Лабораторные биомаркеры в прогнозе осложнений и исходов ишемического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, доктор наук Лянг Ольга Викторовна

• Лянг Ольга Викторовна
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Лянг Ольга Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биомаркеры - характеристики и применение в медицине

1.2. Этиология и патогенез ишемического инсульта

1.3. Эпидемиология ишемического инсульта

1.4. Основные шкалы для оценки тяжести состояния и степени функционального восстановления

1.5. Терапия ишемического инсульта

1.6. Осложнения ишемического инсульта

1.7. Стандартные лабораторные исследования при ишемическом инсульте

1.8. Перспективные лабораторные исследования при ишемическом инсульте

1.8.1. Сывороточные маркеры

1.8.2. МикроРНК

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика выборки

2.2. Физикальные и инструментальные методы обследования

2.3. Лекарственная терапия

2.4. Лабораторные исследования

2.5. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Оценка значимости лабораторных показателей в прогнозе осложнений ишемического инсульта

3.1.1. Летальный исход

3.1.2 Тромботические осложнения

3.1.3 Пневмония

3.2. Оценка значимости лабораторных показателей в прогнозе функциональных исходов ишемического инсульта

3.2.1. Оценка по шкале МШ

3.2.2. Оценка по шкале Рэнкина

3.2.3. Оценка по индексу Бартел

3.3. Оценка значимости лабораторных показателей у пациентов с ишемическим инсультом при проведении тромбоэкстракции

3.4. Оценка значимости некоторых микроРНК в прогнозе осложнений и функциональных исходов ишемического инсульта

3.5. Профиль микроРНК у пациентов с ишемическим инсультом и хронической сердечной недостаточностью

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лабораторные биомаркеры в прогнозе осложнений и исходов ишемического инсульта»

Актуальность темы.

Поиск и разработка биомаркеров на сегодняшний день занимает обширную нишу среди всех научных исследований в медицине. Целью этих исследований является внедрение в клиническую практику показателя, который с высокой долей вероятности позволит диагностировать или предсказать патологический процесс или ответ на лечение.

Однако, многие из лабораторных показателей, которые в публикациях названы биомаркерами и факторами риска, не охарактеризованы в качестве биомаркёров, не являются таковыми по своей сути, поскольку всего лишь ассоциированы с большей частотой заболеваний, осложнений или неблагоприятных исходов. Такой ассоциации недостаточно для того, чтобы отнести искомый показатель к диагностическим или прогностическим маркерам, требуется проведение углубленного статистического анализа, который позволит выявить многофакторные взаимосвязи, оценить значимость и рассчитать диагностические или прогностические характеристики теста с обязательным использованием ROC-анализа.

Проводимая патогенетическая терапия и сопутствующие заболевания могут оказывать свое влияние на прогноз развития осложнений и исходов заболеваний, поэтому при поиске потенциальных биомаркеров необходимо учитывать данные особенности.

В настоящее время ведутся исследовательские работы по поиску биомаркеров во всех направлениях медицины, в том числе, в области цереброваскулярной патологии. Ишемический инсульт, в силу своих эпидемиологических характеристик, несомненно, представляется важным объектом, поскольку помимо высокой летальности, сопровождается значительной частотой инвалидизации, которая в итоге оборачивается значительными экономическими затратами. Поиск лабораторных биомаркеров, с помощью которых возможно прогнозирование течения и исходов инсульта остаётся

актуальной задачей, поскольку позволяет индивидуализировать подход к лечению и реабилитации пациентов.

Степень научной разработанности темы.

Проблема диагностики ишемического инсульта при помощи лабораторных методов сегодня является не столь актуальной, так как существуют высокочувствительные методы визуализации, позволяющие верифицировать заболевание на ранних сроках. Однако риски развития различных осложнений, которые встречаются у каждого второго больного и могут приводить к утяжелению состояния или даже летальному исходу, пока оцениваются лишь на основании клинических и анамнестических данных. Перечень лабораторных исследований, выполняемый пациентам с инсультом в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи, направлен на оценку общего состояния пациента, то есть выраженности протекающих патофизиологических процессов. При этом не существует лабораторных показателей, по уровню которых можно было бы предсказать риск развития того или иного осложнения, летального исхода, степени функционального восстановления и, в соответствии с полученной информацией, скорректировать схему лечения пациента. Выявление таких показателей позволит также лучше понять механизмы развития ишемического повреждения и развития последующих осложнений.

С учетом вышеизложенного, была сформулирована цель и задачи исследования.

Цель исследования: разработать алгоритм оценки риска развития наиболее частых госпитальных осложнений и исходов ишемического инсульта с использованием лабораторных биомаркеров.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности лабораторного профиля в острейшем периоде ишемического инсульта.

2. Оценить значимость лабораторных показателей в прогнозе летального исхода на госпитальном этапе у больных с ишемическим инсультом

3. Выявить и охарактеризовать лабораторные биомаркеры развития пневмонии и тромботических осложнений у больных с ишемическим инсультом

4. Изучить взаимосвязь лабораторных показателей с функциональными исходами ишемического инсульта

5. Исследовать прогностическую значимость лабораторных показателей у больных с ишемическим инсультом при проведении тромбоэкстракции

6. Определить диагностическую ценность микроРНК при хронической сердечной недостаточности у больных с ишемическим инсультом

7. Разработать персонифицированный алгоритм формирования групп риска развития осложнений и исходов ишемического инсульта.

Научная новизна работы:

В результате проведенного исследования лабораторного профиля, включающего 77 показателей, у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта установлено, что маркеры протекающих метаболических, коагуляционных, нейрорегенеративных и нейропротективных процессов, запущенных в результате ишемического повреждения, в подавляющем своем большинстве не являются прогностическими биомаркерами осложнений и исходов ишемического инсульта на госпитальном этапе.

Сформирован и охарактеризован паттерн из 9 лабораторных показателей, позволяющих с высокой долей вероятности прогнозировать развитие летального исхода, тромботических осложнений, пневмонии, плохого функционального восстановления у пациентов с ишемическим инсультом. Для расчета риска разработан персонифицированный алгоритм с указанием пороговых значений биомаркеров.

Впервые охарактеризован как независимый прогностический биомаркер летального исхода на госпитальном этапе у больных с ишемическим инсультом сердечный белок, связывающий жирные кислоты.

Обоснована целесообразность включения в перечень обязательных лабораторных исследований у пациентов с ишемическим инсультом определения

концентрации С-реактивного белка как раннего прогностического биомаркера пневмонии и сердечного белка, связывающего жирные кислоты как маркера летального исхода на госпитальном этапе.

Определен биомаркер хорошего функционального восстановления при проведении тромбоэкстракции - тканевой активатор плазминогена, который отражает эффективное устранение этиологической причины активации фибринолиза в острейшем периоде ишемического инсульта.

Изучена значимость микроРНК в прогнозе осложнений и исходов ишемического инсульта. Продемонстрирован различный профиль экспрессии микроРНК в слюне и в плазме, что пока не позволяет использовать неинвазивный метод взятия буккального соскоба как альтернативу взятию венозной крови. Обосновано использование в качестве единиц измерения количества копий микроРНК.

Теоретическая и практическая значимость.

Результаты, представленные в работе, позволяют расширить представления о патофизиологических механизмах развития пневмонии и тромботических осложнений в остром периоде ишемического инсульта. Показано, что выраженная компенсаторная активация механизмов пролиферации и дифференцировки клеток вследствие ишемического повреждения может быть сопряжена с плохим функциональным восстановлением, осложнениями и летальным исходом.

Лабораторные показатели, назначаемые в рамках оказания медицинской помощи, отражают состояние пациента, однако не являются прогностическими биомаркерами, за исключением С-реактивного белка. Включение определения С-реактивного белка в первые сутки от развития инсульта в перечень обязательных лабораторных исследований позволит выявить ранний риск развития пневмонии, снизить который может превентивное назначение антибактериальных препаратов.

Сердечный белок, связывающий жирные кислоты, является независимым предиктором летального исхода на госпитальном этапе у больных с ишемическим инсультом, что подтверждает значимость метаболизма жирных кислот при

ургентных состояниях. Полученные результаты позволяют рекомендовать внедрение данного биомаркёра в клиническую практику.

Провоспалительный цитокин интерлейкин-6 реализует свои неблагоприятные эффекты, находясь еще в интервале референтных значений. Его определение в первые сутки от развития инсульта и сравнение с выявленным пороговым значением позволяет спрогнозировать риск неблагоприятного функционального восстановления и своевременно скорректировать схему терапевтических и реабилитационных мероприятий.

МикроРНК являются важными эффекторами воспалительных и регенеративных процессов, влияющих на развитие осложнений и исходов ишемического инсульта. Полученные прогностические и диагностические характеристики изученных в работе микроРНК обуславливают необходимость регистрации наборов реагентов для их количественного определения.

Разработанный алгоритм оценки риска летального исхода, тромботических осложнений, пневмонии и плохого функционального восстановления позволяет на раннем сроке выделить группы риска пациентов с целью коррекции стандартных схем терапии и реабилитации.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Отклонение лабораторных показателей от референтных интервалов у пациентов с ишемическим инсультом, свидетельствует об активации воспалительных, метаболических, коагуляционных, нейрорегенеративных и нейропротективных процессы, однако не взаимосвязано с риском развития осложнений и неблагоприятных исходов.

2. Независимым биомаркером риска летального исхода на госпитальном этапе у больных с ишемическим инсультом является сердечный белок, связывающий жирные кислоты. Одновременное снижение уровня сБСЖК и лейкоцитов ниже рассчитанных пороговых значений прогнозирует 100% выживаемость.

3. Простым и доступным исследованием является определение концентрации С-реактивного белка с целью раннего прогноза развития пневмонии, при повышении которого частота возникновения пневмонии увеличивается почти в 6 раз.

4. Дизрегуляция системы гемостаза и подавление механизмов опсонизации продуктов некроза и фибринолиза являются причиной развития тромботических осложнений, риск которых можно оценить на 1 сутки от возникновения инсульта путём измерения концентрации комплекса ^РЛ/РЛ1-1 и фибронектина.

5. Дополнительное определение концентрации микроРНК на 1 сутки позволяет повысить точность прогноза летального исхода и провести раннюю диагностику хронической сердечной недостаточности как фактора риска неблагоприятного течения ишемического инсульта.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Идея диссертационной работы и ее реализация принадлежат автору. Также автором лично проведен углублённый анализ отечественной и зарубежной научной литературы по тематике исследования, планирование научной работы, подбор лабораторных и статистических методов, выполнение лабораторных исследований, анализ и интерпретация клинических, лабораторных и инструментальных данных, их систематизация, статистическая обработка и описание полученных результатов, написание и оформление основных публикаций по выполненной работе.

