Линейные и разветвленные поли- и олигопептиды на основе лизинга как средства доставки генных конструкций в клетки млекопитающих тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Егорова, Анна Алексеевна

• Егорова, Анна Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Егорова, Анна Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Генная терапия. Успехи и тенденции развития.

2. Генетические конструкции и способы их доставки.

2.1 Генетические конструкции.

2.2 Способы доставки генетических конструкций.

2.3. Общие требования к носителям генетических конструкций.

3. вне- И В1 1УТРИКЛЕТ0ЧНЫЕ барьеры транспорта генных KOI 1струкций с использованием невирусных носителей.

3.1. Стабильность во внеклеточной среде.

3.2. Проникновение в клетку.

3.3. Выход из эндосом и проникновение в ядро.

4. Невируспые носители.

4.1 Катионные липиды.

4.2. Природные ирекомбинантные белки.

4.3. Полимеры.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

1. Материал.

2. Методы.

РЕЗУЛЬТАТЫ.

1. Изучение гиперразветвленных i юли-Ь-лизинов (spLLs).

2. Изучение самосшивающихся цистеин-богатых пептидов (CLPs).

3. Изучение сигнальных пептидов (CDPs).

ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Гиперразветвленные iюли-Ь-лизины (SPLLS).

2. Самосшивающиеся цистеин-богатые пептиды (CLPs).

3. Сип 1альные пептиды (CDPs).

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Линейные и разветвленные поли- и олигопептиды на основе лизинга как средства доставки генных конструкций в клетки млекопитающих»

Генная терапия является подходом к лечению наследственных и приобретенных заболеваний с помощью генов и продуктов их экспрессии. Результатом 1енной терапии является нормализация, ослабление или ликвидация патологического процесса, полное или частичное восстановление поврежденных или утраченных функций клеток, тканей, органов и излечение организма. Ориентированность на борьбу с первичными биохимическими дефектами, а не с симгпомами и последствиями заболевания отличает генную терапию от подходов традиционной медицины. Существенно, что при этом в роли лекарственных препаратов выступают молекулы нуклеиновых кислот.

Одной из центральных проблем генной терапии является отсутствие эффективных способов доставки генных конструкций в клетки. Наблюдаемая в большинстве случаев низкая эффективность трансфекции с использованием "незащищенной" ДНК послужила толчком к разработке средств внутриклеточной доставки генетических конструкций. Система доставки должна защищать ДНК от деградации вне - и внутриклеточными ферментами, обеспечивая ее адресную клеточную доставку и транспорт в ядро, кроме того, быть нетоксичной и безопасной в использовании. На сегодняшний день вирус-опосредованный перенос считают наиболее эффективным способом доставки ДНК в клетки млекопитающих in vivo. Однако использование вирусных векторов серьезно ограничено их иммуногенностью. Альтернативным направлением является поиск невирусных носителей, способных повысить эффективность доставки гена "интереса" в клетки.

Перспективным направлением в разработке средств доставки генов является создание невирусных носителей на основе поли- и олигопептидов. Высокомолекулярный полилизин был одним из первых полимеров, использованных для невирусной доставки ДНК в организм (Wu, Wu, 1987; Wu, Wu, 1988). На первых этапах таких рабоч исследователей привлекала биодеградируемость полилизипа и его производных, наличие стандартизованных и недорогих методов синтеза и очистки. Кроме того, важным преимуществом таких носителей была возможность их модификации сигналами для связывания рецепторов, выхода из эндосом и транспорта в ядро (Pouton, Seymour, 2001; Morris et al., 2000).

Одним из направлений модификации высокомолекулярного линейного полилизина явилось создание разветвленных полимеров. Плотность положительного заряда на разветвленной молекуле существенно выше по сравнению с линейным поликатионом. Методом светорассеяния установлено, что форма разветвленного полилизина по сравнению с линейным полилизином приближается к сферической, и в значительной мере напоминает структуру глобулярных белков. Наличие т.н. «гистоновой мимикрии» данной группы соединений предопределило интерес к исследованию их в качестве невирусных средств доставки ДНК (Власов, 2006).

Способность к трансфекции в значительной мере зависит от присутствия на поверхности носителя функциональных групп. Вводя в состав носителя те или иные химические группировки, можно избирательно влиять на эффективность преодоления определенного барьера. Ранее в работах по изучению лизин-гистидинового сополимера была отмечена перспективность такой модификации. За счет выхода комплексов ДНК/носитель из эндосом полученные соединения обеспечивали более эффективную доставку ДНК, чем сам полилизин в присутствии эндосомолитического агента (Midoux, Monsigny, 1999).

Основным недостатком использования таких высокомолекулярных полимеров оказалась их высокая токсичность (Brown et al., 2001). Возможным способом снижения токсичности было уменьшение молекулярного веса. Однако способность низкомолекулярных соединений образовывать комплексы с ДНК, стабильные при физиологических условиях оказалась сниженной. Это явилось предпосылкой к развитию направления, связанного со стабилизацией таких носителей методом перекрестных сшивок (Adami, Rice, 1999). Возможным подходом к образованию перекрестных сшивок между молекулами носителя является его модификация остатками цистеина (McKenzie et al., 2000а). Наличие остатков цистеина обуславливает возможность образования дисульфидиых связей между молекулами. В результате образуется полимер, который в сравнении с низкомолекулярными соединениями способен компактизовать ДНК в стабильные комплексы. При попадании в клетку полимер распадается за счет редукции дисульфидных связей, что снижает его токсичность.

Необходимым требованием при разработке средств доставки ДНК является создание носителей, способных обеспечивать специфичный перенос генных конструкций, путем их модификации лигандами к соответствующим тканеспецифичным рецепторам (Schaffner, Dard, 2003; Kawakami et al., 2004; Park et al., 2006). Для целей генной и клеточной терапии актуальным направлением является создание системы направленного транспорта генов в стволовые и опухолевые клетки. Возможным подходом для направленной доставки генов в эти клетки является модификация носителя лигандом к хемокиповому рецептору CXCR4, который присутствует в более чем 20 видах опухолей и представлен на поверхности некоторых типов стволовых клеток (Juarez et al., 2004).

Вышесказанное и предопределило направление данного исследования, связанного с изучением серии разветвленных аминокислотных носителей с неупорядоченным ветвлением, самосшивающихся цистеин-богатых пептидов и сигнальных пептидов для связывания с рецептором CXCR4 на поверхности клеток.

Цель работы: поиск перспективных невирусных носителей на основе поли- и олиголизина для направленной доставки генных конструкций в клетки млекопитающих.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследование влияния состава носителей на условия образования комплексов с ДНК.

