L162V полиморфизм гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа и факторы иммунного воспаления у больных ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Саха, Сумита .

• Саха, Сумита .
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Саха, Сумита .

Список сокращений.

Введение. у

Глава 1. Клинико-патогенетическое значение факторов иммунного воспаления и рецепторов активатора пролиферации пероксисомальфа при ишемической болезни сердца (обзор данных литературы)

1.1 Новые факторы риска ишемической болезни сердца, связанные с активностью иммунного воспаления.

1.2 Интерлейкин-6 и интерлейкин-8 - факторы риска ишемической болезни сердца.

1.3 Молекула сосудистой адгезии 1 типа - фактор риска атеросклероза

1.4 Структура и функция рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа, распределение в тканях.

1.5 Механизмы регуляции рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

1.6 Рецепторы активатора пролиферации пероксисом-альфа и метаболизм липидов.

1.7 Роль рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа в дисфункции эндотелия и иммунном воспалении сосудистой стенки.

1.8 Ь162V полиморфизм гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа и риск развития коронарного атеросклероза и 32 ишемической болезни сердца.

1.9 Молекулярно-биологические эффекты рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа и ремоделирование миокарда

1.10 Методы медикаментозной коррекции активности рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

Глава 2. Общая характеристика больных и методов обследования

2.1 Клинические методы обследования больных.

2.2 Клиническая характеристика обследованных больных.

2.3 Лабораторно-биохимическое обследование.

2.4 Молекулярно-генетические методы исследования.

2.5 Методы проведения иммуноферментного анализа.

2.6 Инструментальные методы диагностики.

2.7 Методы статистической обработки полученных результатов.

Глава 3. ІЛ62У полиморфизм гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа у больных ишемической болезнью сердца: Клинико-генетические сопоставления.

2 I Распределение генотипов Ь162Ь, Ь162У и частоты Ь162 и У162 аллелей гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа у больных ишемической болезнью сердца.

3.2 Традиционные факторы риска у больных ишемической болезнью сердца с различными генотипами гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

3.3 Нарушения липидного обмена и Ы62У полиморфизм гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

3.4 Особенности клинического течения ишемической болезни сердца и Ы62У полиморфизм гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

Глава 4. Факторы иммунного воспаления и ІЛ62У полиморфизм гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа у больных ишемической болезнью сердца. Влияние гиполипидемической терапии розувастатином.

4.1 Уровень молекулы сосудистой адгезии 1 типа у больных ишемической болезнью сердца и полиморфизм Ы62У гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

4.2 Уровень интерлейкина-6 и интерлейкина-8 у больных ишемической болезнью сердца и полиморфизм Ы62У гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

4.3 Изменения факторов иммунного воспаления на фоне гиполипидемической терапии розувастатином.

Глава 5. Ы62У полиморфизм гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа у больных ишемической болезнью сердца и ремоделирование сердца

5.1 Оценка клинических проявлений сердечной недостаточности у больных с различными генотипами гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

§ \

5.2 Характер ремоделирования миокарда у больных ишемической болезнью сердца с различным генотипом гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «L162V полиморфизм гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа и факторы иммунного воспаления у больных ишемической болезнью сердца»

Первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца (ИБС) относится к наиболее актуальным проблемам здравоохранения. В условиях развития персонифицированной медицины актуален поиск новых факторов, определяющих прогноз и особенности клинического течения ишемической болезни сердца [Журавлёв Ю.И., 2011; Карпов Ю.А., Буза В.В., 2012; Комаров A.JI. и соавт., 2012]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в Российской Федерации, они продолжают оставаться главной причиной заболеваемости и смертности [Оганов Р.Г., 2003; Шальнова С.А. и соавт., 2005].

В последние годы выделяют новые факторы риска ишемической болезни сердца - медиаторы иммунного воспаления [Климов А.Н., Шляхто Е.В., 2006; Рагино Ю.И. и соавт., 2012; Карпов Ю.А. и соавт., 2012; Ross R., 1999; Libby P., 2002], а также вторичные факторы риска неблагоприятного течения заболевания. К последним относится ремоделирование сердца с гипертрофией левого желудочка [Никитин Ю.П. и соавт., 1999].

В ряде исследований установлено, что уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) плазмы крови является независимым фактором риска развития острого коронарного синдрома [Рагино Ю.И. и соавт., 2012; Koening W. et al., 2006]. Интерлейкин-8 (ИЛ-8) является медиатором иммунного воспаления эндотелия и маркером острого коронарного синдрома [Apostolakis L. et al., 2009]. Уровень молекулы сосудистой адгезии 1 типа (VCAM-1) в плазме крови больных ИБС имеет прогностическое значение при остром коронарном синдроме [Guray U. et al., 2004].

Исследования последних лет показали, что интеграция иммунного ответа, гемореологических нарушений и дисфункции эндотелия осуществляется с помощью плейотропных эффектов рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа (PPAR-alpha) [Lefebvre Р. et al., 2006; Brown J.D.,

2007]. Лигандами PPAR-alpha являются омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и фибраты [Price Р.Т. et al., 2000; Sethi S., Plutzky J. et al., 2002]. PPAR-alpha регулирует активность различных генов, кодирующих факторы иммунного воспаления [Fruchart J.C. et al., 1999].

Рецепторы активатора пролиферации пероксисом-альфа представлены в метаболически активных тканях с высоким энергопотреблением: в печени, в миокарде, в скелетных мышцах и в почках [Braissant О. et al, 1996; Lefebvre P. et al., 2006]. Активация PPAR-alpha способствует подавлению различных механизмов иммунного воспаления: продукции провоспалительных цито-кинов [ИЛ-6, ИЛ-8, VCAM-1, ИЛ-1бета], адгезии и миграции мононуклеаров в субэндотелий, снижению провоспалительной активности эндотелия [Lee H. et al.,2000;Marx N. et al., 2004; Mulvey C.K. et al., 2012]. Актуальным представляется изучение этих механизмов в клинических условиях, что важно для первичной и вторичной профилактики атеросклероза [Fruchart J.C. et al, 2001; Barbier О. et al, 2002; Paumelle R., Staels В., 2008]. В последние годы установлено, что статины также влияют на активность PPAR-alpha [Paumelle R, Staels В., 2008].

Показано, что полиморфизм гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа (L162V) ассоциирован с коронарным атеросклерозом [Skoczynska A. et al., 2005]. Экспериментальные работы последних лет продемонстрировали патогенетическую значимость молекулярно-биологических эффектов PPAR-alpha в отношении ремоделирования сердца и развития миокардиальной дисфункции [Smeets P.J. et. al., 2008; Li C.B. et.al., 2009]. В клиническом исследовании Т. Arias и соавторов [2011] была выявлена ассоциация между L162V полиморфизмом гена PPAR-alpha и развитием стадии С сердечной недостаточности.

L162V полиморфизм гена PPAR-alpha ассоциируется с ранним развитием атеросклероза и сахарного диабета [Skoczynska А 2005; Flavell DM 2002].

PPAR-alpha на трансляционном уровне регулируют активность генов ключевых медиаторов иммунного воспаления (адгезивных молекул, провоспалительных цитокинов), ряда факторов, имеющих отношение к гипертрофии кардиомиоцитов и их толерантности к ишемическому повреждению. Поэтому актуально исследование ассоциации ІЛ62У полиморфизма гена РРАЯ-аІрЬа с факторами иммунного воспаления и ремоделированием сердца у больных ИБС.

Цель исследования

Определить влияние структурного полиморфизма (Ы62У) гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа на факторы иммунного воспаления, ремоделирование сердца, характер течения заболевания у больных ишемической болезнью сердца с целью разработки дифференцированной врачебной тактики.

Задачи исследования

1. Изучить распределение генотипов Ь162Ь, Ы62У, У162У и встречаемость Ы62 и У162 аллелей гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа у больных ишемической болезнью сердца и у здоровых людей.

2. Оценить характер дебюта ишемической болезни сердца и возраст развития инфаркта миокарда у больных ишемической болезнью сердца -носителей Ь162Ь, Ы62У и У162У генотипов гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

3. Определить уровень факторов иммунного воспаления - молекулы сосудистой адгезии 1 типа и интерлейкина-8 у больных ишемической болезнью сердца - носителей Ь162Ь, ІЛ62У и У162У генотипов гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

4. Изучить содержание интерлейкина-6, показателей липидного спектра крови у больных ишемической болезнью сердца - носителей Ь162Ь, Ы62У и У162У генотипов гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

5. Оценить ремоделирование сердца у больных ишемической болезнью сердца - носителей Ь162Ь, Ы62У и У162У генотипов гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

6. Исследовать гиполипидемическую эффективность терапии розуваста-тином и динамику содержания интерлейкина-6, молекулы сосудистой адгезии 1 типа у больных ИБС - носителей вышеуказанных генотипов гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

Научная новизна исследования

В работе получены новые научные данные о большой встречаемости Ы62У генотипа гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа у больных ишемической болезнью сердца - вдвое чаще, чем у здоровых людей сопоставимого возраста в Северо-Западном регионе Российской Федерации. Установлено, что вышеуказанный генотип ассоциируется с дебютом ишемической болезни сердца и с риском развития инфаркта миокарда в возрасте до 55 лет.

Установлено, что у больных ИБС - носителей Ы62У генотипа гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа, по сравнению с больными - носителями Ь162Ь генотипа, развивается более выраженная адгезионная дисфункция эндотелия, сопровождающаяся повышением уровня молекулы сосудистой адгезии 1 типа и интерлейкина-8 плазмы крови.

Впервые выявлено, что носительство Ы62У генотипа гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа у больных ишемической болезнью сердца ассоциируется с риском развития гипертрофии и систолической дисфункции левого желудочка.

Практическая ценность работы

Результаты настоящего исследования позволяют разработать алгоритм комплексного обследования больных ИБС, включающий в себя, наряду с выявлением традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, определение генотипа гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа и маркеров иммунного воспаления и адгезионной дисфункции эндотелия - интерлейкина-6, интерлейкина-8, молекулы сосудистой адгезии 1 типа. Установлено, что носительство Ы62У генотипа гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа ассоциируется с дебютом ИБС в возрасте до 55 лет, с адгезионной дисфункцией эндотелия, с гипертрофией левого желудочка, его систолической дисфункцией, что следует учитывать в терапевтической стратегии. Выявлена эффективность розувас-татина в плане коррекции факторов иммунного воспаления у больных ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ы62У генотип гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа у больных ишемической болезнью сердца встречается чаще, чем у здоровых лиц сопоставимого возраста и ассоциируется с дебютом ишемической болезни сердца в возрасте до 55 лет и с риском развития инфаркта миокарда в возрасте до 55 лет.

2. У больных ишемической болезнью сердца - носителей Ы62У генотипа гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа активность иммунного воспаления и адгезионная дисфункция эндотелия более выражены, чем у больных - носителей Ь162Ь генотипа и у здоровых людей.

3. У больных ишемической болезнью сердца - носителей Ы62У генотипа гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа отмечается более выраженное ремоделирование сердца с развитием гипертрофии и систолической дисфункции левого желудочка по сравнению с больными ишемической болезнью сердца - носителями Ы 62Ь генотипа.

Апробация работы

Результаты исследования и основные положения работы доложены в форме докладов на международной конференции «Ишемическая болезнь сердца» (Италия, Венеция), 2011 год, на IV Ежегодной научно-практической конференции молодых учёных и специалистов ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова» Минздрава России в 2012 году, на Сателлитном симпозиуме Европейского общества по артериальной гипертензии (Е8Н) «Резистентная гипертензия» в 2012 году (Санкт-Петербург), на Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное» в 2012 году, на IV Всемирном конгрессе «Наука - человеку», Санкт-Петербург, 2012 год.

Имеется 7 публикаций по теме диссертации, из них 3 полнотекстовые статьи в рецензируемых журналах.

Личный вклад автора в проведённое исследование

Автором лично проведено клиническое обследование больных, анкетирование на предмет выявления факторов риска, составление и анализ компьютерной базы данных. Автор самостоятельно производила забор биообразцов и выделение ДНК. Проведена статистическая обработка полученных результатов с использованием параметрических и непараметрических методов статистического анализа. Автором лично выполнялся подбор и изучение литературы по теме исследования, написана диссертация. Результаты настоящей работы отражены в публикациях, в которых личный вклад автора составляет 75%.

Пути реализации работы

Результаты исследования внедрены в лекционный материал и учебный процесс кафедры факультетской терапии. Методы диагностики больных, предложенные автором, используются в научных разработках Института сердечно-сосудистых заболеваний Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Структура и объём диссертации

Текст диссертации изложен на 138 страницах, содержит 28 таблиц и 11 рисунков. Структура диссертации представлена введением, обзором литературы, 6 главами результатов собственного исследования, их обсуждением, выводами, практическими рекомендациями. Список литературы насчитывает 254 публикации, в том числе 39 отечественных и 215 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Саха, Сумита .

ВЫВОДЫ

1. Встречаемость Ы62У генотипа и VI62 аллеля гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа у больных ишемической болезнью сердца выше, чем у здоровых людей сопоставимого возраста.

2. Среди пациентов с дебютом ишемической болезни сердца в возрасте до 55 лет и перенесших инфаркт миокарда в возрасте до 55 лет носителей Ы62У генотипа и VI62 аллеля гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа больше, чем среди пациентов, у которых заболевание развилось в возрасте 55 лет и старше. Носительство 1Л62У генотипа гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа ассоциировано с увеличением риска развития ишемической болезни сердца в возрасте до 55 лет в 2,6 раза, а инфаркта миокарда в возрасте до 55 лет - в 3,9 раза.

3. Установлено, что у больных ишемической болезнью сердца - носителей Ы62У генотипа гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом -альфа уровень молекулы сосудистой адгезии 1 типа и интерлейкина-8 выше, чем у больных - носителей Ь162Ь генотипа гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

4. Установлено, что значения показателей липидного спектра сыворотки крови и содержание интерлейкина-6 в плазме крови не различались у больных ишемической болезнью сердца - носителей Ы62У и Ь162Ь генотипов гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

5. Носительство Ы62У генотипа гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа ассоциировано с увеличением риска развития систолической дисфункции левого желудочка. Доказано, что у больных ИБС - носителей Ы62У генотипа гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа индекс массы миокарда левого желудочка выше, чем у больных ИБС - носителей Ь162Ь генотипа.

6. Терапия розувастатином сопровождалась снижением уровня интерлейкина-6 в плазме крови больных ишемической болезнью сердца. Гиполипидемический эффект розувастатина не зависел от генотипов (Ь162Ь, ІЛ62У) гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У людей молодого возраста с факторами риска развития ишемической болезни сердца целесообразно проведение генетического исследования с целью выявления носителей Ы62У генотипа гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа для определения группы максимального риска развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда в возрасте до 55 лет.

2. Больным ишемической болезнью сердца показана терапия розуваста-тином, которая наряду с улучшением показателей липидного спектра крови сопровождается снижением уровня интерлейкина-6, и не зависит от полиморфного варианта (Ы62У) гена рецепторов активатора пролиферации пероксисом-альфа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Саха, Сумита ., 2013 год

1. Алекперов Э.З. Современные концепции о роли воспаления при атеросклерозе / Э.З. Алекперов, Р.Н. Наджафов // Кардиология. 2010. -Том 50.-№6.-С. 88-91.

2. Алмазов В.А. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / В.А. Алмазов и др. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1999. - 208 с.

3. Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов / Д.М. Аронов // РМЖ. -2001. -Том 9. № 13-14. - С. 2-7.

4. Беленков Ю.Н. Современные принципы коронарной ангиографии / Ю.Н. Беленков, А.П. Савченко, Ю.Г. Матчин // Сердце. 2002. - Том 1. - № 6.-С. 1-5.

5. Беркович O.A. Состояние эндотелия сосудов и структурные полиморфизмы кандидатных генов у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте: дис. . д-ра мед. наук: 14=00.06; 03.00.15. СПб.: СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, - 2002. - 372 с.

6. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1998.-459 с.

7. Гогин Е.Е. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия / Гогин Е.Е. и др. //Тер. Арх. 1999. - Том 71. - № 4. - С. 21-28.

8. Грацианский H.A. Два ключевых исследования эффективности статинов / H.A. Грацианский // Кардиология. 1998. - Том 38. - № 3. - С. 75-78.

9. Грацианский H.A. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца.

10. Статины и антибиотики / H.A. Грацианский // Кардиология. 1997. -Том 37. - № 11. -С.4-17.

11. Ежов М.В. Высокий уровень липопротеида (а) как предиктор неблагоприятного прогноза в отдаленные сроки после операции коронарного шунтирования / М.В. Ежов и др. // Кардиология. 2011. -Том 51. - № 1.-С. 18-23.

12. Журавлёв Ю.И. Новый метод анализа риска развития ишемической болезни сердца с использованием геномных и компьютерных технологий / Ю.И. Журавлёв // Кардиология. 2011. - Том 51. - № 2. - С. 19-25.

13. Затейщиков Д.А. Особенности применения розувастатина в клинической практике / Д.А. Затейщиков // Кардиология. 2012. - Том 52. - № 11. -С. 80-85.

14. Климов А.Н. Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии / А.Н. Климов, Е.В. Шляхто. М. - СПБ.: Медицинская литература, - 2006. - 246 с.

15. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб.: Питер, - 1999. - 512 с.

16. Комаров A.JI. Факторы, определяющие прогноз у больных со стабильной формой ишемической болезни сердца (по результатам пятилетнего проспективного наблюдения / A.J1. Комаров и др. // Кардиология. 2012. - Том 52. - № 1,-С. 4-14.

17. Коненков В.И. Комплекс генотипов цитокинов как генетический фактор риска развития инфаркта миокарда у мужчин европеоидного населения России / Коненков В.И. и др. // Кардиология. 2012. - Том 52. - № 7. - С. 22-29.

18. Константинов В.В. Динамика ишемической болезни сердца и факторов риска среди мужского населения Москвы за период с 1985 по 1995 / В.В. Константинов и др. // Тер. Архив. 1997. - Том 69. - № 1. - С. 12-14.

19. Мазур H.A. Внезапная смерть больных ишемической болезнью сердца / H.A. Мазур. М.: Медицина, - 1985. - 193 с.

20. Малая JI.T. Инфаркт миокарда у лиц молодого возраста / JI.T. Малая, В.И. Волков, А.Л. Аляви // Клин. Мед. 1976. - Том 54. - № 4. - С. 26-33.

21. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз / А.Л. Мясников. М.: Медицина, -1965. - 615 с.

22. Никитин Ю.П. Гипертрофия левого желудочка: популяционное и молекулярно-генетическое исследование / Ю.П. Никитин и др. // Кардиология. 1999. - Том 31. - № 6. - С. 27-31.

23. Оганов Р.Г. Особенности диагностики и терапии стабильной стенокардии в Российской Федерации (Международное исследование ATP-Angina Treatment Pattern) / Р.Г. Оганов и др. // Кардиология. -2003. Том 35. - № 5. - С. 9-15.

24. Палеев Ф.Н. Неспецифические маркеры воспаления в прогнозировании течения ишемической болезни сердца / Ф.Н. Палеев, И.С. Абудеева, О.В. Москалец // Кардиология. 2009. - Том 49. - № 9. - С. 59-65.

25. Петрищев H.H. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / H.H. Петрищев, Л.П. Папаян. М.: Изд-во СПбГМУ, - 1999. - 110 с.

26. Рагино Ю.И. Воспалительно-деструктивные биомаркеры нестабильности атеросклеротических бляшек: исследования сосудистой стенки и крови / Ю.И. Рагино и др. // Кардиология. 2012. - Том 52. - № 5. - С. 37-41.

27. Рагино Ю.И. Динамика изменений воспалительно-окислительных биомаркеров в крови при остром коронарном синдроме / Ю.И. Рагино и др. // Кардиология. 2012. - Том 52. - № 2. - С. 18-22.

28. Рунион Р. Справочник по непараметрической статистике: Современный подход / Р. Рунион, пер. с англ. Е.З. Демиденко. М.: Финансы и статистика, - 1982. - 198 с.

29. Туев Ф.В. Маркеры воспаления при артериальной гипертензии и некоторых формах ишемической болезни сердца: клиническая ипрогностическая значимость / Ф.В.Туев, P.C. Карпухина // Артериальная гипертензия. 2011. - Том 17. - № 6. - С. 550-559.

30. Харрпунина Н.С. Маркеры воспаления при артериальной гипертензии и некоторых формах ишемической болезни сердца: дис. . мед. наук: 14.01.05.-2012.

31. Чазов Е.И. История изучения атеросклероза: истины, гипотезы, спекуляции / Е.И. Чазов // Тер. Архив. 1998. - Том 70. - № 9. - С.9-16.

32. Чазова И.Е. Гипертоническая болезнь: от A.JI. Мясникова до наших дней / И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова // Кардиологический вестник. 2010. -Том 5. - № 1.-С. 5-11.

33. Шальнова С.А. Факторы, влияющие на смертность от сердечнососудистых заболеваний в российской популяции / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - Том 5. - № 1.-С. 4-9.

34. Шевченко А.О. Уровень сосудистых молекул адгезии отражает выраженность атеросклеротического повреждения артерий / А.О. Шевченко, C.B. Пономарёва // Лаборатория. 2004. - № 1. - С. 8-9.

35. Ali F.Y. Anti-platelet actions of statins and fibrates are mediated by PPARs / F.Y. Ali et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2009. - Vol. 29. - № 5. -P. 706-711.

36. Aoyama T. Altered constitutive expression of fatty acid-metabolizing enzymes in mice lacking the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR-alpha) / T. Aoyama et al. // J. Biol. Chem. 1998. - № 273. - P. 5678-5684.

37. Apostolakis S. Interleukin 8 and cardiovascular disease / S. Apostolakis et al. // Cardiovasc. Res. 2009. - Vol. 84. - № 3. - P. 353-360.

38. Appoloni O. Association of TNF-alpha allele with plasma TNF-alpha levels and mortality from septic shock / O. Appoloni et al. // Am. J. Med. 2001. - Vol. 110. - № 6. - P. 486-488.

39. Aranda A. Nuclear hormone receptors and gene expression / A. Aranda, A. Pascual // Physiol. Rev. 2001. - Vol. 81. - № 3. - P. 1269-1304.

40. Arias T. Association of the peroxisome proliferator-activated receptor a gene LI62V polymorphism with stage C heart failure / T. Arias et al. // Journal of Hypertension. 2011. - Vol. 29. - № 5. - P. 876-883.

41. Ariyo A. Lipoprotein (a), lipids, aspirin, and risk of myocardial infarction in the Physician's Health Study / A. Ariyo et al. // J. Cardiovasc. Risk. 1998. -Vol. 5,-№4.-P. 273-278.

42. Azzouzi H. PPAR gene profiling uncovers insulin-like growth factor-1 (IGF-1) as a PPAR-alpha target gene in cardioprotection / H. Azzouzi et al. // J. of Biol. Chem. 2011.-Vol. 286.-№ 16.-P. 14598-14607.

43. Barbier O. Pleiotropic actions of peroxisome proliferator-activated receptors in lipid metabolism and atherosclerosis / O. Barbier et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22. - № 5. - P. 717-726.

44. Barger P.M. Deactivation of peroxisome proliferators-activated receptor-alpha during cardiac hypertrophic growth / P.M. Barger et al. // J. Clin. Invest. 2000. - Vol.105. - № 12. - P. 1723-1730.

45. Barger P.M. PPAR signaling in the control of cardiac energy metabolism / P.M. Barger, D.P. Kelly // Trends cardiovasc. Med. 2000. - Vol. 10. - № 6. -P. 238-345.

46. Bennet A.M. Interleukin-6 serum levels and genotypes influence the risk for myocardial infarction / A.M. Bennet et al. // Atherosclerosis. 2003. - Vol. 171.-№2. -P. 359-367.

47. Blankenberg S. Glutathione peroxidase-1 activity and cardiovascular events in patients with coronary artery disease / S. Blankenberg et al. // N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 349. - P. 1605-1613.

48. Blin N. A general method for isolation of high molecular weight DNA from eukaryotes / N. Blin, D.W. Stafford // Nucleic Acids Res. 1976. - Vol. 3. -№ 9. - P. 2303-2308.

49. Borisoff J.I. The hemostatic system as a modulator of atherosclerosis / N. Blin, D.W. Stafford / J.I. Borisoff, H.M. Spronk, H. Cate // N. Engl. J. Med. -2011. Vol. 364. - P. 1746-1760.

50. Bos MJ. High serum C-reactive protein level is not an independent predictor for stroke: the Rotterdam Study / M.J. Bos et al. // Circulation. 2006. -Vol. 114. - № 15. - P. 1591-1598.

51. Braissant O. Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-alpha, -beta, and -gamma in the adult rat / O. Braissant et al. // Endocrinology. 1996. - Vol. 137. - № 1. -P. 354-366.

52. Broncel M. Fibrates and markers of inflammation / M. Broncel // Pol. Merkur Lekarski. 2007. - Vol. 22. - № 127. - P. 58-61.

53. Brown J.D. Peroxisome proliferator-activated receptors as transcriptional nodal points and therapeutic targets / J.D. Brown, J. Plutzky // Circulation. -2007.-Vol. 115,-№4.-P. 518-533.

54. Brown M.S. The SREBP Pathway: Regulation of cholesterol metabolism by proteolysis of a membrane-bound transcription factor /M.S. Brown, J.L. Goldstein // Cell. 1997. - Vol. 89. - № 3. - P.331-340.

55. Chawla A. Nuclear receptors and lipid physiology: Opening the X-Files / A. Chawla et al. // Science. 2001. - Vol. 294. - № 5548. - P. 1866-1870.

56. Chinetti G. CLA-1/SR-BI is expressed in atherosclerotic lesion macrophages and regulated by activators of peroxisome proliferator-activated receptors / G. Chinetti et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101. - № 20. - P. 2411-2417.

57. Collins T. Transcriptional regulation of endothelial cell adhesion molecules: NF-kappa B and cytokine-inducible enhancers / T. Collins et al. // FASEB J. 1995. - Vol. 9. - № 10. - P. 899-909.

58. Cronet P. Structure of the PPAR-a and PPAR-y ligands binding domain in complex with AZ 242; ligand selectivity and agonist activation in the PPAR family / P. Cronet et al. // Structure. 2001. - Vol. 9. - № 8. - P. 699-706.

59. Cubulsky M.I. Leukocyte recruitment to atherosclerotic lesions / M.I. Cubulsky, D. Won, M. Hiadari // Can. J. Cardiol. 2004. - Vol. 120. -Suppl. B. - P. 24B-28B.

60. Cybulsky M.I. A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis / M.I. Cybulsky et al. // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 107. -№ 10. - P. 1209-1210.

61. Delerive P. DNA binding-independent induction of Ikappa-B alpha gene transcription by PPAR-alpha / P. Delerive et al. // Mol. Endocrinol. 2002.- Vol. 16. № 5. - P. 1029-1039.

62. Desvergne B. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism / B. Desvergne, W. Wahli // Endocr. Rev. 1999. - Vol. 20. - № 5.- P. 649-688.

63. Desvergne B. Transcriptional regulation of metabolism / B. Desvergne, L. Michalik, W. Wahli // Physiol. Rev. 2006. - Vol. 86. - № 2. - P. 465-514.

64. Devchand P.R. The PPAR-alpha-leukotriene B4 pathway to inflammation control / P.R. Devchand et al. //Nature. 1996. - Vol. 384. - P. 39-43.

65. Devereux R.B. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings / R.B. Devereux, D.R. Alonso, E.M. Luutans // Am. J. Cardiol. 1986. - Vol. 57. - № 6. - P. 450-458.

66. Dong S.H. Pravastatin activates PPARa/PPARy expression in the liver and gallbladder epithelium of hamsters / S.H. Dong et al. // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2011. - Vol. 10. - № 2. - P. 185-190.

67. Dreyer C. Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel family of nuclear hormone receptors / C. Dreyer et al. // Cell. 1992. - Vol. 68.-№5.-P. 879-887.

68. Duez H. Nuclear receptors linking circadian rhythms and cardiometabolic control / H. Duez, B. Staels // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2010. -Vol. 30. - № 8. - P. 1529-1534.

69. Duez H. PPARS in inflammation, atherosclerosis and thrombosis / H. Duez, J.C. Fruchart, B. Staels//J. Cardiovasc. Risk.-2001.-Vol. 8.-№4.-P. 187-194.

70. Duez H. Regulation of human apoA-I by gemfibrozil and fenofibrate through selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulation / H. Duez et al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - Vol. 25. - № 3. -P. 585-591.

71. Echols M.R. Racial differences among high-risk patients presenting with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes (results from the SYNERGY trial) / M.R. Echols et al. // Am. J. Cardiol. 2007. - Vol. 99. - № 3. - P. 315-321.

72. Finck B.N. The PPAR regulatory system in cardiac physiology and disease / B.N. Finck // Cardiovascular Research. 2007. - Vol. 73. - № 2. - P. 269-277.

73. Finck B.N. The cardiac phenotype induced by PPARa overexpression mimics that caused by diabetes mellitus / B.N. Finck et al. // J. Clin. Invest. 2002. -Vol. 109. -№ l.-P. 121-130.

74. Flavell D.M. Peroxisome proliferator-activated receptor gene variants influence progression of coronary atherosclerosis and risk of coronary artery disease / D.M. Flavell et al. // Circulation. 2002. - Vol.105. - № 12. -p. 1440-1445.

75. Flavell D.M. Variation in the PPAR-alpha gene is associated with altered function in vitro and plasma lipid concentrations in type II diabetic subjects / D.M. Flavell et al. // Diabetologia. 2000. - Vol.43. - № 5. - p. 673-680.

76. Francis G.A. PPAR-alpha effects on the heart and other vascular tissues / G.A. Francis, J-S. Annicotte, J. Auwerx // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 285. - № 1. - P. H1-H9.

77. Fruchart J.C. PPARS, metabolic disease and atherosclerosis / J.C. Fruchart, P. Duriez, B. Staels // Pharmacol. Res. 2001. - Vol. 44. - № 5. - P. 345-352.

78. Furie B. Mechanisms of thrombin formation / B. Furie, B.C. Furie // N. Engl. J. Med. 2008. - Vol. 359. - P. 938-949.

79. Gaw A. Effects of ciprofibrate on LDL metabolism in man / A. Gaw et al. // Atherosclerosis. 1994. - Vol. 108. - № 2. - P.137-148.

80. Gbaguidi G.C. Role of the PPAR family of nuclear receptors in the regulation of metabolic and cardiovascular homeostasis: new approaches to therapy /

81. G.C. Gbaguidi, J.C. Fruchart, B. Staels // Curr. Opin. in Pharmac. 2005. -Vol. 5. -№2. -P. 177-183.

82. Gearing A.J. Soluble forms of vascular adhesion molecules, E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1: pathological significance / A.J. Gearing, I. Hemingway, R. Pigott // Ann. N.Y. Acad. Sci. -1992-Vol. 667.-P. 324-331.

83. Gizard F. PPAR alpha inhibits vascular smooth muscle cell proliferation underlying intimal hyperplasia by inducing the tumor suppressor pl6INK4a / F. Gizard et al. // J. Clin. Invest.-2005.-Vol. 115. № 11. - P. 3228-3238.

84. Goya K. proliferator-activated receptor alpha agonists increase nitric oxide synthase expression in vascular endothelial cells / K. Goya et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24. - № 4. - P. 658-663.

85. Greenberg B. Cardiac remodeling: Mechanisms and treatment / B.Greenberg. Taylor & Francis, 2006.

86. Guarente L. Sirtuins, aging and medicine / L. Guarente // N. Engl. J. Med. -2001. Vol.364. - P. 2235-2244.

87. Guray U. Poor coronary collateral circulation is associated with higher concentrations of soluble adhesion molecules in patients with single-vesseldisease / U. Guray et al. // Coronary Artery Disease. 2004. - Vol. 15. - № 7.-P. 413-417.

88. Hansen M.K. Selective CETP inhibition and PPAR-alpha agonism increase HDL cholesterol and reduce LDL cholesterol in human ApoB 100/Human CETP transgenic mice / M.K. Hansen et al. // J. Cardiovasc. Pharm. 2010.- Vol. 15. № 2. - P. 196-202.

89. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease / G.K. Hansson //N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 352. - P. 1685-1695.

90. Harris T.B. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly / T.B. Harris et al. // Am. J. Med. 1999. -Vol. 106.-P. 506-512.

91. Herder C. Chemokines and incident coronary heart disease: Results from the MONICA/KORA Augsburg case-cohort study, 1984-2002 / C. Herder et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. - Vol. 26. - № 9. - P. 2147-2152.

92. Inoue I. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR-alpha) in primary cultures of human vascular endothelial cells / I. Inoue et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 246. - № 2.- P. 370-374.

93. Ipenberg A. In vivo activation of PPAR target genes by RXR homodimers / A. Ipenberg et al. // Embo J. 2004. - Vol. 23. - № 10. - P. 2083-2091.

94. Israelian-Konaraki Z. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and atherosclerosis: from basic mechanisms to clinical implications / Z. Israelian-Konaraki, P.D. Reaven // Cardiol. Rev. 2005. - Vol.13. - № 5. - P. 240-246.

95. Issemann I. Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators / I. Issemann, S. Green // Nature. -1990. Vol. 347. - P. 645-650.

96. Jackson S.M. Peroxisome proliferator-activated receptor activators target human endothelial cells to inhibit leukocyte-endothelial cell interaction / S.M. Jackson et al. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 2094-2104.

97. Jamshidi Y. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha gene regulates left ventricular growth in response to exercise and hypertension / Y. Jamshidi et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105. - № 8. - P.950-955.

98. Jenny N.S. In the elderly, interleukin-6 plasma levels and the 2174G>C polymorphism are associated with the development of cardiovascular disease / N.S. Jenny et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22. -P. 2066-2071.

99. Johansen C.T. Genetic determinants of plasma triglycerides / C.T. Johansen et al. // J. Lipid Res. -2011. Vol. 52. - № 2. - P. 189-206.

100. Keech A. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomisedcontrolled trial / Keech A. et al. // Lancet. 2005. - Vol. 366. - № 9500. -P. 1849-1861.

101. Kelly D. Peroxisome proliferator activated receptor-a as a genetic determinant of cardiac hypertrophic growth: Culprit or innocent bystander? / D. Kelly // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1025-1027.

102. Kim C.S. Circulating levels of MCP-1 and IL-8 are elevated in human obese subjects and associated with obesity-related parameters /C.S. Kim et al. // Int. J. Obes. 2006. - Vol. 30. - № 9. - P. 1347-1355.

103. Kleemann R. Fibrates down-regulate IL-1 stimulated C-reactive protein gene expression in hepatocytes by reducing nuclear p50-NFkappa B-C/EBP-beta complex formation / R. Kleemann et al. // Blood. 2003. - Vol. 101. - № 2. - P. 545-551.

104. Kochairi I.E. Beneficial effects of combinatorial micronutrition on body fat and atherosclerosis in mice / I.E. Kochairi et al. // Cardiovasc. Res. 2011. - Vol. 91.-№ 4. - P. 732-741.

105. Krey G. Fatty acids, eicosanoids, and hypolipidemic agents identified as ligands of peroxisome proliferator-activated receptors by coactivator-dependent receptor ligand assay / G. Krey et al. //Mol. Endocr. 1997. -Vol. 11,-№6.-P. 779-791.

106. Lacquemant C. Mutation screening of the PPARalpha gene in type 2 diabetes associated with coronary heart disease / C. Lacquemant et al. // J. Diabetes Metab. 2000. - Vol.26. - № 5. - P.393-401.

107. Lang Y. Cell adhesion molecules in coronary heart disease / Y. Lang, M. Lincoff, E.F. Plow // J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol. 24. - № 7. - P. 1591-1601.

108. Le J.M. Interleukin 6: a multifunctional cytokine regulating immune reactions and the acute phase protein response / J.M. Le, J. Vilcek // Lab. Invest, -1989.-Vol. 61,-№6.-P. 588-602.

109. Lee H. Role for peroxisome proliferator-activated receptor alpha in oxidized phospholipid-induced synthesis of monocyte chemotactic protein-1 and IL-8 by endothelial cells / H. Lee et al. // Circ. Res. 2000. - Vol. 87. - P. 516-521.

110. Lee J. HMG-CoA Reductase inhibitors (statins) activate expression of PPARa/PPARy and ABCA1 in cultured gallbladder epithelial cells / J. Lee et al. // Digestive Diseases and Sciences. -2010. Vol. 55. -№2. - P. 292-299.

111. Lefebvre P. Sorting out the roles of PPAR-a in energy metabolism and vascular homeostasis / P. Lefebvre et al. // J. Clin. Invest. 2006. - Vol. 116. - № 3. - P. 571-580.

112. Lemieux I. A 16-week fenofibrate treatment increases LDL particle size in type II A dyslipidemic patients /1. Lemieux et al. // Atherosclerosis. 2002.- Vol. 162. № 2. - P. 363-371.

113. Levy D. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham heart study / D. Levy et al. // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 322. - № 22. - P.1561-1566.

114. Li C.B. Effects and mechanisms of PPAR-alpha activator fenofibrate on myocardial remodelling in hypertension / C.B. Li et al. // J. Cell Mol. Med.- 2009. Vol. 13. - № 11-12. - P. 4444-4452.

115. Li H. Inducible expression of vascular cell adhesion molecule-1 by vascular smooth muscle cells in vitro and within rabbit atheroma / H. Li et al. // Am. J. Pathol. 1993.-Vol. 143. - № 6. - P.1551-1559.

116. Li L. Endothelin-1 stimulates arterial VCAM-1 expression via NADPH oxidase-derived superoxide in mineralocorticoid hypertension / L. Li et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 42. - № 5. - P. 997-1003.

117. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes / P. Libby // Circulation. 2001. - Vol. 104. - № 3. - P. 365-372.

118. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis / P. Libby, P.M. Ridker, A. Maseri // Circulation. 2002. - Vol. 105. - № 9. - P. 1135-1143.

119. Lowe G.D. Interleukin-6, fibrin D-dimer, and coagulation factors VII and Xlla in prediction of coronary heart disease / G.D. Lowe et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol. 24. - № 8. - P. 1529-1534.

120. Luc G. C-reactive protein, interleukin-6, and fibrinogen as predictors of coronary heart disease: the PRIME Study / G. Luc et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23. - № 7. - P. 1255-1261.

121. Madej A. Levels of tumor necrosis factor alpha in serum of patients with hyperlipoproteinemia IIB before and after micronized fenofibrate therapy / A. Madej et al. //Pol. Arch. Med. Wewn. 1998. - Vol. 99. - № 4. - P. 308-313.

122. Malmqvist K. Soluble cell adhesion molecules in hypertensive concentric left ventricular hypertrophy / K. Malmqvist et al. // J. Hyperten. 2002. - Vol. 20. - № 8. - P. 1563-1569.

123. Mancia G. Guidelines for the management of arterial hypertension / G. Mancia, G. De Backer, A. Dominiczak // J. Hypertens. 2007. - Vol. 6. - № 6.-P. 1105-1187.

124. Marfella R. Circulating adhesion molecules in humans. Role of hyperglycemia and hyperinsulinemia / R. Marfella et al. // Circulation. -2000. Vol.101.-№ 19. - P. 2247-2256.

125. Martin M.A. Myocardial carnitine and carnitine palmitoyltransferase deficiencies in patients with severe heart failure / M.A. Martin et al. // Biochem. Biophys. Acta. 2000. - Vol. 1502. - № 3. - P. 330-336.

126. Marx N. Peroxisome proliferator-activated receptors and atherogenesis: regulators of gene expression in vascular cells / N. Marx et al. // Cire. Res. -2004. Vol. 94. - № 9. - P. 1168-1178.

127. Marx N. PPAR-alpha activators inhibit cytokine-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression in human endothelial cells / N. Marx et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - № 24. - P. 3125-3131.

128. Marx N. PPAR-alpha activators inhibit tissue factor expression and activity in human monocytes / N. Marx et al. // Circulation. 2001. - Vol.103. - № 2. -P. 213-219.

129. Mascaro C. Control of human muscle-type carnitine palmitoyltransferase I gene transcription by peroxisome proliferator-activated receptor / C. Mascaro et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - № 15. - P. 8560-8563.

130. Melendez M.M. Endothelial adhesion molecules are associated with inflammation in subjects with HIV disease / M.M. Melendez et al. // Clin. Infec. Dis. 2008. - Vol. 46. - № 5. - P. 775-780.

131. Mozaffarian D. Beyond established and novel rise factors. Lifestyle rise factors for cardiovascular disease / D. Mozaffarian et al. // Circulation. -2008. Vol.117. - № 23. - P. 3031-3038.

132. Mulvey C.K. Peroxisome proliferator-activated receptor-a agonism with fenofibrate does not suppress inflammatory responses to evoked endotoxemia

133. C.K. Mulvey et al. // J. Am. Heart Assoc. 2012. - Vol. 1. - № 4. -Article ID. e002923.

134. Nadal-Ginard B. Myocyte death, growth, and regeneration in cardiac hypertrophy and failure / B. Nadal-Ginard et al. // Circ. Res. 2003. - Vol. 92. -№2. -P. 139-150.

135. Nakashima Y. Upregulation of VCAM-1 and ICAM-1 at atherosclerosis-prone sites on the endothelium in the apoE-deficient mouse / Y. Nakashima et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. - Vol. 18. - № 5. - P. 842-851.

136. Neish A.S. Functional analysis of the human vascular cell adhesion molecule-1 promoter / A.S. Neish et al. // Exp. Med. 1992. - Vol. 176. - № 6. - P. 1583-1593.

137. Neve B.P. PPAR-alpha agonists inhibit tissue factor expression in human monocytes and macrophages / B.P. Neve et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103.-№2.-P. 207-212.

138. Newaz M. NAD(P)H oxidase/nitric oxide interactions in peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)-alpha mediated cardiovascular effects / M. Newaz et al. //Mutat. Res. 2005. - Vol. 579. - № 1-2. - P. 163-171.

139. Newton-Cheh C. Genetic association studies and complex trails: design and analysis issues / C. Newton-Cheh, J.N. Hirshhorn // Mutat. Res. 2005. -Vol. 573. -№ 1-2. - P. 54-69.

140. Nigro J. Differential effects of gemfibrozil on migration, proliferation and proteoglycan production in human vascular smooth muscle cells / J. Nigro, R.J. Dilley, P.J. Little //Atherosclerosis. 2002,-Vol. 162.-№ l.-P. 119-129.

141. Nissen S.E. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: The ASTEROID trial / S.E. Nissen et al. // JAMA.- 2006. Vol. 295. - № 3. - P.1556-1565.

142. O'Brien K.D. Vascular cell adhesion molecule-1 is expressed in human coronary atherosclerotic plaques / K.D. O'Brien et al. // J. Clin. Invest. -1993.-Vol. 92. -№2. -P. 945-951.

143. Oka S. PPARa-Sirtl complex mediates cardiac hypertrophy and failure through suppression of the ERR transcriptional pathway / S. Oka et al. // Cell Metab. 2011. -Vol. 14,-№5.-P. 598-611.

144. Omura M. Eicosapentaenoic acid (EPA) induces Ca(2+)-independent activation and translocation of endothelial nitric oxide synthase and endothelium-dependent vasorelaxation / M. Omura et al. // FEBS Lett. -2001. Vol. 487. - № 3. - P.361-366.

145. Osorio J.C. Impaired myocardial fatty acid oxidation and reduced protein expression of retinoid X receptor-alpha in pacing-induced heart failure / J.C. Osorio et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - № 5. - P. 606-612.

146. Otsuki M. Circulating vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in atherosclerotic NIDDM patients / M. Otsuki et al. // Diabetes. 1997. -Vol. 46. - № 12. - P. 2096-2101.

147. Padovani J.C. Gene polymorphisms in the TNF locus and the risk of myocardial infarction / J.C. Padovani et al. // Thrombosis Research. 2000.- Vol. 100. № 4. - P. 263-269.

148. PaffenE. C-reactive protein in atherosclerosis: A causal factor? / E. Paffen, M.P.M. de Maat // Cardiovasc. Res. 2006. - Vol. 71. - № 1. - P.30-39.

149. Patterson C.C. The associations of interleukin-6 (IL-6) and downstream inflammatory markers with risk of cardiovascular disease: the Caerphilly Study / C.C. Patterson et al. // Atherosclerosis. 2010. - Vol. 209. - № 2. -P. 551-557.

150. Paumelle R. Cross-talk between statins and PPAR-alpha in cardiovascular diseases: clinical evidence and basic mechanisms / R. Paumelle, B. Staels // Trends Cardiovasc. Med. 2008. - Vol. 18. - № 3. - P. 73-78.

151. Peet D.J. The LXRs: a new class of oxysterol receptors / D.J. Peet, B.A. Janowski, D.J. Mangelsdorf// Curr. Opin. Genet. Dev. 1998. - Vol. 8.-№5. -P. 571-579.

152. Peters S.A. Improvements in risk stratification for the occurrence of cardiovascular disease by imaging subclinical atherosclerosis: a systematic review / S.A. Peters et al. // Heart. 2012. - Vol. 98. - № 3. - P. 177-184.

153. Pfeffer M.A. Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction / M.A. Pfeffer // Ann. Rev. Med. 1995. - Vol. 46. - № 1. - P. 455-466.

154. Phipps R. Statin islands and PPAR ligands in platelets / R. Phipps, N. Blumberg // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2009. - Vol. 29. - № 5. - P. 620-621.

155. Pradhan A.D. Soluble intercellular adhesion molecule-1, soluble vascular adhesion molecule-1, and the development of symptomatic peripheral arterialdisease in men / A.D. Pradhan, N. Rifai, P.M. Ridker // Circulation. 2002. -Vol. 106.-№7.-P. 820-825.

156. Price P.T. Omega-3 polyunsaturated fatty acid regulation of gene expression / P.T. Price, C.M. Nelson, S.D. Clarke // Curr. Opin. Lipidol. 2000. - Vol. 11. -№ 1. - P. 3-7.

157. Puddu P. Peroxisome proliferator-activated receptors: are they involved in atherosclerosis progression? / P. Puddu, G.M. Puddu, A. Muscari // Int. J. Cardiol. 2003. - Vol. 90. - № 2-3. - P. 133-140.

158. Qi X. Plasma levels of IL-8 predict early complications in patients with coronary heart disease after percutaneous coronary intervention / X. Qi et al. //Jpn. Heart J. 2003. - Vol. 44. - № 4. - P. 451-461.

159. Reinhard W. Association between PPAR-alpha gene polymorphisms and myocardial infarction / W. Reinhard et al. // Clinic. Sc. (Lon). 2008. -Vol. 115. - № 10.-P. 301-308.

160. Reissigova J. State of the art coronary heart disease risk estimations based on the Framingham heart study / J. Reissigova, M. Tomeckova // Cent. Eur. J. Public Health. 2005. - Vol. 13. - № 4. - P. 180-186.

161. Ridker P.M. A prospective study of lipoprotein (a) and the risk of myocardial infarction / P.M. Ridker, M.J. Stampfer, C.H. Hennekens // JAMA. 1993. -Vol. 270. - № 18. - P. 2195-2199.

162. Ridker P.M. Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention / P.M. Ridker // Circulation. 2003. - Vol. 107.-№3.-P. 363-369.

163. Ridker P.M. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men / P.M. Ridker et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101.-№ 15.-P. 1767-1772.

164. Ridker P.M. Plasma concentration of lipoprotein (a) and the risk of future stroke / P.M. Ridker, M.J. Stampfer, C.H. Hennekens // JAMA. 1995. -Vol. 273. - № 16. - P. 1269-1273.

165. Robitaille J. Association between the PPARa-L162V polymorphism and components of the metabolic syndrome / J. Robitaille et al. // Journal of Human Genetics. 2004. - Vol. 49. - № 9. - P. 482-489.

166. Rosenblatt-Velin N. Postinfarction heart failure in rats is associated with upregulation of GLUT-1 and downregulation of genes of fatty acid metabolism / N. Rosenblatt-Velin et al. // Cardiovasc. Res. 2001. - Vol. 52.-№3.-P. 407-416.

167. Ross R. Atherosclerosis- an inflammatory disease / R. Ross // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - № 2. - P. 115-126.

168. Rudkowska I. Differences in transcriptional activation by the two allelic (LI62V polymorphic) variants of PPAR-a after omega-3 fatty acids treatment / I. Rudkowska et al. // PPAR Research. 2009. - Article ID. - 369602. - 5p.

169. Rus H.G. Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial atherosclerotic wall / H.G. Rus, R. Vlaicu, F. Niculescu // Atherosclerosis. 1996. - Vol. 127. - № 2. - P. 263-271.

170. Safford M. Association of race and sex with risk of incident acute coronary heart disease events / M. Safford et al. // JAMA. 2012. - Vol. 308. - № 17. - P. 1768-1774.

171. Sanne A.E. Added value of CAC in risk stratification for cardiovascular events: a systematic review / A.E. Sanne et al. // Eur. J. Clin. Invest. 2012. -Vol. 42.-№ l.-P. 110-116.

172. Sapone A. The human peroxisome proliferator-activated receptor alpha gene: ^ identification and functional characterization of two natural allelic variants /

173. A. Sapone et al. // Pharmacogenetics. 2000. - Vol. 10. - P. 321-333.

174. Sarma S. Enhancing the metabolic substrate: PPAR-alpha agonists in heart failure / S. Sarma, H. Ardehali, M. Gheorghiade // Heart Failure Rev. 2012. -Vol. 17. -№ l. p. 35-43.

175. Schonfeld G. The effects of fibrates on lipoprotein and hemostatic coronary risk factors / G. Schonfeld // Atherosclerosis. 1994. - Vol. 111. - № 2. - P. 161-174.

176. Schoonjans K. Induction of the acyl-coenzyme A synthetase gene by fibrates and fatty acids is mediated by a peroxisome proliferator response element in the C promoter / K. Schoonjans et al. // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. -№33.-P. 19269-19276.

177. Schoonjans K. PPAR-alpha and PPAR-gamma activators direct a distinct tissue-specific transcriptional response via a PPRE in the lipoprotein lipase gene / K. Schoonjans et al. // Embo. J. 1996. - Vol.15. - № 19. - P. 53365348.

178. Sethi S. Oxidized omega-3 fatty acids in fish oil inhibit leukocyte-endothelial interactions through activation of PPAR-alpha / S. Sethi et al. // Blood. -2002. Vol. 100. - № 4. - P. 1340-1346.

179. Sher T. cDNA cloning, chromosomal mapping, and functional characterization of the human peroxisome proliferator activated receptor / T. Sher, H.F. Yi, O.W. McBride // Biochemistry. 1993. - Vol. 32. - № 21. -P. 5598-5604.

180. Shibata H. Role of co-activators and co-repressors in the mechanism of steroid/thyroid receptor action / H. Shibata et al. // Recent Progress in Hormone Research. 1997. - Vol. 52. - P. 141-164.

181. Shu H. Activation of PPARalpha or gamma reduces secretion of matrix metalloproteinase-9 but not interleukin-8 from human monocytic THP-1 cells / H. Shu et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol. 267. - № l.-P. 345-349.

182. Sie M.P. Interleukin 6 -174G/C promotor polymorphism and risk of coronery heart disease: Results from the Rotterdam study and a meta-analysis / M.P. Sie et al. // Arteriöse. Thromb. Vase. Biol. 2006. - Vol. 26. - P. 212-217.

183. Skoczynska A. The dependence of serum interleukin-6 level on PPAR-alpha polymorphism in men with coronary atherosclerosis / A. Skoczynska et al. // Euro. J. of Int. Med. 2005. - Vol. 16. - № 7. - P. 501-506.

184. Smeets P.J. Cardiac hypertrophy is enhanced in PPAR alpha-/- mice in response to chronic pressure overload / P.J. Smeets et al. // Cardiovasc. Res.- 2008. Vol. 78. - № 1. - P. 79-89.

185. Sohn C. The Framingham risk score, diet, and inflammatory markers in Korean men with metabolic syndrome / C. Sohn, J. Kim, W. Bae // Nutr. Res. Pract. 2012. - Vol. 6. - № 3. - P. 246-253.

186. Srinivasan S. Modulation of PPAR-alpha expression and inflammatory interleukin-6 production by chronic glucose increases monocyte/endothelial adhesion / S. Srinivasan et al. // Arteriöse. Thromb. Vase. Biol. 2004. -Vol. 24.-№5.-P. 851-857.

187. Staels B. Activation of human aortic smooth-muscle cells is inhibited by PPAR-alpha but not by PPAR-gamma activators / Staels B. et al. // Nature.- 1998. Vol. 393. - P. 790-793.

188. Staels B. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism / B. Staels et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - № 19. - P. 2088-2093.

189. Staels B., Fruchart C. Therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptor agonists / B. Staels, C. Fruchart // Diabetes. 2005. - Vol. 54. - № 8.-P. 2460-2470.

190. Steinberg D. Is the oxidative modification hypothesis relevant to human atherosclerosis? Do the antioxidant trials conducted to date refute the hypothesis? / D. Steinberg, J.L. Witztum // Circulation. 2002. - Vol. 105. -№ 17.-P. 2107-2111.

191. Sturk A. Interleukin-6 release and the acute-phase reaction in patients with acute myocardial infarction: a pilot study / Sturk A. et al. // J. Lab. Clin. Med. 1992. - Vol. 119. - № 5. - P. 574-579.

192. Sugden P.H. Signalling in myocardial hypertrophy / P.H. Sugden // Circ. Res. 1999. - Vol. 84. - P. 633-646.

193. Sumanasekera W.K. Heat shock protein-90 (Hsp90) acts as a repressor of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPARalpha) and PPARbeta activity / W.K. Sumanasekera et al. // Biochemistry. 2003. - Vol. 42. - № 36. -P. 10726-10735.

194. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling / B. Swynghedauw // Physiol. Rev. 1999. - Vol. 79. - № 1. - P. 215-262.

195. Tabernero A. Activation of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha protects against myocardial ischaemic injury and improves endothelial vasodilatation / A. Tabernero et al. // BMC Pharmacol. 2002. - Vol. 2. -P. 10-14.

196. Torchia J. Co-activators and co-repressors in the integration of transcriptional responses / J. Torchia, C. Glass, M.G. Rosenfeld // Curr. Opin. Cell Biol. -1998.-Vol. 10.-№ 3.-P. 373-383.

197. Uthurralt J. PPAR-alpha LI62V underlies variation in serum triglycerides and subcutaneous fat volume in young males / J. Uthurralt et al. // BMC Med. Genet. 2007. - Vol.8. - № 55. - 1 lp.

198. Verma S. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease / S. Verma, M.R. Buchanan, T.J. Anderson // Circulation. 2003. - Vol. 108. -№ 17. - P.2054-2059.

199. Vickers A. Genotype at a promoter polymorphism of the interleukin-6 gene is associated with baseline levels of plasma C-reactive protein / A. Vickers et al. // Cardiovasc. Res. 2002. - Vol. 53. - № 4. - P. 1029-1034.

200. Vohl M.C. Molecular scanning of the human PPARa gene. Association of the LI62V mutation with hyperapobetalipoproteinemia / M.C. Vohl et al. // J. Lipid Res. 2000. - Vol.41. - № 6. - P. 945-952.

201. Volpato S. Cardiovascular disease, interleukin-6, and risk of mortality in older women: the women's health and aging study / S. Volpato et al. // Circulation. 2001. - Vol.103. - № 7. - P. 947-953.

202. Vosper H. Peroxisome proliferator-activated receptor agonists, hyperlipidae-mia, and atherosclerosis / H. Vosper et al. // Pharmacol. Ther. 2002. -Vol. 95. -№ l.-P. 47-62.

203. Wahli W. Peroxisome proliferator activated receptors: transcriptional regulators of adipogenesis, lipid metabolism and more / W. Wahli, O. Braissant, B. Desvergne // Chem. Biol. 1995. - Vol. 2. - № 5. - P. 261-266.

204. Wan Y.J. Hepatocyte-specific mutation establishes retinoid X receptor a as a heterodimeric integrator of multiple physiological processes in the liver / Y.J. Wan et al. // Mol. Cell. Biol. 2000. - Vol. 20. - № 12. - P. 4436-4444.

205. Wen Y. Relationship of glycation, antioxidant status and oxidative stress to vascular endothelial damage in diabetes / Y. Wen et al. // Diabetes Obes. Metab. 2002. - Vol. 4. - № 5. - P. 305-308.

206. Wilhelmsen L. Coronary heart disease attack rate, incidence and mortality 1975-1994 in Goteborg, Sweden / L. Wilhelmsen et al. // Eur. Heart J. -1997. Vol. 18. - № 4. - P. 572-581.

207. Wilson P.W. Established risk factors and coronary artery disease. The Framingham Study / P.W. Wilson // Am. J. of Hypertension. 1994. - Vol. 7.-№7. -P. s7-sl2.

208. Wilson P.W. Prediction of coronary heart disease using risk factor categories / P.W. Wilson et al. // Circulation. 1998. - Vol. 97. -№ 18. - P. 1837-1847.

209. Winkelmann B.R. Genetics of coronary heart disease: Current knowledge and research principles / B.R. Winkelmann et al. // Am. Heart J. 2000. - Vol. 140,- №4. -P. si l-s26.

210. Wu R. Deletion of aryl hydrocarbon receptor nuclear translocation (HIFl-p) in the heart leads to cardiomyopathy and lipid accumulation via PPARa / R. Wu et al. // Circulation. 2012. - Vol. 126. - Article ID: 16460.

211. Xu H.E. Structural basis for antagonist-mediated recruitment of nuclear co-repressors by PPAR-alpha / H.E. Xu et al. // Nature. 2002. - Vol. 415. -№ 6873.-P. 813-817.

212. Yamamoto H. Transcardiac gradient of soluble adhesion molecules predicts progression of coronary artery disease / H. Yamamoto et al. // Int. J. Cardiol. 2002. - Vol. 84. - № 2-3. - P. 249-257.

213. Yokomizo T. G-protein-coupled receptor for leukotriene B4 that mediates chemotaxis / T. Yokomizo et al. // Nature. 1997. - Vol. 387. - P. 620-624.

214. Yu-Jui Y.W. Peroxisome proliferator-activated receptor a-mediated pathways are altered in hepatocyte-specific retinoid X receptor a-deficient mice / Y.W. Yu-Jui et al. // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - № 36. - P. 28285-28290.

215. Zahradka P. Activation of peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma 1 inhibits human smooth muscle cell proliferation / P. Zahradka et al. // Mol. Cell Biochem. 2003. - Vol. 246. - № 1-2. - P. 105-110.

216. Zandbergen F. PPAR-alpha in atherosclerosis and inflammation / F. Zandbergen, J. Plutzky // Biochim. Biophys. Acta. 2007. - Vol. 1771. - № 8. -P. 972-982.

217. Zhang Z. Genomic analysis of the nuclear receptor family: new insights into structure, regulation, and evolution from the rat genome / Z. Zhang et al. // Genome Res. 2004. - Vol. 14. - № 4. - P. 580-590.

218. Zhou R.H. Changes in serum interleukin-8 and interleukin-12 levels in patients with ischemic heart disease in a Chinese population / R.H. Zhou et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 8. - № 1. - P. 30-32.

219. Zhu Y. Isolation and characterization of PBP, a protein that interacts with peroxisome proliferator-activated receptor / Y. Zhu et al. // J. Biol. Chem. -1997. Vol. 272. - № 41. - P. 25500-25506.