорезистентности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Топильская, Наталья Владимировна, 2011 год

1. Барановский А.Ю., Райхельсон K.JL, Марченко Н.В. Применение S-аденозилметионина (Гептрала) в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом // Клинические перспективы гастроэнтерологии, ге-патологии, №1, 2010, с 1-8.

2. Богомолов О.П., Павлова Т.В. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению // Фармате-ка №10 (73) 2003 Гастоэнтерология.

3. Богомолов П.О., Буеверов А.О. Многофакторный генез жировой болезни печени //Гепатологический форум, 2006; 3: 4-10.

4. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, №1, 2009.

5. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Маевская М.В. Патогенетическое лечение неалкогольного стеатогепатита: обоснование, эффективность, безопасность //Терапевтический архив №8 (том 79), 2007.

6. Бурков С.Г. Арутюнов А.Т., Егорова Н.В. Эффективность препарата гепабене в лечении жировой болезни печени // Фарматека №15-2010, с 87-92

7. Бельков В.В. Свободные жирные кислоты новый марке инсулиноре-зистентности и ишемии // Поликлиника №4, 2008, с.50-51

8. Вовк Е.И. Жировая болезнь печени в практике терапевта // Российский медицинский журнал (Болезни органов пищеварения), том 11 №2, 2009, с 45-51

9. Елисеева JI.H., Будашова Т.М., Долганова Т.Ю., Бочарникова М.И. Особенности выявления неалкогольной жировой болезни печени в клинической практике // Российские медицинские вести. 2009, т XIV №1,с 31-36.

10. Ивашкин В. Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени (Методические рекомендации). М., ООО «Издательский дом «М-Вести», 2009. - 20 с. Тираж 5000 экз. Усл. п.л. 0,93.

11. Ивашкин В.Т., Буеверов П.О. Патогенетическое и клиническое обоснование применения адеметионина в лечении больных с внутрипече-ночным холестазом // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, №5, 2009, с 3-7.

12. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени // Российские медицинские вести, №3, том XIV, 2009, с 70-82.

13. Каганов Б.С. Детская гепатология // М.: Издательство «Династия», 2009.-576 с.

14. Корнеева О.Н., Драпкина О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с метаболическим синдромом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (приложение № 29).—2007; 17(1): 65 76.

15. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Ковязина И.О., Шапошникова Н.А. Эссенциальные фосфолипиды в терапии неалкогольных стеатогепати-тов // Consilium medicum том 9 №7, с 23-28

16. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения / М.: Анарсис, 2009. 184с. - 1000 экз.

17. Метаболический синдром/под ред.чл.-корр. РАМН Г.Е. Ройтберга. -М.: МЕД-М54 пресс-информ, 2007. 224 е.: ил.

18. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Бращенкова А.В., Кравчук Ю.А. Современные подходы к лечению неалкогольного стеатогепатита. Формирование стандарта терапии // Consilium medicum том 9 № 9, с 79-84.

19. Морозов C.B., Исаков В.А., Каганов Б.С. Современные методы неин-вазивной оценки выраженности фиброза печени. // Инфекционные болезни, 2009 (том 7), №4, 44-49.

20. Морозов C.B., Труфанова Ю.М., Исаков В.А., Каганов Б.С. Клиническое использование эластографии печени для диагностики выраженности фиброза у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени. // Вестник РГМУ, 2010, №2, с. 6-11.

21. Мухин Н., Северов М., Лопаткина Т.Н. Неалкогольный стеатогепатит с исходом в цирроз печени // Врач. — 2004. — № 12. — С. 13-16.

22. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Профилактика сердечнососудистых заболеваний реальный путь улучшения демографической ситуации в России. Кардиология. 2007; 1: 4-7.

23. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин ВТ. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2008; 18 (4):43-52.

24. Павлов Ч.С., Глушенков Д.С. Оценка эффективности лечения неалкогольного стеатогепатита с использованием методов неинвазивной диагностики // РМЖ Т17, №5, 2009.