2. Определение влияния состава пептидных носителей на трансфекционную активность их комплексов с ДНК in vitro.

3. Анализ токсических свойств комплексов ДНК с гиперразветвленными и цистеин-богатыми пептидами.

4. Разработка пептидных последовательностей для адресной доставки ДНК в клетки с экспрессией рецептора CXCR4.

5. Изучение особенностей проникновения сигнальных пептидов в клетки экспрессирующие рецептор CXCR4.

6. Изучение особенностей трапсфекции клеток in vitro комплексами сигнальных пептидов и ДНК.

Научная новизна

Впервые были изучены серии оригинальных синтетических поли- и олигопептидов в качестве средств доставки генетических конструкций в клетки. Проанализировано влияние состава и структуры исследованных лизин-богатых носителей на трансфекционную активность комплексов с ДНК in vitro. Впервые были исследованы N-концевые последовательности хемокинов SDF-1 и vMIP-II в качестве лигандов для рецептор-опосредованного переноса генных конструкций в клетки. Продемонстрированы специфичность связывания данных последовательностей с рецептором и направленная доставка ДНК в клетки с экспрессией CXCR4. 9

Практическая значимость

Полученные результаты могут служить основой для создания невирусного модульного носителя, содержащего сигналы для преодоления барьеров внутриклеточного транспорта и адресной доставки генных конструкций в клетки. Разработан вариант пептидного носителя, который может найти применение при разработке генной терапии ряда наследственных и онкологических заболеваний.

Положения, выносимые на защиту

1) Замещение в составе гиперразветвленпого полилизина части терминальных остатков лизина на гистидин увеличивает трансфекционную активность его комплексов с ДНК.

2) Тип полимеризации, длина и состав самосшивающихся цистеин-богатых пептидов влияют на эффективность трансфекции комплексов ДНК/носитель.

3) При оптимальных зарядовых соотношениях самосшивающиеся пептиды менее токсичны, чем гиперразветвленные полилизины.

4) Последовательности N-концевых фрагментов хемокинов SDF-1 и vMIP-II обеспечивают адресную доставку ДНК в клетки с рецептором CXCR4 .

5) Сигнальные пептидные носители связываются с рецептором CXCR4, избирательно проникают и доставляют ДНК в клетки.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 22 работы (3 статьи, 1 заявка на изобретение, 18 тезисов конференций).

Работа выполнена в лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний человека НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, Россия, и в лаборатории доставки лекарств и нанотехнологии Центра исследования лекарств при фармацевтическом факультете Университета г. Хельсинки, Финляндия.

Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Генетика», Егорова, Анна Алексеевна

Выводы

1) Замещение части терминальных остатков лизина в составе гиперразветвленного полилизина на гистидин достоверно (до 20 раз) увеличивает трансфекционную активность его комплексов с ДНК.

2) Тип полимеризации, длина и состав самосшивающихся цистеин-богатых пептидов влияют на эффективность трансфекции комплексов ДНК/носитель.

3) При оптимальных соотношениях токсичность самосшивающихся пептидов вдвое меньше токсичности гиперразветвленных полилизинов.

4) На основе N-концевых фрагментов хемокинов SDF-1 и vMIP-II разработаны пептидные лиганды, обеспечивающие адресную доставку ДНК в клетки с мембранным рецептором CXCR4.

5) Сигнальные пептидные носители специфически связываются с рецептором CXCR4 и проникают в клетки, несущие данный рецептор.

6) Комплексы сигнальных пептидов и ДНК способны избирательно трансфецировать клетки, на поверхности которых представлен рецептор CXCR4.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Егорова, Анна Алексеевна, 2009 год

1. Власов Г.П. Звездообразные, разветвленные и гиперразветвленные биодеградируемые полимерные системы как носители ДНК // Биоорганическая химия. 2006. - Т.32, №3. -С.227-242.

2. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в пренатальную диагностику и генную терапию наследственных болезней. СПб: Интермедика, 1997. - 286с.

3. Остапенко О.В., Бойцов А.С., Баранов А.Н., Лесина Е.А., Михайлов В.М, Баранов B.C. Зависимость эффективности трансфекции мышечных волокон in vivo от условий электропорации // Генетика. 2004. - Т. 40, №1. - С. 41-48.

4. Подобед О.В., Жданов Р.И. Генный перенос с помощью невирусных векторов на основе поликатионов и гидрофобных поликатионов в целях генной терапии // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1999. -N4. - с. 7-15.

5. Aartsma-Rus A., van Ommen G.J. Antisense-mediated exon skipping: a versatile tool with therapeutic and research applications // RNA. 2007. - v. 13( 10). - P. 1609-24.

6. Adami R.C., Collard W.T., Gupta S.A., Kwok K.Y., Bonadio J., Rice K.G. Stability of peptide-condensed plasmid DNA formulations // J Pharm Sci. 1998. - v.87. - P.678 - 683.

7. Adami R.C., Rice K.G. Metabolic stability of glutaraldehyde cross-linked peptide DNA condensates // J Pharm Sci. 1999. - v.88. - P.739 - 746.

8. Aigner A. Applications of RNA interference: current state and prospects for siRNA-based strategies in vivo // Appl Microbiol Biotechnol. — 2007. — v.76(l). — P.9-21.

9. Aigner A. Gene silencing through RNA interference (RNAi) in vivo: strategies based on the direct application of siRNAs // J Biotechnol. 2006. - v. 124(1). P. 12-25.

10. Akinc A, Thomas M, Klibanov AM, Langer R. Exploring polyethylenimine-mediated DNA transfection and the proton sponge hypothesis // J Gene Med. 2005. - v.7, №5. - P.657-663.

11. Alexeev V., Igoucheva O., Domashenko A., Cotsarelis G., Yoon K. Localized in vivo genotypic and phenotypic correction of the albino mutation in skin by RNA-DNA oligonucleotide // Nat Biotechnol. 2000. - v. 18(1). - P.43-7.

12. Andersen M.S., Sorensen C.B., Bolund L., Jensen T.G. Mechanisms underlying targeted gene correction using chimeric RNA/DNA and single-stranded DNA oligonucleotides // J Mol Med. -2002. v.80( 12). - P.770-81.

13. Anderson W.F., Blaese R.M., Culver K. The ADA human gene therapy clinical protocol: Points to Consider response with clinical protocol // Hum Gene Ther. 1990.- v.l, №3. - P.331-62.

