Лабораторные критерии диагностики латентно протекающих парентеральных вирусных гепатитов у лиц молодого возраста в период призыва и прохождения воинской службы по призыву тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Астапенко, Петр Васильевич

• Астапенко, Петр Васильевич
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Астапенко, Петр Васильевич

Используемые сокращения.

Введение.

Глава 1 ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ ВИС аналитический обзор литературы)

1.1. Основные подходы к диагностике гемоконтактных вирусных гепатитов в ВС РФ.

1.2. Иммунопатогенез вирусного гепатита В.

1.3. Иммунопатогенез вирусного гепатита С.

1.4. Эпидемиологические и лабораторные особенности латентных форм вирусных гепатитов ВиС.

1.5. Экономическая значимость ранней диагностики ВГВ, ВГС и анализ диагностики латентных форм ВГВ и ВГС на ЧФ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методы исследования.

2.2. Общая и географическая характеристика обследованных призывников.

2.3. Эпидемиологическая характеристика обследованных призывников с помощью карт первичного обследования на этапе ПТК.

Глава 3. ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛАТЕНТНЫХ

ФОРМ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ ВиС.

3.1. Оценка выявления специфических маркеров вирусных гепатитов В и С на этапе ПТК.

3.1.1. Лабораторные показатели, характеризующие латентное течение ВГС.

3.2. Клинико-лабораторные показатели характерные для латентных форм вирусных гепатитов ВиС.

Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ ОСНОВНЫХ

ЭФФЕКТОРНЫХ МЕХАНИЗМОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ОБСЛЕДУЕМЫХ С ЛАТЕНТНЫМ ТЕЧЕНИЕМ ВГВ и ВГС

4.1. Характеристика уровней изотипов иммуноглобулинов, ЦИК, ^ характеризующих течение латентных форм вирусных гепатитов В и С.

4.2. Характеристика профилей цитокинов и белков системы комплемента СЗ, С5 у призывников с выявленными латентно 77 протекающими ВГВ и ВГС.

4.3. Оценка функциональной активности фагоцитарной системы у ^ призывников с латентными формами ВГВ и ВГС.

4.4. Характеристика аутоиммунных процессов у обследуемых с латентными формами ВГВ и ВГС.

4.4.1. Характеристика функциональных свойств иммунокомпетентных клеток у обследуемых с латентными формами 83 ВГВ и ВГС.

4.4.2. Функциональные особенности и информативность показателей РТМЛ у обследуемых с латентным течением ВГВ и ВГС

4.5 Анализ заболеваемости гемоконтактными вирусными гепатитами среди лиц призывного возраста Черноморского флота РФ и экономическая значимость ранней диагностики

Глава 5. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ОСНОВНЫХ ЛАБОРАТОРНЫХ КРИТЕРИЕВ В ВЫЯВЛЕНИИ ЛАТЕНТНО

ПРОТЕКАЮЩИХ ВГВ и ВГС

5.1. Сущность и условия применения дискриминантного анализа

5.2. Последовательность создания и эксплуатации модели прогноза вероятности выявления маркеров ВГВ и ВГС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лабораторные критерии диагностики латентно протекающих парентеральных вирусных гепатитов у лиц молодого возраста в период призыва и прохождения воинской службы по призыву»

Актуальность проблемы. Гемоконтактиые вирусные гепатиты остаются одной из наиболее важных и глобальных проблем инфекционной патологии в связи с высоким уровнем заболеваемости, хронизации, тяжестью осложнений, приводящих к значительной инвалидизации и летальности [2, 5, 21, 166].

По данным ВОЗ в настоящее время в мире насчитывается более 300 млн. носителей вируса гепатита В (из них около 5 млн. россиян) и 500 млн. лиц инфицированных вирусом гепатита С. В последние годы вирусные гепатиты В и С (ВГВ, ВГС) привлекают пристальное внимание как практикующих врачей, так и ученых-медиков по целому ряду причин. Так, всемирное распространение при высоком уровне заболеваемости - около 10% населения Земли, делает проблему ВГВ и ВГС международной [8, 16, 49]. В России больных хроническими формами и носителей ВГВ и ВГС не менее 2 млн. человек [30, 34, 46, 67]. В то же время частое развитие хронических форм (до 75 - 80%), с исходом в цирроз либо гепатоцеллюлярную карциному ставит особенно остро вопросы своевременной диагностики [3, 5, 25, 68]. Вместе с туберкулезом, ВИЧ-инфекцией, злокачественными новообразованиями гемоконтактиые вирусные гепатиты В и С входят в перечень социально значимых заболеваний, утвержденный постановлением Правительства РФ от 01.12.2004 г. №715.

Данная проблема остро стоит и среди военнослужащих, проходящих военную службу по призыву [4, 10, 18, 19, 24, 26, 41, 47]. Это связано и с проблемами наркомании среди молодежи, которая из предмета психиатрии перешла в разряд общесоциальных проблем. По данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ количество лиц, употребляющих инъекционные наркотики, по состоянию на 2007 г оценивается в 6 миллионов человек, что составляет 5,5% населения. Из них основную группу составляют лица в возрасте до 18 лет (67%).

Благодаря тому, что медицинской службой Черноморского Флота Российской Федерации впервые в ВС РФ проводятся профилактические мероприятия среди призывников, прибывающих для прохождения службы на ЧФ РФ, частота выявления заболевших и носителей маркеров вирусных гепатитов В и С среди военнослужащих срочной службы сократилась с 2000 года к 2008 году в 3,6 раза и стабильна в течение последних 4 лет. Тем пе менее, возникают ситуации, способствующие возникновению локальных вспышек данных заболеваний среди личного состава воинских частей и кораблей, несущих боевую службу.

Важной особенностью гемоконтактных вирусных гепатитов, особенно ВГС, является преимущественно скрытое течение. Хронический ГС на протяжении многих лет может не вызывать субъективных нарушений в самочувствии больных, тем самым не давая повода обратиться к врачу и выявить заболевание. Даже острый ГС протекает преимущественно в безжелтушной, малосимптомной форме. Кроме серьезных последствий для самих больных из-за отсутствия своевременного лечения, они становятся источниками инфекции для других лиц. Наиболее актуальна эта проблема для лиц, использующих наркотические вещества парентерально, а так же для реципиентов крови и ее препаратов, в случаях нарушения правил их приготовления [4, 10, 52, 59, 187].

Данные особенности ВГВ и ВГС, обусловленные и продолжительными сроками стационарного лечения, реабилитации, приводящие к значительным трудопотерям и снижающие боеспособность воинских частей, оправдывают поиск новых подходов к диагностике гемоконтактных ВГ на самых ранних стадиях.

Современные серологические и вирусологические диагностические методики, такие как индикация специфических антител к вирусу гепатита С в иммуноферментпом анализе (ИФА) и иммуноблотинге, а также обнаружение нуклеотидных последовательностей RNA HCV, DNA HBV в полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяют выявить инфицированных лиц и, в какой-то мере, косвенно установить клиническую форму и характер течения болезни [7, 15,27, 79, 146].

В то же время, клинико-иммунологические критерии проявления латентных форм ВГВ и ВГС изучены недостаточно. По существу выявление латентных форм ВГВ и ВГС носит случайный характер. Недостаточно изучены лабораторные маркеры при этих вариантах гепатитов, что затрудняет раннюю диагностику, проведение врачебной экспертизы и выбор адекватной тактики лечения у лиц призывного возраста. Между тем ранняя диагностика латентных форм ВГВ и ВГС приобретает все большую актуальность в связи с их эпидемиологической значимостью как потенциальных источников распространения инфекции и риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Поэтому особая роль при этом должна отводиться методам массового профилактического обследования призывников с целью наиболее раннего выявления инфекции, что и диктует необходимость поиска новых лабораторных тестов, повышающих эффективность диагностики латентно протекающих форм ВГВ и ВГС.

Все вышеизложенное предопределило цель и задачи настоящей работы.

Цель работы - оптимизация схемы выявления латентных (скрытых) форм вирусных гепатитов В и С на этапе профессионально-технической комиссии у военнослужащих по призыву.

Задачи исследования

1. На основании карт первичного эпидемиологического обследования и выявления маркеров HBV- и HCV-инфекций па этапе профессионально-технической комиссии установить регионы с наибольшим поражением призывников латентными формами ВГВ и ВГС.

2. Разработать алгоритм обследования призывников и личного состава кораблей и частей ЧФ РФ на носительство маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов на этапе приемно-технической комиссии.

3. Оценить характер, выраженность и диагностическую ценность изменений лабораторных критериев в сопоставлении с данными карты первичного эпидемиологического обследования на преаналитическом этапе у призывников ЧФ для диагностики латентных форм ВГВ и ВГС.

4. Изучить диагностическую ценность профилей противовоспалительных цитокипов (IL-lp, TNFa, IL-6, IL-8, IFNy, 1L-4) при отрицательных результатах обследования на маркеры ВГВ и ВГС.

5. На основании полученных результатов и специально разработанных математико-статистических моделей выделить наиболее информативные данные карт первичного эпидемиологического обследования на преаналитическом этапе и клинико-лабораторные, иммунологические критерии, позволяющие оптимизировать диагностику латентных форм ВГВ и ВГС у призывников и личного состава кораблей и частей ЧФ РФ.

6. Оценить экономическую значимость введенного планового обследования призывников на наличие маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов.

Научная новизна исследования.

Впервые разработаны и внедрены карты первичного эпидемиологического обследования призывников ЧФ РФ на этапе ПТК, позволяющие оптимизировать выявление среди них лиц с маркерами ВГВ и ВГС. Показана необходимость тотального скрининга ИФА сыворотки крови призывников не только на HBsAg и Anti-HCV-IgG, но и на другие специфические маркеры ВГВ и ВГС. При отсутствии специфических маркеров вирусных гепатитов В и С, но при выявлении двух и более критических признаков с помощью карты первичного эпидемиологического обследования, таким призывникам необходимо проводить комплексное лабораторное обследование для выявления скрыто протекающего иммуновоспалительного процесса. С помощью дискриминантного анализа впервые установлены наиболее значимые лабораторные критерии (уровни неоптерина, соотношение IFNy/lL-4, PTMJl, AjiAT, С5 компонент комплемента, количество палочкоядерных нейтрофилов, эозинофилов) и положений карты предварительного эпидемиологического обследования (забор крови в течение года, наличие наколок на теле, приводы в милицию) у призывников с латентно протекающими формами ВГВ и ВГС. Внедрение карт первичного эпидемиологического обследования призывников и выявление основных клинико-лабораторных критериев позволило установить среднее количество носителей маркеров ВГВ и ВГС среди прибывающих на ЧФ призывников.

Практическое значение работы

Предложенная программа обследования выявила недостаточную эффективность однократного обследования призывников на носительство маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов на этапе профессионально-технической комиссии. Для снижения материальных затрат медицинской службы флотов, округов необходимо данное комплексное обследование проводить силами военкоматов и гражданского здравоохранения по месту призыва. Предложенный алгоритм обследования позволяет выявлять латентно протекающие формы ВГВ и ВГС, что крайне необходимо для их ранней диагностики и принятия адекватного военно-экспертного решения, что является важным профилактическим мероприятием, препятствующим распространению гемоконтактных ВГ в воинских коллективах. Проведенное обследование показало, что специалисты ПТК для оптимизации выявления латентных форм ВГВ и ВГС у призывников должны ориентироваться на контрольные значения основных лабораторных показателей характерных для здоровых лиц определенного возраста и данного региона, а не на доверительные границы нормы. Внедрение предложенного алгоритма па этапе школа-военкомат при выявлении носителей маркеров ВГВ или ВГС позволит снизить затраты медицинской службы флотов, округов па лечение 1 призывника в среднем на 135880 рублей.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Инфицированность военнослужащих по призыву на ЧФ при обязательном проведении скрининга поступающего молодого пополнения на HBsAg, снизилась с 2000 года в 3,6 раза и составляет 1,31%, при этом число лиц с HBV- и HCV-инфекциями, выявленными в течение службы, остается неизменным. Течение HBV- и HCV- инфекций характеризовалось преимущественным отсутствием объективных и субъективных симптомов.

2. Течение латентных форм HBV- и HCV- инфекций, несмотря на отсутствие объективной симптоматики, сопровождается выявлением повышенных уровней неоптерина и смещением профилей цитокинов в сторону Th2 типа, при недостаточной продукции провоспалительных цитокинов (IL-1 (3, TNFа).

3. В результате введения обязательного лабораторного обследования призывников на этапе ПТК на HBsAg и Anti-HCV основными формами ВГ на ЧФ РФ являются латентно протекающие ВГВ и ВГС.

Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в работу ЦГСЭН ЧФ на этапе ПТК, в лечебно-диагностическую работу 1472 ВМКГ, г. Севастополь, 1-го ВМКГ г. Санкт-Петербург, в научную и учебную работу кафедры микробиологии ВМедА им. С.М. Кирова.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены на Юбилейной - научно-практической конференции, посвященной 200-летию со дня основания 1472 Военно-морского госпиталя имени академика Н.И. Пирогова «Актуальные проблемы госпитальной медицины» (г. Севастополь, 2003); на научной конференции с международным участием «Современные средства иммунодиагностики, иммуно- и экстренной профилактики актуальных инфекций», Санкт-Петербург, 2004; на V съезде общества гастроэнтерологов России, XXXII сессии ЦНИИГ, Москва, 2004; на XXXVI World Congress on Military Medicine. - St. Petersburg, Russia, 5-11 June 2005; на VIII Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2006», Санкт-Петербург, 2006; на X Международном научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», Санкт-Петербург, 2006; на конференции, посвященной 145-летию ФГУ «Северо-западный окружной медицинский центр» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Санкт-Петербург, 2006; на ежегодных общефлотских конференциях, посвященных вопросам диагностики и профилактики инфекционных заболеваний, г. Севастополь, 2004, 2005, 2006, 2007; на 10-м юбилейном международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2008», 2008год, объединенный иммунологический форум-2008,2008г. .

В завершенном виде диссертация обсуждена на межкафедральном совещании на кафедре микробиологии Военно-медицинской академии им С.М. Кирова. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 4 в журналах, реферируемых ВАК.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 242 источника, в том числе 113 отечественных и 129 зарубежных. Текст содержит 33 таблицы, 7 схем и 10 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Астапенко, Петр Васильевич

ВЫВОДЫ

1. Проведенное первичное эпидемиологическое обследование призывников с помощью разработанных нами карт для выявления «групп риска» и изучение специфических маркеров ВГВ и ВГС на этапе ПТК не выявило критических географических регионов по данным инфекциям.

2. Разработан алгоритм обследования призывников на носительство маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов на этапе приемно-технической комиссии и личного состава кораблей и частей ЧФ РФ в повседневных условиях, позволяющий повысить выявляемость латентно протекающих ВГВ и ВГС на этапе ПТК.

3. Наиболее информативными признаками карты первичного эпидемиологического обследования у призывников с латентными формами вирусных гепатитов были: забор крови, наколки на теле, приводы в милицию, которые, как правило, сопровождались увеличением уровней неоптерина, АлАТ, компонента комплемента С5, индекса угнетения миграции лейкоцитов, повышенным количеством палочкоядерных нейтрофилов и эозинофилов, снижением соотношения IFNy/IL-4 ниже 1,5.

4. Ранняя диагностика латентных форм ВГВ и ВГС должна базироваться на комплексном анализе эпидемиологических, иммунологических, клинико-лабораторных данных. При отсутствии специфических лабораторных маркеров ВГВ и ВГС, выявленные лица из «группы риска» на этапе опроса должны находиться под тщательным наблюдением врача части, а при необходимости (лабораторные показатели с признаками неспецифического иммунного воспаления) направляться на углубленное комплексное стационарное обследование.

5. Дефицит IL-1|3, TNFa, IFNy, IL-6, IL-8, при избытке IL-4 играет ключевую роль в регуляции интенсивности воспаления и эффективности иммунной защиты, может свидетельствовать о недостаточности противовирусной активности клеточного звена иммунитета и может использоваться в оптимизации лабораторной диагностики латентно протекающих вирусных гепатитов В и С.

6. При внедрении алгоритма обследования призывников на этапе школа - военкомат ожидаемый экономический эффект может находиться в пределах 8-10 миллионов рублей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Необходимо ввести официальную регистрацию латентно протекающих форм гемоконтактных ВГ. Все данные должны храниться в Центре Государственного Санитарно-эпидемиологического Надзора ЧФ РФ и лечебно-профилактическом отделе медицинской службы Флота.

2. Кроме специфических маркеров на ВГВ, ВГС призывников из группы риска по данным анкеты первичного эпидемиологического обследования необходимо обследовать на этапах военкомат-ПТК на маркеры ЦМВ- и ВЭБ-инфекций.

3. Учитывая, что латентные формы ВГ в большинстве случаев выявляются при случайном обнаружении вирусных маркеров или повышенных уровнях АлАТ, или АсАТ необходимо у таких пациентов с разнообразными органными, аутоиммунными, внепеченочными поражениями кроме сбора результатов клинического и параклинического обследования изучать напряженность специфического противовирусного иммунитета, функционального состояния иммунной системы.

4. Для оптимизации выявления латентно протекающих форм ВГ медицинская служба воинских частей и офицеры-воспитатели (психологи) части могут использовать результаты анкетирования для выявления лиц из «групп риска».

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Астапенко, Петр Васильевич, 2008 год

1. Абдукадырова М.А. Прогностические маркеры хронизации вирусного гепатита С / М.А. Абдукадырова // Иммунология. - 2002. - Т.23, №1. - С. 47-50.

2. Аммосов А.Д. Гепатит В / А.Д. Аммосов. Кольцово,1999. — 81 с.

3. Антонова Т.В. Клинические и эпидемические проблемы вирусных гепатитов у подростков / Т.В. Антонова // Проблемы инфекции в клинической медицине: Тез. докл. науч. конф. СПб., 2002. — С 17 — 18.

4. Антонова Т.В. Показатели неспецифической резистентности организма при вирусных гепатитах у наркоманов / Т.В. Антонова, И .Я.

5. Яковлева, В.Д. Иващенко // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии,колопроктологии. 2000. - Т. 10, №1 (Прилож.9). - С.5.

6. Балаян М.С. Вирусные гепатиты. Энциклопедический словарь 2-е изд. / М. С. Балаян, М.И. Михайлов.- М. 1999 - 42 с.

7. Батенева Е. И. Использование количественной полимеразной цепной реакции для оценки цитокинового профиля человека / Е.И. Батеева, Д.Ю. Трофимов, P.M. Хаитов, А.Е. Щульженко, Л.П. Алексеев // Иммунология. -2006. Т.27-С. 9-18.

8. Бережная П. М. Иммунологические исследования в клинике: состояние вопроса / Н.М. Бережная // Иммунология. 2006. - Т.27 - С. 18 — 23.

9. Блюгер А.Ф. Вирусные гепатиты / А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий. -Рига: Звайкане, 1988. 414 с.

10. Болдырева М.Н. HLA и естественный отбор. Гипотеза «преимущества функциональной гетерозиготности» / М.Н. Болдырева, Л.П. Алексеев // Иммунология. 2006. - Т.З - С. 172 - 176.

11. Бондаренко А.Л. Вирусные гепатиты у подростков / А.Л. Бондаренко. Киров, 2002. - 372 с.

12. Боровиков В.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. М.:- Инф. Издат. дом «Филинъ», 1997. - 199 с.

13. Буеверов А.О. Апоптоз лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови при хронических HBV- и HCV-инфекциях / А.О. Буеверов, Е.В. Тихонина, Е.Ю. Москалева и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2000. №6. - С. 33 -36.

14. Буеверов А.О. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах / А.О. Буеверов, А.Е Грязин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2006. - №2. - С. 4 -10.

15. Бузина А.Б. Диагностическое и прогностическое значение спектра антител к антигенам HCV при остром и хроническом гепатите С: Автореф. дис. . кандидата мед. наук. — Казань, 2004. 23 с.

16. Виноградова Е.Н. Вирусные гепатиты ВиС (проблемы диагностики и терапии): Автореф. дис. . доктора мед. наук. СПб., 1997. -40 с.

17. Волкова М.А. Интерфероны и их противовирусное действие / М.А. Волкова// Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999. -№2,- С. 3 - 11.

18. Воробец В.Г. Организация выявления и медицинского сопровождения военнослужащих по призыву, инфицированных вирусным гепатитом ВиС: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2002. - 26 с.

19. Горячева JI.Г. Возрастные особенности диагностики и прогноза вирусного гепатита С / Л.Г. Горячева, О.А. Аксенов, Г.Ф. Железникова, и др. // Учебно-методическое пособие для врачей. СПб.: Санкт-Петербургская торгово-промышленная палата, 2004. — 20 с.

20. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: Течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: Автореф. дис. . доктора мед. наук. СПб., 2006. - 44 с.

21. Дмитриева Е.В. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С / Е.В. Дмитриева, Е.Ю. Москалева, Е.С. Северин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2003. -Т.13,№3. С. 7- 13.

22. Дьяченко А.А. Продукция цитокинов при инфекции вирусом гепатита С / А.А. Дьяченко, А.Г. Дьяченко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2001. - №1. - С. 85-91.

23. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . доктора мед. наук. СПб., 2000. -327 с.

24. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В, С и D: диагностика, лечение и профилактика / К.В. Жданов. О.И. Кошиль, Ю.В. Лобзип и др. // методические рекомендации. М., 2002. - 45 с.

25. Жевиерова Н.С. Клинико-эпидемиологическая характеристика гемоконтактных вирусных гепатитов у подростков: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2004. -15 с.

26. Жукова О.Б. Вирусная персистенция: иммунологические и молекулярно-генетические аспекты патогенеза / О.Б. Жукова, Н.В.

27. Рязанцева, В.В. Новицкий // Бюл. Сибирской медицины. 2003. - №4. - С. 12-17.

28. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г.Лифляндский. СПб.: СПбГМА им. И.И. Мечникова, 2000. - 300 с.

29. Закиров И.Г. Клинико-эпидемиологические и патогенетические аспекты хронических вирусных гепатитов: Автореф. дис. . доктора мед. наук. СПб., 2002. - 35 с.

30. Иванников И.О. Общая гепатология — 3-е изд., перераб. и доп. / И.О. Иванников, В.Е. Сюткин. М.: «Медпрактика - М», 2003. - 160 с.

31. Ивашкин В.Т. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, А.О. Буеверов и др. // Клин. лаб. диагностика 2001. - №7. - С. 45 — 48.

32. Ивашкин В.Т. Клеточная и молекулярная биология воспаления печени / В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т.8,№5. - С. 13 - 17.

33. Игнатова Т.М. Внепеченочные проявления хронического гепатита С / Т.М. Игнатова, З.Г. Апросина, В.В. Серов и др. // Терапевт, арх. 1998. -Т.70, №2. - С.9-16.

34. Ильина Е.Н. Хронические вирусные заболевания печени / Е.Н. Ильина, В.М. Говорун, И.О. Иванников. М., 2001. - 31 с.

35. Иммунология инфекционного процесса / Под ред. В.И. Покровского. М.: 1993. - 306 с.

36. Калинина О.В. Молекулярная эпидемиология гепатита С / О.В. Калинина, С.Л. Мукомолов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2000. - №3. - С. 9 - 15.

37. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. СПб.: Гиппократ, 1998. - 156 с.

38. Кишкун А.А. Современные технологии повышения качества клинической лабораторной диагностики / А.А. Кишкун. М.: РАМЛД, 2005.-528 с.

39. Кожемякин Л. А. Оценка иммунного статуса организма в лечебных учреждениях СА и ВМФ / Л.А. Кожемякин, A.M. Королюк, В.Г Морозов и др. ЦВМУ.- 1987. - 60 с.

40. Комарова Д.В. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени / Д.В. Комарова, В.А. Цинзерлинг. СПб.: Сетис. 1999. - 243 с.

41. Коршунов П.П. Клинико-лабораторные и морфологические критерии диагностики различных форм вирусного гепатита С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1998. - 39 с.

42. Красавцев Е.Л. Уровень некоторых цитокинов и антител к вирусу гепатита С / Е.Л. Красавцев, В.М. Мицура, С.В. Жаворонок и др. // Журн. микробиол. -2005. -№5.-С .103 105.

43. Круглов И.В. Спектр антител к различным антигенам HCV при различных вариантах течения хронической HCV-инфекции / И.В. Круглов О.О. Знойко, О.Л. Огиенко и др. // Вопр. вирусол. 2002. - №2. - С. 1115.

44. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Под ред. В.В. Меньшикова. М.Медицина, 1987. - 368 с.

45. Лесняк О.М. Аутоиммунные и ревматические аспекты инфицированности вирусом гепатита С / О.М. Лесняк, Н.В. Рязанцева, Е.В. Белобородова и др. // Клин. мед. -1999. №12. - С .14-19.

46. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты / Ю.В. Лобзин, К.В. Жданов, В.М. Волжанин. СПб.: ИКФ «Фолиант», - 1999. - 104 с .

47. Лобзин Ю.В. Вирусные гепатиты в Российской Армии / Ю.В. Лобзин, П.И. Огарков, К.В. Жданов // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999. - №1.- С. 3-10.

48. Логинов А.С. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите / А.С. Логинов, Т.Н. Царева, М.М. Зотина // Терапевт. Арх. 2001. - Т. 73, №2.-С. 17-20.

49. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практ. руководство / К.П. Майер; Пер. с нем. М.: Медицина, 1999. - 432 с.

50. Макаров В.К. Хроническая HBV инфекция у лиц, злоупотребляющих алкоголем: Автореф. дис. . доктора мед. наук. — СПб., 2004.-37 с.

51. Масалова О.В. Выявление маркеров вирусного гепатита С белка нуклеокапсида, РНК и вирусспецифических антител в плазме крови доноров / О.В. Масалова, Е.И. Самохвалов, Н.В. Петраков и др. // Вопр. Вирусологии. - 2000. - Т.45, №2. - С. 14-18.

52. Масалова О.В. Изменение показателей гуморального и клеточного иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом С различной тяжести / О.В. Масалова, А.Г. Абдулмеджинова, К.В. Моргунов и др. // Вопр. Вирусол. 2003. -Т.48, №3. - С. 15 -19.

53. Математико-статистические методы в клинической практике / Под ред В.И. Кувакина. СПб.: Б.и, 1993. - 199 с.

54. Маянский Н.А. Номенклатура и функции главного комплекса гистосовместимости человека / Н.А. Маянский, А.Н. Маянский // Иммунология. 2006. - Т.27 - С. 43 - 46.

55. Меньшиков В.В. Обеспечение качества лабораторных исследований / В.В. Меньшиков, О.Г. Кардашева, Т.И. Лукичева и др. — М: Юнимед, 2003.-312 с.

56. Меньшиков В.В. Правила ведения преаналитического этапа клинических лабораторных исследований / В.В. Меньшиков, JI.M. Пименова, А.А. Кишкун // Лабораторная диагностика России, 2004/2005, справочник. СПб.: Человек, 2004. - С. 43-64.

57. Меньшиков В.В. Стандартизация в клинической лабораторной медицине. Организационные и метрологические аспекты / В.В. Меньшиков. М.: Наука, 2005. - 251 с.

58. Минеева Н.В. Группы крови человека (основы иммуногематологии) / Н.В. Минеева. СПб.: ООО «А - принт», 2004. — 185 с.

59. Москалев А.В. Инфекционная иммунология / А.В. Москалев, В.Б. Сбойчаков. СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2006. - 169 с.

60. Мукомолов С. Л. Вирусный гепатит С. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика: Автореф. дис. . доктора мед. наук. СПб., 1994. - 36 с.

61. Назаренко Г.И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун. М.: «Медицина», 2000. — 278 с.

62. Никитин И.Г. Интерферонотерапия хронического гепатита С и клеточно опосредованный иммунитет / И.Г. Никитин, С.Л. Кузнецов, Ю.И. Мордвинова и др. // Клин. мед. - 1999. -№6. - С. 33 - 37.

63. Николаева Л.И. Иммунитет при разных формах гепатита С / Л.И.Николаева, Л.В. Оленина, Е.Ф. Колесанова// Russian J. of immunology. 1999. -Т.4, №2. С. 91-112.

64. Новиков А.А. Дифференциальная лабораторная иммунодиагностика вирусных гепатитов / А.А. Новиков, В.Н. Цыган, В.Ю. Никитин и др. // Методические рекомендации. М. - 2002. - 78 с.

65. Огарков П.И. Эпидемиология вирусных гепатитов А, В, С, Д, Е и обоснование совершенствования мероприятий по их профилактике в войсках: Автореф. дис. . доктора мед. наук. СПб., 1996. — 48 с.

66. Онищенко Г.Г. Вирусные гепатиты в России / Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов // Мир вирусных гепатитов. 2003. -№7/8. - С. 9-11.

67. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами / Г.Г. Онищенко // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2002. -№ 3. - С. 4-9.

68. Першин С.С. Эндемические закономерности вирусного гепатита

69. B. Теоретические основы системного надзора: Автореф. дис. . доктора мед. наук. СПб., 1998. - 43 с.

70. Петров Р.В. Региональные проблемы здоровья населения России / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, И.В. Орадовская и др. М, 1993. - С. 175-185.

71. Пинегин Б.В. Все, что известно на сегодня о цитокинах / Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова, P.M. Хаитов // Практикующий врач. 1996. -№3. - С. 13-16.

72. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей /

73. C.Д. Подымова. 4-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 768 с.

74. Рахманова А.Г. Вирусные гепатиты (этиопатогенез, эпидемиология, клиника, диагностика и терапия) / А.Г. Рахманова, В.А. Неверов, Г.И. Кирпичникова и др. Кольцово.-2004.-60 с.

75. Рагимов А.А. Основы трансфузионной иммунологии / А.А. Рагимов, Н.Г. Дашкова. М.: ФГУИПП «Курск», 2004. - 279 с.

76. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. М.: Медиа-Сфера, 2002. - 312 с.

77. Ройт А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000. - 581 с.

78. Рязанцева Н.В. Цитокины и противовирусный иммунитет / Н.В.Рязанцева, В.В. Новицкий, В.В. Белоконь и др. // Успехи физиологических наук. 2006. - Т.37, №4. - С. 34-44.

79. Сапрыгин Д.Б. Лабораторная служба. Нормативные документы для КДЛ ЛПУ. 8-е изд., испр. и доп. / Д.Б. Сапрыгин, И.В. Дейкин. - М.: Издательство Московского отделения РАМЛД, 2003. - 480 с.

80. Сегодня и завтра генамплификационного тестирования донорской крови на патогенны / Под ред. Н.А. Федорова. Новосибирск, 2005. - 57 с.

81. Сенников СВ. Экспрессия генов и продукция основных иммунорегуляторных цитокинов при вирусном гепатите С / С.В. Сенников, Д.Х. Курамшин, Н.П. Толоконская и др. // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2,№4. - С.10-13.

82. Серов В.В. Иммунопатология хронических вирусных заболеваний печени / В.В. Серов, Н.А. Мухин // Вестник РАМН. 2000. - № 11.- С. 44-47.

83. Симбирцев А. С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2002. -Т.1, № 1. С. 9-16.

84. Скляр Л.Ф. Цитокиновый профиль при хроническом гепатите С / Л.Ф. Скляр, Н.Д. Никифоров, Е.В. Маркелова и др. // Клин. мед. -2005. -№10. С. 40-44.

85. Собчак Д.М. Показатели иммунитета у больных хроническим гепатитом С при различной гистологической активности / Д.М. Собчак, Э.А. Монакова // Клин. мед. 2004. - № 4. - С. 49-52.

86. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты / С.Н. Соринсон.- СПб.: ТЕЗА, 1998. 306 с.

87. Старожаков Г.И. Хронические вирусные заболевания печени системные инфекции? / Г.И. Старожаков, И.Г. Никитин // Терапевт, арх. -1998. -Т.70,№2. С. 80-82.

88. Телешова Л.Ф. Определение цитокинов в биологических жидкостях человека / Л.Ф. Телешова, В.В. Сахарова, М.И. Карпова // Новые технологии в медицине: Тезисы докл. третьей междунар. науч.-практич. конф. г. Трехгорный, - 1998. - С. 6-62.

89. Тиц Н.У. Клиническое руководство по лабораторным тестам: Пер. с англ. / Н.У. Тиц. М.: Юнимед-пресс., 2003. - 942 с.

90. Тотолян А.А. Возможности иммунологической лабораторной диагностики / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин // Клин, лабор. диагн. 1997. -№2. - С. 16-23.

91. Тотолян А.А. Патогенетический подход к лабораторной диагностике иммунопатологических состояний: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 1997.-34 с.

92. Фрейдлин И.С. Интерлейкин-12 ключевой цитокин иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин. // Иммунология. 1999. - №5. - С. 311.

93. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. СПб.: НТФФ'ТЪлисан", 1998. - 112 с.

94. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейдлин. СПб.:, 2000. - 231 с.

95. Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Медицинская иммунология. 1999. - Т.I, ( №1-2.-С. 38-41.

96. Фрейдлин И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестник РАМН. 1999. - №5.-С. 28-32.

97. Фридлянд И.Ф. Хронический вирусный гепатит С: особенности иммунитета у больных с персистенцией вируса в мононуклеарных клетках / И.Ф., О.Н. Гришаева, М.П. Гришаева и др. // Иммунология. -2002. Т.23, №2. - С. 121-124.

98. Хаитов P.M. Взаимодействие клеток иммунной системы: физиологические и медицинские аспекты иммунитета / P.M. Хаитов // Аллергия, астма и клиническая иммунология. — 1999. — № 1. — С. 6-16.

99. Хаитов P.M. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1999.- № 1. С. 14-24.

100. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1.- С. 61-64.

101. Хаитов P.M., Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

102. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. М.: Медицина,2002. - 384 с.

103. Царегородцева Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. М.: Анархасис, 2003. - 96 с.

104. Чирский B.C. Патологоанатомические изменения в печени у лиц призывного возраста — носителей вирусов гепатита В и С: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 1997. - 38 с.

105. Шахгильдян И.В. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика) / И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов, Г.Г. Онищенко.- М.: ГОУ ВУНМЦМЗ РФ, 2003.-384 с.

106. Шляхтенко Л.И. Маркеры гепатита В у доноров крови и населения репродуктивного возраста / Л.И. Шляхтенко, С.Л. Мукомолов, В.В. Нечаев, С.С. Першин // Профилактическая медицина. Состояние и перспективы: материалы науч. конф. Л., 1991. - С. 56.

107. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований, 2-е изд., доп. / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев.- СПб.: ВМедА, 2005. 292 с.

108. Юнкеров В.И. Основы математико-статистического моделирования и применения вычислительной техники в научных исследованиях / В.И. Юнкеров. СПб.: ВМедА, 2000. - 140 с.

109. Ющук Н.Д. Закономерности персистенции HCV в плазме и лейкоцитах при хронической HCV-инфекции / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Е.А. Климова и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. - Т. 10, №4. - С. 59-63.

110. Ющук Н.Д. Иммунный статус больных с различными исходами острого гепатита С / Н.Д. Ющук, К.Р. Дудина, О.О. Знойко и др. // Терапевт, арх. 2005. - Т.77, №11.- С. 32-37.

111. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа / А.А. Ярилин // Иммунология. 1999. - №1.- С. 17-24.

112. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. М.: Медицина, 1999.-268 с.

113. Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы / А.А. Ярилин // Аллергия, астма и клин, иммунология. 2000. - №8. - С. 66-72.

114. Abbas A.K. Cellular and molecular immunology. — Fourth edition. / A.K. Abbas, A.H. Lichtman, J. S. Pober. Philadelphia, Pennsylvania: W.B. Saunders Company. - 2000. - 553 p.

115. Ahmad A. Role of NK and NKT cells in the immunopathogenesis of HCV- induced hepatitis / A. Ahmad, F. Alvarez // J. Leukoc Biol. 2004. -Vol.76, N4. - P. 743-759.

116. Alter FI.J. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis С virus infection: a perspective on long-term outcome / H.J. Alter, L.B. Seeff // Semin. Liver Dis. -2000. Vol.20, N1. - P. 17-35.

117. Alter H.J. Epidemiology of hepatitis С in the West / H.J. Alter // 1 Semin. Liver Dis. 1995. - Vol.15, N1.-P. 5-14.

118. Ando K. Perforin, Fas/Fas ligand, and TNF-a pathways as specific and bystander killing mechanisms of hepatitis С virus-specific human CTL / K. Ando, K. Hiroishi, T. Kaneko et al. // J. Immunol. 1997. - Vol.158, N11. - P. 5283-5291.

119. Аррау V. HIV-specific CD8+ T cells produce antiviral cytokines but are impaired in cytolytic function / V. Appay, D.F. Nixon, S.M. Donahoe et al. //J. Exp. Med. -2000. Vol.192, N1. - P.63-75.

120. Bantel H. Caspase activation correlates with the degree of inflammatory liver injury in chronic hepatitis С virus infection / H. Bantel, A. Lingering, C. Poremba et al. // Hepatology. 2001. - Vol.34, N4. - P. 758767.

121. Barnaba V. Professional presentation of antigen by activated human T-cells / V. Barnaba, C. Watts, M. Boer et al. // Eur. J. Immunol. 1994. -Vol.24,N1.-P. 71-75.

122. Barnes E. The dynamics of T-lymphocyte responses during combinationy for chronic hepatitis С virus infection / E. Barnes, G. Harcourt, D. Brown et al, // Hepatology. 2002. - Vol.36, N3. - P. 743-754.

123. Bcdossa P. The French METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis С / P. Bedossa, T. Poynard // J. Hepatol. 1996. - Vol.24, N2. - P. 289-283.

124. Behrens S.E. Identification and properties of the RNA-depcndcnt RNA polymerase of hepatitis С virus / S.E. Behrens, L. Tomei, R. Francesco // Embo J. 1996. -Vol.15, N1. - P. 12-22.

125. Belkaid Y. Natural regulatory T cells in infectious disease / Y. Belkaid, B.T. Rose // Nature Immunol. 2005. - Vol.6, N4 - P.353-360.

126. Belz G.T. Diversity of epitope and cytokine profiles for primary and secondary influenza A virus-specific CD8f T cell responses / G.T. Belz, W. Xie, P.C.Doherty // J. Immunol. 2001. - Vol.166, N7. - P. 4627-4633.

127. Bennett S.R. Help for cytotoxic-T-cell responses is mediated by CD40 signaling / S.R. Bennett, F.R. Carbone, F. Karamalis et al. // Nature. -1998. -Vol.393, № 6684. P. 478-480.

128. Benyon R.C. Is liver fibrosis reversible? / R.C. Benyon, J.P. Ircdale // Gut. -2000. Vol.46, N3. - P. 443-446.

129. Bertoletti A. Different profiles of intrahepatic T-cells in chronic hepatitis В and С virus infection / A. Bertoletti, M.M. D'Elios, C. Boni et al. // Gastroenterology. 1997.- Vol.! 12, N1.-P. 193-199.

130. Bustin S. A. Absolute quantification of mRNA using real-time reverse transcription polymerase chain reaction assays / S. A. Bustin // J. Mol. Endocrinol. 2000. — Vol. 25, N 2. - P. 169—193.

131. Bustin S. A. Quantification of mRNA using real-time reverse transcription PCR (RT-PCR): trends and problems / S. A. Bustin // J. Mol. Endocrinol. 2002. - Vol. 29, N 1. — P. 23-39.

132. Bustin S. A., Pitfalls of quantitative real-time reverse-transcription polymerase chain reaction / S. A. Bustin, T. Nolan // J. Biomol. Tech.—2004. — Vol. 15, N 3. — P. 155—166.

133. Doherty D.G. Innate and adaptive lymphoid cells in the human liver / D.G. Doherty, С O'Farelly // Immunol. Rev. 2000. - Vol. 174. - P. 520.

134. Eckels D.D. In vitro human Th-cell responses to a recombinant hepatitis С virus antigen: failure in IL-2 production despite proliferation / D.D. Eckels, N. Tabatabail, Т.Н. Bian et al. // Hum. Immunol. 1999. -Vol.60, N3,- P. 187-199.

135. Emi K. Magnitude of activity in chronic hepatitis С is influenced by apoptosis of T-cells responsible for hepatitis С virus / K. Emi, K. Nakamura, K. Yuh et al. // J. Gastroenter. Hepatol. 1999. - Vol.14, N10. - P. 1018-1024.

136. Fan X.G. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection / X.G. Fan, W.E. Liu, C.Z. Li // Mediators. Inflamm. 1998. -Vol.7, N4. - P. 295-297.

137. Farci P. A long-term study of hepatitis С virus replication in non-A, non-B hepatitis / P. Farci, H.J. Alter, D. Wong et al. // N. Eng. J. Med. 1991. -Vol.325, N2. - P. 98-104.

138. Farci P. Prevention of hepatitis С virus infection in chimpanzees after antibody-mediated in vitro neutralization / P. Farci, H.J. Alter, D. Wong et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol.91, N16. - P. 7792 - 7796.

139. Ferrari C. Antiviral cell-mediated responses during hepatitis В and hepatitis С virus infections / C. Ferrari, A. Penna, A. Bertoletti et al. // Recent Results Cancer Res. 1998. - Vol.154. - P. 330-336.

140. Ferrari C. T-cell response to structural and nonstructural hepatitis С virus antigens in persistent and self-limited hepatitis С virus infections / C. Ferrari, A. Valli, A. Galati et al. // Hepatology. 1994. - Vol.19, N2. - P. 286295.

141. Freeman A.J. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection / A.J. Freeman, G. Marinos, R.A. French et al. // Immunol. Cell Biol. 2001. -Vol.79, N6. - P. 515-536.

142. Freeman W. M. Quantitative RT PCR: pitfalls and potential / W. M. Freeman, S. J. Walker, К. E. Vrana // Biotechniques. - 1999. — Vol. 26, N 1. - P. 112-122, 124-125.

143. Gerlach J.T. Recurrence of hepatitis С virus after loss of virus-specific CD4+ T-cell response in acute hepatitis С / J.T. Gerlach, H.M. Diepolder, M.C. Junget et al. // Gastroenterology. 1999. - Vol.117, N4. - P. 933-941.

144. Gershwin M.E. Liver immunology / M.E. Gershwin, J.M. Vierling, M.P. Manns. Philadelphia: Hanley and Belfus, Inc., 2003. - 498 p.

145. Ginzinger D. G. Gene quantification using real-time quantitative PCR: an emerging technology hits the mainstream / D. G. Ginzinger // Exp. He-matol. -2002. Vol. 30, N 6. - P. 503-512.

146. Giulietti A., An overview of real-time quantitative PCR: applications to quantify cytokine gene expression / A. Giulietti, L. Overbergh, D. VaJckx et al.//Methods. 2001. — Vol. 25, N 4. — P. 386—401.

147. Gramantieri L. Imbalance of IL-1 beta and IL-1 receptor antagonist mRNA in liver tissue from hepatitis С virus (HCV) related chrome hepatitis / L. Gramantieri, A. Casali, D. There et al. // Clin. Exp. Immunol. - 1999. - Vol.115, N3. - P. 515-520.

148. Gremion C. Cytotoxic T lymphocytes derived from patients with chronic hepatitis С virus infection kill bystander cells via Fas-FasL interaction / C. Gremion, B. Grabscheid, B. Wolk et al. // J Virol. 2004. - Vol.78, N4. - P. 2152-2157.

149. Griffiths G.M. The cell biology of CTL killing / G.M.-Griffiths // Curr. Opin. Immunol. 1995. - Vol.7, N3. - P. 343-348.

150. Gruner N.H. Association of hepatitis С virus-specific CD8' T cells with viral clearance in acute hepatitis С / N.H. Gruner, T.J. Gerlach, M.C. Jung et al. //J. Infect. Dis. 2000. - Vol.181, N5. - P. 1528-1536.

151. Guida S. Defective interleukin-2 production in children with chronic hepatitis B: role adherent cells / S. Guida, M. Flore, I. Scotese et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. '1997. - Vol.24, N3. - P. 312-3 16.

152. Haltgren C. The antiviral compound ribavirin modulates the T-helper (Th) 1/Th2 subset balance in hepatitis В and С virus specific immune responses / C. Haltgren, D.R. Milich, O. Weiland et al. // J. Gen. Virol. — 1998. - Vol.79, N10. - P. 2381-2391.

153. Hamann D. Phenotypic and functional separation of memory and effector human CD8+ T cells / D. Hamann, P.A. Baars, M.H. Rep et al. // J. Exp. Med. 1997. - Vol.186, N9. - P. 1407-1418.

154. Hammel P. Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with chronic pancreatitis and stenosis of the common bile duct / P. Hammel, A. Couvelard, D. O'Toole et al. // N. Engl. J. Med. 2001. -Vol.344, N6. - P. 418-423.

155. Harmening D.M. Modern blood banking and transfusion practices. -Fifth edition / D.M. Harmening. Philadelphia: Davis Company, 2005. - 543 p.

156. Houghton M. Molecular biology of the hepatitis С viruses: implications for diagnosis, development and control of viral disease / M. Houghton, A. Weiner, J.Han // Hepatology. 1991. - Vol.14, N2. - P. 381-388.

157. Huang Y.S. Serum levels of cytokines in hepatitis C-related liver disease: a longitudinal study / Y.S. Huang, S.J. Hwang, C.Y. Chan et al. // Chung Hua. I. Hsuch. Tsa. Chin. Taipei. 1999. - Vol.62, N6. - P.327-333.

158. Ibc M. Identification and characterization of a cytotoxic T cell epitope of hepatitis С virus presented by HLA 3501 in acute hepatitis / M. Ibe, T. Sakaguchi, K. Tanaka et al. // J. Gen. Virology. 1998. - Vol.79, Pt7. - P. 1735-1744.

159. Idrovo V. Hepatitis С virus RNA quantification in right and left lobes of the liver in patients with chronic hepatitis С / V. Idrovo, P.J. Dayley, L.J. Jeffers et al. // J. Viral. Hepat. -1996. Vol.42, N4. - P. 570-575.

160. Imavari M. Pathogenesis of viral hepatitis / M. Imavari // Asian med. J. 1999.-Vol.42, N4.-P. 178-183.

161. Isomaki P. Interleukin-10 functions as an anti-inflammatory cytokine in rheumatoid sinovium / P. Isomaki, R. Luukkainen, R. Saario et al. // Arthritis Rheum. -1996. Vol.39, N3. - P. 386-395.

162. Izzo F. Con-elation of soluble interleukin 2 receptor levels with severity of chronic hepatitis С virus liver injury and development of hepatocellular cancer / F. Izzo, S. Curley, P. Maio et al. // Surgery. 1996. - Vol.120, N1. - P. 100-105.

163. Janeway C. A. Immunobiology (the immune system in health and disease). — 6th edition / C.A. Janeway, P. Travers, M. Walport, M.J. Shlomchik. -New-York and London: Taylor and Francis Group, 2005. 823 p.

164. Kagi D. Fas and perforin pathways as major mechanisms of T-cell-mediated cytotoxici / D. Kagi, F. Vignaux, B. Ledermann et al. // Science. 1994. - Vol.265, N5171. - P.528-530.

165. Lawal Z. Hepatitis С virus genomic variability in untreated and immunosuppressed patients / Z. Lawal, J. Petrik, V.S Wong, et al. // Virology. -1997. Vol.228, N1. - P. 107-111.

166. Lechner F. Analysis of successful immune responses in persons infected with hepatitis С virus / F. Lechner, D.K. Wong, P.R. Dunbar et al. // J. Exp. Med. -2000. Vol.191, N9. - P. 1499-1512.

167. Lee J.W. Identification of a domain containing В cell epitopes in hepatitis С virus E2 glycoprotein by using mouse monoclonal antibodies /

168. J.W. Lee, K.M. Kirn, S.H. Jung et al. // J. Virol. 1999. - Vol.73, N1. - P. 1118.

169. Liu W.E. A study of the autoimmune pathogenesis of chronic HCV infection / W.E. Liu, D.M. Tan, Z. Zhang // Hunan Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 2000. - Vol.25, N4 - P. 367-370.

170. Liu W.E. Lymphocyte subset and its apoptosis in chronic hepatitis С / W.E. Liu, D.M. Tan, Z. Zhang et al. // Zhonghua Gan Zang. Bing. Za Zhi. -2000. N8 - P. 269-271.

171. Livak K. J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2 (- Delta Delta C(T)) method / K. J. Livak, T. D. Schmittgen// Methods. 2001. — Vol. 25, N 4. - P. 402- 408.

172. Liversidge J. Retinal antigen lymphocytes, TCR T cells and CD5+ В cells cultured from the vitreous in acute sympathetic ophthalmitis / J. Liversidge, A. Dick, Y.F. Cheng // Autoimmunity. 1993. - Vol.15, N4. - P. 257-266.

173. Lohr H.F. Liver-infiltrating and circulating CD4+ T cells in chronic hepatitis C: immunodominant epitopes, HLA-restriction and functional significance / H.F. Lohr, J.K. Schlaak, S. Kollmannsperger et al. // Liver. -1996.-Vol.16, N3.-P. 174-182.

174. Lu Z. CD40-independent pathways of T cell help for priming of CD8+ cytotoxic T lymphocytes / Z. Lu, L. Yuan, X. Zhou et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol.191, N3. - P. 541-550.

175. Mackay I. M. Real-time PCR in virology /1. M. Mackay, К. E. Arden, A. Nitsche // Nucleic Acids Res. 2002. — Vol. 30, N 6. — P. 1292- 1305.

176. Mahon C.R. Clinical laboratory immunology / C.R. Mahon, Tice D. -New Jersey: Upper Saddle River, 2006. 325 p.

177. Mahon C.R. Diagnostic microbiology. Third edition / C.R. Mahon, C.D. Lehman, G. Manuselis. - St. Louis, Missouri, 2007. - 1211 p.

178. Masumoto T. Serum IL-8 levels and localisation of IL-8 liver from patients with chronic viral hepatitis / T. Masumoto, K. Ohkubo, K. Yamamoto et al. // Hepatogastroenterol. 1998. - Vol.45, N23. - P. 1630-1634.

179. McKenzie S.B. Clinical laboratory hematology / S.B. McKenzie, B. Shirlyn. Upper Saddle River, New Jersey, 2004. - 956 p.

180. McMichael A.J. A new look at T cells / A.J. McMichael, C.A. O'Callaghan // J. Exp. Med. 1998. - Vol.187, N9. - P. 1367-1371.

181. Medzhitov R. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition / R. Medzhitov, A. Janeway // Cell. 1997. - Vol.91, N3. - P. 295-298.

182. Mercer J.C. Natural killer Tcells: rapid responders controlling•V*immunity and disease / J.C. Mercer, M.J. Ragin, A. August // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005. -Vol.37, N7. - P. 1337-1343.

183. Mink M.A. Characterization and mapping В cell immunogenic domain in hepatitis С E2 glycoprotein using a yeast peptide library / M.A. Mink, S. Benichou, P. Madaule et al. // Virology. 1994. - Vol.200, N1. - P. 246-255.

184. Missale G. Cytokine mediators in acute inflammation and chronic course of viral hepatitis / G. Missale, C. Ferrari, F. Fiaccadori // Ann. Ital. Med. Interna. 1995. - Vol.10, N1. - P. 14-18.

185. Moretta A. IL-2 mediated T-cells proliferation human is blocked by MonAT direct against monomorphic determinants of FILA-DR antigens / A.

186. Moretta, R.S. Accolla, J. Cerottini 11 J. Exp. Med. 1982. - Vol.155, N2. - P. 599-604.

187. Morita K. Peripheral lymphocyte subsets vary with stage of hepatitis С virus-associated liver disease / К Morita, Y. Fukuda, I. Nakano et al. // Hepatogastroenterology. 2005. - Vol.52, N66. - P. 1803-1808.

188. Murakami J. Functional B-cell response in intrahepatic lymphoid follicles in chronic hepatitis С / J. Murakami, Y. Shimizu, Y. Kashii et al. // Hepatology. -1999. Vol.30, N1. - P. 143-150.

189. Navas S. Genetic diversity and tissue compartmentalization of the hepatitis С virus genome in blood mononuclear cells, liver, and serum from chronic hepatitis С patients / S. Navas, J. Martin. // J. Virol. 1998. - Vol.72, N2. - P. 1640- 1646.

190. Nelson D.R. Long-term interleukin 10 therapy in chronic hepatitis С patients has a proviral and anti-inflammatory effect / D.R. Nelson, Z. Tu, C. Soldevila-Pico et al. // Hepatology. 2003. - Vol.38, N4. - P. 859-68.

191. Odum N. Signal transduction by HLA class II antigens expressed on activated T-cell / N. Odum, P.J. Martin, G.L. Schieven et al. // Eur. J. Immunol. 1991.-Vol.21, N1.-P. 123-129.

192. Ormandy L.A. Increased Populations of Regulatory T Cells in Peripheral Blood of Patients with Hepatocellular Carcinoma / L.A. Ormandy, T. Hillemann, H. Wedemeyer et al. // J. Cancer Res. -2005. Vol.65, N6. - P. 2457-2464.

193. Osna N. Chronic hepatitis С: T helper 1/T helper 2 imbalance could cause virus persistence in peripheral blood / N. Osna, G. Silonova, N. Vilgert et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1997. - Vol.57, N8. - P. 703-710.

194. Panasiuk A. Peripheral blood T, B, and NK. cells in relation to histological hepatitis activity and fibrosis stage in chronic hepatitis С / A. Panasiuk, D. Prokopowicz, J. Zak et al. // J. Hepatogastroenterol. 2003. -Vol.50, N49. - P. 178- 182.

195. Peters J.H. Dendritic cells: from ontogenetic orphans to myelomonocytic descendants / J.H. Peters, R. Gieseler, B. Thiele et al. // Immunol. Today. 1996. - Vol.17, N6. - P. 273-278.

196. Peters J.H. Signals required for differentiating dendritic cells from human monocytes in vitro / J.H. Peters, H. Xu, J. Ruppert et al. // Adv. Exp. Med. Biol. 1993. - Vol.329. - P. 275-280.

197. Pfaffl M. W. A new mathematical' model for relative quantification in real-time RT-PCR / M. W. Pfaffl // Nucleic Acids Res. 2001. - Vol. 29, N 8. - P.23 - 45.

198. Piled P. Binding of hepatitis С virus to CD81 / P. Pileri, Y. Uematsu, S. Campagnoli et al. // Science. 1998. - Vol.282, N5390. - P. 938-941.

199. Pohjanpelto P. Hepatitis С genotypes in Finland determined by RFLP / P. Pohjanpelto, M. Lappalainen, A. Widell et al. // Clin.Diagn.Virol. 1996. -Vol.7, N1. - P. 7-16.

200. Poynard T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С The OBSVIRC, METAVIR, CLINIV1R and DOSVIRC groups / T. Poynard, P. Bedossa, P. Opolon // Lancet. 1997. -Vol.349, N9055. - P. 825-832.

201. Reiner S.L. T helper cell differentiation in immune response / S.L. Reiner, R.A. Seder // Curr. Opin. Immunol. 1995. - Vol.7, N3. - P. 360-366.

202. Robbins P.A. Activated T-cells and monocytes have characteristicpatterns of class II antigen expression / P.A. Robbins, V.C. Maino, N.L. Warner//J. Immunol. 1988. - Vol.144, N4. - P. 1281-1287.

203. Rodrigues CM. Apoptotic cell death does not parallel other indicators of liver damage in chronic hepatitis С patients / CM. Rodrigues, D. Brites, F. Serejo et al. // J. Viral Hepat. 2000. - Vol.7, N3. - P. 175-183.

204. Rosen H.R. Association of multispecific CD41 response to hepatitis С and severity of recurrence after liver transplantation / H.R. Rosen, DJ. Hinrichs, D.R. Gretch et al. // Gastroenterology. 1999. - Vol.117, N4. - Vol. 926-932.

205. Rosen H.R. Frequencies of HCV-specific effector CD4+ T cells by flow cytometry: Correlation with clinical disease stages / H.R. Rosen, C. Miner, A.W. Sasaki et al. // Hepatology. 2002. - Vol.35, N1. - P. 190-198.

206. Roth С. M. Quantifying gene expression / С. M. Roth // Curr. Issues Mol. Biol. 2002. - Vol. 4, N 3. - P. 93-100.

207. Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses / S. Sakaguchi // Annu. Rev. Immunol. 2004. - Vol.22. - P. 531-562.

208. Sarobe P. Hepatitis С Virus Structural Proteins Impair Dendritic Cell Maturation and Inhibit In Vivo Induction of Cellular Immune Responses / P. Sarobe, J.J. Lasarte, A. Zabaleta et al. // J. Virol. 2003. - Vol.77, N20. - P. 10862-10871.

209. Schirren C.A. Liver-Derived Hepatitis С Virus (HCV)-Specific CD4' T Cells Recognize Multiple HCV Epitopes and Produce Interferon Gamma / C.A. Schirren, M.C. Jung, Gerlach J.T. et al. // Hepatology. 2000. - Vol.32, N3. - P. 597-603.

210. Scotto G. Association between HLA class II antigens and hepatitis С virus infection / G. Scotto, V. Fazio, G. D'Alessandro et al. // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2003. - Vol.17, N4. - P. 316-21.

211. Seeff L.B. Natural history of chronic hepatitis С / L.B. Seeff // J. Hepatol. 2002. - Vol.36, Suppl.l. - P. 35-46.

212. Stordeur P. Cytokine mRNA quantification by real-time PCR / P. Stordeur, L. F. Poulin, L. Craciun et al. // J. Immunol. Meth. — 2002. Vol. 259, N 1-2. - P. 55-64.

213. Sugimoto K. Suppression of HCV-speciflc T cells without differential hierarchy demonstrated ex vivo in persistent HCV infection / K. Sugimoto, F. Ikeda, J. Stadanlick et al. // Hepatology. 2003. - Vol.38, N6. - P. 1437-1448.

214. Tagashira M. Expression of perforin and Fas ligand mRNA in the liver of viral hepatitis / M. Tagashira, K. Yamamoto, K. Fujio et al. // J. Clin. Immunol. 2000. - Vol.20, N5. - P. 347-353.

215. Takaki A. Cellular immune responses persist, humoral responses decrease two decades after recovery from a single source outbreak of hepatitis С / A. Takaki, M. Wiese, G. Maertens et al. // Nat. Med. 2000. - Vol.6, N5. -P. 578.

216. Taya N. Fas-mediated apoptosis of periferal blood mononuclear cells in patient with hepatitis С / N. Taya, Y. Torimoto, M. Shido et al. // Br. J. Hematol. 2000. - Vol. 110, N1. - P. 89-97.

217. Thellin O. Housekeeping genes as in ternal standards: use and limits/ O. Thellin, W. Zorzi, B. Lakaye et al. // J. Biotechnol. — 1999. — Vol. 75, N 2-3. -P. 291-295.

218. Thimme R. Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis С virus infection / R. Thimme, D. Oldach, K.M. Chang et al. // J. Exp. Med.- 2001. Vol.194, N10. - P. 1395-1406.

219. Ulsenheimer A. Detection of functionally altered hepatitis Сvirus- specific CD4f T cells in acute and chronic hepatitis С / A. Ulsenheimer, J.T. Gerlach, N.H. Gruener et al. // Hepatology. 2003. - Vol.37, N5. - P. 11891198.

220. Valiante N.M. Life, activation and death of intrahepatic lymphocytes in chronic hepatitis С / N.M. Valiante, A. D'Andrea, S. Crotta et al. // Immunol. Rev. 2000. - Vol.174. - P. 77 - 89.

221. Vu H. L. A method for quantification of absolute amounts of nucleic acids by (RT)- PCR and a new mathematical model for data analysis / H. L. Vu, S. Troubetzkoy, H. H. Nguyen et al // Nucleic Acids Res. -2000. Vol. 28, N 7. - E18.

222. Weiner A.J. Variable and hypervariable domains are found in the regions and the pestivirus envelope glycoproteins / A.J. Weiner, M.J. Brauer, J. Resenblatt et al. // Virology. 1991. - Vol.180, N2. - P. 842-848.

223. Wenner С Roles of IFN-y and IFN-oc in IL-12-induced T helper cell-1 development / С Wenner // J. Immunol. 1996. - Vol.156, N4. - P. 14421447.

224. Wertheimer A.M. Novel CD4b and CD8+ T-cell determinants within the NS3 protein in subjects with spontaneously resolved HCV infection / A.M. Wertheimer, С Miner, D.M. Lewinsohn et al. // Hepatology. 2003. - Vol.37, N3.-P. 577-589.

225. Yang P.M. Serum 2'.5'-oligoadenylate synthetase concentrations inacute and chronic hepatitis С / P.M. Yang, J.T. Wang, B.L. Chiang et al. // J. Formos. Med. Assoc. 1997. - Vol.96, N5. - P. 314-319.

226. Yonekura K. Liver-infiltrating CD56 positive T lymphocytes in hepatitis С infection / K. Yonekura, T. Ichida, T. Sato et al. // J. Liver. 2000. -Vol.20, N5. - P. 357-365.

227. Yoshioka K. Humoral immune response to hypervariable region of hepatitis С virus differs between genotypes lb and 2a / K. Yoshioka, T. Aiyama, A. Okumura et al. // J. Infect. Des. 1997. - Vol.175, N3. - P. 505511.

228. Young C.L. Immunohistologic characterization of synovial membrane lymphocytes in rheumatoid arthritis / C.L. Young, T.C. Adamson, J.H. Vaughan et al. // Arthritis Rheum. 1984. - Vol.27, N1. - P. 32-39.

229. Zola H. T-cells memory: a role for the MHC class II molecules on the T- cells? / H. Zola // Immunol. Cell. Biol. 1992. - Vol.70, Pt.5. - P. 337-341.