25. Павловская Е.В., Строкова Т. В., Топильская Н. В. Диетотерапия при заболеваниях печени у детей // Вопросы питания: Научно-практический журнал. 2009. - т. 78, №5. - С. 11-19

26. Северов М.В. Неалкогольная жировая болезнь печени // Клиническая фармакология и терапия, 2008, 17(1).

27. Силивончик Н.Н. Статины и печень // Лечебное дело. 2009. - № 3. -С. 43-54.

28. Тарасова О.И., Огурцов П.П., Мазурчик Н.В., Моисеев B.C. Современные лабораторные маркеры употребления алкоголя // Клиническая фармакология и терапия, 2007, 16(1).

29. Топильская Н.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: критерии диагностики, клиническое течение и терапия // Инфекционные болезни.-2010.-Т. 8,N4.-С. 54-61

30. Федоров И.Г., Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Неалкогольный стеато-гепатит: клиника, патогенез, диагностика, лечение //Consilium Medi-cum том 06 №6 2004.

31. Abdelmalek М., Diehl A. Mechnisms underlying nonalcoholic steatohepa-titis // J. Drug discovery today: disease mechanisms, Vol. 3, No 4 2006.

32. Abrams GA, Kunde SS, Lazenby AJ, Clements RH. Portal fibrosis and hepatic steatosis in morbidly obese subjects: a spectrum of nonalcoholic fatty liver disease // J. Hepatology 2004;40:475- 83.

33. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, Sanderson SO, Lindor KD, Feldstein A, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study // J. Gastroenterology 2005;129:113-21.

34. Agarwal N., Sharma B. Insulin resistance and clinical aspects of nonalcoholic steatohepatitis // J. Hepatology research 33 (2005) 92-96.

35. Alwis N., Day C. Non-alcoholic fatty liver disease // J. of Gepatology 48(2008) S 104-112

36. Anderson EA, Hoffman BP, Balon TW, Sinkey CA, Mark AL. Hyperinsu-linemia produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normal humans // J. Clin Invest 1991; 87: 2246-2252.

37. Basaranoglu M, et al. A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis // J. of Hepatology 1999;31:384.

38. Bass NM. Interaction of fatty acid-binding proteins (FABP) with the peroxisome proliferator-activated receptor alpha // Frontiers in Bioactive Lipids/ Plenum Press, 1996:67-72.

39. Bataller R, Rombouts K., Altamirano J. Fibrosis in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // J. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 25 (2011), 231-244.

40. Bedogni, Miglioli L, Masutti F, Tiribelli CEA. Prevalence and risk factor for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study // J. Hepatology. 2005; 42:44-52.

41. Bergheim I., Spruss A. , Dietary fructose and intestinal barrier: potential risk factor in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease // J. of Nutritional Biochemistry 20 (2009) 657-662

42. Bogomolov P. Abnormal hydrogen breath test in patients with NASH // AASLD single topic Conference Nonalcoholic steatohepatitis NASH. P.131.

43. Boza C, Riquelme A, Ibanez L, et al. Predictors of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in obese patients undergoing gastric bypass // J. Obes. Surg 2005; 15:1148 -53.

44. Browning JS, Szczepaniak LS, Dobbins LS, Nuremberg R, Horton JD, Cohen JC, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity // J. Hepatology 2004;40:1387-1395.

45. Brunt EM, Janney CG, Di Bisceglie AM, Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions //Am J Gastroenterol 1999;94:2467-74.

46. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions // Am J Gastroenterol 1999;94:2467-74.

47. Brunt EM. Nonalcoholic steatohepatitis: Definition and pathology // J. Semin Liver Dis 2001;21:3-16.

48. Bugianesi E, Leone N, Vanni E, et al. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma// J. Gastroenterology 2002;123:134-40.

49. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R. et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prospective diet in nonalcoholic fatty liver disease // Am. J. Gastroenterol. —'2005. — 100; 1082-1090.

50. Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, Hespenheide EE, Battle EH, Dris-coll CJ. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease // J. Hepatology 1999;29:664-9.

51. Castera L. Transient elastography and other noninvasive tests to assess hepatic fibrosis in patients with viral hepatitis. // J Viral Hepat 2009; 16:300314.

52. Castera L., Vergniol J., Foucher J. et al. Prospective comparison of transient elastography, fibrotest, APRI and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C // J. Gastroenterology. 2005. - Vol. 128. - P. 343-350.

53. Chan DF, Li AM, Chu WC, et al. Hepatic steatosis in obese Chinese children. Int J Obes Relat Metab Disord 2004;28:1257- 63.

54. Comar K.M, Sterling R.K. Review article: drug therapy for non-alcoholic fatty liver disease // J. Alimentary Pharmacology and Therapeutics, № 23, 207-215, 2006.

55. Cortez-Pinto H, Baptista A, Camilo ME, De Moura MC. Nonalcoholic steatohepatitis-a long-term follow-up study: comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients // J. Dig Dis Sci 2003;48:1909-13.

56. Czaja A., Day C. Metabolic and autoimmune liver injury // J. Pathogenesis and clinical practice in Gastroenterology 2008, S322

57. Dam-Larsen S, Franzmann M, Andersen IB, Christoffersen P, Jensen LB, Sorensen TI, et al. Long term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and death // J. Gut 2004;53:750-5.

58. Daubioul CA, Taper HS, DE Wispelaere LD, Delzenne NM. Dietary oligofructose lessens hepatic steatosis, but does not prevent hypertryceridemia in obese Zucker rats // J. Nutr 2000; 130: 1314-9.

59. Day C.P. Non-alcoholic steatohepatitis: metabolic syndrome of the liver // J. Pathogenesis and clinical practice in Gastroenterology 2008, S322.

60. Day CP, Saksena S. Non-alcoholic steatohepatitis: definitions and pathogenesis // J. Gastroenterol Hepatol. 2002 Dec; 17 Suppl 3: S377-84.

61. Day CP. Natural history of NAFLD: remarkably benign in the absence of cirrhosis // J. Gastroenterology 2005;129:375-378.

62. De Luis Izaola O, Sagrado MG, Conde R, Velasco MC., Influence of visfa-tin on histopathological changes of non-alcoholic fatty liver disease // J. Dig Dis Sci, 2009 Aug;54(8): 1772-7.

63. Dixon JB, Bhathal PS, et al. 2004. Nonalcoholic fatty liver disease: Improvement in liver histological analysis with weight loss // J. Hepatology, 39:1647-54

64. Dixon JB, Bhathal PS, O'Brien PE. Non-alcoholic fatty liver disease: predictors of non-alcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese//J. Gastroenterology 2001; 121: 91-100.

65. Dufour JF, Oneta CM, Gonvers JJ, et al. Randomised placebocontrolled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin E in nonalcoholic steatohepatitis // J. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1537-1543.

66. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, Holmqvist M, Bodemar G, Kecha-gias S. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study //J. Hepatol. 2007 Jul;47(l): 135-41.

67. Falck-Ytter Y, Younossi ZM, Marchesini G, McCullough AJ. Clinical features and natural history of nonalcoholic steatosis syndromes // J. Semin Liver Dis 2001;21:17-26.

68. Federico A, Trappoliere M, Tuccillo C, et al. A new silybin-vitamin E-phospholipid complex improves insulin resistance and liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease: preliminary observations // J. Gut 2006;55:901-902.

69. Fletcher L.M., Kwoh-Gain I., Powell E.E., Powell L.W., Halliday J.W. Markers of chronic alcohol ingestion in patients with nonalcoholic steatohepatitis: an aid to diagnosis // J. Hepatology 1991; 13:455—9.

70. Frenzese A., Vajro P., Argenziano A. et al. Liver involvement in obese children. Ultrasonography and liver enzyme levels at diagnosis and during follow up an Italian population // J. Dig Dis Sci. 1997; 42:1428-32.