14. Andrieu-Soler C., Halhal M., Boatright J.H., Padove S.A., Nickerson J.M., Stodulkova E., Stewart R.E., Ciavatta V.T., Doat M., Jeanny J.C., de Bizemont Т., Sennlaub F., Courtois Y.,

15. Behar-Cohen F. Single-stranded oligonucleotide-mediated in vivo gene repair in the rdl retina // Mol Vis. 2007. - v. 13. - P.692-706.

16. Aoki K., Furuhata S., Hatanaka K., Maeda M., Remy J.S., Behr J.P., Terada M., Yoshida T. Polyethylenimine-mediated gene transfer into pancreatic tumor dissemination in the murine peritoneal cavity // Gene Ther. 2001. - v.8, №7. - P.508-514.

17. Arima H., Kihara F., Hirayama F., Uekama K. Enhancement of gene expression by polyamidoamine dendrimer conjugates with alpha-, beta-, and gamma-cyclodextrins // Bioconjug Chem. 2001. - v. 12(4). - P.476-84.

18. Aronsohn A.I., Hughes J.A. Nuclear localization signal peptides enhance cationic liposome-mediated gene therapy // J Drug Target. 1998. - v.5(3). - P. 163-9.

19. Bainbridge J.W., Ali R.R. Keeping an eye on clinical trials in 2008 // Gene Ther. 2008. -v.l5(9). — P.633-4.

20. Balicki D., Beutler E. Gene therapy of human disease // Medicine. 2002. - v.81, № 1. - P.69-86.

21. Balicki D., Beutler E. Histone H2A significantly enhances in vitro DNA transfection // Mol. Med. 1997. - v.3. - P.782—787.

22. Baque P., Pierrefite-Carle V., Gavelli A., Brossette N., Benchimol D., Bourgeon A., Staccini P., Saint-Paul M.C., Rossi B. Naked DNA injection for liver metastases treatment in rats // Hepatology. 2002. - v.35(5). - P. 1144-52.

23. Bayele H.K., Sakthivel T, O'Donell M., Pasi K.J., Wilderspin A.F., Lee C.A., Toth I., Florence A.T. Versatile peptide dendrimers for nucleic acid delivery // J Pharm Sci. 2005. -v.94, №2. - P.446-457.

24. Belting M., Sandgren S., Wittrup A. Nuclear delivery of macromolecules: barriers and carriers // Adv Drug Deliv Rev. 2005. - v.57, №4. - P.505-527.

25. Benns J.M., Choi J.S., Mahato R.I., Park J.S., Kim S.W. pH-sensitive cationic polymer gene delivery vehicle: N-Ac-poly(L-histidine)-graft-poly(L-lysine) comb shaped polymer // Bioconjug Chem. 2000. - v. 11, №5. - P.637-645.

26. Bigey P., Bureau M.F., Scherman D. In vivo plasmid DNA electrotransfer // Curr Opin Biotechnol. 2002. - v. 13(5). - P.443-7.

27. Bikram M., Ahn C.-H., Chae S.Y., Lee M., Yockman J.W., Kim S.W. Biodegradable Poly(ethylene glycol)-co-poly(l-lysine)-g-histidine Multiblock Copolymers for Nonviral Gene Delivery // Macromolecules. 2004. - v.37(5). - P. 1903-1916.

28. Bleul C.C., Farzan M., Choe H., Parolin C., Clark-Lewis I., Sodroski J., Springer T.A. The lymphocyte chemoattractant SDF-1 is a ligand for LESTR/fusin and blocks H1V-1 entry // Nature. 1996. - v.382(6594). - P.829-33.

29. Bloomfield V.A. DNA condensation with multivalent cations // Biopolymers. 1997. -v.44(3). - P.269-282.

30. Bloquel C., Fabre E., Bureau M.F., Scherman D. Plasmid DNA electrotransfer for intracellular and secreted proteins expression: new methodological developments and applications // J Gene Med. 2004. - v.6 Suppl 1. - P.S11 -23.

31. Boas U., Heegaard P. Dendrimers in drug research // Chem Soc Rev. — 2004. v.33. - P.43 -63.

32. Borchard G. Chitosans for gene delivery // Adv Drug Deliv Rev. 2001. - v.52, №2. -P.145-150.

33. Bremner K.H., Seymour L.W., Logan A., Read M.L. Factors influencing the ability of nuclear localization sequence peptides to enhance nonviral gene delivery // Bioconjug Chem. -2004. — v.15(1). — P.152-61.

34. Brown M.D., Scha'tzlein A.G., Uchegbu I.F. Gene delivery with synthetic (non viral) carriers // International journal of pharmaceutics. 2001. - v. 229. - P. 1-21.

35. Chan C.K., Jans D.A. Enhancement of polylysine-mediated transferrinfection by nuclear localization sequences: polylysine does not function as a nuclear localization sequence // Hum Gene Ther. 1999. - v. 10(10). - P. 1695-702.

36. Chan C.K., Jans D.A. Using nuclear targeting signals to enhance non-viral gene transfer // Immunol Cell Biol. 2002. - v.80, №2. - P. 119-130.

37. Chen C.P., Kim J.S., Steenblock E., Liu D., Rice K.G. Gene transfer with poly-melittin peptides // Bioconjug Chem. 2006. - v. 17(4). - P. 1057-62.

38. Chen Q.R., Zhang L., Stass S.A., Mixson A.J. Branched co-polymers of histidine and lysine are efficient carriers of plasmids //Nucleic Acids Res. -2001. v.29, №6. - P. 1334-1340.

39. Chia M.C., Shi W., Li J.H., Sanchez O., Strathdee C.A., Huang D., Busson P., Klamut H.J., Liu F.F. A conditionally replicating adenovirus for nasopharyngeal carcinoma gene therapy // Mol Ther. 2004. - v.9(6). - P.804-17.

40. Chiu Y.L., Ali A., Chu C.Y., Cao H., Rana T.M. Visualizing a correlation between siRNA localization, cellular uptake, and RNAi in living cells // Chem Biol. 2004. - v.l 1(8). - P.l165-75.

41. Cho W.Y., Kim J.D., Park K. Polycation gene delivery systems: escape from endosomes to cytosol // JPP. 2003. - v.55. - P.721-734.

42. Choi J.S., Nam K., Park J.Y., Kim J.В., Lee J.K., Park J.S. Enhanced transfection efficiency of РАМАМ dendrimer by surface modification with L-arginine // J Control Release. 2004. -v.99(3). - P.445-56.

43. Choi Y.I L, Liu F., Choi JS., Kim S.W., Park J.S. Characterization of a targeted gene carrier, lactose-polyethylene glycol-grafted poly-L-lysine and its complex with plasmid DNA // Hum Gene Ther. 1999. - v. 10, №16. - P.2657-2665.