Результаты работы были доложены на следующих конференциях: Международная научно-практическая конференция "Многопрофильная клиника XXI века. Высокотехнологичная медицинская помощь", 17 апреля 2014 года, Санкт-Петербург; научно-образовательный форум «Лабораторная медицина России: современные технологии, внедрение новых тестов, организационные проблемы», Симферополь, 27-28 мая 2015; 16 Международный медицинский форум «Качество и безопасность оказания медицинской помощи», Нижний Новгород, 27-29 мая 2015; VIII Всероссийский форум «Вопросы неотложной

кардиологии 2015», Москва, 25-27 ноября 2015; XII Всероссийский конгресс «Артериальная гипертония 2016: Итоги и перспективы», Москва, 23-25 марта 2016; Научно-практическая конференция специалистов Уральского федерального округа «Современная лабораторная медицина для клинических решений. Уральский форум 2016», Екатеринбург, 20-21 мая 2016; Северо-Западный форум лабораторной медицины «Клинико-лабораторный консилиум», Санкт-Петербург, 22 июня 2016; научно-практическая конференция «Персонализация лабораторных методов диагностики сердечно-сосудистой патологии с применением высоких технологий и информационных систем», Санкт-Петербург, 22 ноября 2018 года; Саратовский форум лабораторной медицины: лабораторная диагностика и организация лабораторной службы в мониторинге сердечно-сосудистых заболеваний, Саратов, 3 марта 2018 года; «Современная лабораторная медицина для клинических решений. Уральский форум 2018», Екатеринбург, 18-19 мая 2018 года; XV Всероссийский конгресс «Артериальная гипертония 2019: профилактика и лечение», Москва, 13-14 марта 2019.

Внедрение результатов исследования.

Результаты работы внедрены в лечебную практику отделения нейрореанимации ГКБ №31 г. Москвы, используются в процессе преподавания на кафедре медицинской реабилитации ФДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и на кафедре госпитальной терапии с курсами гематологии, эндокринологии и клинической лабораторной диагностики ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов».

Публикация результатов и апробация работы.

По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них 14 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, из которых 3 статьи - в изданиях, входящих в международную базу данных Scopus. Апробация диссертации состоялась 04 апреля 2019 года на совместном заседании НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта и кафедры медицинской реабилитации ФДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Объем и структура диссертации.

Диссертация построена по классическому принципу и состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 268 источников, сгруппированных в соответствии с ГОСТ Р 7.0.11-2011, в порядке упоминания в тексте. Работа изложена на 313 страницах печатного текста, содержит 89 таблиц, 79 рисунков, 2 схемы.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биомаркеры - характеристики и применение в медицине

Развитие методов аналитической химии и лабораторной диагностики привело к появлению нового направления в клинической медицине -исследованиям биомаркеров. На январь 2019 года в базе данных PubMed найдено более 15 000 публикаций, связанных с биомаркерами, из них 2300 обзорных статей и 890 оригинальных. В российской базе данных РИНЦ количество публикаций, посвященных биомаркерам различных заболеваний, меньше и составляет 291, из которых 3 - обзорные статьи. Это подтверждает интерес исследователей к данному направлению, с одной стороны, с другой стороны, более глубокое изучение данных публикаций обнаруживает их разнородность и отсутствие общего алгоритма в поиске биомаркеров.

Определение биомаркера впервые было дано в 2001 году Национальным институтом здоровья США - это показатель, который можно объективно измерить и который может служить индикатором физиологического или патологического процесса или ответа на лекарственную терапию [1]. Изначально в медицине использовались физиологические биомаркеры (температура тела, артериальное давление и т.д.), но в настоящее время на первый план выходят молекулярные (лабораторные) биомаркеры. В основном, это белки и нуклеиновые кислоты [2]. Существует несколько классификаций лабораторных биомаркеров, основные из них: по типу молекулы (ДНК, РНК, белки, продукты метаболизма) и по поставленной задаче [3].

В зависимости от задачи выделяют следующие группы биомаркеров:

1. Диагностические, которые позволяют установить факт наличия или отсутствия заболевания, его степень тяжести (например, концентрация гликированного гемоглобина - сахарный диабет).

2. Прогностические, позволяющие оценить риск развития заболевания или его осложнений (например, полиморфизмы генов факторов свертывания).

3. Терапевтические, которые помогают оценить или предсказать

эффективность лекарственной терапии (МНО - эффективность варфарина)

[4].

Важно отметить, что далеко не каждый лабораторный показатель можно назвать биомаркером. Главное, что отличает биомаркер - это его статистически обоснованная взаимосвязь с заболеванием, осложнением, эффектом терапии, которая выражается в следующих характеристиках: статистическая значимость различий по выбранному признаку, ROC-кривые, кривые Каплана-Мейера, пороговое значение с рассчитанной чувствительностью и специфичностью, предсказательная ценность маркера, отношение правдоподобий по наличию и отсутствию признака и индекс точности. ROC-анализ был признан оптимальным для выбора биомаркеров на Консорциуме по экспериментально-прогностической оценке безопасности в 2010 году [5].

Как показал анализ публикаций РИНЦ, посвященных биомаркерам, только в 20% исследований приводятся чувствительность, специфичность, прогностическая ценность показателя. В большей части работ показатель назван биомаркером на основании его статистически значимого повышения/понижения/появления при определенной патологии.

Для поиска биомаркеров используется два основных подхода: на основе гипотезы и на основе открытия [6]. При первом подходе исследователь предполагает, что данный показатель может являться биомаркером определенного заболевания, так как знает патогенез этого заболевания и возможную роль показателя в нем. При втором подходе проводится скрининг большого числа молекул, которые, возможно, связаны с заболеванием. При таком поиске «вслепую» обычно используются хроматография-масс-спектрометрия, ядерно-магнитный резонанс, секвенирование. Выявление наиболее значимых показателей затем может привести к появлению новой гипотезы об этиопатогенезе заболевания.

Еще одним важным моментом является объем выборки. Не рекомендуется использовать менее 100 пациентов, поскольку в этом случае исследование не будет иметь достаточной статистической мощности [2].

Обнаруженный биомаркер необходимо валидировать, то есть подтвердить его методологическую и клиническую пригодность. Валидный маркер можно определить аналитическим методом и получить полную воспроизводимость, о клинической значимости этого маркера существует общепризнанное мнение. Все остальные биомаркеры можно отнести к категории исследуемых [2]. К сожалению, в настоящее время отсутствуют нормативные/методические указания в отношении того, как следует проводить валидацию биомаркеров, а также отсутствуют специалисты по валидации, которые имеют опыт одновременно и в биоанализе, и в клинической сфере [7].

Если обобщить все требования к биомаркеру, то можно выделить следующие: он должен иметь высокую чувствительность и специфичность, измеряться с помощью надежных тест-систем, определяться в легкодоступном биоматериале, легко измеряться в реальном времени, иметь установленный референтный диапазон, иметь доказанную взаимосвязь с заболеванием или эффективностью лечения [8].

Именно эти требования являются причиной низкой частоты перевода тысяч потенциальных биомаркеров в клиническую практику. В США за год официально признается менее 1 -2 биомаркера по всем заболеваниям. Еще одна возможная причина - сами методики выявления биомаркеров. Масс-спектрометрия не дает столь высокую производительность, как, например, иммуноферментные методики, при этом иммуноферментный анализ не обладает мультиплексностью масс-спектрометрии. Также существующий подход «один биомаркер на одно заболевание» не отражает многофакторность многих заболеваний, поэтому изучение биомаркеров должно быть направлено на выявление ключевых точек, которые позволят зафиксировать эту многофакторность [9].

В зарубежной литературе существует такое понятие как «Biomarker Pipeline», которое можно перевести как «биомаркеропровод», то есть, разработка биомаркера [10-12]. Biomarker Pipeline представляет собой последовательный процесс, который начинается открытием биомаркера, затем следует его валидация, апробация в клинике, оценка и практическое внедрение (или удаление из обращения в случае доказанной неэффективности применения). Но на каждом из этих этапов могут возникать свои проблемы: выбор недостаточно надежного лабораторного метода, ограниченная внешняя оценка, недоказанная клиническая польза. Поэтому на входе в Biomarker Pipeline имеется огромное число показателей, а на выходе - единицы. А именно клиническая польза, то есть улучшение исхода заболевания при приемлемых затратах, от внедрения биомаркера является основополагающей. Однако, показано, что сами по себе биомаркеры редко приводят к улучшению исходов у пациентов, эффект от внедрения в практику проявляется только в том случае, если результаты тестирования повлияют на последующие клинические действия, такие как начало, прекращение или изменение терапии, назначение дополнительных тестов и пр. Поэтому каждое исследование, посвященное биомаркерам, должно ставить своей целью выявление группы риска, определение в которой данного биомаркера приведет к положительным клиническим и, возможно, экономическим последствиям, считают J. Ioannidis и P. Bossuyt [13].

Изучение направлений, в которых проводится исследование биомаркеров, позволяет выделить следующие: на первом месте идут онкозаболевания, также встречаются метаболические нарушения, инфекционная патология (в том числе, сепсис), психические расстройства [14-17]. Небольшую, но очень значимую с медико-социальной точки зрения, часть представляют собой исследования по поиску биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний, на чью долю приходится до 22% в общей структуре смертности, по данным Всемирной организации здравоохранения за 2014 год. Почти половину от этого количества, 9,7%,

составляет смертность от цереброваскулярной патологии, в том числе, ишемического инсульта [18].

1.2. Этиология и патогенез ишемического инсульта

Ишемический инсульт (ИИ) представляет собой клинический синдром, развивающийся вследствие острой фокальной церебральной ишемии, которая приводит к инфаркту головного мозга [19]. Основными этиологическими причинами ИИ являются атеросклероз и артериальная гипертония. Прекращение кровотока в области мозга вызывает каскад биохимических реакций, которые могут приводить к тканевым нарушениям, обратимым и необратимым. Необратимые нарушения приводят к некрозу мозговой ткани и формированию очага поражения, объем которого зависит от длительности прекращения кровотока и чувствительности клеток мозга к ишемии. Вокруг очага образуется зона ишемической полутени, или пенумбры, которая, при отсутствии восстановления кровотока также некротизируется [20,21]. В течение 3-6 часов от начала ишемии формируется основная часть очага поражения, но, как было показано при помощи методов иммуногистохимии и магнитно-резонансной томографии, «доформирование» очага происходит до 48-72 часов, то есть до 3 суток[20].

Причины, приводящие к ишемии мозга, формируют 5 патогенетических подтипов ИИ (критерии TOAST):

1. Атеротромботический инсульт - обусловлен атеротромбозом внутричерепных или прецеребральных артерий, а также артерио-артериальной эмболией из нестабильной бляшки. Составляет до 50% от всех подтипов.

2. Кардиоэмболический инсульт - развивается при наличии сердечного источника эмболии вследствие мерцательной аритмии, постинфарктного кардиосклероза, кардиомиопатии и др.

3. Лакунарный инсульт - вследствие окклюзии внутримозговых артерий малого калибра.

4. Инсульт другой известной этиологии - вследствие более редких причин,

таких как неатеросклеротические васкулопатии, диссекция артерии,

мигрень, тромбофилии и т.д.

5. Инсульт неизвестной этиологии [22].

1.3. Эпидемиология ишемического инсульта

Эпидемиологические характеристики ИИ позволяют поставить его на одно из первых мест в группе социально-значимых заболеваний. Согласно данным территориального популяционного регистра, заболеваемость ИИ составляет 3,52 случая на 1000 населения, 28-дневная смертность - 0,91 на 1000, ежегодная смертность - 123 на 100 000 населения, общая летальность - 25,3%. Прямые затраты на лечение пациентов с инсультом составляют более 57 млрд рублей в год, косвенные - около полутриллиона [19].

Столь высокие затраты на лечение и реабилитацию пациентов с ИИ обусловлены высокой степенью инвалидизации и плохого функционального восстановления вследствие повреждения головного мозга и развития осложнений.

1.4. Основные шкалы для оценки тяжести состояния и степени функционального восстановления

Объем очага поражения напрямую взаимосвязан с тяжестью состояния пациента, которая оценивается по шкале инсульта Национального института здоровья США - National Institutes of Health Stroke Scale (NIHS) [23]: 1-4 балла -инсульт легкой степени тяжести, 5-15 - средней степени, 16 и более - тяжелый инсульт. По этой же шкале оценивают динамику состояния: уменьшение на 3 и более балла расценивается как улучшение, увеличение на 3 и более балла -ухудшение [24]. Данная шкала является наиболее распространенной и валидированной в мире. Помимо оценки тяжести, по ней оцениваются противопоказания к тромболитической терапии.

Степень функционального восстановления и эффективность реабилитационных мероприятий оценивается по модифицированной шкале Рэнкина [25] и индексу Бартел [26]. Реабилитация начинается с первого дня

поступления в стационар, проводится во всех периодах: острейшем (до 7-х суток), остром (до 21-х суток), раннем восстановительном (до 6 месяцев) и позднем восстановительном.

Модифицированная шкала Рэнкина (далее - шкала Рэнкина) является универсальной для оценки инвалидности, независимости и исходов реабилитации. Она представляет собой 7-балльную шкалу, где 0 - это полное отсутствие инвалидизации, а 6 - смерть больного. Хорошим функциональным восстановлением обычно считается уровень 0-2 балла, 3 и более - плохое восстановление.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Лянг Ольга Викторовна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. NIH Biomarkers Definitions Working Group Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. - Clin Pharmacol Ther. - 2001. - №69. - Р. 89-95.

2. Дон, Е.С. Биомаркеры в медицине: поиск, выбор, изучение и валидация / Е.С. Дон, А.В. Тарасов, О.И. Эпштейн, С.А. Тарасов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2017. - Т. 62. - № 1. - С. 52-59.

3. Осипова Т.В. Биомаркеры трансляционной медицины / Т.В. Осипова, В.М. Бухман // Российский биотерапевтический журнал. - 2018. - Т. 17. -№ 1. - С. 6-13.

4. Ansari, D. The role of quantitative mass-spectrometry in the discovery of pancreatic cancer biomarkers for translational science / L. Aronsson, A. Sasor et al. // J Transl Med - 2014. - № 12. - Р. 87.

5. Dieterle, F. Renal biomarker qualification submission: a dialog between the FDA-EMEA and Predictive Safety Testing Consortium / F. Dieterle, F. Sistare, F. Goodsaid et al. // Nat. Biotechnol. - 2010. - №5. - Р. 455-462.

6. McDermott. Challenges in Biomarker Discovery: Combining Expert Insights with Statistical Analysis of Complex Omics Data / McDermott, E Jason, J Mitchell et al. // Expert opinion on medical diagnostics. - 2013. - №1. - Р. 37-51.

7. Allinson, JL. Clinical biomarker validation / JL. Allinson // Bioanalysis. -2018. - №12. - Р. 957-968.

8. Beger, R.D. Translational biomarkers of acetaminophen-induced acute liver injury / R.D. Beger, S. Bhattacharyya, X. Yang et al. // Arch Toxicol. - 2015. - №9. - Р. 1497-1522.

9. Antoranz, A. Mechanism-based biomarker discovery / A Antoranz, T Sakellaropoulos, J Saez-Rodriguez, LG Alexopoulos // Drug Discov Today. -2017. - № 8. - Р. 1209-1215.

10. Borchers, CH. Improving the biomarker pipeline / CH Borchers, CE Parker // Clin Chem. - 2010 - №12. - Р.1786-1788.

11. Witkowska, HE. Breaking the bottleneck in the protein biomarker pipeline / HE Witkowska, SC Hall, SJ Fisher // Clin Chem. - 2012. - №2. - Р.321-323.

12. Guo, F. Development of a pulmonary imaging biomarker pipeline for phenotyping of chronic lung disease / F Guo, D Capaldi, M Kirby et al. // Journal of Medical Imaging. - 2018. - №2. - 026002.

13. Ioannidis, JPA. Waste, Leaks, and Failures in the Biomarker Pipeline / JPA Ioannidis, PMM Bossuyt // Clin Chem. - 2017. - №5. -.Р. 963-972.

14. Kao, WT. 5-HTT mRNA level as a potential biomarker of treatment response in patients with major depression in a clinical trial / WT Kao, CL Chang, FW Lung // J Affect Disord. - 2018. - №238. - Р.597-608.

15. Zhang, J. 5-Hydroxymethylome in Circulating Cell-free DNA as A Potential Biomarker for Non-small-cell Lung Cancer / J Zhang, X Han, C Gao et al. // Genomics Proteomics Bioinformatics. - 2018. - №3. - Р.187-199.

16. Xiao, K. а-1-Acid glycoprotein as a biomarker for the early diagnosis and monitoring the prognosis of sepsis / Xiao K, Su L, Yan P, et al. // J Crit Care. - 2015. - №4. - Р.744-751.

17. Harel, E. Identifying a potential biomarker for primary focal segmental glomerulosclerosis and its association with recurrence after transplantation / E Harel, J Shoji, V Abraham et al. // Clin Transplant. - 2019. - №28. e13487.

18. WHO. Global status report on noncommunicable diseases 2014. Geneva; 2014. URL: http://www.who.int/nmh/publications/ncd-status-report-2014/en

19. Инсульт: Руководство для врачей / Под редакцией Л.В. Стаховской, С.В. Котова. - М.: МИА, 2014. - 400 с.

20. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. - М.: Медицина, 2001. - 328 с.

21. Богуславски, Ж. Инсульт: Клиническое руководство / Ж. Богуславски, Сакко Р.Л.; перевод с английского; под общей редакцией чл.-корр. РАМ Скворцовой В.И. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-инфо, 2008. - 224 с.

22. Adams, H. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial / H Adams, B Bendixen, J Kappelle et al. // Stroke. - 1993. - №1. - Р.35-40.

23. Brott, T. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale / T. Brott et al. // Stroke. - 1989. - №20. - Р.864-870.

24. Практическое применение оценочных шкал в медицинской реабилитации. Методические рекомендации / Под ред. Г.Е. Ивановой. -Москва, 2016. - 91 с.

25. United Kingdom transient ischemic attack (UK-TIA) aspirin trial: interim results. UK-TIA Study Group / Br Med J (Clin Res Ed). - 1988. №30. -Р.316-320.

26. Mahoney, FI. Functional evaluation: the Barthel Index / Mahoney FI, Barthel DW // Md State Med J. - 1965. - №14. - Р.61-65.

27. Powers, W.J. 2015 American Heart Association/American Stroke Association Focused Update of the 2013 Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke regarding endovascular treatment: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association / W.J. Powers, C.P. Derdeyn, J. Biller et al. // Stroke. -2015. - №10. - Р.3020-3035.

28. Скворцова, В.И. Организация помощи пациентам с инсультом в России. Итоги 10 лет реализации комплекса мероприятий по совершенствованию медицинской помощи пациентам с острыми нарушениями мозгового кровообращения / В.И. Скворцова, И.М. Шетова, Е.П. Какорина, и др. //Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2018. - Т.12. - № 3. - С. 5-12.

29. Powers, W.J. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association / W.J. Powers,

A.A. Rabinstein, T. Ackerson et al. // Stroke. - 2018. №3. - e46-e110.

30. Домбровский, В.С. Оценка клинико-экономической эффективности использования механической тромбоэкстракции в комбинации с тромболитической терапией или в качестве самостоятельного метода внутрисосудистого лечения пациентов с ишемическим инсультом. / Домбровский В.С., Ивахненко О.И., Aвксентьева М.В. и др. // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2018. - № 2. - С. 48-59.

31. Lobotesis, K. Cost-effectiveness of stent-retriever thrombectomy in combination with IV t-PA compared with IV t-PA alone for acute ischemic stroke in the UK / Lobotesis K, Veltkamp R, Carpenter IH // J Med Econ. -

2016. - №8. - Р.785-794.

32. Ершов, В.И. Осложненный ишемический инсульт: течение и прогноз /

B.И. Ершов, Е.Ю. Сафронов, A.K Чирков // Оренбургский медицинский вестник. - 2016. - №1. - С.14-17.

33. Kутлубаев, МА. Инфекционно-воспалительные осложнения церебрального инсульта / МА. ^тлубаев // Хлиническая медицина. -2014. - №10. - С. 66-72.

34. Рябинкина. Ю.В. Инсульт: частота развития и факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии / Ю.В. Рябинкина, Е.В. Гнедовская, М.Ю. Максимова и др. // Aнестезиология и реаниматология. - 2015. - №5. -

C.54-59

35. Осложнения и последствия инсультов. Диагностика и лечение ранних и поздних нарушений функции / под ред. Г.Я. Юнгехюльзинга, М. Эндреса; пер. с нем. под ред. Л.В. Стаховской. - М.: МЕДпресс-информ,

2017. - 264 с.

36. Hannawi, Y. Stroke-associated pneumonia: Major advances and obstacles / Y. Hannawi, B. Hannawi, C.P.V. Rao et al. // Cerebrovasc. Dis. - 2013. -№35.

- Р.430-443.

37. Ji, R. Interrelationship among common medical complications after acute stroke: pneumonia plays an important role / Ji R., Wang D., Shen H. et al. // Stroke. - 2013. - №44. - Р.3436-3444.

38. Cakmak, H. The prognostic value of circulating microRNAs in heart failure: preliminary results from a genome-wide expression study / Cakmak H., Coskunpinar E., Ikitimur B. et al. // J Cardiovasc Med (Hagerstown). - 2015.

- №6. - Р.431-437.

39. Кочетов, А.Г. Концентрация фибриногена в оценке безопасности и эффективности тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом / А.Г. Кочетов, О.В. Лянг, Н.А. Шамалов и др. // Терапевтический архив. - 2012. - №10. - С.42-47.

40. Poisson, S.N. Urinary tract infections complicating stroke: Mechanisms, consequences, and possible solutions / Poisson S.N., Johnston S.C., Josephson S.A. // Stroke. - 2010. №41. - Р. 180-184.

41. Клинические рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками / монография под ред. проф. Л.В. Стаховской. - М., 2017. - 208 с.

42. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 1 августа 2007 г. №513 «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным с инсультом (при оказании специализированной помощи)» : офиц. текст, доступно по ссылке https://base.garant.ru/4185132/

43. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 10 мая 2017 г. № 203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи» : офиц. текст, доступно по ссылке https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71575880/

44. Клинические рекомендации по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте / под ред. Е.И. Гусева. - М. : 2015. - 34 с.

45. Hossman, K.A. Viability thresholds and the penumbra of focal ischemia / K.A. Hossman // Ann. Neurol. - 1994. - № 36. - P.557-565.

46. Murphy, S. Nitric oxide, ischaemia and brain inflammation / S. Murphy, C.L. Gibson // Biochemical Society Transactions. - 2007. - № 35. - Р.1133-1137.

47. Davis, SM. Targeting antioxidant enzyme expression as a therapeutic strategy for ischemic stroke / SM Davis, RR Pennypacker // Neurochem Int. - 2017. -№107. - Р.23-32.

48. Суслина, З.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка. антитромботическая терапия / З.А. Суслина, М.М. Танашян, В.Г. Ионова. - М.: Медицинская книга, 2005. - 248 с.

49. Li, X.M. Role of sLOX-1 in intracranial artery stenosis and in predicting long-term prognosis of acute ischemic stroke / X.M. Li, P.P. Jin, J. Xue // Brain Behav. - 2017г. - № 8. - e00879.

50. Wang, A. Association of oxidized low-density lipoprotein with prognosis of stroke and stroke subtypes / A. Wang, Y. Yang, Z. Su // Stroke. - 2017г. -№1. - Р. 91-97.

51. Wang, A. Association between oxidized low-density lipoprotein and cognitive impairment in patients with ischemic stroke / A. Wang, J. Liu, X. Meng // Eur J Neurol. - 2018 г. - №25. - Р. 185-191.

52. Xuan, Y. Association of serum markers of oxidative stress with myocardial infarction and stroke: pooled results from four large European cohort studies / Y. Xuan, M. Bobak, A. Anusruti et al. // European Journal of Epidemiology. - 2019. - №5. - Р. 471-481.

53. Громова, Е.В. Изменение биохимических показателей у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения. / Е.В. Громова, А.В. Кокорев // Научное обозрение. Международный научно-практический журнал. - 2017. - №3. - С.1-8.

54. Rouhl, R.P.W. Autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein in cerebral small vessel disease / R.P.W. Rouhl, R.J. van Oostenbrugge, R.O. Theunissen et al. // Stroke. - 2010. - №11. - Р.2687-2689.

55. Yang, G. Human copper-zinc superoxide dismutase transgenic mice are highly resistant to reperfusion injury after focal cerebral ischemia / G Yang, PH Chan, J Chen et al. // Stroke. - 1994. - №25. - Р.165-170.

56. Ciancarelli, I. Uric acid and Cu/Zn superoxide dismutase: potential strategies and biomarkers in functional recovery of post-acute ischemic stroke patients after intensive neurorehabilitation / I Ciancarelli, C Di Massimo, D De Amicis et al. // Curr Neurovasc Res. - 2015. - №2. - Р.120-127.

57. Yanyu, H. Serum neuron specifc enolase may be a marker to predict the severity and outcome of cerebral venous thrombosis / H Yanyu, M Ran, Z Xuxiang et al. // J Neurol. - 2018. - №1. - Р. 46-51.

58. Bharosay, A. Correlation of brain biomarker neuron specific enolase (NSE) with degree of disability and neurological worsening in cerebrovascular stroke / A. Bharosay, V.V. Bharosay, M. Varma et al. // Indian J. Clin. Biochem. - 2012. - №27. - Р. 186-190.

59. Gojska-Grymajlo, A. CXCR7+ and CXCR4+ stem cells and neuron specific enolase in acute ischemic stroke patients / A. Gojska-Grymajlo, M. Zielinski, A. Wardowska et al. // Neurochemistry International. - 2018. №120. - Р.134-139.

60. Zaheer, S. Correlation between serum neuron specific enolase and functional neurological outcome in patients of acute ischemic stroke / S. Zaheer, M. Beg, I. Rizvi et al. // Ann. Indian Acad. Neurol. - 2013. - №16. - Р.504-508.

61. Lu, K. Serum neuron specific enolase level as a predictor of prognosis in acute ischemic stroke patients after intravenous thrombolysis / K. Lu, X. Xu, S. Cui et al. // J. Neurol. Sci. - 2015. - №359. - Р.202-206.

62. Stanca, DM. Plasmatic markers for early diagnostic and treatment decisions in ischemic stroke / DM Stanca, IC Märginean, O Soritäu, DF Muresanu // J Med Life. - 2015. - №8. - P.21-25.

63. Dassan, P. Criteria for a clinically informative serum biomarker in acute ischaemic stroke: A review of S100B / P. Dassan, G. Keir, M.M. Brown // Cerebrovasc. Dis. - 2009. - №27. - P.295-302.

64. Ng, G.J.L. Stroke biomarkers in clinical practice: A critical appraisal / G.J.L. Ng, A.M.L. Quek, C. Cheung et al. // Seet Neurochem Int. - 2017. - №107. -P.11-22.

65. Ye, H. S100B levels may be associated with cerebral infarction: A metaanalysis / H. Ye, L. Wang, X.K. Yang et al. // J. Neurol. Sci. - 2015. -№348.

- P.81-88.

66. Kazmierski, R. Serum tight-junction proteins predict hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients / R. Kazmierski, S. Michalak, A. Wencel-Warot, W.L. Nowinski // Neurology. - 2012. - №79. - P.1677-1685.

67. Branco, JP. S100ß Protein as a Predictor of Poststroke Functional Outcome: A Prospective Study / JP Branco, S Oliveira, J Sargento-Freitas et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2018. - №7. - P.1890-1896.

68. Chmielewska, N. Looking for novel, brain-derived, peripheral biomarkers of neurological disorders / N. Chmielewska, J. Szyndler, K. Makowska et al. // Neurologia i Neurochirurgia Polska. - 2018. - №3. - P.318-325.

69. Changhong, R. Assessment of Serum UCH-L1 and GFAP in Acute Stroke Patients / Changhong Ren et al. // Sci Rep. - 2016. - №6. - P. 24588.

70. Liu, G. Glial fibrillary acidic protein as a prognostic marker of acute ischemic stroke / G Liu, J Geng // Human & Experimental Toxicology. - 2018. - №10.

- P.1048-1053.

71. Wunderlich, MT. Release of brain-type and heart-type fatty acid-binding proteins in serum after acute ischaemic stroke / MT Wunderlich, T Hanhoff, M Goertler et al. // J Neurol. - 2005. - №6. - P. 718-724.

72. Park, SY. Plasma heart-type fatty acid binding protein level in acute ischemic stroke: comparative analysis with plasma S100B level for diagnosis of stroke and prediction of long-term clinical outcome / SY Park, MH Kim, OJ Kim // Clin Neurol Neurosurg. - 2013r. - №4. - P.405-410.

73. Park, SY. Predictive value of circulating interleukin-6 and heart-type fatty acid binding protein for three months clinical outcome in acute cerebral infarction: multiple blood markers profiling study / SY Park, J Kim, OJ Kim // Crit Care. - 2013r. - №2. - P.45.

74. Heath, R. NR2 peptide indicates transient ischemic attack and acute ischemic stroke / R. Heath, A.V. Fedanov, J.D. Weissman // Int. J. Stroke. - 2008. -№3. - P. 153-154.

75. Stanca, DM. GFAP and antibodies against NMDA receptor subunit NR2 as biomarkers for acute cerebrovascular diseases / DM Stanca, IC Märginean, O Soritäu et al. // J Cell Mol Med. - 2015. - №9. - P.2253-2261.

5

76. Chunder, R. «Anti-neuronal autoantibodies in ischemic stroke and in anti-MAG IgM Gammopathy» / Dissertation for the fulfillment of requirements for the Doctoral Degree of the University of Lübeck from the Department of Natural Sciences. - Lübeck. - 2017. - 87p.

77. Singh, P. A novel haplotype within C-reactive protein gene influences CRP levels and coronary heart disease risk in Northwest Indians / P. Singh, et al. // Mol Biol Rep. - 2014. - №9. - P. 5851-5862.

78. Dawood, F.Z. High-Sensitivity C-Reactive Protein and Risk of Stroke in Atrial Fibrillation (from the Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke Study) / F.Z. Dawood et al. // Am J Cardiol. - 2016. - №12. - P. 1826-1830.

79. Schulz, S. C-reactive protein levels and genetic variants of CRP as prognostic markers for combined cardiovascular endpoint (cardiovascular death, death from stroke, myocardial infarction, and stroke/TIA) / S. Schulz, et al. // Cytokine. - 2016. - №88. - P. 71-76.

80. Hu|anu, A. Predicting functional outcome of ischemic stroke patients in Romania based on plasma CRP, sTNFR-1, D-Dimers, NGAL and NSE measured using a biochip array / A Hu|anu, M Iancu, R Bäla§a // Acta Pharmacol Sin. - 2018. - №39. - Р.1228-1236.

81. Mazaheri, S. C-Reactive Protein Levels and Clinical Outcomes in Stroke Patients: A Prospective Cohort Study / S Mazaheri, E Reisi, J Poorolajal // Send to Arch Iran Med. - 2018г. - № 21. - Р. 8-12.

82. Qu, X. Prognostic Value of White Blood Cell Counts and C-reactive Protein in Acute Ischemic Stroke Patients After Intravenous Thrombolysis / X Qu, J Shi, Y Cao // Curr Neurovasc Res. - 2018. - №15. - Р. 10-17.

83. Matsuo, R. Plasma C-Reactive Protein and Clinical Outcomes after Acute Ischemic Stroke: A Prospective Observational Study / R Matsuo, T Ago, J Hata // PLoS One. - 2016г. - №6. - e0156790.

84. Anrather, J. Inflammation and Stroke: An Overview / J Anrather, C Iadecola // Neurotherapeutics. - 2016. - №13. - Р.661-670.

85. Rayasam, A. Contrasting roles of immune cells in tissue injury and repair in stroke: The dark and bright side of immunity in the brain / A. Rayasam, M. Hsu, G. Hernández et al. // Neurochemistry International. - 2017. - № 107. -Р. 104-116.

86. Pusch, G. Early Dynamics of P-selectin and Interleukin 6 Predicts Outcomes in Ischemic Stroke / G Pusch, B Debrabant, T Molnar et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2015. - №8. - Р. 1938-1947.

87. Fahmi, R.M. Ahmed F. Infarction Size, Interleukin-6, and Their Interaction Are Predictors of Short-Term Stroke Outcome in Young Egyptian Adults / R.M. Fahmi, A.F. Elsaid // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. -2016. - №10. - Р.2475-2481.

88. Kang, HJ. Effects of interleukin-6, interleukin-18, and statin use, evaluated at acute stroke, on post-stroke depression during 1-year follow-up / HJ Kang,

KY Bae, SW Kim et al. // Psychoneuroendocrinology. - 2016. - №72. -Р.156-160.

89. Murr, С. Neopterin as a Marker for Immune System Activation / С. Murr, B. Widner, B. Wirleitner, D. Fuchs // Current Drug Metabolism. - 2002. - №3. -Р.175-187.

90. Zeng, X. Neopterin as a Predictor of Functional Outcome and Mortality in Chinese Patients with Acute Ischemic Stroke / X. Zeng, G. Zhang, B. Yang, et al. // Molecular Neurobiology. - 2015. - №6. - Р. 3939-3947.

91. Tang, CZ. Elevated Serum Levels of Neopterin at Admission Predicts Depression After Acute Ischemic Stroke: a 6-Month Follow-Up Study / C.Z. Tang, Y.L. Zhang, W.S. Wang, et al. // Molecular Neurobiology. - 2015. -№5. - Р.3194-3204.

92. Laridan, E. Neutrophil extracellular traps in ischemic stroke thrombi / E Laridan, F Denorme, L Desender et al. // Ann Neurol. - 2017. - №2. - Р. 223232.

93. Vogelgesang, A. Ischaemic stroke and the recanalization drug tissue plasminogen activator interfere with antibacterial phagocyte function / A. Vogelgesang, C. Lange, L. Blümke et al. // Journal of Neuroinflammation -2017. - №1. - Р.140.

94. Dustin, M.L. Induction by IL-1 and interferon-gamma: tissue distribution, biochemistry, and function of a natural adherence molecule (ICAM-1) / M.L. Dustin, R. Rothlein, A.K. Bhan et al. // J. Immunol. - 1986. - №137. - Р. 245254.

95. Fang, C. Blood biomarkers in ischemic stroke: Role of biomarkers in differentiation of clinical phenotype / C. Fang, B. Lou, Н. Zhou et al. // European Journal of Inflammation. - 2018. - №16. - Р.1-10.

96. Masinovsky, B. IL-4 acts synergistically with IL-1 beta to promote lymphocyte adhesion to microvascular endothelium by induction of vascular

cell adhesion molecule-1 / B. Masinovsky, D. Urdal, W.M. Gallatin // J Immunol. - 1990. - №145. - Р.2886.

97. Brown, CM. Chronic Systemic Immune Dysfunction in African-Americans with Small Vessel-Type Ischemic Stroke / CM. Brown, CD Bushnell, GP Samsa // Transl Stroke Res. - 2015. - №6. - Р.430-436.

98. Lawrence, M.B. Leukocytes roll on a selectin at physiologic flow rates: distinction from and prerequisite for adhesion through integrins / M.B. Lawrence, T.A. Springer // Cell. - 1991. - №65. - Р. 859-873.

99. Koizumi, M. Expression of vascular adhesion molecules in inflammatory bowel disease / M. Koizumi, N. King, R. Lobb et al. // Gastroenterology. -1992. - №103. - Р. 840-847.

100. Duguid I.G.M. Adhesion molecules are expressed in the human retina and choroid / I.G.M. Duguid, A.W. Boyd, T.E. Mandel // Curr. Eye Res.- 1992. -№11. - Р. 153-159.

101. Redl, H. Expression of endothelial leukocyte adhesion molecule-1 in septic but not traumatic hypovolemic shock in the baboon / H. Redl, H.P. Dinges, W.A. Buurman et al. // Am. J. Pathol. - 1991. - №139. - Р. 1-6.

102. Buerki, SE. Inflammatory markers in pediatric stroke: An attempt to better understanding the pathophysiology / SE. Buerki, D Grandgirard, AN Datta // Eur J Paediatr Neurol. - 2016. - №2. - Р. 252-260.

103. Shyu, KG. Serum levels of intercellular adhesion molecule-1 and E-selectin in patients with acute ischaemic stroke / KG Shyu, H Chang, CC Lin // J Neurol. - 1997. - №2. - Р.90-93.

104. Huang, J. Postischemic cerebrovascular E-selectin expression mediates tissue injury in murine stroke / J Huang, TF Choudhri, CJ Winfree et al. // Stroke. -2000. -№12. - Р.3047-3053.

105. Shang, J. Different Associations of Plasma Biomarkers in Alzheimer's Disease, Mild Cognitive Impairment, Vascular Dementia, and Ischemic

Stroke / J Shang, T Yamashita, Y Fukui // J Clin Neurol. - 2018. - №1. - Р.29-34.

106. Azurmendi, L. Proteomic discovery and verification of serum amyloid A as a predictor marker of patients at risk of post-stroke infection: a pilot study / L Azurmendi, V Lapierre-Fetaud // Clin Proteomics. - 2017. - №14. - Р.27.

107. Fullerton, HJ. Inflammatory Biomarkers in Childhood Arterial Ischemic Stroke: Correlates of Stroke Cause and Recurrence / HJ Fullerton, GA de Veber, NK Hills // Stroke. - 2016. - №9. - Р.2221-2228.

108. Каминный, А.И. Роль секреторной фосфолипазы А2 в развитии атеросклероза / А.И. Каминный, Т.О. Павлунина, Ю.А. Шувалова, А.А. Коротаева // Атеросклероз и дислипидемии. - 2012. - №4. - С. 63-67.

109. Koenig, W. Association between type II secretory phospholipase A2 plasma concentrations and activity and cardiovascular events in patients with coronary heart disease / W. Koenig, C.Y. Vossen, Z. Mallat et al. // Eur Heart J. - 2009. - №30. - Р.2742-2748.

110. Kugiyama, K. Prognostic value of plasma levels of secretory type II phospholipase A2 in patients with unstable angina pectoris / K. Kugiyama, Y. Ota, S. Sugiyama et al. // Am J Cardiol. - 2000. - №86. - Р.718-722.

111. Xin, H. Serum secretory phospholipase A2-IIa (sPLA2-IIA) levels in patients surviving acute myocardial infarction / H Xin, ZY Chen, XB Lv et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2013. - №8. - Р.999-1004.

112. Kawabata, K. Inhibition of secretory phospholipase A2 activity attenuates acute cardiogenic pulmonary edema induced by isoproterenol infusion in mice after myocardial infarction / K Kawabata, D Fujioka, T Kobayashi et al. // J Cardiovasc Pharmacol. - 2010. - №4. - Р.369-378.

113. van Dijk, A. Inhibition of type 2A secretory phospholipase A2 reduces death of cardiomyocytes in acute myocardial infarction / A van Dijk, PA Krijnen, RA Vermond et al. // Apoptosis. - 2009. - №6. - №753-763.

114. Hoda, MN. Reduction of lipoxidative load by secretory phospholipase A2 inhibition protects against neurovascular injury following experimental stroke in rat / MN Hoda, I Singh, AK Singh, M. Khan // Neuroinflammation. - 2009. - №6. - Р.21.

115. Carbone, F. Serum osteopontin levels are upregulated and predict disability after an ischaemic stroke / F. Carbone, N Vuilleumier, F. Burger // Eur J Clin Invest. - 2015. - №6. - Р.579-586.

116. Shoamanesh, A. Inflammatory biomarkers, cerebral microbleeds, and small vessel disease: Framingham Heart Study / A. Shoamanesh, SR Preis, AS Beiser // Neurology. - 2015. - №8. - Р.825-832.

117. Xiong, X. Significant Association between OPG/TNFRSF11B Variant and Common Complex Ischemic Stroke / X Xiong, DH Naji, B Wang et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2018. - №6. - Р.1683-1691.

118. Shimamura, M. OPG/RANKL/RANK axis is a critical inflammatory signaling system in ischemic brain in mice / M. Shimamura, H Nakagami, MK Osako et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2014. - №22. - Р.8191-8196.

119. Djuric, D. Homocysteine and homocysteine-related compounds: an overview of the roles in the pathology of the cardiovascular and nervous systems / D Djuric, V Jakovljevic, V Zivkovic, I Srejovic // Can J Physiol Pharmacol. -2018. - №10. - Р. 991-1003.

120. Lu, S. Plasma homocysteine levels and intracranial plaque characteristics: association and clinical relevance in ischemic stroke / S Lu, J Xie, C Su et al. // BMC Neurol. - 2018. - №18. - Р.200.

121. Huimin, F. Study on the incidence and risk factor of silent cerebrovascular disease in young adults with first-ever stroke / H Fan, X Hao, S Yang et al. // Medicine (Baltimore). - 2018. - №48. - e13311.

122. Jianlin, L. Blood homocysteine levels could predict major adverse cardiac events in patients with acute coronary syndrome A STROBE-compliant

observational study / J Liu, J Quan, Y Li et al. // Medicine (Baltimore). -2018. - №40. - e12626.

123. Chrysant, S.G. The current status of homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease: a mini review / S.G. Chrysant, G.S. Chrysant // Expert Review of Cardiovascular Therapy. - 2018. - №8. - P.559-565.

124. Gungor, L. Which Ischemic Stroke Subtype Is Associated with Hyperhomocysteinemia? / L Gungor, M Polat, M Berra et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2018. - №7. - P.1921-1929.

125. Fan, YL. Significant interaction of hypertension and homocysteine on neurological severity in first-ever ischemic stroke patients / YL Fan et al. // J Am Soc Hypertens. - 2018. - №7. - P.534-541.

126. Markisic, M. The Impact of Homocysteine, Vitamin B12, and Vitamin D Levels on Functional Outcome after First-Ever Ischaemic Stroke / M Markisic, AM Pavlovic, DM Pavlovic // Biomed Res Int. - 2017. - №2. -5489057.

127. Forti, P. Homocysteinemia and early outcome of acute ischemic stroke in elderly patients / P Forti, F Maioli, G Arnone et al. // Brain Behav. - 2016. -№5. - e00460.

128. Yang, H. Cell penetrating SERPINA5 (Protein C inhibitor, PCI): More questions than answers / H Yang, M Geiger // Semin Cell Dev Biol. - 2017. -№62. - P. 187-193.

129. Einfinger, K. Phospholipid Binding Protein C Inhibitor (PCI) Is Present on Microparticles Generated In Vitro and In Vivo / K Einfinger, S Badrnya, Ma Furtmüller et al. // PLoS One. - 2015. - №11. - e0143137.

130. Johansson, L. Prospective study on soluble thrombomodulin and von Willebrand factor and the risk of ischemic and hemorrhagic stroke / L Johansson, JH Jansson,K Boman et al. // Thromb Haemost. - 2002. - №2. -P.211-217.

131. Olivot, JM. Thrombomodulin gene polymorphisms in brain infarction and mortality after stroke / JM Olivot, J Labreuche, T De Broucker et al. // J Neurol. - 2008. - №4. - P.514-519.

132. Dharmasaroja, P. Increased plasma soluble thrombomodulin levels in cardioembolic stroke / P Dharmasaroja, PA Dharmasaroja, P. Sobhon // Clin Appl Thromb Hemost. - 2012. - №3. - P.289-293.

133. Singh, S. Physiologic variations in blood plasminogen levels affect outcomes after acute cerebral thromboembolism in mice: a pathophysiologic role for microvascular thrombosis / S Singh, AK Houng, D Wang, GL Reed // J Thromb Haemost. - 2016. - №9. - P.1822-1832.

134. Feinberg, WM. Plasmin-alpha2-antiplasmin complex in patients with atrial fibrillation. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators / WM Feinberg, E Macy, ES Cornell et al. // Thromb Haemost. - 1999. - №1. -P.100-103.

135. Bachmann, F. Tissue plasminogen activator: Chemical and physiological aspects / F. Bachmann, E.K.O. Kruithof // Sem. Thromb. Haemostas. - 1984.

- №10. - P. 6-17.

136. Hacke, W. ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4,5 hours after acute ischemic stroke / W. Hacke et al. // N Engl J Med. - 2008. - №13.

- P.1317-1329.

137. Meurer, WJ. Rapid Systematic Review: Intra-Arterial Thrombectomy ("Clot Retrieval") for Selected Patients with Acute Ischemic Stroke / WJ Meurer, BE Barth, G Gaddis / J Emerg Med. - 2017. - №2. - P.255-261.

138. Shah, K. The Association between t-PA Administration and In-Hospital Mortality following Acute Ischemic Stroke in Puerto Rican Patients / K Shah, S Kohrman, S Alkhatib // PR Health Sci J. - 2016. - №4. - P.215-219.

139. Nam, KW. Intravenous Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke with Active Cancer / KW Nam, CK Kim, TJ Kim et al. // Biomed Res Int. - 2017. - ID 4635829.

140. Ткачук, В.А. Роль мультидоменной структуры урокиназы в регуляции роста и ремоделирования сосудов / В.А. Ткачук, О.С. Плеханова, И.Б. Белоглазова, Е.В. Парфенова // Украшський бiохiмiчний журнал. - 2013. - №6. - С.18-45.

141. Fang, C. Blood biomarkers in ischemic stroke: Role of biomarkers in differentiation of clinical phenotype / C. Fang, B. Lou, J. Zhou et al. // European Journal of Inflammation. - 2018. - №16. - Р.1-10.

142. Jung, RG. Association between plasminogen activator inhibitor-1 and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis / RG Jung, P Motazedian, FD Ramirez et al. // Thrombosis Journal. - 2018. - №16. - Р.12.

143. Yildiz, SY. Functional Stability of Plasminogen Activator Inhibitor-1 / SY Yildiz, P Kuru, E Oner, M Agirbasli // The Scientific World Journal. - 2014. -ID 858293.

144. Chen, R. Plasminogen activator inhibitor links obesity and thrombotic cerebrovascular diseases: The roles of PAI-1 and obesity on stroke / R. Chen, J. Yan, P. Liu et al. // Metabolic Brain Disease. - 2017. - №3. - Р.667-673.

145. Ozolina, A. PAI-1 and t-PA/PAI-1 complex potential markers of fibrinolytic bleeding after cardiac surgery employing cardiopulmonary bypass / A Ozolina, E Strike, I Jaunalksne et al. // BMC Anesthesiol. - 2012. - №30. -Р.12-27.

146. Yamauchi, K. Plasma t-PA/PAI-1 complex and blood coagulability in patients with coronary artery disease / K Yamauchi, T Suzuki, T Furumichi, H Saito // Jpn Heart J. - 1992. - №3. - Р.351-358.

147. Beheshtian, A. Lipoprotein(a) level, apolipoprotein(a) size, and risk of unexplained ischemic stroke in young and middle-aged adults / A Beheshtian, SG Shitole, AZ Segal et al. //Atherosclerosis. - 2016. - №253. Р.47-53.

148. Guruswamy, R. Complex Roles of Microglial Cells in Ischemic Stroke Pathobiology: New Insights and Future Directions / R Guruswamy, A ElAli // Int J Mol Sci. - 2017. - №3. - Р. 496.

149. Ravichandran, K.S. Beginnings of a good apoptotic meal: The find-me and eat-me signaling pathways / K.S. Ravichandran // Immunity. - 2011. №35. -Р.445-455.

150. Ekmekfi, H. Significance of vitronectin and PAI-1 activity levels in carotid artery disease: comparison of symptomatic and asymptomatic patients / H Ekmekfi, Z Öztürk Güngör, OB Ekmekfi et al. // Minerva Med. - 2013. -№2. - Р.215-223.

151. Kim, TW. Prognostic Value of Serum D-Dimer in Noncardioembolic Ischemic Stroke. Canadian Journal of Neurological Sciences / TW Kim, I Song, SW Chung // Journal Canadien Des Sciences Neurologiques. - 2016. -№04. - Р.404-409.

152. Shapir, L. Dynamic changes of D-dimer following stroke / L Shapir, B Gross // Harefuah. - 2017. - №5. - Р.302-306.

153. Li, J. Effects of serum N-terminal pro B-type natriuretic peptide & D-dimer levels onpatients with acute ischemic stroke / J Li, C Gu, D Li et al. // Pak J Med Sci. - 2018. - №4. - Р.994-998.

154. Hamatani, Y. Elevated Plasma D-Dimer Level Is Associated With Short-Term Risk of Ischemic Stroke in Patients With Acute Heart Failure / Y. Hamatani, T. Nagai, M. Nishimura et al. // Stroke. - 2018. - №7. - Р.1737-1740.

155. Folsom, AR. Plasma D-Dimer and Incident Ischemic Stroke and Coronary Heart Disease: the Atherosclerosis Risk in Communities Study / AR Folsom, RF Gottesman, D Appiah et al. // Stroke. - 2016. - №1. - Р.18-23.

156. Liu, LB. The Role of Hs-CRP, D-Dimer and Fibrinogen in Differentiating Etiological Subtypes of Ischemic Stroke / LB Liu, M Li, WY Zhuo et al. // PLoS One. - 2015. - №2. - :e0118301.

157. Pandey, SP. Blood biomarkers for ischemic stroke subtype differentiation: A systematic review / SP Pandey et al. // Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. - 2018. - №18. - Р.1.

158. Березовская, Г.А. Фибронектин - фактор риска или защиты после интракоронарного стентирования? / Г.А. Березовская, М.А. Карпенко, Н.Н. Петрищев // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2013. - Т.12. - № 4. - С. 12-19.

159. Cho, Х. Fibrin but not adsorbed fibrinogen supports fibronectin assembly by spread platelets. Effects of the interaction of alphallb beta3 with the C terminus of the fibrinogen gamma-chain / Х Cho, J.L. Degen, B.S. Coller et al. // Biol Chem. - 2005. - №9. - P. 280-285.

160. Matsuka, Y.V. Cross-linking of fibronectin to C-terminal fragments of the fibrinogen alpha-chain by factor XlIIa / Y.V. Matsuka, M.M. Migliorni, K.C. Ingham // Protein Chem. - 2001. - №7. - P.16-19.

161. Castellanos, M. Plasma cellular-fibronectin concentration predicts hemorrhagic transformation after thrombolytic therapy in acute ischemic stroke / M Castellanos, R Leira, J Serena et al. // Stroke. - 2004. - №7. - Р. 1671-1676.

162. Castellanos, M. Serum cellular fibronectin and matrix metalloproteinase-9 as screening biomarkers for the prediction of parenchymal hematoma after thrombolytic therapy in acute ischemic stroke: a multicenter confirmatory study / M Castellanos, T Sobrino, M Millán et al. // Stroke. - 2007. - №6. -Р.1855-1859.

163. Константинова, Е.В. Динамика фибронектина крови и ее взаимосвязь с феноменом криоглобулинемии у больных с ишемическим инсультом / Е.В. Константинова, Н.А. Константинова, А.Н. Комаров и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Прил.: Инсульт. - 2009. -№ 12. - С. 55-59.

164. Balcik, OS. Thrombopoietin and mean platelet volume in patients with ischemic stroke / OS Balcik, S Bilen, EK Ulusoy // Clin Appl Thromb Hemost. - 2013. - №1. - Р.92-95.

165. Zhou, J. Thrombopoietin protects the brain and improves sensorimotor functions: reduction of stroke-induced MMP-9 upregulation and blood-brain barrier injury / J Zhou, J Li, DM Rosenbaum, FC Barone // J Cereb Blood Flow Metab. - 2011. - №3. - Р. 924-933.

166. Мухин, Н.А. Активность ренина плазмы - фактор риска и самостоятельная мишень антигипертензивной терапии: роль алискирена / Н.А. Мухин, В.В. Фомин // Consilium medicum. - 2009. - №10. - С. 5461

167. Campbell, D.J. Prediction of myocardial infarction by N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide, C-reactive protein, and renin in subjects with cerebrovascular disease / D.J. Campbell, M. Woodward, J.P. Chalmers et al. // Circulation. - 2005. - №1. - Р.110-116.

168. Moldes, O. High serum levels of endothelin-1 predict severe cerebral edema in patients with acute ischemic stroke treated with tPA / O. Moldes, T. Sobrino, M. Millan et al. // Stroke. - 2008. - № 39. - Р.2006-2010.

169. Prickett, T.C.R. New Insights into Cardiac and Vascular Natriuretic Peptides: Findings from Young Adults Born with Very Low Birth Weight / T.C.R. Prickett, B.A. Darlow, R.W. Troughton et al. // Clinical Chemistry. - 2017. -№2. - Р.363-373.

170. Ma, Q. C-type natriuretic peptide functions as an innate neuroprotectant in neonatal hypoxic-ischemic brain injury in mouse via natriuretic peptide receptor 2 / Q Ma, L Zhang // Exp Neurol. - 2018. - №304. - Р.58-66.

171. McColl. BW. Systemic inflammation alters the kinetics of cerebrovascular tight junction disruption after experimental stroke in mice / BW McColl, NJ Rothwell, SM Allan // J Neurosci. - 2008. - №38. - Р.9451-9462.

172. Huang, XY. Association of Matrix Metalloproteinase-1 and Matrix Metalloproteinase-3 Gene Variants with Ischemic Stroke and Its Subtype / XY Huang, LY Han, XD Huang // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2017. - №26. -Р. 368-375.

173. Zhang, G. MMP Gene Polymorphisms, MMP-1 -1607 1G/2G, -519 A/G, and MMP-12 -82 A/G, and Ischemic Stroke: A Meta-Analysis / G Zhang, W Li, Y Guo et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2018. - №27. - P. 140-152.

174. Deng, SJ, Substrate specificity of human collagenase 3 assessed using a phage-displayed peptide library / SJ Deng, DM Bickett, JL Mitchell, et al. // J Biol Chem. - 2000. - №40. - P.31422-31427.

175. Liu, J.K. Matrix metalloproteinases and free radicals in cerebral ischemia / J.K. Liu, G.A. Rosenberg // Free. Radic. Biol. Med. - 2005. - № 39. - P. 7180.

176. Suzuki, Y. Tissue-type plasminogen activator (t-PA) induces stromelysin-1 (MMP-3) in endothelial cells through activation of lipoprotein receptor-related protein / Y Suzuki, N Nagai, K Yamakawa et al. // Blood. - 2009. -№114. - P. 3352-3358.

177. Zhong, C. Serum matrix metalloproteinase-9 levels and prognosis of acute ischemic stroke / C Zhong, J Yang, T Xu et al. // Neurology. - 2017. - №8. -P.805-812.

178. Abdelnaseer, MM. Matrix Metalloproteinase-9 and Recovery of Acute Ischemic Stroke / MM Abdelnaseer, M Elfauomy, EH Esmail et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2017. - №4. - P.733-740.

179. Yamada, H. Infliximab counteracts tumor necrosis factor-alpha-enhanced induction of matrix metalloproteinases that degrade claudin and occludin in non-pigmented ciliary epithelium / H. Yamada, M. Yoneda, S. Inaguma et al. // Biochem. Pharmacol. - 2013. - №85. - P.1770-1782.

180. Lakhan, SE. Matrix metalloproteinases and blood-brain barrier disruption in acute ischemic stroke / SE Lakhan, A Kirchgessner, D Tepper, A. Leonard // Front Neurol. - 2013. - №4. - P. 32-36.

181. Wang, L. The Accuracy of Serum Matrix Metalloproteinase-9 for Predicting Hemorrhagic Transformation After Acute Ischemic Stroke: A Systematic

Review and Meta-Analysis / L. Wang, C. Wei, L. Deng et al. // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2018. - №6. - P.1653-1665.

182. Tsuji, K, Tissue plasminogen activator promotes matrix metalloproteinase-9 upregulation after focal cerebral ischemia / K Tsuji, T Aoki, E Tejima et al. // Stroke. - 2005. - №9. - P.1954-1959.

183. Vafadari, B. MMP-9 in translation: from molecule to brain physiology, pathology, and therapy / B. Vafadari, A. Salamian, L. Kaczmarek // Journal of Neurochemistry. - 2016. - №139. - P. 91-114.

184. Li, Y. New progress in the approaches for blood-brain barrier protection in acute ischemic stroke / Y Li, W Zhong, Z Jiang, X Tang // Brain Res Bull. -2019. - №144. - P.46-57.

185. Rosell, A. Multiphasic roles for matrix metalloproteinases after stroke / A Rosell, EH Lo // Curr Opin Pharmacol. - 2008. - №8. - P.82-89.

186. Hsu, JY. Matrix metalloproteinase-2 facilitates wound healing events that promote functional recovery after spinal cord injury / JY Hsu, R McKeon, S Goussev et al. // J Neurosci. - 2006. - №26. - P.9841-9850.

187. Bergers, G. Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis / Bergers G, Brekken R, McMahon G, et al. // Nat Cell Biol. -2000. - №2. - P.737-744.

188. Lee, SR. Involvement of matrix metalloproteinase in neuroblast cell migration from the subventricular zone after stroke / SR Lee, HY Kim, J Rogowska et al. // J Neurosci. - 2006. - №26. - P.3491-3495.

189. Kurzepa, J. Simvastatin could prevent increase of the serum MMP-9/TIMP-1 ratio in acute ischaemic stroke / J Kurzepa, A Szczepanska-Szerej, M Stryjecka-Zimmer et al. // Folia Biol (Praha). - 2006. - №6. - P.181-183.

190. Cuadrado, E. Vascular MMP-9/TIMP-2 and neuronal MMP-10 up-regulation in human brain after stroke: a combined laser microdissection and protein array study / E Cuadrado, A Rosell, A Penalba et al. // J Proteome Res. -2009. - №6. - P.3191-3197.

191. Fujimoto, M. Tissue inhibitor of metalloproteinases protect bloodbrain barrier disruption in focal cerebral ischemia / M Fujimoto, Y Takagi, T Aoki et al. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2008. - №10. - P.1674-1685.

192. Muhammad, S. Increased Plasma Matrix Metalloproteinase-9 Levels Contribute to Intracerebral Hemorrhage during Thrombolysis after Concomitant Stroke and Influenza Infection / S Muhammad, O Planz, M Schwaninger // Cerebrovasc Dis Extra. - 2016. -№2. - P.50-59.

193. Zielinska-Turek, J. MMP-9 and/or TIMP as predictors of ischaemic stroke in patients with symptomatic and asymptomatic atherosclerotic stenosis of carotid artery treated by stenting or endarterectomy - A review / J Zielinska-Turek, M Dorobek, G Turek, M Barcikowska-Kotowicz // Neurol Neurochir Pol. - 2018. - №5. - P.555-561.

194. Guo, T. Association of SNPs in the TIMP-2 gene and large artery atherosclerotic stroke in southern Chinese Han population / T Guo, H Hao, L Zhou et al. // Oncotarget. - 2017. - №4. - P.4698-4706.

195. Geiseler, SJ. The Janus Face of VEGF in Stroke / SJ Geiseler, C Morland // Int J Mol Sci. - 2018. - №5. - P.1362.

196. Zhao, J. A functional variant in the 3'-UTR of VEGF predicts the 90-day outcome of ischemic stroke in Chinese patients / J Zhao et al. // PLoS One. -2017. - №2. - e0172709.

197. Nakamura, K. Possible involvement of basic FGF in the upregulation of PDGFRß in pericytes after ischemic stroke / K Nakamura, K Arimura, A Nishimura // Brain Res. - 2016. - №1630. - P.98-108.

198. Ali, Z. Adjustable delivery of pro-angiogenic FGF-2 by alginate: collagen microspheres / Z Ali, A Islam, P Sherrell // Biol Open. - 2018. - №3.

199. Chan, SJ. Endogenous regeneration: Engineering growth factors for stroke / SJ Chan, C Love, M Spector // Neurochem Int. - 2017. - №107. - P.57-65.

200. Dawson, DW. Pigment epithelium-derived factor: a potent inhibitor of angiogenesis / DW Dawson, OV Volpert, P Gillis et al. // Science. - 1999. -№285. - P.245-248.

201. Michalski, D. Delayed histochemical alterations within the neurovascular unit due to transient focal cerebral ischemia and experimental treatment with neurotrophic factors / D Michalski, R Pitsch, DR Pillai // PLoS One. - 2017. -№4. - P.0174996.

202. Binder, DK. Brain-derived neurotrophic factor / DK Binder, HE Scharfman // Growth Factors. - 2004. - №3. - P.123-131.

203. Zhao, H. Molecular mechanisms of brain-derived neurotrophic factor in neuro-protection: Recent developments / H Zhao, A Alam, CY San et al. // Brain Research. - 2017. - №1665. - P.1-21.

204. Kotl<?ga, D. The role of brain-derived neurotrophic factor and its single nucleotide polymorphisms in stroke patients / D. Kotl<?ga, B. Peda, A. Zembron-Lacny et al. //Neurologia i Neurochirurgia Polska. - 2017. - №3. -P.240-246.

205. Stanne, TM. Low Circulating Acute Brain-Derived Neurotrophic Factor Levels Are Associated With Poor Long-Term Functional Outcome After Ischemic Stroke / TM Stanne, D Aberg, K Jood et al. // Stroke. - 2016. - №7.

- P.1943-1945.

206. Wang, J. Low Serum Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor Were Associated with Poor Short-Term Functional Outcome and Mortality in Acute Ischemic Stroke / J Wang, L Gao, YL Yang et al. // Molecular Neurobiology.

- 2016. - №9. - P.7335-7342.

207. Xu, H.-B. Decreased Serum Brain-Derived Neurotrophic Factor May Indicate the Development of Poststroke Depression in Patients with Acute Ischemic Stroke: A Meta-Analysis / HB Xu, YH Xu, Y He et al. // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2018. -№3. - P.709-715.

208. Chung, JY. Expression of Neurotrophin-3 and trkC following Focal Cerebral Ischemia in Adult Rat Brain with Treadmill Exercise / JY Chung, MW Kim, W Im et al. // BioMed Research International. - V.2017. - ID 9248542.

209. Duricki, DA. Delayed intramuscular human neurotrophin-3 improves recovery in adult and elderly rats after stroke / DA Duricki, TH Hutson, C Kathe et al. // BRAIN. - 2016. - №139. - Р.259-275

210. Duricki, DA. Stroke recovery in rats after 24h-delayed, intramuscular neurotrophin-3 infusion / DA Duricki, S. Drndarski, M. Bernanos et al. //Annals of Neurology. - 2019. - №1. - Р.32-46.

211. Gandolfi, M. Assessed and Emerging Biomarkers in Stroke and TrainingMediated Stroke Recovery: State of the Art / M Gandolfi, N Smania, A Vella et al. // Neural Plasticity. - V.2017. - ID 1389475.

212. Kang, SS. Endogenous CNTF mediates stroke-induced adult CNS neurogenesis in mice / SS Kang, MP Keasey, SA Arnold et al. // Neurobiology of Disease. - 2013. - №1. - Р. 68-78.

213. Diamandis, E.P. Cancer biomarkers: can we turn recent failures into success? / E.P. Diamandis // J Natl Cancer Inst. - 2010. - №19. - P.1462-1467.

214. Mizejewski, G.J. Physiology of alpha-fetoprotein as a biomarker for perinatal distress: relevance to adverse pregnancy outcome / G.J. Mizejewski // Exp Biol Med (Maywood). - 2007. - № 8. - P. 993-1004.

215. Seregni, E. Circulating tumour markers in breast cancer / E. Seregni, A. Coli, N. Mazzucca et al. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2004. - №31. - P.15-22.

216. Yang, J. The reference intervals for CA125, CA15-3, CA19-9, CA72-4, AFP, CEA, NSE and CYFRA21-1 / J Yang, A Tang, J Ma et al. // Scand J Clin Lab Invest. - 2019. - №6. - Р.1-4.

217. Melms, JC. Alpha-fetoprotein (AFP) as tumor marker in a patient with urothelial cancer with exceptional response to anti-PD-1 therapy and an escape lesion mimic / JC Melms, R Thummalapalli, K Shaw et al. // J Immunother Cancer. - 2018. - №1. - Р.89.

218. Chen, F. Diagnostic value of CYFRA 21-1 and carcinoembryonic antigen in diagnosis of operable lung cancer from benign lung disease / F Chen, J Li, X Qi, J Qi // J Cancer Res Ther. - 2018. - №14(Supplement). -S400-S404.

219. Scara, S. CA 19-9: Biochemical and Clinical Aspects / S Scara, P Bottoni, Scatena R // Adv Exp Med Biol. - 2015. - №867. - P.247-260.

220. Elakkiya, V. Optical detection of CA 15.3 breast cancer antigen using CdS quantum dot / V Elakkiya, MP Menon, D Nataraj et al. // IET Nanobiotechnol. - 2017. - №3. - P.268-276.

221. Mariampillai, AI. Cancer Antigen 72-4 for the Monitoring of Advanced Tumors of the Gastrointestinal Tract, Lung, Breast and Ovaries / AI Mariampillai, JPD Cruz, J Suh et al. // Anticancer Res. - 2017. - №7. -P.3649-3656.

222. MacFarlane, L. MicroRNA: Biogenesis, Function and Role in Cancer / L. MacFarlane, P.R. Murphy // Curr Genomics. - 2010. - №7. - P.537-561.

223. Filipowicz, W. Mechanisms of post-transcriptional regulation by microRNAs: are the answers in sight? / W Filipowicz, SN Bhattacharyya, N Sonenberg // Nat. Rev. Genet. - 2008. - №2. - P. 102-114.

224. Shukla, GC. MicroRNAs: Processing, Maturation, Target Recognition and Regulatory Functions / GC Shukla, J Singh, S Barik // Mol Cell Pharmacol. -2011. - №3. - P.83-92.

225. Jiang, S. Current View of microRNA Processing / S Jiang, W Yan // Signal Transduction Insights. - 2016. - №5. - STI.S12317.

226. Krol, J. The widespread regulation of microRNA biogenesis, function and decay / J Krol, I Loedige, W Filipowicz // Nat Rev Genet. - 2010. - №9. -P.597-610.

227. Glinge, C. Stability of Circulating Blood-Based MicroRNAs - Pre-Analytic Methodological Considerations / C Glinge, S Clauss, K Boddum et al. // PLoS One. - 2017. - №2. - P.225-237.

228. Park, NJ. Salivary microRNA: Discovery, Characterization, and Clinical Utility for Oral Cancer Detection / NJ Park, D Elashoff, H Zhou // Clin Cancer Res. - 2009. - №17. - P.5473-5477.

229. Khoshnam, SE. Emerging Roles of microRNAs in Ischemic Stroke: As Possible Therapeutic Agents / SE Khoshnam, W Winlow, Y Farbood et al. // Stroke. - 2017. - №2. - P.166-187.

230. Chen. W. Monogenic, Polygenic, and MicroRNA Markers for Ischemic Stroke / W Chen, B Sinha, Y Li et al. // Molecular Neurobiology. - 2019. -№2. - P.1330-1343.

231. Qin, X. MicroRNA-21 overexpression contributes to cell proliferation by targeting PTEN in endometrioid endometrial cancer / X Qin, L Yan, X Zhao et al. // Oncol Lett. - 2012. - №6. - P.1290-1296.

232. Sims, EK. MicroRNA 21 targets BCL2 mRNA to increase apoptosis in rat and human beta cells / EK Sims, AJ Lakhter, E Anderson-Baucum et al. // Diabetologia. - 2017. - №6. - P.1057-1065.

233. Dong, S. MicroRNA-21 promotes cardiac fibrosis and development of heart failure with preserved left ventricular ejection fraction by up-regulating Bcl-2 / S Dong, W Ma, B Hao et al. // Int J Clin Exp Pathol. - 2014. - №2. - P.565-574.

234. Harris, TA. MicroRNA-126 regulates endothelial expression of vascular cell adhesion molecule 1 / TA Harris, M Yamakuchi, M Ferlito et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - №105. - P.1516-1521.

235. Rayner, KJ. MiR-125 contributes to the regulation of cholesterol homeostasis / KJ Rayner, Y Suarez, A Davalos et al. // Science. - 2010. - №328. - P.1570-1573.

236. Wojtowicz, EE. MicroRNA-125 family members exert a similar role in the regulation of murine hematopoiesis / EE Wojtowicz, MA Walasek, MJ Broekhuis et al. // Exp Hematol. - 2014. - №10. - P.909-918.

237. Lusardi, T.A. Ischemic preconditioning regulates expression of microRNAs and a predicted target, MeCP2, in mouse cortex / TA Lusardi, CD Farr, CL Faulkner et al. // J Cereb Blood Flow Metab. - 2010. - №4. - Р.744-756.

238. Chu, H. Aquaporin-4 and cerebrovascular diseases / H. Chu, C. Huang, H. Ding et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2016. - №8. -article no. 1249.

239. Zheng, L. Overexpression of MicroRNA-145 Ameliorates Astrocyte Injury by Targeting Aquaporin 4 in Cerebral Ischemic Stroke / L Zheng, W Cheng, X Wang et al. // Biomed Res Int. - 2017. - 9530951.

240. Jia, L. Circulating miR-145 is associated with plasma high-sensitivity C-reactive protein in acute ischemic stroke patients / L Jia, F Hao, W Wang, Y Qu // Cell Biochem Funct. - 2015. - №5. - Р.314-319.

241. Kim, J.B. Delayed genomic responses to transient middle cerebral artery occlusion in the rat / JB Kim, CS Piao, KW Lee // J Neurochem. - 2004. -№89. - Р.1271-1282.

242. Dell, R.B. Sample Size Determination / R.B. Dell, S. Holleran, R. Ramakrishnan // ILAR Journal. - 2002. - № 43-44. - Р.207-213.

243. Ву, А.Г.Б. Клиническое руководство Тица по лабораторным тестам. 4-е издание / Перевод с англ. В.В. Меньшикова. - М.: Лабора, 2013. - 1280 с.

244. Schwarzenbach, H. Data Normalization Strategies for MicroRNA Quantification / H Schwarzenbach, AM da Silva, G Calin, K Pantel. Clin Chem. - 2015. - №11. - Р. 1333-1342.

245. de Candia, FMP. Normalization of circulating microRNA expression data obtained by quantitative real-time RT-PCR / FMP de Candia, A Torri, J Tegner et al. // Briefings in Bioinformatics. - 2016. - №2. - Р.204-212.

246. Петри, А. Наглядная медицинская статистика / А. Петри, К. Сэбин. -Москва: Гэотар-Медиа, 2010. - 169 c.

247. Brown, L.D. Interval Estimation for a Binomial Proportion / L.D. Brown, T.T. Cai, A. Dasgupta // Statistical Science. - 2001. - № 2. - P.101-133.

248. Garcia-Perez, M.A. On the confidence interval for the binomial parameter / M.A. Garcia-Perez // Quality and quantity. - 2005. - №39. - P.467-481.

249. Altman, D.J. Statistical guidelines for contributors to medical journals / D.J. Altman, S.M. Gore, M.J. Gardner et al. // Br Med J (Clin Res Ed). - 1983. - № 6376. - P. 1489-1493.

250. Ланг, Т.А. Описание статистики в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик. - М.: Практическая медицина, 2011. - 477 c.

251. Бударова, К.В. Возможности ROC-анализа в интенсивной терапии новорожденных [Электронный ресурс] / К.В. Бударова, А.Н. Шмаков, С.И. Сирота // Здоровье и образование в XXI веке. Журнал научных статей. - 2017. - №6. - С. 88-93.

252. Tirawanish, P. Prediction of Callus Subsidence in Distraction Osteogenesis Using Callus Formation Scoring System: Preliminary Study / P Tirawanish, P Eamsobhana // Orthop Surg. - 2018. - №2. - Р.121-127.

253. СПСС (SPSS): искусство обработки информации / Под редакцией А. Бююль, П. Цёфель. - Москва, Санкт-Петербург, Киев: ТИД «DiaSoft», 2005. - 602 c.

254. Стаховская, Л.В. Эпидемиология инсульта в России по результатам территориально-популяционного регистра (2009-2010) / Л.В. Стаховская, О.А. Клочихина, М.Д. Богатырева, В.В. Коваленко // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2013. - №5. -С.4-10.

255. Андрофагина, О.В. Клинико-эпидемиологический анализ острых нарушений мозгового кровообращения по данным госпитального регистра Самарского регионального сосудистого центра / О.В. Андрофагина, И.А. Стрельникова, Е.Ф. Черных // Медицинский альманах. - 2011. - №14. - Р.48-50.

256. Силина, Е.В. Проблемы свертывающей системы крови и тромбоэмболические осложнения в остром периоде инсульта / Е.В. Силина, С.А. Румянцева, Е.Н. Кабаева, В.А. Ступин // Альманах клинической медицины. - 2016. - №3. - 207-279.

257. Гердт, А.М. Влияние острого повреждения почек на внутригоспитальные исходы инсульта / А.М. Гердт, В.В. Найденова, Т.В. Никулина, В.Д. Гнатышин // Тольяттинский медицинский консилиум. - 2015. - №3-4. - С.13-18.

258. Евзельман, М.А. Летальность при мозговом инсульте / М.А. Евзельман, Н.А. Ушканова, А.Н. Матюхин, М.А. Макеева // Ученые записки Орловского государственного университета. Серия: естественные, технические и медицинские науки. - 2008. - № 2. - С. 118-120.

259. Стародубцева, О.С. Анализ заболеваемости инсультом с использованием информационных технологий / О.С. Стародубцева, С.В. Бегичева // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 8-2. - С. 424-427.

260. Парфенов, В.А. Венозные тромбоэмболические осложнения при ишемическом инсульте и их профилактика / В.А. Парфенов // Неврологический журнал. - 2012. - №5. - С.4-9.

261. Попова, Е.А. Профилактика и интенсивная терапия пневмоний у больных с ишемическим инсультом / Е.А. Попова, С.В. Орлов, М.А. Позднякова и др. // Сиб. мед. журн. (Иркутск). - 2007. - №2. - С.41-44.

262. Гончар, И.А. Прогрессирующий ишемический инсульт: функциональный исход и выживаемость / И.А. Гончар, И.С. Прудывус, Г.К. Недзьведь // Медицинские новости. - 2015. - №2. - С 68-71.

263. Haeusler, K.G. Хроническая сердечная недостаточность и ишемический инсульт / Haeusler K.G., Laufs U., Endres M. // Журнал Национальной ассоциации по борьбе с инсультом /Stroke/ Российское издание. - 2012. -№2. - С. 69-76.

264. Мареев, В.Ю. Клинические рекомендации ОССН-РКО-РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение / В.Ю. Мареев, И.В. Фомин, Ф.Т. Агеев и др. // Кардиология. - 2018. - S6.

265. Liu, Y. The Role of Circulating MicroRNA-126 (miR-126): A Novel Biomarker for Screening Prediabetes and Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus / Y Liu, G Gao, C Yang et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2014. - №15. -Р.10567-10577.

266. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 №804н (с изм. от 12.07.2018) «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг». Доступно по ссылке http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_282466/

267. Сайт Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения, доступен по ссылке: http://www.roszdravnadzor.ru

268. Методические рекомендации по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медцицинского страхования. М. : 2018, 81 с. Доступно по ссылке: http://www.ffoms.ru/news/ffoms/ministerstvom-zdravookhraneniya-rf-i-foms-utverzhdeny-metodicheskie-rekomendatsii-po-sposobam-oplaty/