71. Gabriele I. Glucose Regulation of angiotensinigen gene expression // Am J Physiol 2001;281:795-802.

72. Gabriele I. Hyperglycemia induces PAI-1 gene expression in adipose tissue by activation of the hexosamine biosynthetic pathway // J. Atherosclerosis 2002;160:115-122.

73. Garcia-Monzon C, et al. A wider view of diagnostic criteria of nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterology 2002; 11:560-5.

74. Gary-Bobo M, Elachouri G, Gallas JF, Janiak P. Rimonabant reduces obesity-associated hepatic steatosis and features of metabolic syndrome in obese zucker Fa/Fa rats // J. Hepatology 2007 46:122-129

75. Gentile C., Pagliassotti M. The role of fatty acids in the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease // J. of Nutritional biochemistry 19 (2008) 567-576.

76. Gomez-Dominguez E., Gisbert J.P., Moreno-Monteagudo J.A. et al. // J. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. - Vol. 23. - P. 1643-1647.

77. Harrison SA, Brunt EM, Fecht WJ, et al. Orlistat in the treatment of overweight patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a multi-centered, randomized prospective trial // J. Gastroenterology 2007;132:T1059. *

78. Harrison SA, Hayashi P. Clinical factors associated with fibrosis in 102 patients with non-alcoholic steatohepatitis // J. Hepatology 2002; 36: 412A.

79. Hasin D, Paykin A, Meydan J et al. Withdrawal and tolerance: prognostic absence of cirrhosis // J. Gastroenterology 2005;129:375-378.

80. Haslam DW, James WP. Obesity // J. Lancet 2005;366:1197-209.

81. Hassink S.G. Clinical Guide to Pediatric Weight Management and Obesity // Lippincott Williams &Wilkins, 2007, pp. 114-129

82. Haynes P, Liangpunsakul S, Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease in individuals with severe obesity // J. Clin Liver Dis 2004;8:535-47.

83. Hotamisligil GS, et al. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance // J. Clin Invest 1995; 2409-15.

84. ICH Guidelines//Good Clin.Pract.J. 1998.-Vol.5, № 4. - P.27-37

85. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;41:1313-21.

86. Krawczyk M., Bonfrate L., Portincasa P. Nonalcoholic fatty liver disease // J. Best Practice and research clinical Gastroenterology 24(2010) 695-708.

87. Lee Y, et al. Liporegulation in diet-induced obesity: the antisteatotic role of hyperleptinemia // J. Biol Chem 2001;276:5629-35.

88. Leuscher U. Non-alcoholic steatohepätitis (NASH). 5th edition. 2006. Dr. Falk Pharma GmbH.

89. Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial // J. Hepatology 2004;39:770-778.

90. Loguercio C, De Girolamo V, De Sio I, Tuccillo C, Ascione A, Baldi F, et al. Non-alcoholic fatty liver disease in an area of southern Italy: main clinical, histological, and pathophysiological aspects // J. Hepatol 2001;35:568-74.

91. Loguercio C, De Simone T, D'Auria MV, de S, I, Federico A, Tuccillo C, et al. Non-alcoholic fatty liver disease: a multicentre clinical study by the Italian Association for the Study of the Liver // J. Dig Liver Dis. 2004;36:398-405.

92. Ludwig J., Viggiano T., McGill D., Oh B. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin Proc 1980; 55: 434-8.

93. Machado M, Margues-Vidal P, Cortez-Pinto H. Hepatic histology in patients undergoing bariatric surgery // J. Hepatol. 2006;45:600-6.

94. Marceau P, Biron S, Hould FS et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity // J. Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1513— 7.

95. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, Cerrelli F, Lenzi M, Manini R, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome // J. Hepatology 2003;37:917-23.

96. Martinelli AC, Nonalcoholic fatty liver disease and familial partial lipodystrophy a strong association // J. Hepatology 2001;34:461-66.