44. Collas P., Alestrom P. Nuclear localization signal of SV40 T antigen directs import of plasmid DNA into sea urchin male pronuclei in vitro // Mol Reprod Dev. 1996. - v.45(4). -P.431-8.

45. Conner S.D., Schmid S.L. Regulated portals of entry into the cell // Nature. 2003. - v.422, №6927. - P.37-44.

46. Dang J.M., Leong K.W. Natural polymers for gene delivery and tissue engineering // Advanced Drug Delivery Reviews. 2006. - v.58. - P.487-499.

47. Dankewalter R.G., Kolc J. and Lukasavage W.J. Macromolecular Highly Branched Homogeneous Compound Based on Lysine Units // U.S. Patent 4 289 872, September 15, 1981.

48. Dean D.A. Import of plasmid DNA into the nucleus is sequence specific // Exp Cell Res. -1997. v.230, №2. - P.293-302.

49. Diaz-Font A., Cormand В., Chabas A., Vilageliu L., Grinberg D. Unsuccessful chimeraplast strategy for the correction of a mutation causing Gaucher disease // Blood Cells Mol Dis. 2003. — v.31(2). — P.183-6.

50. Dorsett Y., Tuschl T. siRNAs: applications in functional genomics and potential as therapeutics // Nat Rev Drug Discov. 2004. - v.3(4). - P.318-29.

51. Doudna J.A., Cech T.R., Sullenger B.A. Selection of an RNA molecule that mimics a major autoantigenic epitope of human insulin receptor // Proc Natl Acad Sci USA.- 1995. v.92(6). -P.2355-9.

52. Drapkin P.T., O'Riordan C.R., Yi S.M., Chiorini J.A., Cardella J., Zabner J., Welsh M.J. Targeting the urokinase plasminogen activator receptor enhances gene transfer to human airway epithelia // J Clin Invest. 2000. - v. 105(5). - P.589-96.

53. Drew J., Martin L. What is gene therapy? in "Understanding gene therapy" edited by N.R. Lemoine.-UK:BIOS scientific publishers, 1999.- 172p.

54. Driessen W.H., Fujii N., Tamamura H., Sullivan S.M. Development of peptide-targeted lipoplexes to CXCR4-expressing rat glioma cells and rat proliferating endothelial cells // Mol Ther. 2008. - v. 16(3). - P.516-24.

55. Dufes С., Keith W.N., Bilsland A., Proutski I., Uchegbu I.F., Schatzlein A.G. Synthetic anticancer gene medicine exploits intrinsic antitumor activity of cationic vector to cure established tumors // Cancer Res. 2005(6). - v.65(18). - P.8079-84.

56. Dufes C., Uchegbu I.F., Schatzlein A.G. Dendrimers in gene delivery // Adv Drug Deliv Rev. 2005(a). - v.57, № 15. - P.2177-2202.

57. Duncan A., Hadlaczky G. Chromosomal engineering // Curr Opin Biotechnol. 2007. -v. 18(5). — P.420-4.

58. Dunlap D.D., Maggi A., Soria M.R., Monaco L. Nanoscopic structure of DNA condensed for gene delivery //Nucleic Acids Res. 1997. - v.25, №15. - P.3095-3101.

59. Edelstein M.L., Abedi M.R., Wixon J. Gene therapy clinical trials worldwide to 2007—an update // J Gene Med. 2007. - v.9(10). - P.833-42.

60. Edelstein M.L., Abedi M.R., Wixon J., Edelstein R.M. Gene therapy clinical trials worldwide 1989-2004 an overview // J Gene Med. - 2004. - V.6. - P.597-602.

61. Elouahabi A., Ruysschaert J.M. Formation and intracellular trafficking of lipoplexes and polyplexes // Mol Ther. 2005. - v.l 1(3). - P.336-47.

62. Eom K.D., Park S.M., Tran H.D., Kim M.S., Yu R.N., Yoo H. Dendritic a,s-Poly(L-lysine)s as Delivery Agents for Antisense Oligonucleotides // Pharmaceutical Research. — 2007. — v.24(8). -P. 1581-9.

63. Escriou V., Carriere M., Scherman D., Wils P. NLS bioconjugates for targeting therapeutic genes to the nucleus // Adv Drug Deliv Rev. 2003. - v.55(2). - P.295-306.

64. Esfand R., Tomalia D.A. Poly(amidoamine) (РАМАМ) dendrimers: from biomimicry to drug delivery and biomedical applications // Drug Discov Today.- 2001. v.6, №8. - P.427-436.

65. Essner J.J., Mclvor R.S., Hackett P.B. Awakening gene therapy with Sleeping Beauty transposons // Curr Opin Pharmacol. 2005. - v.5(5). - P.513-9.

66. Evans C.H., Gouze E., Gouze J.-N., Robbins P.D., Ghivizzani S.C. Gene therapeutic approaches—transfer in vivo // Adv Drug Deliv Rev. 2006. - v.58, Issue 2. - P.243-258.

67. Feigner P.L., Gadek T.R., Holm M., Roman R., Chan H.W., Wenz M., Northrop J.P., Ringold M., Danielsen M. Lipofection: a highly efficient, lipid-mediated DNA-transfection procedure // Proc Natl Acad Sci USA. 1987. - v.84, №21. - P.7413-7417.

68. Fernandez-Carneado J., Kogan M.J., Pujals S., Giralt E. Amphipathic peptides and drug delivery // Biopolymers. 2004. - v.76, №2. - P. 196-203.

69. Fichou Y., Ferec C. The potential of oligonucleotides for therapeutic applications // Trends Biotechnol. 2006. - v.24( 12). - P.563-70.

70. Fischer D., Li Y., Ahlemeyer В., Krieglstein J., Kissel T. In vitro cytotoxicity testing of polycations: influence of polymer structure on cell viability and hemolysis // Biomaterials. — 2003.-v.24(7).-P. 1121-31.

71. Futaki S. Oligoarginine vectors for intracellular delivery: design and cellular-uptake mechanisms // Biopolymers. 2006. - v.84, №3. - P.241-249.

72. Gao X., Kim K.S, Liu D. Nonviral gene delivery: what we know and what is next // AAPS J. 2007. - v.9( 1). - P.E92-104.

73. Gardlic R., Palffy R., Hodosy J., Turna J., Celec P. Vectors and delivery systems in gene therapy // Med Sci Monit. 2005. - v. 11, №4. - P. 110-121.

74. Gariepy J., Kawamura K. Vectorial delivery of macromolecules into cells using peptide-based vehicles.// Trends Biotechnol. 2001. - v. 19( 1). - P.21 -8.

75. Godbey W.T., Wu K.K., Mikos A.G. Size matters: molecular weight affects the efficiency of poly(ethylenimine) as a gene delivery vehicle // J Biomed Mater Res. 1999. - v.45, №3. - P.268-275.

76. Gosselin M.A. , Guo W., Lee R.J. Efficient gene transfer using reversibly cross-linked low molecular weight polyethylenimine // Bioconjug. Chem. 2001. - v.12. - P.989-994.

77. Gottschalk S., Sparrow J.T., Hauer J., Mims M.P., Leland F.E., Woo S.L.C., Smith L.C. A novel DNA-peptide complex for efficient gene transfer and expression in mammalian cells // Gene therapy. 1996. -v.3.- P.448-457.

78. Graham 1R, Dickson G. Gene repair and mutagenesis mediated by chimeric RNA-DNA oligonucleotides: chimeraplasty for gene therapy and conversion of single nucleotide polymorphisms (SNPs)// Biochim Biophys Acta. 2002. - v. 1587(1). - P. 1-6.

79. Grosse S., Aron Y., Thevenot G., Francois D., Monsigny M., Fajac I. Potocytosis and cellular exit of complexes as cellular pathways for gene delivery by polycations // J Gene Med. 2005. -v.7, №10. - P.1275-1286.

80. Hackett P.B., Ekker S.C., Largaespada D.A., Mclvor R.S. Sleeping Beauty Transposon-Mediated Gene Therapy for Prolonged Expression // Non-Viral Vectors for Gene Therapy, 2nd Edition. Leaf Huang, Ernest Wagner and Mien-Chie Hung, eds., 2004. - 52p

81. Haensler J., Szoka F.C. Jr. Polyamidoamine cascade polymers mediate efficient transfection of cells in culture // Bioconjug Chem. 1993. — v.4(5). - P.372-9.

82. Haider H.K., Elmadbouh I., Jean-Baptiste M., Ashraf M. Nonviral1 vector gene modification of stem cells for myocardial repair// Mol Med. -2008. v. 14(1-2). - P.79-86.

83. Haider M., Ghandehari H. Influence of poly(aminoacid) composition on the complexation of plasmid DNA and transfection efficiency // Journal of bioactive and compatible polymers. -2003. — v.18. P.93-111.

84. Hart S.L., Collins L., Gustafsson K., Fabre J.W. Integrin-mediated transfection with peptides containing arginine-glycine-aspartic acid domains // Gene Ther. — 1997. v.4. - P. 1225 - 1230.

85. Heemskerk H., Aguilera В., Janson A., Pang K.H., van Ommen G.-J., van Deutekom J., Aartsma-Rus A. Muscle binding peptides found by phage display as delivery agent for antisense oligonucleotides // J Control Release. 2008. - v. 132(3). - P.E3-E5

86. Herweijer H., Wolff J.A. Progress and prospects: naked DNA gene transfer and therapy // Gene therapy. 2003.- v. 10, №6.- P.453-458.

87. Heveker N., Montes M., Germeroth L., Amara A., Trautmann A., Alizon M., Schneider-Mergener J. Dissociation of the signalling and antiviral properties of SDF-1-derived small peptides // Curr Biol. 1998. - v.8(7). - P.369-76.

88. Hudde Т., Rayner S.A., Comer R.M., Weber M., Isaacs J.D., Waldmann H., Larkin D.F., George A.J. Activated polyamidoamine dendrimers, a non-viral vector for gene transfer to the corneal endothelium // Gene Ther. 1999. - v.6, №5. - P.939-943.

89. Hwang D.S., Kim K.R., Lim S., Choi Y.S., Cha H.J. Recombinant mussel adhesive protein as a gene delivery material // Biotechnol Bioeng. 2009. - v. 102(2). - P.616-23.

90. Ivies Z., Hackett P.B., Plasterk R.H., Izsvak Z. Molecular reconstruction of Sleeping Beauty, a Tcl-like transposon from fish, and its transposition in human cells // Cell. — 1997. — v.91(4).-P.501-10.

91. Juarez J., Bendall L., Bradstock K. Chemokines and their receptors as therapeutic targets: the role of the SDF-1/CXCR4 axis // Curr Pharm Des. 2004. - v. 10(11). - P. 1245-59.

92. Kabanov V.A., Zezin А.В., Rogacheva V.B., Gulyaeva Z.G., Zansochova M.F., Joosten J.G.H., Brackman J. Interaction of Astramol Poly(propyleneimine) Dendrimers with Linear Polyanions // Macromolecules. 1999. - v.32(6). - P. 1904-1909.

93. Kang H.C., Kim S., Lee M., Bae Y.H. Polymeric gene carrier for insulin secreting cells: poly(L-lysine)-g-sulfonylurea for receptor mediated transfection // J Control Release. — 2005. — v. 105, №1-2.-P. 164-176.

94. Kaouass M, Beaulieu R, Balicki D. Histonefection: Novel and potent non-viral gene delivery // J Control Rel. 2006. - v. 113. - P.245-254.

95. Katoh M., Ayabe F., Norikane S., Okada Т., Masumoto H., Horike S., Shirayoshi Y., Oshimura M. Construction of a novel human artificial chromosome,vector for gene delivery // Biochem Biophys Res Commun. 2004. - v.321(2). - P.280-90.

96. Kawabata K., Takakura Y., Hashida M. The. fate of plasmid DNA after intravenous injection in mice: involvement of scavenger receptors in its hepatic uptake // Pharm Res. — 1995. — v.12(6). — P.825-30.

97. Kean Т., Roth S., Thanou M. Trimethylated chitosans as non-viral gene delivery vectors: cytotoxicity and transfection efficiency // J Control Release. 2005. - v. 103(3). - P.643-53.

98. Khachigian L.M. DNAzymes as molecular agents that manipulate Egr-1 gene expression // Biochem Pharmacol. 2004. - v.68(6). - P. 1023-5.

99. Khalil I.A., Kogure K., Akita H., Harashima H. Uptake Pathways and Subsequent Intracellular Trafficking in Nonviral Gene Delivery // Pharmacol Rev. 2006. - v.58. - P.32—45.

100. Kiang Т., Wen J., Lim H.W., Leong K.W. The effect of the degree of chitosan deacetylation on the efficiency of gene transfection // Biomaterials. 2004. - v.25(22). — P.5293-301.

101. Kichler A., Leborgne C., Marz J., Danos O., Bechinger B. Histidine-rich amphipathic peptide antibiotics promote efficient delivery of DNA into mammalian cells // Proc Natl Acad Sci U S A.-2003. v. 100(4). - P. 1564-8.

102. Kichler A., Mason A.J., Bechinger B. Cationic amphipathic histidine-rich peptides for gene delivery // Biochim Biophys Acta. 2006. - v. 1758(3). - P.301-7.

103. Kim T.I., Baek J.U., Zhe Bai C., Park J.S. Arginine-conjugated polypropylenimine dendrimer as a non-toxic and efficient gene delivery carrier // Biomaterials. — 2007(6). -v.28(l 1). — P.2061-7.

104. Kircheis R., Wagner E. Polycation/DNA complexes for in vivo gene delivery // Gene therapy and regulation. 2000. - v.l, №1. - P.95-114.

105. Kootstra N.A., Verma l.M. Gene therapy with viral vectors // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003.-v.43.- P.413-439.

106. Kopatz 1., Remy J.S., Behr J.P. A model for non-viral gene delivery: through syndecan adhesion molecules and powered by actin // J Gene Med. 2004. - v.6. - P.769-776.

107. Kren B.T., Bandyopadhyay P., Steer C.J. In vivo site-directed mutagenesis of the factor IX gene by chimeric RNA/DNA oligonucleotides // Nat Med. 1998. - v.4(3). - P.285-90.

108. Kumar R., Dammai V., Yadava P.K., Kleinau S. Gene targeting by ribozyme against TNF-alpha mRNA inhibits autoimmune arthritis // Gene Ther. 2005. - v. 12(20). - P. 1486-93.

109. Lechardeur D, Verkman AS, Lukacs GL. Intracellular routing of plasmid DNA during non-viral gene transfer// Adv Drug Deliv Rev. 2005. - v.57, №5. - P.755-767.

110. Lechardeur D., Lukacs G.L. Intracellular barriers to non-viral gene transfer // Curr Gene Ther. 2002. - v.2, №2. - P. 183-194.

111. Lee K.Y. Chitosan and Its Derivatives for Gene Delivery // Macromolecular Research. — 2007.- v. 15(3).-P. 195-201.

112. Lee Y., Mo H., Koo H., Park J.Y., Cho M.Y., Jin G.W., Park J.S. Visualization of the degradation of a disulfide polymer, linear poly(ethylenimine sulfide), for gene delivery // Bioconjug Chem. 2007. - v. 18( 1). - P. 13-8.

113. Lemkine G.F., Goula D., Becker N., Paleari L., Levi G., Demeneix B.A. Optimisation of polyethylenimine-based gene delivery to mouse brain // J Drug Target. 1999. - v.7, № 4. -P.305-312.

114. Li S., Ma Z. Nonviral gene therapy//Current gene therapy. 2001. - v.l. - P.201-226.

115. Li S., Tseng W.C., Stolz D.B., Wu S.P., Watkins S.C., Huang L. Dynamic changes in the characteristics of cationic lipidic vectors after exposure to mouse serum: implications for intravenous lipofection//Gene Ther. 1999.- v.6, №4. - P.585-594.

116. Li S.D., Huang L. Non-viral is superior to viral gene delivery // J Control Release. 2007. — v. 123(3). — P. 181-3.

117. Li W., Szoka F.C. Jr. Lipid-based nanoparticles for nucleic acid delivery // Pharm Res. -2007. — v.24(3). — P.438-49.

118. Liang Z.X., Yoon Y.H., Votaw J., Goodman M.M., Williams L., Shim H. Silencing of CXCR4 blocks breast cancer metastasis // Cancer Res. 2005. - v.65. - P.967-971.

119. Liu G, Li D, Pasumarthy MK, Kowalczyk TH, Gedeon CR, Hyatt SL, Payne JM, Milleri

120. TJ, Brunovskis P, Fink TL, Muhammad O, Moen RC, Hanson RW, Cooper MJ. Nanoparticles of compacted DNA transfect postmitotic cells // J Biol Chem. 2003(6). - v.278, №35.- P.32578-32586.

121. Liu L., Mah C., Fletcher B.S. Sustained FVIII expression and phenotypic correction of hemophilia A in neonatal mice using an endothelial-targeted sleeping beauty transposon // Mol Ther. 2006. - v. 13(5). - P. 1006-15.

122. Liu X., Tian P.K., Ju D.W., Zhang M.H., Yao M., Cao X.T., Gu J.R. Systemic genetic transfer of p21WAF-l and GM-CSF utilizing of a novel oligopeptide-based EGF receptor targeting polyplex // Cancer Gene Ther. 2003(a). - v. 10, № 7. - P.529-39.

123. Liu Z., Li M., Cui D., Fei J. Macro-branched cell-penetrating peptide design for gene delivery // J Control Release. -2005. v. 102(3). - P.699-710.

124. Lochmann D., Jauk E., Zimmer A. Drug delivery of oligonucleotides by peptides // Eur J Pharm Biopharm. 2004. - v.58, №2. - P.237-251.

125. Lowe D.B., Shearer M.H., Kennedy R.C. DNA vaccines: Successes and limitations in cancer and infectious disease // Journal of Cellular Biochemistry. 2006. - v.98, Issue 2. - P.235 -242.

126. Lu D.R, Zhou J.M., Zheng В., Qiu X.F., Xue J.L., Wang J.M., Meng P.L., Han F.L., Ming B.H., Wang X.P., et al. Stage I clinical trial of gene therapy for hemophilia В // Sci China В.-1993.- v.36(l 1). P. 1342-51.

127. Lukacs G.L., Haggie P., Seksek O., Lechardeur D., Freedman N., Vcrkman A.S. Size-dependent DNA mobility in cytoplasm and nucleus // J Biol Chem. 2000. -v.275. - P. 16251629.

128. Lundstrom K. Latest development in viral vectors for gene therapy // Trends Biotechnol. — 2003. — v.21(3). — P. 117-22.

129. Lungwitz U., Breunig M., Blunk Т., Gopferich A. Polyethylenimine-based non-viral gene delivery systems // Eur J of Pharm Biopharm. 2005. - v.60. - P.247-266.

130. Luten J., van Nostrum C.F., De Smedt S.C., Hennink W.E. Biodegradable polymers as non-viral carriers for plasmid DNA delivery // J Control Release. 2008. - v. 126(2). - P.97-110.

131. Manickam D.S., Bisht H.S., Wan L., Mao G., Oupicky D. Influence of TAT-peptide polymerization on properties and transfection activity of TAT/DNA polyplexes // J Control Release. 2005. - v. 102( 1). - P.293-306.

132. Manickam D.S., Oupicky D: Multiblock reducible copolypeptides containing histidine-rich and nuclear localization sequences for gene delivery // Bioconjug Chem. 2006. — v. 17(6). — P.1395-403.

133. Mann A., Thakur G., Shukla V., Ganguli M. Peptides in DNA delivery: current insights and future directions // Drug Discovery Today. 2008. - v. 13, № 3-4. - P. 152-60.

134. Martin M.E., Rice K.G. Peptide-guided Gene Delivery // The AAPS Journal. 2007. -v.9(l). - P.E18-29.

135. Mason A.J., Leborgne С., Moulay G., Martinez A., Danos O., Bechinger В., Kichler A. Optimising histidine rich peptides for efficient DNA delivery in the presence of serum // J Control Release. 2007. - v. 118(1). - P.95-104.

136. McKenzie D.L., Collard W.T., Rice K.G. Comparative gene transfer efficiency of low molecular weight polylysine DNA-condensing peptides // J Pept Res. 1999. - v.54. - P.311 -318.

137. McKenzie D.L., Kwok K.Y., Rice K.G. A potent new class of reductively activated peptide gene delivery agents // J Biol Chem. 2000(a). - v.275. - P.9970 - 9977.

138. McKenzie D.L., Smiley E., Kwok K.Y., Rice K.G. Low Molecular Weight Disulfide Cross-Linking Peptides as Nonviral Gene Delivery Carriers // Bioconjugate Chem. — 2000(6). — v.lL-P.901-909.

139. Meade B.R., Dowdy S.F. Enhancing the cellular uptake of siRNA duplexes following noncovalent packaging with protein transduction domain peptides // Adv Drug Deliv Rev. -2008. v.60(4-5). P.530-6.

140. Medina-Kauwe L.K., Xie J., Hamm-Alvarez S. Intracellular trafficking of nonviral vectors // Gene Ther. 2005. - v. 12, №24. - P. 1734-1751.

141. Mehier-Humbert S., Guy R.H. Physical methods for gene transfer: improving the kinetics of gene delivery into cells // Adv Drug Deliv Rev. 2005. - v.57, №5. - P.733-753.

142. Mercatante D.R., Mohler J.L., Kole R. Cellular response to an antisense-mediated shift of Bcl-x pre-mRNA splicing and antineoplastic agents // J Biol Chem. 2002. - v.277(51). -P.49374-82.

143. Midoux P., Monsigny M. Efficient gene transfer by histidylated polylysine/pDNA complexes // Bioconjug Chem. 1999. - v. 10, №3. - P.406-411.

144. Miller DL, Song J. Tumor growth reduction and DNA transfer by cavitation-enhanced high-intensity focused ultrasound in vivo // Ultrasound Med Biol. 2003. - v.29(6). - P.887-93.

145. Mintzer M:A., Simanek E.E. Nonviral vectors for gene delivery // Chem Rev. 2009. -v. 109(2).-P.259-302.

146. Mislick K.A., Baldeschwieler J.D., Kayyem J.F., Meade T.J. Transfection of folate-polylysine DNA complexes: evidence for lysosomal delivery // Bioconjug Chem. 1995. - v.6, №5.-P512-515.

147. Mitchell D.J., Kim D.T., Steinman L., Fathman C.G., Rothbard J.B. Polyarginine enters cells more efficiently than other polycationic homopolymers // J Pept Res. 2000. - v.56, №5. -P.318-325.

148. Moffatt S., Wiehle S., Cristiano R.J. Tumor-specific gene delivery mediated by a novel peptide-polyethylenimine-DNA polyplex targeting aminopeptidase N/CD13 // Hum Gene Ther. -2005. — v.16(1). — P.57-67.

149. Мок H., Park T.G. Self-crosslinked and reducible fusogenic peptides for intracellular delivery of siRNA // Biopolymers. -2008. v.89(10). - P.881-8.

150. Montier Т., Benvegnu Т., Jaffres P.-A., Yaouanc J.-J., Lehn P. Progress in Cationic Lipid-Mediated Gene Transfection: A Series of Bio-Inspired Lipids as an Example // Current Gene Therapy. 2008. - v.8. - P.296-312.

151. Montini E., Held P.K., Noll M., Morcinek N., Al-Dhalimy M., Finegold M., Yant S.R., Kay M.A., Grompe M. In vivo correction of murine tyrosinemia type I by DNA-mediated transposition // Mol Ther. 2002. - v.6(6). - P.759-69.

152. Morgan D.M., Larvin V.L., Pearson J.D. Biochemical characterisation of polycation-induced cytotoxicity to human vascular endothelial cells // J Cell Sci. 1989. - v.94 ( Pt 3). -P.553-9.

153. Morris К.V., Chan S.W., Jacobsen S.E., Looney D.J. Small interfering RNA-induced transcriptional gene silencing in human cells // Science. 2004. - v.305(5688). - P. 1289-92.

154. Morris M., Vidal P., Chaloin L., Heitz F., Divita G. A new peptide vector for efficient delivery of oligonucleotides into mammalian cells // Nucleic Acids Research 1997. - v.25(14).- P.2730—2736.

155. Morris M.C., Chaloin L., Heitz F., Divita G. Translocating peptides and proteins and their use for gene delivery // Curr Opin Biotechnol. 2000. - v. 11. - P.461 -466.

156. Mounkes L.C., Zhong W., Cipres-Palacin G., Heath T. D., Debs R. J. Proteoglycans mediate cationic liposome-DNA complex-based gene delivery in vitro and in vivo // J. Biol. Chem. 1998. - v.273. - P.26164-26170.

157. Mountain A. Gene therapy: the first decade//Trends Biotechnol. 2000.-v. 18. - P.119-128.

158. Mousazadeh M., Palizban A., Salehi R., Salehi M. Gene delivery to brain cells with apoprotein E derived peptide conjugated to polylysine (apoEdp-PLL) // J Drug Target. 2007. -v. 15(3). — P.226-30.

159. Neu M., Fischer D., Kissel T. Recent advances in rational gene transfer vector design based on poly(ethylene imine) and its derivatives // J Gene Med. 2005. - v.7(8). - P.992-1009.

160. Newman C.M., Bettinger T. Gene therapy progress and prospects: ultrasound for gene transfer // Gene Ther. 2007. - v. 14(6). - P.465-75.

161. Niidome Т., Huang L. Gene therapy progress and prospects: nonviral vectors // Gene therapy. 2002. - v.9. - P. 1647-1652.

162. Nir S., Nicol F., Szoka F.C. Jr. Surface aggregation and membrane penetration by peptides: relation to pore formation and fusion // Mol Membr Biol. 1999. - v. 16, №1. - P.95-101.

163. Ohsaki M., Okuda Т., Wada A., Hirayama Т., Niidome Т., Aoyagi H. In vitro gene transfection using dendritic poly(L-lysine) // Bioconjug Chem. 2002. - v.13, №3. - P.510-517.

164. Okuda Т., Kawakami S., Akimoto N., Niidome Т., Yamashita F., Hashida M. PEGylated lysine dendrimers for tumor-selective targeting after intravenous injection in tumor-bearing mice // Journal of Controlled Release. 2006(6). - v. 116. - P.330-336.

165. Okuda Т., Kawakami S., Maeie Т., Niidome Т., Yamashita F., Hashida M. Biodistribution characteristics of amino acid dendrimers and their PEGylated derivatives after intravenous administration // J Control Release. 2006(a). - v. 114, № 1. - P.69-77.

166. Okuda Т., Sugiyama A., Niidome Т., Aoyagi H. Characters of dendritic poly(L-lysine) analogues with the terminal lysines replaced with arginines and histidines as gene carriers in vitro // Biomaterials. 2004. - v.25. - P.537-544.

167. Ostergaard H., Tachibana C., Winther J.R. Monitoring disulfide bond formation in the eukaryotic cytosol//J Cell Biol. -2004. -v. 166(3). -P.337-45.

168. Oupicky D., Parker A.L., Seymour L.W. Laterally Stabilized Complexes of DNA with Linear Reducible Polycations: Strategy for Triggered Intracellular Activation of DNA Delivery Vectors // J. Am. Chem. Soc. 2002. - v. 124, №.1. - P.8-9.

169. Pack D.W., Hoffman A.S., Pun S., Stayton P.S. Design and development of polymers for gene delivery // Nature. 2005. - v.4. - P.581-593.

170. Park I.-K., Lasiene J., Chou S.-H., Horner P.J., Pun S.H. Neuron-specific delivery of nucleic acids mediated by Tetl -modified poly(ethylenimine) // J'Gene Med. 2007. - v.9. -P.691-702.

171. Park T.G., Jeong J.H., Kim S.W. Current status.of polymeric gene delivery systems // Adv Drug Deliv Rev. 2006. - v.58, №4. - P.467-486.

172. Partridge T.A. Models of dystrophinopathy, pathological mechanisms and assessment of therapies // Cambridge University Press. — 1997. 310-324p.

173. Patel S., Zhang X., Collins L., Fabre J.W. A small, synthetic peptide for gene delivery via the serpin-enzyme complex receptor// J Gene Med. -2001. — v.3. — P.271-279.

174. Patil S.D., Rhodes D.G., Burgess D.J. DNA-based therapeutics and DNA delivery systems: a comprehensive review // AAPS J. 2005. - v.7( 1). - P.E61 -77.

175. Perales J.C., Ferkol Т., Beegen H., Ratnoff O.D.,R.W. Flanson. Gene transfer in vivo: sustained expression and regulation of genes introduced into the liver by receptor-targeted uptake // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1994. - v.91. - P .4086-4090.

176. Pichon C, Goncalves C, Midoux P. Histidine-rich peptides and polymers for nucleic acids delivery // Adv Drug Deliv Rev. 2001'. - v.53, №1.- P.75-94.

177. Pierce E.A., Liu Q., Igoucheva O., Omarrudin R., Ma H., Diamond S.L., Yoon, K. Oligonucleotide-directed single-base DNA alterations in mouse embryonic stem cells // Gene Ther. 2003. - v. 10(1). - P.24-33.

178. Pollard H., Remy J.S., Loussouarn G., Demolombe S., Behr J.P., Escande D. Polyethylenimine but not cationic lipids promotes transgene delivery to the nucleus in mammalian cells // J Biol Chem. 1998. - v.273(13). - P.7507-11.

179. Pouton C.W., Seymour L.W. Key issues in non-viral gene delivery // Adv Drug Deliv Rev. 2001. - v.46, № 1 -3. - P.187-203.

180. Puebla I., Esseghir S., Mortlock A., Brown A., Crisanti A., Low W. A recombinant HI histone-based system for efficient delivery of nucleic acids // J. Biotechnol. 2003. - v. 105. -P.215-226.

181. Quinonez R., Sutton R.E. Lentiviral vectors for gene delivery into cells // DNA Cell Biol. -2002. v. 21. - P. 937-51.

182. Rahbek U.L., Howard K.A., Oupicky D., Manickam D.S., Dong M., Nielsen A.F., Hansen T.B., Besenbacher F., Kjems J. Intracellular siRNA and precursor miRNA trafficking using bioresponsive copolypeptides // J Gene Med. -2008. v. 10(1). - P.81-93.

183. Rando ТА, Disatnik MH, Zhou LZ. Rescue of dystrophin expression in mdx mouse muscle by RNA/DNA oligonucleotides.//Proc Natl Acad Sci USA. 2000. V.97(10).P.5363-8.

184. Rayburn E.R., Zhang R. Antisense, RNAi, and gene silencing strategies for therapy: mission possible or impossible? // Drug Discov Today. -2008. v. 13(11-12). - P.513-21.

185. Read M.L., Bremner K.H., Oupicky D., Green N.K., Searle P.F., Seymour L.W. Vectors based on reducible polycations facilitate intracellular release of nucleic acids // J Gene Med. — 2003. v.5(3). - P.232-45.

186. Remy-Kristensen A., Clamme J.P., Vuilleumier C., Kuhry J.G., Mely Y. Role of endocytosis in the transfection of L929 fibroblasts by polyethylenimine/DNA complexes // Biochim Biophys Acta. 2001. - v. 1514, №1. - P.21-32.

187. Richardson P.D., Augustin L.B., Kren B.T., Steer C.J. Gene repair and transposon-mediated gene therapy // Stem Cells. 2002. - v.20(2). - P. 105-18.

188. Rittner K., Benavente A., Bompard-Sorlet A., Heitz F., Divita G., Brasseur R., Jacobs E. New basic membrane-destabilizing peptides for plasmid-based gene delivery in vitro and in vivo // Mol Ther. 2002. - v.5, №2. - P. 104-114.

189. Rolland A. Nuclear gene delivery: the Trojan horse approach // Expert Opin Drug Deliv. -2006.-v.3, №1. P. 1-10.

190. Romano G., