Кросслинкинг и десцеметорексис в комплексном лечении эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Папанян Санасар Сурикович
Папанян Санасар Сурикович
кандидат наук
2019
- Специальность ВАК РФ14.01.07
- Количество страниц 112
Оглавление диссертации кандидат наук Папанян Санасар Сурикович
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Особенности эндотелиального слоя роговицы
1.2 Этиопатогенез эндотелиальной дисфункции роговицы
1.3 Генетические маркеры эндотелиальной дистрофии
роговицы Фукса
1.4 Классификация эндотелиальной дистрофии роговицы
1.5 Методы лечения эндотелиальной дистрофии роговицы
1.6 Коллагеновый кросслинкинг в лечении патологии роговицы
1.7 Десцеметорексис в лечении
эндотелиальной дистрофии роговицы
Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Общая характеристика пациентов
2.2 Методы обследования пациентов
2.3 Методы статистической обработки результатов
2.4 Техника ускоренного коллагенового кросслинкинга роговицы
2.5 Техника изолированного десцеметорексиса
2.6 Методы молекулярно-генетических исследований
Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1 Клинико-функциональные показатели после проведения ускоренного коллагенового
кросслинкинга роговицы
3.2 Послеоперационные осложнения
и течение послеоперационного периода
3.3 Клинико-функциональные показатели после проведения десцеметорексиса с последующим коллагеновым
кросслинкингом роговицы
3.4 Послеоперационные осложнения
и течение послеоперационного периода
Глава 4 МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ПАЦИЕНТОВ
4.1 Результаты молекулярно-генетических исследований
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
ПРИЛОЖЕНИЕ
Приложение А (справочное). Патент на изобретение №
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Ежегодно во всем мире выполняется около 185 тысяч трансплантаций роговицы, но этого явно недостаточно, так как всего один из 70 нуждающихся пациентов получает адекватное хирургическое лечение. Использование донорских роговиц для трансплантации разрешено законодательством только в 82 странах мира, поэтому значительное количество людей не имеет возможности получить такой вид специализированной офтальмологической помощи [82]. В России в 2017 году было зарегистрировано около 90 тысяч слепых и слабовидящих с патологией роговицы, половина из них нуждается в кератопластике. Ежегодно в нашей стране выполняется не более двух тысяч кератопластик, в то время как реальная потребность в трансплантациях составляет около 15 тысяч операций в год [15].
Заболевания, в патогенезе которых главную роль играет нарушение морфологии и функции эндотелия роговицы, являются причиной прогрессирующего развития помутнений роговицы, которые могут приводить к значительному и необратимому снижению зрительных функций и, следовательно, ухудшению качества жизни пациентов. К числу таких заболеваний относится -буллезная кератопатия (БК), которая встречается в 0,2-11% случаев после различных хирургических вмешательств, выполненных в связи с наличием у пациентов катаракты. При этом частота встречаемости БК с каждым годом возрастает. По мнению ряда авторов, это происходит, из-за увеличения количества этих операций [19, 23].
Наиболее распространенной формой эндотелиальной дистрофии роговицы (ЭДР) является дистрофия Фукса, встречающаяся в среднем у 4 -4,5% пациентов старше 50-ти лет [51]. Анализ немногочисленных информационных источников, посвященных изучению частоты заболеваемости ЭДР Фукса по обращаемости в
лечебно-профилактические учреждения в нашей стране, показал, что распространенность этого заболевания у пациентов с сопутствующим помутнением хрусталика составляет 4,1% [3].
В настоящее время ведущим показанием к пересадке роговицы являются заболевания, связанные с патологией эндотелия [77]. Продолжается разработка и внедрение в практику новых методик послойной кератопластики, однако проблема с дефицитом донорского материала и техническая сложность этих хирургических вмешательств оставляет весьма актуальным поиск новых, легко воспроизводимых методов хирургического лечения этих заболеваний без использования кадаверных глаз.
В литературных источниках имеются ссылки на исследования, касающиеся оценки эффективности применения коллагенового кросслинкинга роговицы (ККР), выполненного по стандартному протоколу, при эндотелиальной декомпенсации. Отмечается как высокая эффективность этого метода лечения [58, 74], так и кратковременный паллиативный эффект [179], некоторые авторы отрицают наличие положительной динамики [86]. Производятся ультрафиолетовые излучатели с различными энергетическими параметрами, что позволяет варьировать время воздействия ультрафиолетового излучения (УФИ) на роговицу пациента. При увеличении плотности потока мощности УФИ сокращается время воздействия, в то время как энергетическая экспозиция излучения остается безопасной с позиций гигиенического нормирования [156]. В литературе имеются результаты немногочисленных исследований оценки эффективности модифицированного ККР при эндотелиальной декомпенсации.
В последние годы растет интерес к лечению ЭДР Фукса методом изолированного десцеметорексиса (ДР) без эндотелиальной кератопластики. Имеется ограниченное количество публикаций по результатам исследований оценки эффективности этой методики. Данных об эффективности этого метода при БК в литературе нет. Существуют различные точки зрения о целесообразности выполнения и показаниях к проведению ДР для лечения ЭДР Фукса [62, 64, 93, 98]. Однако мнения почти всех авторов сходятся в том, что для
повышения эффективности лечения ЭДР Фукса этим методом необходимо проведение долгосрочных исследований с большим регистром данных пациентов с целью определения конкретных показаний и критериев отбора пациентов [70].
Продолжаются исследования по установлению наиболее вероятных и значимых этиологических факторов в развитии ЭДР Фукса. Особый интерес представляют некоторые новые данные по молекулярно-генетическим методам исследования. Несмотря на обнаружение целого ряда мутаций, которые обусловливают развитие ЭДР Фукса, экспансия тринуклеотидных повторов C TG в третьем интроне гена TCF4 на данный момент является самым перспективным маркером этого заболевания. Ген TCF4 (transcription factor 4) кодирует транскрипционный фактор из семейства E-белков, который, в свою очередь, регулирует экспрессию широкого спектра других генов, в том числе и тех, которые участвуют в регуляции Е-кадгерина, являющегося мембранным белком, вовлечённым в механизмы регулирования межклеточной адгезии, клеточной подвижности и пролиферации. Ген TCF4 располагается в локусе 18q21.2 [79].
В настоящее время показано, что распространенность экспансии CTG тринуклеотидов в гене TCF4 у больных с ЭДР Фукса в разных этнических группах составляет от 34% до 73% [130, 131, 181]. Исследования по распространённости данной генетической аберрации у жителей РФ единичны, а у лиц без признаков ЭДР Фукса вовсе отсутствуют.
Собственный опыт лечения пациентов с различными заболеваниями роговицы [4-6, 8, 10, 39, 40, 45] и анализ литературных источников позволили разработать новый метод лечения ЭДР Фукса II-III стадии посредством комбинации ДР и ККР (патент № 2647480 от 03.04.2017 (приложение А)) [9]. По результатам поиска в системе Pub Med по данной методике не удалось обнаружить ни одной публикации. Таким образом, актуальность проблемы лечения ЭДР Фукса без использования донорских материалов, перспективность и малоизученность вышеуказанных методов лечения позволили сформулировать цель и задачи нашего исследования.
Степень разработанности темы исследования
Разработан и запатентован новый метод лечения эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса, заключающейся в комбинации десцеметорексиса с последующим коллагеновым кросслинкингом. Данная методика внедрена в клиническую практику офтальмологических стационаров. Разработаны показания для проведения десцеметорексиса с последующим коллагеновым кросслинкингом роговицы.
Изучены функциональные и морфометрические результаты лечения пациентов с эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса методом десцеметорексиса с последующим коллагеновым кросслинкингом.
Определена частота встречаемости патогенной экспансии CTG тринуклеотида в гене TCF4 у пациентов без патологии роговицы, а также выявлена связь между эффективностью лечения пациентов с эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса методом десцеметорексиса с последующим коллагеновым кросслинкингом и наличием патогенной экспансии, что является чрезвычайно важным для клинической практики и в целом для науки.
Цель исследования
Оценка эффективности десцеметорексиса с последующим коллагеновым кросслинкингом в комплексном лечении эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса.
Задачи исследования
1. Исследовать функциональные результаты лечения пациентов с эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса с применением десцеметорексиса с последующим коллагеновым кросслинкингом роговицы по критерию максимально корригированной остроты зрения и динамике морфофункционального состояния роговицы.
2. Провести сравнительную оценку эффективности лечения эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса по запатентованной методике и применению коллагенового кросслинкинга роговицы.
3. Определить распространенность экспансии CTG тринуклеотида в гене TCF4 у людей без патологии роговицы.
4. Выявить возможность прогнозирования эффективности лечения пациентов по разработанной методике в зависимости от результатов молекулярно -генетического исследования.
Научная новизна исследования
Разработан и запатентован новый метод лечения эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса, заключающийся в комбинации десцеметорексиса с последующим коллагеновым кросслинкингом.
Определены показания для проведения десцеметорексиса с последующим коллагеновым кросслинкингом роговицы.
Впервые изучены функциональные и морфометрические результаты лечения пациентов с эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса методом десцеметорексиса с последующим коллагеновым кросслинкингом.
Впервые в России определена частота встречаемости экспансии CTG тринуклеотида в гене TCF4 у пациентов без патологии роговицы, а также выявлена связь между эффективностью лечения пациентов с эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса методом десцеметорексиса с последующим коллагеновым кросслинкингом и наличием патогенной экспансии.
Практическая значимость результатов исследования
Доказана эффективность комбинации десцеметорексиса с последующим коллагеновым кросслинкингом роговицы в лечении эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса. Установлено, что предложенный метод лечения приводит как к улучшению морфофункционального состояния роговичной ткани, так
и к повышению зрительных функций пациентов, страдающих этим тяжелым заболеванием.
Молекулярно-генетическое исследование для выявления патогенной экспансии CTG тринуклеотида в гене TCF4 служит достоверным прогностическим признаком благоприятных исходов этого метода лечения.
Методология и методы исследования
Использованная в работе методология базировалась на современных подходах к диагностике и хирургическому лечению эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса.
Работа выполнена в дизайне сравнительного проспективного исследования. Были использованы аналитический метод при изучении литературных источников, научные материалы отечественных и зарубежных ученых, посвященные теме исследования, эмпирические методы при проведении наблюдения и сравнения, а также логический анализ. В целях получения научной информации использовались клинические, лабораторные, инструментальные методы диагностики и статистическая обработка полученных данных.