97. Marubbio AT Jr, Buchwald H, et al . Hepatic lesions of central pericellular fibrosis in morbid obesity, and after jejunoileal bypass // Am J Clin Pathol 1976,66:684-91.

98. Masuzaki H, et al. A transgenic model of visceral obesity and the metabolic syndrome // J. Science 2001;294:2166-70.

99. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCul-lough AJ. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity// J. Gastroenterology 1999;116:1413-9.

100. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et. al. Homeostasismodel as-sesment: insulin resistance and beta-cell function from fasting glucose and insulin concentration in man // J. Diabetologia 1985. - Vol.28. - P.412-419.

101. Mavrelis PG, et al. Hepatic free fatty acids in alcoholic liver disease and morbid obesity // J. Hepatology 1983;3:223-6.

102. McCullough A. The clinical features, diagnosis and natural history of nonalcoholic fatty liver disease // J. Clin Liver Dis 2004;8:521-533.

103. Mofrad P, Contos MJ, Haque M, Sargeant C, Fisher RA, Luketic VA, et al. Clinical and histologic spectrum of non-alcoholic fatty liver disease associated with normal ALT values // J. Hepatology 2003;37:1286-1292

104. Molleston J, White F. Obese children with steatihepatitis can develop cirrosis in childhood // J. Am O Gasroenterol. 2002;97:2460-2.

105. Mori S, Yamasaki T, Sakaida I, et al. Hepatocellular carcinoma with nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol 2004;39:391- 6.

106. Mrendez-Sranchez N., Arrese A., Zamora-Valdres D. Treating nonalcoholic fatty liver disease // J. Liver International, 2007, 1157-1165.

107. Nair S, Mason A, Eason J, Loss G, Perillo R. Is obesity an NAFLD and elevated liver enzymes // J. Hepatology 2006;44:865-873.

108. Nalpas B., Vassault A., Charpin S., Lacour B., Berthelot P. Serum mitochondrial aspartate aminotransferase as a marker of chronic alcoholism: diagnostic value and, interpretation in a liver unit // J. Hepatology 1986;6:608-14.

109. Nalpas B., Vassault A., Le Guillou A., Lesgourges B., Ferry N., Lacour B., et al. Serum activity of mitochondrial aspartate aminotransferase: a sensitive marker of alcoholism with or without alcoholic hepatitis // J. Hepatology 1984; 4:893—6.

110. Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis // J. Med Clin North Am 1996;80:1147-66.

111. O' Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A. Alcoholic Liver Disease // The American Journal of Gastroenterology, January 2010, 14-32.

112. Ota T., Takamura T., Kurita S. et al. Insulin,resistance: Cause or consequence of nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterology Vol. 132, No 1.2007.

113. Panteghini M., Malchiodi A., Calarco M., Bonora R. Clinical and diagnostic significance of aspartate aminotransferase isoenzymes in sera of patients with liver diseases // J. Clin Chem Clin Biochem 1984;22:153—8.

114. Patton H.M., Sirlin C., Behling C. et Pediatric nonalcoholic fatty liver disease: a critical appraisal of current data and implications for future research // J. Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 Oct; 43 (4): 413-27.

115. Pendino G, Mariano A, Surace P, Caserta C, Fiorello M, Amante A, et al. Prevalence and etiology of altered liver tests: a population based survey in a Mediterranean town // J. Hepatology 2005;41:1151-1159

116. Pessayre D. Mitochondria in steatohepatitis // J. Semin Liver Dis 2001; 21:57-69.

117. Pinto H.C., Baptista A., Camilo M.E., Valente A., Saragoca A., de Moura M.C. Nonalcoholic steatohepatitis. Clinicopathological comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients // J. Dig Dis Sci 1996;41:172-9.

118. Pi-Sunyer FX. The obesity epidemic: pathophysiology and consequences of obesity. Obes Res 2002;10(suppl 2):97S-104S.

119. Ploeg RJ, D'Alessandro AM, Knechtle SJ, Stegall MD, Pirsch JD, Hoffmann RM, et al. Risk factors for primary dysfunction after liver transplan-tation-a multivariate analysis // J. Transplantation 1993;55:807-13.

120. Poupon R.E., Schellenberg F., Nalpas B., Weill J. Assessment of the transferrin index in screening heavy drinkers from a general practice // J. Alcohol Clin Exp Res 1989;13:549-53.

121. Promrat M., Kleiner D., Niemeir H. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis // J. Hepatology, January 2010, 1210-22.

122. Puri P., Wiest M., Cheung O., Mirshahi F. The plasma Iipidomic signature of nonalcoholic steatohepatitis //J. Hepatology, December 2009, 1419-25

123. Quyang S, Zhu W, Hamilton J et al. (2007) The TIGR Rice Genome Annotation Resource: improvements and new features // Database Issue: D846-851

124. Rao MS, et al. Peroxisomal beta-oxidation and steatohepatitis // J. Semin Liver Dis 2001;21:43-55.

125. Ratziu V, Giral P, Charlotte F et al. Liver fibrosis in overweight patients // J. Gastroenterology 2000; 118: 1117-23.

126. Ratziu V., Massard J., Charlotte F., Messouse D et all. Diagnostic vaue of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease // BMC Gastroenterology 2006, 6:6. 132-45.

127. Roberts E. A. Pediatric nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD): A «growing» problem? // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 46, № 6; 1133-1142.

128. Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, et al. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. // Ultrasound Med Biol. 2003. - №29. - p.1705-1713.

129. Sanyal A. Insulin resistance and nonalcoholic fatty liver disease, S422 -2005.

130. Sanyal A. J., Mofrad P. S., Contos M. J. et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepa-titis // J. Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2004. — № 2; 1107-1115.

131. Sanyal A J, Banas C, Sargeant C, Luketic VA, Sterling RK, Stravitz RT, et al. Similarities and differences in outcomes of cirrhosis due to nonalcoholic steatohepatitis and hepatitis C // J.Hepatology 2006;43:682-689.

132. Satapathy SK, Sakhuja P, Malhotra V, et al. Beneficial effects of pentoxifylline on hepatic steatosis, fibrosis and necroinflammation in patients with non-alcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol Hepatol 2006;22:634-638.

133. Schellenberg F., Weill J. Serum desialotransferrin in the detection of alcohol abuse //J. Alcohol 1987;22(Suppl 1):624—9.

134. Serfaty L., Lemoine M. Definition and natural history of metabolic steatosis: clinical aspects of NAFLD, NASH and cirrhosis // J. Diabetes and Metabolism 34 (2008) 634-637

135. Shulman Al, MangelsdorfDJ. Retinoid x receptor heterodimers in the metabolic syndrome // N Engl J Med 2005;353:604-15.

136. Silverman JF, O'Brien KF, Long S, Leggett N, Khazanie PG, Pories WJ, et al. Liver pathology in morbidly obese patients with and without diabetes // Am J Gastroenterol 1990;85:1349-55.

137. Skelly M, James P, Ryder S. Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology // J. Hepatol 2001;35:195-199.

138. Smedile A, Bugianesi E. Steatosis and hepatocellular carcinoma risk. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2005;9:291-3.

139. Sonsuz A, et al. Relationship between aminotransferase levels and histopa-thological findings in patients with nonalcoholical steatohepatitis // Am J Gastroenterol 2000;95:1370-1.

140. Sorrell M.F., Belongia E.A., Costa J. et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of Hepatitis B//Ann Intern Med. 2009; 150: 104-110.

141. Stibler H., Borg S. Carbohydrate composition of serum transferrin in alcoholic patients // J. Alcohol Clin Exp Res 1986;10:61-4.

142. Suriawinata A., Fiel M.J.Liver pathology in obesity // J. Semin Liver Dis. 2004 Nov; 24(4): 363-70.

143. Tang DG, et al. FA oxidation and signaling in apoptosis // J. Biol Chem 2002;383:425-42.

144. Targher G, Bertolini L, Padovani R et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients // J. Diabetes Care. 2007; 30:121-18.

145. Targher G, Bertolini L, Padovani R et al. Relation between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with non-alcoholic fatty liver disease // J. Diabetes Care. 2006; 29: 1325-30.

146. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final Report. Circulation 2002;106:3143-421.

147. Tolman K.5 Dalpiaz A. Treatment of non-alcoholic fatty liver disease // Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(6) 1153-1163

148. Torres D.M., Harrison S.A. Diagnosis and therapy of nonalcoholic steato-hepatitis//J. Gastroenterology 2008; 134: 1682-98.

149. Tushuizen M.E., Bunck M.C., Pouwels P.J., et al. Incretin mimetics as a novel therapeutic option for hepatic steatosis // J. Liver Int. 2006; 26: 1015—1017.

150. Valenti L, et al. Tumor necrosis factor-a promoter polymorphisms and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease // J. Gastroenterology 2002;122:274-80.

151. Vuppalancbi R., Unap A., Van Natta M. Effects of liver biopsy sample length and number of readings on sampling variability in nonalcoholic fatty liver disease // J. Clinical Gastroenterology and hepatology, April 2009, Vol.7, No 4.

152. Wanless IR, Lentz JS. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors // J. Hepatology. 1990; 12: 110610.

153. Weltman MD Hepatic cytochrome P450 2E1 is increased in patients with nonalcoholic steatohepatitis // J. Hepatology 1998;27:128-33.

154. WHO 2002. Diet, nutrition and prevention of chronic disease. Report of joint WHO/ FAO Expert Consultation // Technical Report Series No 916. WHO, Geneva. Switzerland. 2003.

155. Wigg AJ. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia and tumour necrosis factor a in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis // J. Gut 2001;48:206-11.

156. Wilfred de Alwis M., Day C. Non-alcoholic fatty liver disease: The mist gradually clears // J. of Hepatology 48(2008) SI04-112.

157. Yancy WS, Olsen MK, Guyton JR, et al. A low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low fat diet to treat obesity and hyperlipidemia // J. Ann Intern Med 2004;140:769-777.

158. Zelber-Sagi S, Nitzan-Kaluski D, Goldsmith R, Webb M, Blendis L, Hal-pern Z et al. (2007). Long term nutritional intake and the risk for nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): A population based study // J. Biol Chem 277, 1705-1711.

159. Zelber-Sagi S., Nitzan-Kaluski D., Goldsmith R., Webb M., BlendisL. Long term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): A population based study // J. of Hepatology 0ct(2007) 153-168.

160. Zivkovic A., German J., Sanyal A. Comparative revive of diets for the metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease // J. Clin Nutr 2007; 86: 285-300

161. AUDIT (The Alcohol Use Disorders Identification Test)

162. Тест на выявление факта злоупотребления алкоголем

163. Как часто Вы употребляете алкогольные напитки?0. никогда v-ЧІ) 1 раз в месяц или реже2. 2-4 раза в месяц3. 2-3 раза в неделю4. 4 и более раз » неделю

164. Какова Ваша обычная доза алкої ольмых напитков в день выпивки?

165. Как часто Вы выпиваете более 180мл водки (450мл вина) в течение одной выпивки?0. никогда1. менее, чем 1 раз в месяц2. 1 раз в месяц (ежемесячно)3. 1 раз в неделю (еженедельно)4. ежедневно или почти ежедневно

166. Как часто за последний I од Вы находили, что не способны остановиться, начав пить?1. О) никогда1. менее, чем 1 раз в месяц2. 1 раз в месяц (ежемесячно)3. 1 раз в неделю (еженедельно)4. ежедневно или почти ежедневно

167. Как часто за последний I од Вы из-за выпивки не сделали то, что от Вас обычно ожидают?

168. I раз в неделю (еженедельно)4. ежедневно иди 1ЮЧ1И ежедневно

169. Как часто за последний год у Вас было чувеї во вины и (или) раскаяния после выпивки?1. менее, чем 1 раз в месяц2. 1 pa s в месяц (ежемесячно)3. 1 раз в неделю (еженедельно)4. ежедневно или почти ежедневно

170. Случалось ли, что Ваш родственник, знакомый, доктор, или другой медицинский работник проявлял озабоченность по поводу Вашего употребления алкоголя либо прсдл;и ал прекратить выпивать?2. да, но это было более, чем год назад (4) да, в течение этого года

171. Подсчитайте и запишите полученную сумму баллов0. никогда0. никогдаv(6) никогдаvfo) никогда3

172. Наименование блюда Вых.,г.

173. ЗАВТРАК 1.Омлет белковый паровой 2.Каша овсяная на молоке 1% жирности 3.Кофейный напиток с молоком 100 170 130/50

174. П ЗАВТРАК 1 .Орех кедровый 30

175. ОБЕД 1.Суп-лапша на курином бульоне., Шпор. 2.Куры отварные 3.Картофель отварной с р/м 4.Компот из свежих яблок 250 100 150/10 180

176. ПОЛДНИК 1.Чай травяной 2.Морская капуста 200 100

177. УЖИН 1 .Куриная грудка тушеная 2.Гречка рассыпчатая со с/м З.Чай с молоком 100 200/10 130/50

178. НА НОЧЬ 1.Кефир 1% жирности 1801 .Хлеб ржаной 601. Наименование блюда ||

179. ЗАВТРАК 1 .Омлет белковый паровой 2.Каша пшенная на воде со с/м 3.Кофейный напиток с молоком 100 170/20 130/50

180. П ЗАВТРАК 1 .Орех бразильский 40

181. ОБЕД 1.Суп овощной.,Шпор. 2.Куры отварные 3.Гречка рассыпчатая 4.Компот из сух/фр., б/сах. 250 110 160 180

182. ПОЛДНИК 1 .Яблоко 2.Чай 160 200

183. УЖИН 1.Рыба отварная с р/м. 2.Салат овощной с р/м. З.Чай с молоком 100/5 200/10 130/50

184. НА НОЧЬ 1 .Кефир 1 % жирности 20011 .Хлеб ржаной 60

185. Какова Ваша обычная доза алкогольных напитков в день выпивки?

186. Как часто Вы выпиваете более 180мл водки (450мл вина) в течение одной вьшивкн?никогда1. менее, чём I раз в месяц2. 1 раз в месяц (ежемесячно)

187. I раз в неделю (еженедельно)4. ежедневно или почти ежедневно

188. Как часто за последний год Вы находили, что не способны остановиться, начав пить?никогда1. менее, чем 1 раз в месяц,2. 1 раз в месяц (ежемесячно)3. 1 раз в неделю (еженедельно)4. ежедневно или почти ежедневно

189. Как часто за последний год Вы из-за выпивки не сделали то, что от Вас обычно ожидают?никогда (1) менее, чем 1 раз в месяц2. 1 раз в меся» (ежемесячно)

190. I раз в неделю (еженедельно)4. ежедневно или почти ежедневно

191. Как часто за последний год у Вас было чувство вины и (или) раскаяния после выпивки?1. Цо) никогда1. менее, чем 1 раз в месяц

192. I р:н в месяц (ежемесячно)3. 1 раз в неделю (еженедельно) 4. ежедневно или почти ежедневно

193. Как часто за последний год Вы были неспособны вспомни гь, что было накануне, из-за того, что Вы выпивали? ,-/(0) никогда1. менее, чем I раз в месяц2. 1 раз в месяц (ежемесячно)3. 1 раз в неделю (еженедельно)4. ежедневно или почти ежедневно

194. Являлись ли когда-нибудь Ваши выпивки причиной телесных повреждений у Вас или других людей?и^О) никогда (2) да, но это было более, чем год назад (4) да, в течение этого года

195. Подсчитайте и запишите полученную сумму баллов1. Х