Объектом исследования являлись пациенты разного возраста с эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса и больные с буллезной кератопатией. Предметом исследования были клинические, аппаратные и лабораторные данные обследования пациентов, полученные перед операцией и в послеоперационном периоде. Был разработан новый метод лечения эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса. При проведении данного исследования соблюдались требования Национального стандарта Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» по ГОСТу Р 52379-2005, были использованы современные методы обработки информации и статистического анализа.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Метод лечения пациентов с эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса, заключающийся в комбинации десцеметорексиса с последующим
коллагеновым кросслинкингом роговицы является эффективным по критерию достоверного улучшения остроты зрения, вследствие восстановления барьерной функции эндотелия роговицы. 2. Выявление экспансии CTG тринуклеотида в гене TCF4 у пациентов с ЭДР Фукса увеличивает вероятность восстановления нормального функционального состояния эндотелия и прозрачности роговицы после лечения методом ДР с последующим ККР.
Достоверность и обоснованность результатов исследования
Достоверность полученных результатов обусловлена репрезентативностью выборки 51 пациентов (57 глаз), использованием современных методов обследования пациентов с эндотелиальной дистрофией роговицы Фукса, в том числе молекулярно-генетическим исследованием 85 образцов крови, с целью определения количества тринуклеотидных повторов, применением современных способов обработки первичного материала.
Статистический анализ выполнен с использованием статистического программного обеспечения SAS 9.4. (академическая лицензия ПСПбГМУ им. И.П. Павлова).
Оцененные количественные параметры представлены с расчётом таких показателей как арифметическое среднее (М), среднеквадратичное отклонение (СКО), медиана (Ме), минимальное (min) и максимальное (max) значения. Качественные данные представлены в виде количества субъектов и процентной доли.
Анализ качественных показателей (например, связь показателей экспансии CTG тринуклеотида с эффективностью) проводили с использованием точного критерия Фишера и отношения шансов (OR).
Статистический анализ количественных критериев (например, максимально корригированная острота зрения и центральная толщина роговицы) проводили с использованием алгоритмов одно- и двух- факторного дисперсионного анализа
(mixed ANOVA) для многократно оцениваемых переменных с учетом фиксированных факторов время, группа и их взаимодействия. Для проведения апостериорных парных сравнений (post hoc анализ) между группами использовали тесты множественных сравнений Tukey-Kramer. При ненормальном распределении показателей (оценка по критерию Колмогорова-Смирнова) или порядковых данных использовали непараметрический дисперсионный анализ (mixed ANOVA).
Критическим уровнем статистической значимости принималось значение а=0,05 при допустимой мощности статистических критериев р=0,80.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику клиники офтальмологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России и в практику лечебной работы ФГБНУ «НИИ глазных болезней». Материалы диссертации включены в программу лекций кафедры офтальмологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова.
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Глазные болезни», 14.01.07 шифр ВАК
Сравнительная оценка оптических свойств роговицы после различных модификаций эндотелиальной кератопластики2021 год, кандидат наук Саловарова Елена Павловна
Тканесберегающий метод трансплантации Десцеметовой мембраны и эндотелия в лечении эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса2021 год, кандидат наук Гелястанов Аслан Мухтарович
Реабилитация пациентов с дистрофией роговицы Фукса и буллезной кератопатией на основе задней послойной кератопластики с применением различных лазерных систем.2021 год, доктор наук Паштаев Алексей Николаевич
Изучение возможности реэндотелизации роговицы при первичной эндотелиальной дистрофии Фукса2019 год, кандидат наук Грдиканян Артур Александрович
Клинико-экспериментальное обоснование технологии задней послойной кератопластики с использованием ультратонкого трансплантата, заготовленного с эндотелиальной поверхности роговицы с помощью низкочастотного фемтосекундного лазера2022 год, кандидат наук Кузьмичев Константин Николаевич
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Кросслинкинг и десцеметорексис в комплексном лечении эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса»
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы представлены на научной конференции офтальмологов с международным участием «Невские горизонты -2016» и «Невские горизонты - 2018» (Санкт-Петербург, 2016, 2018); на юбилейной конференции межклинического лазерного центра, посвященной 25-летию его образования (Санкт-Петербург, 2016); на VII Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург, 2017); на XXIII и XXIV международных офтальмологических конгрессах «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2017, 2018); на VIII Евро-Азиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург 2018); на научно-практической конференции с международным участием «XI Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2018); на конференции 9th EuCornea
Congress (Vienna,2018), на конференции 4th Qassimi Ophthalmology International Conference (Dubai, 2019).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе патент РФ на изобретение (№ 2647480 от 03.04.2017) и 4 статьи в рецензируемых центральных научных изданиях, рекомендованных ВАК.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором работы были проанализированы и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Разработан дизайн исследования и карты обследования пациентов. Автор самостоятельно проводил анкетирование, обследование, курацию пациентов и принимал участие в операциях.
Первичная статистическая обработка полученных данных выполнена автором с помощью методов описательной статистики. Дальнейшая статистическая обработка материала была проведена с личным участием автора. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 11 2 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 38 рисунками и 6 таблицами. Список литературы содержит 186 источников литературы, из них 50 отечественных и 136 иностранных.
Работа выполнена на базе кафедры офтальмологии с клиникой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.
Молекулярно-генетические исследования образцов ДНК пациентов выполнены на базе лаборатории диагностики аутоиммунных заболеваний, научно-методического центра по молекулярной медицине ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова.
14
Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Особенности эндотелиального слоя роговицы
Эндотелий (задний эпителий) роговицы представляет собой монослой связанных между собой плоских клеток гексагональной формы. Эти клетки располагаются на Десцеметовой мембране (ДМ), среднее их количество у взрослого здорового человека составляет 300-350 тысяч клеток. Высота эндотелиальных клеток (ЭК) составляет 4-5 мкм, диаметр до 18-20 мкм [50]. В здоровой роговице количество клеток правильной гексагональной формы (плеоморфизм) составляет более 6 0%, а коэффициент вариации площади клеток (полимегатизм) менее 30%. Задняя поверхность клеток обращена в переднюю камеру, а передняя поверхность ЭК прилежит к ДМ и связана с ней десмосомами. Связь ЭК с ДМ слабая, легко нарушается при травмах, ожогах, и при развитии дегенеративно-дистрофических процессов.
Еще недавно считалось, что в эндотелии роговицы человека отсутствуют митотические процессы [67]. В последнее время появились данные, свидетельствующие о том, что эндотелий роговицы все же способен к пролиферации, но существуют механизмы, которые ингибируют митоз ЭК [101, 129]. Некоторые ученые считают, что пролиферация эндотелия возможна только по периферии роговицы и поэтому во многих случаях эндотелиальной дисфункции сохраняется прозрачность только периферической части роговицы [119]. Установлено, что центральная зона эндотелия роговицы диаметром 6,5 мм in vitro обладает менее выраженным пролиферативным потенциалом, чем периферия [126].
В эмбриогенезе, в эндотелии роговицы плода выявляется высокая митотическая активность, которая постепенно снижается во второй половине внутриутробной жизни. Плотность эндотелиальных клеток (ПЭК) снижается
на протяжении всей жизни. При рождении ПЭК составляет 3 500-5 000 кл/мм . В первый год жизни ПЭК снижается преимущественно за счет роста роговицы, затем - за счет уменьшения количества ЭК. В здоровых глазах естественная потеря клеток до 14 лет в среднем составляет 0,6% (0,3-1,0%) в год, после чего уменьшение ЭК становится более интенсивным - до 2,9% в год [59]. У лиц старше 50 лет ПЭК составляет 1 400-3 000 кл/мм , поэтому у пожилых людей создаются предпосылки для развития эндотелиальной декомпенсации при патологических процессах в роговице и после офтальмологических хирургических вмешательств [72, 132]. Тем не менее, согласно аналитическим математическим прогностическим моделям, эндотелий роговицы здорового человека способен поддерживать прозрачность роговицы примерно до 220 лет [25].
Основные физиологические функции эндотелия заключаются в поддержании эффективного полупроницаемого барьера между роговицей и влагой передней камеры, а также транспорт электролитов и жидкости через эндотелий [16]. Прозрачность роговицы обеспечивается упорядоченным гистологическим и одинаковым показателем преломления света коллагеновых волокон, а так же определенным содержанием воды. Недостаточная или избыточная гидратация роговицы сопровождаются нарушением прозрачности [105]. Повреждение ЭК или утрата ими барьерной функции ведёт к повышению гидратации роговицы и к отёку. Барьерная функция тесно связана и необходима для поддержания транспортной функции эндотелия. Это «метаболическая помпа» которая представляет из себя мембранные ионные насосы ЭК [35].
Таким образом, ЭК являются барьером между внутриглазной жидкостью и стромой роговицы, обеспечивающим динамическое равновесие процессов гидратации и дегидратации в роговице [28].
1.2 Этиопатогенез эндотелиальной дисфункции роговицы
Эндотелиальная дисфункция является основным патологическим звеном в развитии ряда хронических, медленно прогрессирующих заболеваний роговицы [28, 59]. Причиной развития эндотелиальной дисфункции могут быть наследственно детерминированные поражения эндотелия или повреждения после различных оперативных вмешательств, проникающих ранений глазного яблока и воспалительных процессов роговицы [82].
Согласно последней редакции классификации генетически детерминированных ЭДР, опубликованной в 2015 году, международного комитета по классификациям роговичных дистрофий (International Committee for Classification of Corneal Dystrophies - IC3D), к этим заболеваниям относятся: ЭДР Фукса, врожденная наследственная ЭДР, ЭДР связанная с Х-хромосомой, задняя полиморфная дистрофия [173].
ЭДР Фукса - это наиболее часто встречающаяся эндотелиальная дистрофия. Впервые это редкое для начала 20 века заболевание, в 1910 году описал Е. Fuchs и дал ему наименование «эпителиальная дистрофия роговицы» [80]. Этот термин не используется в современной офтальмологии, потому что, как потом стало известно, эпителий поражается в последствии декомпенсации эндотелиального слоя. Только через 20 лет в 1930 году А. Фогтом (Vogt A.) была подробно описана биомикроскопическая картина начальных клинических проявлений этого заболевания и тогда только был предложен термин «cornea guttata» («капельная» роговица), чтобы описать характерные изменения эндотелия роговицы, похожие на капель или выпячивании, которые под большим увеличением напоминают «булыжную мостовую» или «запотевшее стекло» [169]. В начальных стадиях ЭДР Фукса, «cornea guttata» является обязательной находкой и служит основным клиническим признаком этого заболевания, но нужно помнить, что «cornea guttata» может проявляться вторично, после травм или воспалений роговицы, и не прогрессировать
в течение всей жизни [87]. В литературе имеются данные, что избыточный вес уменьшает вероятность развития «cornea guttata», а табакокурение - увеличивает [87, 185].
ЭДР Фукса встречается в среднем у 4-4,5% пациентов старше 50-ти лет [51] и имеет неравномерное демографическое распространение. Часто болеют населения проживающие в странах Европы и США, а в странах Азии, в частности, в Японии, ЭДР Фукса встречается меньшей степени [157]. Женщины болеют ЭДР Фукса примерно 3 раза чаще мужчин [51]. По единичным данным отечественной литературы, на территории РФ частота встречаемости ЭДР Фукса сопоставима с общемировыми данными и среди пациентов с катарактой составляет 4,1%, а соотношение женщин и мужчин равно 3,8/1 [3].
ЭДР Фукса является двусторонним наследственным заболеванием. Известны несколько форм генетического наследования этого заболевания. Большинство из них аутосомно-доминантные, некоторые вообще не уточнены, но наиболее распространенное генетическое нарушение при ЭДР Фукса, по данными литературы, является патогенная экспансия тринуклеотидных повторов. Установлены два типа начала и течения заболевания. Ранняя форма манифестирует после 30-ти лет и имеет быстрое прогрессирование, а поздняя форма манифестирует после 50-ти, и прогрессирует медленно [89, 97].
Патогенетические механизмы развития ЭДР Фукса локализуются в эндотелии и ДМ. При этом количество ЭК при рождении не отличается от количества клеток у здорового человека, однако эти клетки функционально неполноценны и быстро погибают [118]. В начальных стадиях патологический процесс проявляется только изменением количественных и качественных свойств ЭК - ПЭК и плеоморфизм снижается, а полимегатизм увеличивается, это значит, что клетки становятся более разнообразными по форме и размеру, и теряют при этом правильную шестиугольную форму. При потере клеток, до определенного момента, эндотелиальный слой способен адаптироваться и сохранять свои функции. Адаптация эндотелиального слоя осуществляется за счет внутриклеточной регенерации. Сохранение
барьерной функции связанно с увеличением и распластованием ЭК, а транспортная функция сохраняется за счет увеличения количества мембранных ионных насосов [170].
Патологические изменения ДМ проявляются ее утолщением и появлением новых слоев [84]. ДМ у взрослого человека в норме двухслойная (передняя полосатая зона и не полосатая) и имеет толщину примерно 10-12 мкм. При ЭДР Фукса ДМ становится пятислойной и может утолщаться до 50 -ти мкм [36]. Это может объясняться морфологическими изменениями ЭК, которые приобретают функции фибробластов и начинают вырабатывать коллагеновые фибриллы и вещества, входящие в состав базальной мембраны.
Эндотелиальная дисфункция еще развивается вследствие прямого повреждения и уменьшения количества ЭК. В отечественной литературе это состояние часто обозначается как вторичная эндотелиальная дистрофия роговицы, а в зарубежной литературе как буллезная кератопатия [88]. Факторы, вызывающие повреждение эндотелия достаточно разнообразны, но считается, что наиболее частой причиной возникновения БК является экстракция катаракты с имплантацией ИОЛ, частота возникновения которой варьирует в пределах от 0,2% до 13% [2, 49]. После экстракции катаракты с имплантацией ИОЛ потеря ЭК может составлять от 6,7% до 70% всех клеток, частота развития БК после имплантации заднекамерных интраокулярных линз (ИОЛ) составляет всего 0,1-2,0%, что связано с особенностями конструкции ИОЛ, усовершенствованием хирургической техники и применением вискоэластических препаратов [31]. К важным факторам, определяющим развитие БК после операции, можно отнести исходное состояние эндотелиального слоя. Чем ниже количество ЭК до операции, тем больше вероятность развитии БК. Так же к развитию БК могут привести антиглаукомные гипотензивные операции [43], использование митомицина С во время операции [125] и лазерные хирургические операции [52]. В литературе есть данные о том, что радиальная кератотомия также может быть причиной развития БК [182].
Таким образом, ПЭК снижается, возникает состояние дисфункции эндотелия, из-за чего внутриглазная жидкость постепенно проникает в строму роговицы, расслаивает её волокна и вызывает отёк. Межволoкoнный и интрaвoлoкoнный отек приводит к набуханию и разрушению коллагеновых пластин. Необратимым изменениям роговицы способствует фермент коллагеназа, освобождающаяся из поврежденных коллагеновых волокон [18].
При длительно существующем отеке роговицы выявляется вялотекущее иммунное воспаление, проявлениями которого являются фиброз стромы роговицы и образование ретрoкoрнеaльных плёнок [119]. Нарушаются межклеточные взаимодействия, формируются кистовидные полости, на отдельных участках исчезает Бoуменoвa мембрана [21]. С течением времени отек распространяется до поверхностных слоев стромы и эпителия, что и приводит к появлению булл. Буллы - это локальные отслойки эпителиального слоя заполненной жидкостью. При «разрыве» булл образуются зоны деэпителизации. Поэтому эти заболевания могут сопровождаться выраженным роговичным синдромом.
Затем в роговицу прорастают поверхностные и глубокие сосуды, отек стромы и эпителия уменьшаются, буллы пропадают и формируется васкуляризированное бельмо [119].
Таким образом, патологический процесс, связанный с эндотелиальной декомпенсацией, заканчиваются необратимыми изменениями роговичной ткани, что ведет к слабовидению, а в некоторых тяжелых случаях к слепоте.
1.3 Генетические маркеры эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса
Развитие ЭДР Фукса ассоциировано с мутациями в ряде генетических локусов (FECD1, FECD2, FECD3, FECD4, FECD5, FECD7), хотя прямой
причинно-следственной связи показано не было [147, 148]. В 2001 году было доказано, что мутации L450W и Q455K гена COL8A2 вызывают раннюю форму ЭДР Фукса, а вскоре после этого в 2005 году исследователи подтвердили, что мутации в гене TCF8 вызывают заднюю полиморфную дистрофию роговицы [114]. Причинами врожденной наследственной эндотелиальной дистрофии также могут являться различные абберации в генах LOXHD1 и SLC4A11 [168]. Нужно отметить, что, несмотря на значительный прогресс в идентификации генов, мутации, которые ответственны за развитие ЭДР Фукса, в более 90% случаях, точной генетической причины выявить не удалось.
В 2010 году K.H. Baratz с соавторами показали, что вероятность развития ЭДР Фукса значительно выше у людей, которые являются носителями нуклеотидных полиморфизмов rs17595731, rs613872, rs9954153, rs2286812 гена TCF4. Используя эти маркеры, удалось дифференцировать случаи ЭДР Фукса от группы контроля с точностью до 78%, при этом было выявлено, что полиморфизм rs613872 является наиболее диагностически значимым маркером развития ЭДР Фукса [57]. Было обнаружено, что схожие полиморфизмы, такие как rs17089887, также связаны с развитием ЭДР Фукса среди Азиатско-китайской [167] и индийской [131] популяций, что еще больше подтвердило гипотезу о том, что патогенная генетическая аномалия находится в гене TCF4. TCF4 (transcription factor 4) - ген, кодирующий транскрипционный фактор из семейства E-белков (E2-2), который в свою очередь регулирует экспрессию широкого спектра других генов, в том числе и тех, которые участвуют в регуляции Е-кадгерина. Е-кадгерин, это мембранный белок, который вовлечён в механизмы регулировки межклеточной адгезии, клеточной подвижности и пролиферации. TCF4 ген располагается в локусе 18q21.2 [79].
Основываясь на сообщении T.S. Breschel et al. [66] о наличии в третьем интроне гена TCF4 нестабильного участка CTG18.1, экспансия (увеличение количества повторов) CTG тринуклеотидных повторов в котором обнаруживается у 3% населения, E.D. Wieben et al. [175] в 2012 году изучили связь между
экспансией в локусе CTG18.1 и ЭДР Фукса. В этом исследовании было обнаружено, что увеличение количество CTG повторов более 50, коррелирует с развитием ЭДР Фукса, больше чем любые из ранее идентифицированных генных локусов. В последних работах на экспериментальных моделях была доказана патогенность данной мутации.
В 2014 году после обширной идентификации всей последовательности TCF4 гена у пациентов с ЭДР Фукса не удалось выявить других значимых генетических мутаций (кроме rs613872 и CTG18.1 тринуклеотидный повтор) внутри гена TCF4, которые были связаны с или могли бы объяснить развитие ЭДР Фукса [176], что и еще раз поддерживала гипотезу о том, что экспансия последовательности CTG тринуклеотида, напрямую влияет на патогенез ЭДР Фукса.
На сегодняшний день показано, что распространенность экспансии CTG тринуклеотидов у больных с ЭДР Фукса в разных этнических группах [130, 131, 181] составляет от 34% до 73%. В российской популяции единственные данные О.П. Антоновой о распространенности экспансии в локусе CTG18.1 у больных с ЭДР Фукса [3] схожи с общемировыми данными (66,7%). Однако, распространённость данной аберрации в российской популяции без признаков ЭДР Фукса показана не была.
По результатам некоторых клинических исследований, пациенты с ЭДР Фукса, имеющее экспансию тринуклеотидных повторов, характеризуются более тяжелым течением заболевания [158] и более высокой вероятностью кератопластики [73].
Несмотря на обнаружение целого ряда мутаций, которые обусловливают развития ЭДР Фукса, экспансия тринуклеотидных повторов CTG в третьем интроне гена TCF4 на данный момент является самым перспективным маркером этого заболевания.
1.4 Классификации эндотелиальной дистрофии роговицы
В отечественной литературе пока еще используется термин эндотелиально -эпителиальная дистрофия (ЭЭД) роговицы. Учитывая, что патологические изменения поверхностных слоев роговицы являются последствием декомпенсации эндотелия, а термином «дистрофия» в современной литературе обозначаются генетический детерминированные заболевания роговицы, нами используется либо термин ЭДР, либо, при состояниях декомпенсации эндотелия связанные с последствием вторичного повреждающего фактора (операция, травма, воспаление), термин БК.
В литерaтуре oпубликoвaнo мнoжествo клаccификaций течения заболеваний эндотелия роговицы. В 1962 году И.Э. Бaрбeлeм былo предложено всего 3 стадии клинического течения, в зависимости только поверхностных, эпителиальных изменений роговицы [11]. К этой классификации F. Fayrau в 1973 году предложил добавить еще стадию хронической отечной керaтопaтии которая стала 4-ой [78]. Немного позднее, в 1978 году G.O. Waring с соавторами предложили новую классификацию, которая тоже состояла из 4 -х стадий, но кардинально отличалась от предыдущих [170]. Эта классификация была основана на оценке последующих изменений, начиная с эндотелия, заканчивая появлением сосудистого бельма.
Не смотря на то, что классификация J. Krachmer с соавторами тоже была предложена в далеком 1978 году, в настоящее время тоже не теряет свою актуальность и за рубежом считается одна из самых популярных [113]. Суть этой классификации заключается в визуализации и подсчете «капель» на задней поверхности роговицы. Состоит из 5-и стадий а применение конфокальной микроскопии, фoторегистрaции «капель» при ретролюминесценции в комплексе с исследованием толщины роговицы в динамике, позволяет достоверно установить прогрессирование заболевания, но только на субклиническом уровне, что и к
сожалению значительно ограничивает область применения этой интересной классификации.
Из отечественных ученых в 1992 году Т.У. Горгиладзе с соавторами была разработана клинико-анатомическая классификация, где авторы БК поделили на 5 стадий. В этой классификацииu учитывалось не только изменения роговицы, но и жалобы, изменения в передней камере и те осложнения, которые возникали в результате прогрессирования процесса. Стадия заболевания определяла показания к тому или иному виду лечения [18].
Одну из новых классификаций, основанных на данных конфокальной микроскопии предложили сотрудники Уфимс^го НИИ глазных болезней (Бикбов М.М. и соавт., 2014). При морфологическом анализе данных конфокальной микроскопии роговицы пациентов с БК были выделены 3 стадии течения болезни. Было акцентировано внимание на оценку формы, размера и плотности клеток эпителия; состояния Боуменовой и Десцеметовой мембран, кератоцитов, нервных волокон и экстрацеллюлярного матрикса стромы, субэпителиального нервного сплетения, эндотелия [12].
В РФ самой известной и часто используемой является классификация 1978 года, предложенная В.В. Волковым и М.М. Дроновым, в которой клиническое течение ЭДР делится на 5 стадий [20]. На эту работу очень похожа классификация но уже принятой в 2015 году [173], международным комитетом по классификациям роговичных дистрофий (IC3D). В этой классификации течение ЭДР делится на 4 стадии, где по сравнению с отечественной классификацией во второй стадии учитывается утолщение ДМ, а 4-ая стадия включает изменения роговицы характерные 4-ой и 5-ой стадии классификации В.В. Волкова и М.М. Дронова.
Модифицированный вариант классификации В.В. Волкова и М.М. Дронова было предложено Э.В. Бойко с соавторами в 2000 году [14], где в зависимости от площади поражения и эндотелиальных изменений, авторы каждую стадию разделили на две подстадии. Этим конкретизировались показания и объемы к лазерному лечению.
Согласно классификации В.В. Волкова и М.М. Дронова, одна и та же стадия ЭДР может содержать разные морфологические изменения в разных зонах роговичной ткани, что и может кардинально менять тактику и объем лечения этого заболевания. По этой причине, учитывая важность оценки морфологического состояния роговицы, распространенность и общедоступность приборов («Heidelberg Retinal Tomograph», «Confoscan 4») для подобного рода исследования на территории РФ, нами была предложена другая модификация классификации В.В. Волкова и М.М. Дронова. В новой классификации 2-ая и 3-ая стадии, в зависимости от морфологических изменений, делится на 2 подстадии [44]. Подробное описание представлено в таблице 1.
Таблица 1 - Новая клинико-морфологическая классификация ЭДР
Стадия Клинико-морфологическое описание роговицы
2 Стромальная а Нарушение прозрачности роговицы на уровне Боуменовой мембраны, повышенная рефлективность стромы, стромальные «отложения», складчатость ДМ, в центральной зоне снижение ПЭК до 15%, полимегатизм больше 30%, плеоморфизм меньше 60%. Периферия роговицы - без патологии
б Снижение ПЭК на периферии до 10-15%, повышение полимегатизма и снижение плеоморфизма
Буллезная а Отек всех слоев роговицы, «пузырьки» эпителия, уплотнение Боуменовой мембраны, извитость нервных волокон, эндотелий достоверно не визуализируется и эти изменения затрагивают только центр роговицы
3 Фиброзная б Выявление фиброза в разных слоях стромы роговицы. Нарушается ориентация коллагеновых фибрилл, определяется их разнонаправленность. Отмечается гиперрефлективность стромы, выраженное нарушение ее прозрачности.
1.5 Методы лечения эндотелиальной дистрофии роговицы
В литературе существуют большое количество предложенных методов лечения заболевания эндотелия. Часть из них имеют лишь историческое значение. Большинство из известных методов хирургические, потому что консервативное лечение является кратковременным и малоэффективным. Это объясняется тем, что медикаментозное лечение приводит лишь к временному улучшению течения процесса и является симптоматическим [17, 22, 106]. Неэффективность консервативного лечения также обусловлена особенностями пролиферации ЭК, а также развитием необратимых изменений роговичной ткани в условиях гипергидратации. Эффективность консервативного лечения во многом зависит от стадии заболевания, в поздних стадиях оно практически бесперспективно и может использоваться только как дополнение к другим методам лечения [33, 46]. К консервативным методам относится терапия, включающая лекарственные средства для улучшения трофики роговицы. С этой целью могут применяться антиоксиданты, витамины, биогенные стимуляторы, микроэлементы. Так же для устранения отёка стромы применяются гипертонические растворы [16].
Общепризнанным и патогенетический обоснованным методом лечения заболевания эндотелия является пересадка роговицы в различных модификациях [33, 63], эти же заболевания в настоящее время являются ведущим показанием к пересадке роговицы [82].
В течение длительного периода сквозная кератопластика (СКП) являлась единственным методом хирургического лечения многих необратимых изменений роговицы [27, 29, 63] и до сегодняшнего дня не утрачивает своей актуальности в выборе хирургического метода лечения в случаях далеко зашедших стадий заболеваний эндотелия. Методы послойной кератопластики, обладают существенными преимуществами перед СКП, и поэтому год за годом приобретают все большую популярность среди офтальмохирургов [36]. Концепция послойной хирургии подразумевает целенаправленную замену только
патологически измененных слоев роговицы [143, 145, 166]. По данным Ассоциации глазных банков США, частота выполнения задних послойных кератопластик у пациентов с патологией эндотелия роговицы в 2009 году составляла 45% от всех выполненных в стране кератопластик. В 2011 и 2012 годах послойную кератопластику стали применять в три раза чаще, чем сквозную, и эта тенденция сохраняется [77]. С 2009 года задняя послойная кератопластика становится золотым стандартом для лечения патологии эндотелия [133]. С анатомической точки зрения наиболее совершенной является метод изолированной трансплантации ДМ предложенной в 2006 г. G.R. Melles et al. [123, 124]. Методика была названа DMEK (Descemet's membrane endothelial keratoplasty). Не смотря на то, что данная методика, технически сложная и трудоемкая в выполнении, с каждым годом приобретает все большую популярность в мире [77].
Похожие диссертационные работы по специальности «Глазные болезни», 14.01.07 шифр ВАК
Клинико-экспериментальное обоснование подготовки ультратонкого трансплантата для задней послойной кератопластики со стороны эндотелия роговицы с помощью отечественной фемтолазерной установки мегагерцового диапазона2021 год, кандидат наук Катмаков Константин Игоревич
Хирургическое лечение эпителиально-эндотелиальной дистрофии роговицы методом задней автоматизированной послойной кератопластики с использованием ультратонких трансплантатов2013 год, кандидат наук Дроздов, Иван Владимирович
«Клинико-экспериментальное обоснование технологии хирургического лечения первичной эндотелиальной дистрофии роговицы фукса, сочетанной с катарактой на основе факоэмульсификации с имплантацией ИОЛ и центрального кругового десцеметорексиса2018 год, кандидат наук Малютина Екатерина Алексеевна
Клинико-экспериментальное обоснование технологии задней послойной кератопластики с использованием ультратонкого трансплантата, заготовленного с помощью последовательного применения механического микрокератома и эксимерного лазера2024 год, кандидат наук Алиева Сабина Сабировна
Экспериментально-клиническое обоснование технологии защиты эндотелия роговичного трансплантата в ходе проведения задней послойной фемтокератопластики2024 год, кандидат наук Ткаченко Иван Сергеевич
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Папанян Санасар Сурикович, 2019 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Аветисов, С.Э. Персонализированная клеточная терапия в офтальмологии. I. Метод получения и цитофенотип аутологичного клеточного продукта / С.Э. Аветисов [и др.] // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. -2011. - Т. VI, № 2. - С. 38-42.
2. Алексеев, Б.Н. Состояние заднего эпителия роговицы после имплантации искусственных хрусталиков разных моделей / Б.Н. Алексеев [и др.] // Вестн. офтальмологии. - 1983. - № 2. - С. 21-23.
3. Антонова, О.П. Современные аспекты диагностики и лечения первичной эндотелиальной дистрофии роговицы (Фукса) : дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Антонова О.П. - М., 2016. - 127 с.
4. Астахов, С.Ю. Кросслинкинг как метод лечения эндотелиальной дистрофии роговицы / С.Ю. Астахов, С.С. Папанян, И.А. Рикс, С.А. Новиков // Инновационные технологии в офтальмологической практике регионов : сб. материалов науч. конф. / под ред. Л.Ш. Рамазановой. - Астрахань: изд-во АГМУ, 2017. - 120 с.
5. Астахов, С.Ю. Новый метод лечения эндотелиальной дистрофии роговицы / С.Ю. Астахов, И.А. Рикс, С.С. Папанян // Инновационные технологии в офтальмологической практике регионов : сб. материалов науч. конф. / под ред. Л.Ш. Рамазановой. - Астрахань: изд-во АГМУ, 2017. - 118 с.
6. Астахов, С.Ю. О новом подходе к хирургическому лечению эндотелиальной дистрофии роговицы / С.Ю. Астахов, И.А. Рикс, С.С. Папанян, С.А. Новиков // Офтальмологические ведомости. - 2018. - Т. 11, № 1. - С. 78-84.
7. Астахов, С.Ю. Опыт клинического применения персонализированной клеточной терапии для лечения больных с первичной эндотелиальной дистрофией после факоэмульсификации / С.Ю. Астахов, И.А. Рикс, С.С. Папанян // Офтальмологические ведомости. - 2017. - Т. 10, № 4. -С. 6-12.
8. Астахов, С.Ю. Современный подход к хирургическому лечению эндотелиальной дистрофии роговицы / С.Ю. Астахов, И.А. Рикс, С.С. Папанян // X Рос. общенац. офтальмологический форум : сб. науч. тр. : в 2 т. / под. ред. В.В. Нероева. - М., 2017. - Т. 2. - 594 с.
9. Астахов, С.Ю. Способ лечения эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы глаза: пат. 2647480 Рос. Федерация / С.Ю. Астахов, С.А. Новиков, И.А. Рикс, С.С. Папанян; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. - № 2017111112/17; заявл. 03.04.2017; опубл. 15.03.18.
10. Астахов, С.Ю. Сравнительная оценка эффективности лечения первичной и вторичной эндотелиальной дистрофии роговицы методом изолированного десцеметорексиса и ускоренного коллагенового кросслинкинга / С.Ю. Астахов, И.А. Рикс, С.С. Папанян, С.А. Новиков // Офтальмологические ведомости. - 2018. - Т. 11, № 2. - С. 41-47.
11. Барбель, И.Э. Современные данные о некоторых дистрофиях роговичной оболочки / И.Э. Барбель // Вестн. офтальмологии. - 1962. - № 2. - С. 62-69.
12. Бикбов, М.М. Способ диагностики буллезной кератопатии: пат. № 2552295 Рос. Федерация / М.М. Бикбов, З.Р. Марванова, Л.Р. Марванова; заявитель и патентообладатель ГБУ «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Академии наук Республика Башкортостан». -№ 2014114105/14; заявл. 09.04.2014; опубл. 10.06.15. - Бюл. № 16.
13. Бикбов, М.М. Терапевтический потенциал кросслинкинга в лечении буллезной кератопатии / М.М. Бикбов, М.М. Бикбова // Офтальмохирургия. -2009. - № 2. - С. 29-32.
14. Бойко, Э.В. Классификация эндотелиально -эпителиальной дистрофии роговицы / Э.В. Бойко, Ю.П. Гудаковский, А.В. Ян // Кафедральный отчет (рукопись). - СПб.: ВМедА, 2000.
15. Борзенок, С.А. Медико-технологические и методологические основы эффективной деятельности глазных тканевых банков России в обеспечении
операций по сквозной трансплантации роговицы : дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.08, 14.00.41 / Борзенок С.А. - М., 2008. - 308 с.
16. Бушмич, Д.Г. Некоторые вопросы клиники и лечения послеоперационных дистрофий роговой оболочки / Д.Г. Бушмич // Офтальмологический журн. -1970. - № 4. - С. 11-17.
17. Волков, В.В. Офтальмохирургия с использованием полимеров / В.В. Волков,
B.В. Бржеский, Н.А. Ушаков. - СПб., 2003. - С. 172-178.
18. Горгиладзе, Т.У. Причины, механизм развития и клинико-анатомическая классификация буллезной кератопатии / Т.У. Горгиладзе, Е.В. Ивановская, Л.Т. Горгиладзе // Офтальмологический журн. - 1992. - № 3. - С. 129-133.
19. Гундорова, Р.А. Реконструктивная кератопластика при эндотелиально-эпителиальной дегенерации роговицы / Р.А. Гундорова, Е.В. Ченцова, Л.Я. Полякова // Вестн. офтальмологии. - 1990. - № 6. - С. 11-14.
20. Дронов, М.М. Глубокая дистрофия роговой оболочки и методы ее лечения : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.08 / Дронов М.М. - Л., 1978. - 16 с.
21. Зиангирова, Г.Г. Интерламеллярная аллопластика роговицы капсулой хрусталика в двухэтапном лечении буллёзной кератопатии / Г.Г. Зиангирова [и др.] // Вестн. офтальмологии. - 1983. - № 1. - С. 28-32.
22. Каспаров, А.А. Послеоперационная буллезная кератопатия: трансплантационные и нетрансплантационные методы лечения / А.А. Каспаров // Тез. докл. IX съезда офтальмологов России. - М., 2010. -
C. 307.
23. Каспаров, А.А. Тотальная задняя криопексия роговицы в лечении буллезной хронической кератопатии / А.А. Каспаров, Ю. Магден, А.А. Федоров // Вестн. офтальмологии. - 2000. - № 2. - С. 5-7.
24. Каспарова, Е.А. Клиническая эффективность персонализированной клеточной терапии заболеваний эндотелия роговицы / Е.А. Каспарова [и др.] // Катарактальная и рефракционная хирургия. - 2011. - Т. 11, № 2. - С. 45-49.
25. Каспарова, Е.А. Пролиферативный потенциал эндотелия роговицы человека / Е.А. Каспарова, А.М. Суббот, Д.Б. Калинина // Вестн. офтальмологии. - 2013. - Т. 129, № 23. - С. 82-88.
26. Ковальчук, Л.В. Анализ фармакологических средств на модели апоптоза лимфоцитов человека in vitro в норме и при иммунопатологии / Л.В. Ковальчук [и др.] // Аллергология и иммунология. - 2000. - № 1. -С. 24- 30.
27. Ковшун, Е.В. Хирургическое лечение вторичной послеоперационной эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы на основе сквозной кератопластики : дис. ... канд. мед. наук: 14.00.08 / Ковшун Е.В. - М., 1992. -151 с.
28. Копаева, В.Г. Глазные болезни / В.Г. Копаева. - М.: Медицина, 2002. - 200 с.
29. Копаева, В.Г. Современные аспекты сквозной субтотальной кератопластики : дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.08 / Копаева В.Г. - М., 1982. - 435 с.
30. Либман, Е.С. Слепота и инвалидность по зрению в населении России / Е.С. Либман, Е.В. Шахова // VIII съезд офтальмологов России : сб. науч. тр. -М., 2005. - С. 78-79.
31. Логай, И.М. Отношение к ИОЛ при сквозной кератопластике по поводу псевдофакической буллёзной кератопатии / И.М. Логай, О.А. Мороз // Офтальмологический журн. - 1996. - № 1. - С. 24-27.
32. Малюгин, Б.Э. Клинико-функциональные результаты хирургического лечения катаракты и первичной эндотелиальной дистрофии роговицы фукса методом одномоментной факоэмульсификации и центрального десцеметорексиса / Б.Э. Малюгин [и др.] // Вестн. офтальмологии. - 2017. -Т. 6. - С. 16-22.
33. Мамиконян, В.Р. Современные технологии пересадки роговицы / В.Р. Мамиконян, С.В. Труфанов, Г.А. Осипян // Тез. докл. IX съезда офтальмологов России. - М., 2010. - С. 311.
34. Митягина, О.Н. Влияние иммуномодулятора полудана на клеточную регенерацию и состояние апоптоза в эксперименте / О.Н. Митягина,
А.С. Павлюк // I Рос. симп. по рефракционной хирургии : тез. - М., 1999. -С. 66.
35. Мороз, З.И. Современные аспекты кератопластики / З.И. Мороз [и др.] // Федоровские чтения : сб. науч. тр. - М., 2004. - С. 280-288.
36. Оганесян, О.Г. Система хирургической реабилитации больных с эндотелиальной патологией роговицы : дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.07 / Оганесян О.Г. - М., 2011. - 308 с.
37. Оганесян, О.Г. Частичный десцеметорексис без трансплантации при эндотелиальной дистрофии роговицы / О.Г. Оганесян [и др.] // Рос. мед. журн. - 2017. - Т. 23, № 6. - С. 302-307.
38. Павлюк, А.С. Механизмы терапевтического действия клеточных препаратов на основе аутологичных лейкоцитов периферической крови при лечении заболеваний роговицы: репрограммирование иммуноцитокиновой доминанты ТЫ-^2 и продукция факторов роста TGFb1, TGFb2, bFGF / А.С. Павлюк [и др.] // Современные методы диагностики и лечения заболеваний роговицы и склеры : сб. науч. ст. - М., 2007. - Т. 2. - С. 220-225.
39. Папанян, С.С. Коллагеновый кросслинкинг - новые горизонты / С.С. Папанян, С.А. Новиков // Актуальные проблемы лазерной медицины : сб. науч. тр. / под ред. проф. Н.Н. Петрищева. - СПб., 2016. - 189 с.
40. Папанян, С.С. Новое в лечении эндотелиальной дистрофии роговицы / С.С. Папанян // Санкт-Петербургские научные чтения - 2017 : материалы науч. конф. VII междунар. молодежного мед. конгр. - СПб., 2017. - 234 с.
41. Папанян, С.С. Результаты ретроспективного исследования коллагенового кросслинкинга при кератоконусе на ранних стадиях заболевания / С.С. Папанян [и др.] // Современная оптометрия. - 2015. - Т. 90, № 10. -С. 20-24.
42. Папанян, С.С. Функциональная реабилитация пациентки с кератоконусом после коллагенового кросслинкинга с модифицированными параметрами / С.С. Папанян, И.А. Рикс, С.А. Новиков // Офтальмологические ведомости. -2016. - Т. 9, № 2. - С. 106-111.
43. Пучковская, Н.А. Послеоперационная дистрофия роговой оболочки и возможности её устранения / Н.А. Пучковская // Офтальмологический журн.
- 1970. - № 1.- С. 5-10.
44. Рикс, И.А. Новая клинико-морфологическая классификация эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы / И.А. Рикс, С.С. Папанян, С.Ю. Астахов // Офтальмологические ведомости. - 2017. - Т. 3, № 3. - С. 46-52.
45. Рикс, И.А. Новый подход к хирургическому лечению эндотелиальной дистрофии роговицы / И.А. Рикс, С.Ю. Астахов, С.С. Папанян, С.А. Новиков // Невские горизонты - 2018 : материалы науч. Н40 конф. офтальмологов с междунар. участием. - СПб.: «Политехника-сервис», 2018. - 289 с.
46. Сметанина, М.А. Микроинвазивная трансплантация десцеметовой мембраны с эндотелием: результаты первых 20 случаев / М.А. Сметанина, Д.Ю. Данилова, А.Э. Ким // Тез. докл. IX съезда офтальмологов России. - М., 2010. - С. 317.
47. Страхов, В.В. Дегенеративные изменения в слое нервных волокон роговицы у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой / В.В. Страхов [и др.] // Национальный журн. глаукома. - 2017. - Т. 16, № 4. - С. 52-68.
48. Трубилин, В.Н. Применение роговичного кросслинкинга в лечении эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы. Обзор литературы / В.Н. Трубилин, О.А. Пузикова // Катарактальная и рефракционная хирургия.
- 2013. - № 2. - С. 4-9.
49. Труфанов, С.В. Селективная кератопластика в лечении буллезной кератопатии : дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.07/ Труфанов С.В. - М., 2015. -258 с.
50. Щелкунов, С.И. Регенерация роговицы / С.И. Щелкунов // Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1938 . - Т. 18, Вып. 1. - С. 20-38.
51. Afshari, N.A. Clinical study of Fuchs corneal endothelial dystrophy leading to penetrating keratoplasty. A 30-year experience / N.A. Afshari [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 124, № 6. - P. 777-780.
52. Ang, L.P.K. Argon laser iridotomy - induced bullous keratopathy a growing problem in Japan / L.P.K. Ang [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 91, № 12. - P. 1613-1615.
53. Arbelaez, J.G. Long - term follow-up and complications of stripping descemet membrane without placement of graft in eyes with Fuchs endothelial dystrophy / J.G. Arbelaez, M.O. Price, F.W. Price // Cornea. - 2014. - Vol. 33, Iss. 12. -P. 1295-1299.
54. Arora, R. Role of corneal collagen cross-linking in pseudophakic bullous keratopathy: A clinicopathological study / R. Arora [et al.] // Ophthalmology. -2013. - Vol. 120, № 12. - P. 2413-2418.
55. Baiocchi, S. Corneal crosslinking: riboflavin concentration in corneal stroma exposed with and without epithelium / S. Baiocchi [et al.] // J. Cataract Refract. Surg. - 2009. - Vol. 35. - P. 893-899.
56. Balachandran, C. Spontaneous corneal clearance despite graft detachment in descemet membrane endothelial keratoplasty / C. Balachandran [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 148. - P. 227-234.
57. Baratz, K.H. E2-2 protein and Fuchs's corneal dystrophy / K.H. Baratz [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363, Iss. 11. - P. 1016-1024.
58. Barbosa, C.M. Effect of crosslinking on corneal thickness in patients with corneal edema / C.M. Barbosa [et al.] // Cornea. - 2010. - Vol. 29. - P. 613-617.
59. Bartakova, A. Regenerative Cell Therapy for Corneal Endothelium / A. Bartakova, N.J. Kunzevitzky, J.L. Goldberg // Curr. Ophthalmol. Rep. - 2014. - Vol. 2, № 3. - P. 81-90.
60. Berra, M. Treatment of Acanthamoeba keratitis by corneal cross-linking / M. Berra [et al.] // Cornea. - 2013. - Vol. 32, Iss. 2. - P. 174-178.
61. Bi, Y.L. Regulation of functional corneal endothelial cells isolated from sphere colonies by Rho-associated protein kinase inhibitor / Y.L. Bi [et al.] // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2013. - Vol. 5, № 2. - P. 433-437.
62. Bleyen, I. Spontaneous corneal clearing after Descemet's stripping / I. Bleyen [et al.] // Ophthalmology. - 2013. - Vol. 120. - P. 215.
63. Borboli, S. Mechanisms of disease: Fuch's endothelial dystrophy / S. Borboli, K. Colby // Ophthalmol. Clin. North. Am. - 2002. - Vol. 15, № 1. - P. 17-25.
64. Borkar, D. Treatment of Fuchs endothelial dystrophy by Descemet stripping without endothelial keratoplasty / D. Borkar, P. Veldman, K. Colby // Cornea. -2016. - Vol. 35. - P. 1267-1273.
65. Braunstein, R.E. Corneal edema resolution after «descemetorhexis» / R.E. Braunstein [et al.] // J. Cataract Refract. Surg. - 2003. - Vol 29, № 7. -P. 1436-1439.
66. Breschel, T.S. A novel, heritable, expanding CTG repeat in an intron of the SEF2-1 gene on chromosome 18q21.1. / T.S. Breschel [et al.] // Hum. Mol. Genet. -1997. - Vol. 6, № 11. - P. 1855-1863.
67. Capella, J.A. Regeneration of endothelium in diseased and injured corneas / J.A. Capella // Am. J. Ophthalmol. - 1972. - Vol. 74, № 5. - P. 810-817.
68. Chan, T.C.Y. Cross-linking for microbial keratitis / T.C.Y. Chan [et al.] // Current Opinion in Ophthalmology. - 2016. - Vol. 27, № 4. - P. 348-352.
69. Choo, S.Y. Spontaneous Corneal Clearance Despite Graft Detachment in Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty / S.Y. Choo, A.Z.M. Zahidin, K.Y. Then // Am. J. Ophthalmology. - 2010. - Vol. 149, № 3. - P. 531.
70. Davies, E. Predictive factors for corneal clearance after descemetorhexis without endothelial keratoplasty / E. Davies, U. Jurkunas, R. Pineda // Cornea. - 2017. -Vol. 37, Iss. 2. - P. 137-140.
71. Dirisamer, M. Descemet membrane endothelial transfer: «free-floating» donor Descemet implantation as a potential alternative to «keratoplasty» / M. Dirisamer [et al.] // Cornea. - 2012. - Vol. 31, Iss. 2. - P. 194-197.
72. Edelhauser, H.F. The balance between corneal transparency and edema: the proctor lecture / H.F. Edelhauser // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol. 47, № 5. -P. 1755-1767.
73. Eghrari, A.O. CTG18.1 expansion in TCF4 increases likelihood of transplantation in Fuchs corneal dystrophy / A.O. Eghrari [et al.] // Cornea. - 2017. - Vol. 36, Iss. 1. - P. 40-43.
74. Ehlers, N. Riboflavin-ultraviolet light induced cross-linking in endothelial decompensation / N. Ehlers, J. Hjortdal // Acta Ophthalmologica. - 2008. -Vol. 86, № 5. - P. 549-551.
75. Ehlers, N. Riboflavin - UVA treatment in the management of edema and nonhealing ulcers of the cornea / N. Ehlers [et al.] // J. Refract. Surg. - 2009. -Vol. 5, № 9. - P. 803-806.
76. Elbaz, U. Collagen crosslinking after radial keratotomy / U. Elbaz [et al.] // Cornea. - 2014. - Vol. 33, Iss. 2. - P. 131-136.
77. Eye banking statistical report [Electronic resource] / Eye Bank Association of America. - 2015. - 98 p. - Available at: https://restoresight.org/wp-content/ uploads/2016/03/2015-Statistical-Report.pdf.
78. Fayrau, F. Treatment des keratopathies ademateuses chroniques / F. Fayrau // Ann. Oculist. - 1973. - Vol. 206, № 10. - P. 749-752.
79. Forrest, M.P. The emerging roles of TCF4 in disease and development / M.P. Forrest [et al.] // Trends Mol. Med. - 2014. - Vol. 20, № 6. - P. 322-331.
80. Fuchs, E. Dystrophia epithelialis corneae / E. Fuchs // Graefe arch. klin. exp. Ophthalmol. - 1910. - Vol. 76. - P. 478.
81. Gadelha, D.N.B. Therapeutic effect of corneal cross-linking on symptomatic bullous keratophaty / D.N.B. Gadelha [et al.] // Arquivos Brasileiros de Oftalmologia. - 2009. - Vol. 72, Iss. 4. - P. 462-466.
82. Gain, P. Global Survey of corneal Transplantation and Eye Banking / P. Gain [et al.] // JAMA Ophthalmol. - 2016. - Vol. 134, № 2. - P. 167-175.
83. Galvis, V. Descemetorhexis without endothelial graft in Fuchs dystrophy / V. Galvis [et al.] // Cornea. - 2016. - Vol. 35. - P. 26-28.
84. Gardea, E. D'endothelio Descemet chez un patient atteint d'une dystrophie de Fuchs / E. Gardea [et al.] // J. Fr. Ophtalmol. - 2007. - Vol. 30, № 6. - P. 658-659.
85. Ghanem, R.C. Collagen crosslinking with riboflavin and ultraviolet - A in eyes with pseudophakic bullous keratopathy / R.C. Ghanem [et al.] // J. Cataract Refract. Surg. - 2010. - Vol. 36, № 2. - P. 273-276.
86. Gharaee, H. The effects of riboflavin/ultraviolet: a corneal cross-linking on the signs and symptoms of bullous keratopathy / H. Gharaee, M. -R. Ansari-Astaneh, F. Armanfar // Middle East African J. Ophthalmology. - 2011. - Vol. 18, № 1. -P. 58-60.
87. Giasson, C. Morphometry of corneal endothelium in patients with corneal guttata / C. Giasson, L. Solomon, A. Kenneth // Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114, № 8. -P. 1469-1475.
88. Goncalves, E.D. Bullous keratopathy: etiopathogenesis and treatment / E.D. Goncalves [et al.] // Arq. Bras. Oftalmol. - 2008. - Vol. 71, № 6. - P. 61-64.
89. Gottsch, J.D. Inheritance of a novel COL8A2 mutation defines a distinct early-onset subtype of fuchs corneal dystrophy / J.D. Gottsch [et al.] // Investigative ophthalmology visual science. - 2005. - Vol. 46, № 6. - P. 1934-1939.
90. Guo, Y. The effects of ROCK inhibitor Y-27632 on injectable spheroids of bovine corneal endothelial cells / Y. Guo [et al.] // Cellular Reprogramming. - 2015. -Vol. 17, № 1. - P. 77-87.
91. Hafezi, F. Collagen crosslinking with ultraviolet A and hypoosmolar riboflavin solution in thin corneas / F. Hafezi, M. Mrochen, H. Iseli // J. Cataract Refract. Surg. - 2009. - Vol. 35. - P. 621-624.
92. Hafezi, F. Modified corneal collagen crosslinking reduces corneal oedema and diurnal visual fluctuations in Fuchs dystrophy / F. Hafezi, P. Dejica, F. Majo // Br. J. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 94. - P. 660-661.
93. Ham, L. Persistent corneal edema after descemetorhexis without corneal graft implantation in a case of Fuchs endothelial dystrophy / L. Ham [et al.] // Cornea. -2011. - Vol. 30. - P. 248-249.
94. Hammer, A. Corneal biomechanical properties at different corneal cross-linking (CXL) irradiances / A. Hammer [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2014. - Vol. 55, № 5. - P. 2881-2884.
95. Hashemian, H. Evaluation of corneal changes after conventional versus accelerated corneal cross-linking: a randomized controlled trial / H. Hashemian [et al.] // J. Refract. Surg. - 2014. - Vol. 30, № 12. - P. 837-842.
96. Huang, M. Descemetorhexis without etndothelial keratoplasty versus DMEK for treatment of fuchs endothelial corneal dystrophy / M. Huang, S. Kane, D. Dhaliwal // Cornea. - 2018. - Vol. 37, № 12. - P. 1479-1483.
97. Iliff, B.W. The genetics of Fuchs' corneal dystrophy / B.W. Iliff, S.A. Riazuddin, J.D. Gottsch // Expert review of ophthalmology. - 2012. - Vol. 7, № 4. - P. 363375.
98. Iovieno, A. Descemetorhexis Without Graft Placement for the Treatment of Fuchs Endothelial Dystrophy: Preliminary Results and Review of the Literature / A. Iovieno [et al.] // Cornea. - 2017. - Vol. 36, Iss. 6. - P. 637-641.
99. Iseli, H.P. Laboratory measurement of the absorption coefficient of riboflavin for ultraviolet light (365 nm) / H.P. Iseli [et al.] // J. Refract. Surg. - 2011. - Vol. 27, № 3. - P. 195-201.
100. Jacob, S. Contact Lens-Assisted Collagen Cross-Linking (CACXL): A New Technique for Cross-Linking Thin Corneas / S. Jacob [et al.] // J. Refract. Surg. -2014. - Vol. 30, № 6. - P. 366-372.
101. Joyce, N.C. Mechanisms of mitotic inhibition in corneal endothelium: contact inhibition and TGF-beta2 / N.C. Joyce, D.L. Harris, D.M. Mello // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2002. - Vol. 43, № 7. - P. 2152-2159.
102. Kamaev, P. Photochemical kinetics of corneal cross-linking with riboflavin / P. Kamaev [et al.] // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 53. -P. 2360-2367.
103. Kanellopoulos, A.J. Collagen cross-linking in early keratoconus with riboflavin in a femtosecond laser-created pocket: initial clinical results / A.J. Kanellopoulos // J. Refract. Surg. - 2009. - Vol. 25. - P. 1034-1037.
104. Kaufman, A.R. Phacoemulsification with intraocular lens implantation after previous descemetorhexis without endothelial keratoplasty / A.R. Kaufman [et al.] // J. Cataract Refract. Surg. - 2017. - Vol 43. - P. 1471-1475.
105. Kinoshita, S. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy / S. Kinoshita [et al.] // New Engl. J. Med. - 2018. - Vol. 378, № 11. - P. 995-1003.
106. Knezovic, I. Therapeutic efficacy of 5% NaCl hypertonic solution in patients with bullous keratopathy / I. Knezovic [et al.] // Collegium Antropologicum. - 2006. -Vol. 30, № 2. - P. 405-408.
107. Koenig, S.B. Long-term corneal clarity after spontaneous repair of an iatrogenic descemetorhexis in a patient with Fuchs dystrophy / S.B. Koenig // Cornea. -
2013. - Vol. 32, № 6. - P. 886-888.
108. Koenig, S.B. Planned descemetorhexis without endothelial keratoplasty in eyes with Fuchs corneal endothelial dystrophy / S.B. Koenig // Cornea. - 2015. -Vol. 34, № 9. - P. 1149-1151.
109. Koizumi, N. Development of new therapeutic modalities for corneal endothelial disease focused on the proliferation of corneal endothelial cells using animal models / N. Koizumi, N. Okumura, S. Kinoshita // Experimental Eye Research. -
2012. - Vol. 95, № 1. - P. 60-67.
110. Koizumi, N. New Therapeutic Modality for Corneal Endothelial Disease Using Rho-Associated Kinase Inhibitor Eye Drops / N. Koizumi [et al.] // Cornea. -
2014. - Vol. 33. - P. 25-31.
111. Koizumi, N. Rho-associated kinase inhibitor eye drop treatment as a possible medical treatment for Fuchs corneal dystrophy / N. Koizumi [et al.] // Cornea. -
2013. - Vol. 32, № 8. - P. 1167-1170.
112. Kozobolis, V. UV-A collagen cross-linking treatment of bullous keratopathy combined with corneal ulcer / V. Kozobolis [et al.] // Cornea. - 2010. - Vol. 29, № 2. - P. 235-238.
113. Krachmer, J.H. Corneal endothelial dystrophy. A study of 64 families / J.H. Krachmer [et al.] // Arch Ophthalmol. - 1978. - Vol. 96. - P. 2036-2039.
114. Krafchak, C.M. Mutations in TCF8 cause posterior polymorphous corneal dystrophy and ectopic expression of COL4A3 by corneal endothelial cells / C.M. Krafchak [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 77, № 5. - P. 694-708.
115. Kymionis, G. Corneal stromal demarcation line depth following standard and a modified high intensity corneal cross-linking protocol / G. Kymionis [et al.] // J. Refract. Surg. - 2016. - Vol. 32, № 4. - P. 218-222.
116. Kymionis, G. Customized pachymetric guided epithelial debridement for corneal collagen cross linking / G. Kymionis [et al.] // BMC Ophthalmology. - 2009. -Vol. 9. - P. 10.
117. Li, G. Corneal collagen crosslinking for corneal ectasia of post-LASIK: one-year results / G. Li, Z. Fan, X. Peng // Int. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 5. -P. 190-195.
118. Li, Q.J. The role of apoptosis in the pathogenesis of Fuchs endothelial dystrophy of the cornea / Q.J. Li [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 119, № 11. -P. 1597-1604.
119. Liu, T. Histological evaluation of corneal scar formation in pseudophakic bullous keratopathy / T. Liu [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 6. - P. e 39201.
120. Magli, A. Epithelium-off corneal collagen cross-linking versus transepithelial cross-linking for pediatric keratoconus / A. Magli [et al.] // Cornea. - 2013. -Vol. 32, № 5. - P. 46-49.
121. Martins, S. Antimicrobial efficacy of riboflavin/UVA combination (365 n). In vitro for bacterial and fungal isolates: a potential new treatment forinfectious keratitis / S. Martins [et al.] // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - Vol. 49. - P. 3402-3408.
122. Mazzotta, C. Corneal collagen cross-linking to stop corneal ectasia exacerbated by radial keratotomy / C. Mazzotta [et al.] // Cornea. - 2011. - Vol. 30, № 2. -P. 225-228.
123. Melles, G.R. Descemet membrane endothelial keratoplasty (DMEK) / G.R. Melles [et al.] // Cornea. - 2006. - Vol. 25, № 8. - P. 987-990.
124. Melles, G.R. Posterior lamellar keratoplasty; DLEK to DSEK to DMEK / G.R. Melles // Cornea. - 2006. - Vol. 25, № 8. - P. 886-889.
125. Mietz, H. Bullous keratopathy as a complication of trabeculectomy with mitomycin C / H. Mietz, S. Roters, G.K. Krieglstein // Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 243, № 12. - P. 1284-1287.
126. Mimura, T. Replication competence and senescencein central and peripheral human corneal endothelium / T. Mimura, N.C. Joyce // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol. 47. - P. 1387-1396.
127. Moloney, G. Descemetorhexis for Fuchs' dystrophy / G. Moloney [et al.] // Canadian J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 50, № 1. - P. 68-72.
128. Moloney, G. Descemetorhexis without grafting for Fuchs endothelial dystrophy -supplementation with topical Ripasudil / G. Moloney [et al.] // Cornea. - 2017. -Vol. 36. - P. 632-648.
129. Motegi, Y. Regulation of bovine corneal endothelial cell cycle by transforming growth factor-beta / Y. Motegi [et al.] // Acta Ophthalmol. Scand. - 2003. -Vol. 81, № 5. - P. 517-525.
130. Nakano, M. Trinucleotide repeat expansion in the TCF4 gene in Fuchs' endothelial corneal dystrophy in Japanese / M. Nakano [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2015. - Vol. 56, № 8. - P. 4865-4869.
131. Nanda, G.G. Genetic association of TCF4 intronic polymorphisms, CTG18.1 and rs17089887, with Fuchs' endothelial corneal dystrophy in an Indian population / G.G. Nanda [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 55, № 11. -P. 7674-7680.
132. Narayanan, R. Pseudophakic corneal edema. A review of mechanisms and treatments / R. Narayanan, R.N. Gaster, M.C. Kenney // Cornea. - 2006. - Vol. 25, № 9. - P. 993-1004.
133. Nuijts, R. Exciting times for corneal surgeons / R. Nuijts // Eurotimes. - 2009. -Vol. 14, № 4. - P. 1.
134. Okumura, N. Effect of the rho-associated kinase inhibitor eye drop (Ripasudil) on corneal endothelial wound healing / N. Okumura [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2016. - Vol. 57, № 3. - P. 1284-1292.
135. Okumura, N. Enhancement of corneal endothelium wound healing by Rho-associated kinase (ROCK) inhibitor eye drops / N. Okumura [et al.] // The British J. Ophthalmology. - 2011. - Vol. 95, № 7. - P. 1006-1009.
136. Okumura, N. Rho-associated kinase inhibitor eye drop (Ripasudil) transiently alters the morphology of corneal endothelial cells / N. Okumura [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2015. - Vol. 56, № 12. -P. 7560-7567.
137. Okumura, N. The new therapeutic concept of using a rho kinase inhibitor for the treatment of corneal endothelial dysfunction / N. Okumura [et al.] // Cornea. -2011. - Vol. 30, № 1. - P. 54-59.
138. Okumura, N. The role of rho kinase inhibitors in corneal endothelial dysfunction / N. Okumura [et al.] // Current Pharmaceutical Design. - 2017. - Vol. 23, № 4. -P. 660-666.
139. Pan, J.C.H. Spontaneous resolution of corneal oedema after inadvertent «descemetorhexis» during cataract surgery / J.C.H. Pan, K.G.A. Eong // Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2006. - Vol. 34, № 9. - P. 896-897.
140. Park, C.Y. Keratoplasty in the United States; a 10-year review from 2005 through 2014 / C.Y. Park [et al.] // Ophthalmology. - 2015. - Vol. 122. - P. 2432-2442.
141. Patel, D.V. Surgical detachment of Descemet's membrane and endothelium imaged over time by in vivo confocal microscopy / D.V. Patel [et al.] // Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2004. - Vol. 32, № 5. - P. 539-542.
142. Peh, G.S.L. The effects of Rho-associated kinase inhibitor Y-27632 on primary human corneal endothelial cells propagated using a dual media approach / G.S.L. Peh [et al.] // Scientific Reports. - 2015. - № 5. - P. e 9167.
143. Perez, V.L. Epithelial ingrowth in the flap-graft interface after microkeratome assisted posterior penetrating keratoplasty / V.L. Perez, K.A. Colby, D.T. Azar // J. Cataract Refract. Surg. - 2003. - Vol. 29, № 11. - P. 2225-2228.
144. Pipparelli, A. ROCK Inhibitor Enhances Adhesion and Wound Healing of Human Corneal Endothelial Cells / A. Pipparelli [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 4. - P. e 62095.
145. Pirouzmanesh, A. Modified microkeratome-assisted posterior lamellar keratoplasty using a tissue adhesive / A. Pirouzmanesh [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2006. -Vol. 124. - P. 210-214.
146. Rao, R. Descemet membrane endothelial keratoplasty after failed descemet stripping without endothelial keratoplasty / R. Rao [et al.] // Cornea. - 2017. -Vol. 36, Iss. 7. - P. 763-766.
147. Riazuddin, S.A. Linkage of a mild late-onset phenotype of Fuchs corneal dystrophy to a novel locus at 5q33.1-q35.2 / S.A. Riazuddin [et al.] // Invest. Opthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50, № 12. - P. 5667.
148. Riazuddin, S.A. Missense mutations in TCF8 cause late-onset Fuchs corneal dystrophy and interact with FCD4 on chromosome 9p. / S.A. Riazuddin [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2010. - Vol. 86, № 1. - P. 45-53.
149. Saim Khan, M. Corneal collagen cross linking (CXL) in treatment of pseudophakic bullous keratopathy / M. Saim Khan [et al.] // Pakistan J. Med. Sciences. - 2016. -Vol. 32, № 4. - P. 965-968.
150. Salgado, J. Corneal collagen crosslinking in post-LASIK keratectasia / J. Salgado [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2011. - Vol. 95. - P. 493-497.
151. Schumacher, S. Equivalence of biomechanical changes induced by rapid and standard corneal cross-linking, using riboflavin and ultraviolet radiation / S. Schumacher, L. Oeftiger, M. Mrochen // Invest Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. -Vol. 52. - P. 9048-9052.
152. Schumacher, S. Optimization model for UV-riboflavin corneal cross-linking / S. Schumacher [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 53, № 2. -P. 762-769.
153. Seiler, T. Corneal cross-linking-induced stromal demarcation line / T. Seiler, F. Hafezi // Cornea. - 2006. - Vol. 25, № 9. - P. 1057-1059.
154. Shah, R.D. Spontaneous corneal clearing after Descemet's stripping without endothelial replacement / R.D. Shah, J.B. Randleman, H.E. Grossniklaus // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119, № 2. - P. 256-260.
155. Sharma, N. Outcomes of corneal collagen crosslinking in pseudophakic bullous keratopathy / N. Sharma [et al.] // Cornea. - 2014. - Vol. 33, № 3. - P. 243-246.
156. Shetty, R. Safety profile of accelerated corneal cross-linking versus conventional cross-linking: a comparative study on ex vivo-cultured limbal epithelial cells / R. Shetty [et al.] // British J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 99, № 2. - P. 272-280.
157. Soh, Y.Q. Evolving therapies for Fuchs' endothelial dystrophy / Y.Q. Soh [et al.] // Regen Med. - 2018. - Vol. 13, № 1. - P. 97-115.
158. Soliman, A.Z. Correlation of severity of Fuchs endothelial corneal dystrophy with triplet repeat expansion in TCF4 / A.Z. Shetty [et al.] // JAMA Ophthalmol. -2015. - Vol. 133, № 12. - P. 1386-1391.
159. Spadea, L. Corneal collagen cross-linking with riboflavin and UVA irradiation in pellucid marginal degeneration / L. Spadea // J. Refract. Surg. - 2010. - Vol. 26. -P. 375-377.
160. Spoerl, E. Crosslinking effects in the cornea of rabbits / E. Spoerl [et al.] // Ophthalmology. - 2000. - Vol. 97. - P. 203-206.
161. Spoerl, E. Increased resistance of crosslinked cornea against enzymatic digestion / E. Spoerl, G. Wollensak, T. Seiler // Curr. Eye Res. - 2004. - Vol. 29. - P. 35-40.
162. Spoerl, E. Induction of cross-links in corneal tissue / E. Spoerl, M. Huhle, T. Seiler // Exp. Eye Res. - 1998. - Vol. 66. - P. 97-103.
163. Stewart, J. Crosslinking with ultraviolet-A and riboflavin reduces corneal permeability / J. Stewart [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol. 52. - P. 9275-9278.
164. Stojanovic, A. Topography - guided transepithelial surface ablation followed by corneal collagen cross-linking performed in a single combined procedure for the treatment of keratoconus and pellucid marginal degeneration / A. Stojanovic [et al.] // J. Refract. Surg. - 2010. - Vol. 26. - P. 145-152.
165. Syed, Z.A. Peripheral Endothelial Cell Count Is a Predictor of Disease Severity in Advanced Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy / Z.A. Syed, J.A. Tran, U.V. Jurkunas // Cornea. - 2017. - Vol. 36, № 10. - P. 1166-1171.
166. Terry, M.A. Endothelial keratoplasty: history, current state, and future directions / M.A. Terry // Cornea. - 2006. - Vol. 25, № 8. - P. 873-878.
167. Thalamuthu, A. Association of TCF4 gene polymorphisms with Fuchs' corneal dystrophy in the Chinese / A. Thalamuthu [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2011. - Vol. 52, № 8. - P. 5573-5578.
168. Vithana, E.N. SLC4A11 mutations in Fuchs endothelial corneal dystrophy / E.N. Vithana [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2008. - Vol. 17, № 5. - P. 656-666.
169. Vogt, A. Lehrbuch und atlas der spalt lamp en mikroskopie des lebenden auges / A. Vogt. - 2 ed. - Berlin, 1930. - 316 p.
170. Waring, G.O. Corneal dystrophies. II. Endothelial dystrophies / G.O. Waring, M.M. Rodrigues, P.R. Laibson // Surv. Ophthalmol. - 1978. - Vol. 23, № 3. -P. 147-168.
171. Waszczykowska, A. Two-year accelerated corneal cross-linking outcome in patients with progressive keratoconus [Electronic resource] / A. Waszczykowska, P. Jurowski // BioMed Research International. - 2015. - 9 p. - Available at: http://dx.doi.org/10.1155/2015/325157.
172. Watson, S.L. Spontaneous resolution of corneal oedema following Descemet's detachment / S.L.Watson, G. Abiad, M.T. Coroneo // Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2006. - Vol. 34, № 8. - P. 797-799.
173. Weiss, J.S. IC3D classification of corneal dystrophies - edition 2 / J.S. Weiss [et al.] // Cornea. - 2015. - Vol. 34, № 2. - P. 117-159.
174. Wernli, J. The efficacy of corneal cross -linking shows a sudden decrease with very high intensity UV light and short treatment time / J. Wernli [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - Vol. 54, № 2. - P. 1176-1180.
175. Wieben, E.D. A common trinucleotide repeat expansion within the transcription factor 4 (TCF4, E2-2) gene predicts Fuchs corneal dystrophy / E.D. Wieben [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 11. - P. e 49083.
176. Wieben, E.D. Comprehensive assessment of genetic variants within TCF4 in Fuchs' endothelial corneal dystrophy / E.D. Wieben [et al.] // Invest. Opthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 55, № 9. - P. 6101-6107.
177. Wollensak, G. Hydration behaviour of porcine cornea crosslinked with riboflavin and ultraviolet / G. Wollensak [et al.] // Am. J. Cataract Refract. Surg. - 2007. -Vol. 33. - P. 516-521.
178. Wollensak, G. Long-term biomechanical properties of rabbit cornea after photodynamic collagen crosslinking / G. Wollensak, E. Iomdina // Acta Ophthalmol. - 2009. - Vol. 87. - P. 48-51.
179. Wollensak, G. Potential use of riboflavin/UVA cross-linking in bullous keratopathy / G. Wollensak [et al.] // Ophthalmic Research. - 2009. - Vol. 41, № 2. - P. 114-117.
180. Wollensak, G. Riboflavin/Ultraviolet-A induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus / G. Wollensak, E. Spoerl, T. Seiler // Am. J. Ophthalmol.
- 2003. -Vol. 135. - P. 620-627.
181. Xing, C. Transethnic replication of association of CTG18.1 repeat expansion of TCF4 gene with Fuchs' corneal dystrophy in Chinese implies common causal variant / C. Xing [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 55, № 11. -P. 7073-7078.
182. Yamaguchi, T. Bullous keratopathy after anterior - posterior radial keratotomy for myopia and myopic astigmatism / T. Yamaguchi [et al.] // Am. J. Ophthalmol. -1982. - Vol. 93, № 5. - P. 600-606.
183. Zafirakis, P. Corneal graft detachment without corneal edema after descemet stripping automated endothelial keratoplasty / P. Zafirakis [et al.] // Cornea. -2010. - Vol. 29, № 4. - P. 456-458.
184. Ziaei, M. Spontaneous corneal clearance despite graft removal in Descemet stripping endothelial keratoplasty in Fuchs endothelial dystrophy / M. Ziaei, A. Barsam, A.A. Mearza // Cornea. - 2013. - Vol. 32, № 7. - P. 164-166.
185. Zoega G.M., Fujisawa A., Sasaki H. et al. Prevalence and risk factors for cornea guttata in the Reykjavik Eye study / G.M. Zoega [et al.] // Ophthalmology. - 2006.
- Vol. 113, № 4. - P. 565-569.
186. Zvi, T. Inadvertent descemetorhexis / T. Zvi [et al.] // J. Cataract Refract. Surg. -2005. - Vol. 31, № 1. - P. 234-235.
ПРИЛОЖЕНИЕ
Приложение А (справочное)
Патент на изобретение № 2647480
РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ
(19)
RU
(in
2 647 48013 С1
о
о
со
<£> см
Z) (Г
(51) МПК A61F9/01 (2006.01) А61К 31/573 (2006.01) А61К31/7042 (2006.01) А61Р27/02 (2006.01)
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ
(52) CI IK
A61F 9/007 (2006.01); А61К 31/573 (2006.01); А61К 31/7042 (2006.01)
(21 )(22) Заявка: 2017111112, 03.04.2017
(24) Дата начала отсчета срока действия патента:
03.04.2017
Дата регистрации:
15.03.2018
Приоритет(ы):
(22) Дата подачи заявки: 03.04.2017
(45) Опубликовано: 15.03.2018 Бюл. № 8
Адрес для переписки:
197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6-8, ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, отдел правовой охраны объектов интеллектуальной собственности
(72) Авгор(ы):
Астахов Сергей Юрьевич (RU), Новиков Сергей Александрович (RU), Рикс Инна Александровна (RU), Папанян Санасар Сурикович (RU)
(73) Патентообладателей): федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: KOENIG S.B. Planned Descemetorhexis Without Endothelial Keratoplasty in Eyes With Fuchs Corneal Endothelial Dystrophy.Cornea, 2015, 34{9), 1149-1151. KZ 21533 A4, 14.08.2009. RU 2242190 C2,20.12.2004. RU 2394532 CI, 20.07.2010. US 20130162949 A, 27.06.2013. ЖАБРУНОВА M.A. и др. Коллагеновый кросслинкинг: новые возможности в лечении патологии (см. прод.)
(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНО-ЭПИТЕЛИАЛЬНОМ ДИСТРОФИИ РОГОВИЦЫ ГЛАЗА
(57) Реферат:
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения эндотелиалыю-эпителиальной дистрофии роговицы глаза. Способ включает удаление десцеметовой оболочки. Дополнительно осуществляют коллагеновый кросслинкинг в отсутствие
дссцсмстовой оболочки. Способ позволяет снизить отек роговицы после удаления десцеметовой оболочки, сократить сроки лечения, повысить прозрачность роговицы в раннем послеоперационном периоде и улучшить зрительные функции. 1 пр.
(56) (продолжение):
роговицы. Офтальмологические ведомости, 2014, Том VII, N 2, с.50-59. Офтальмология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, с.189, 202, 209, 211. WOLLENSAK в. е1 а1.
7J С
ю ст>
«Ь
-VI
00 О
О
Стр.; 1
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.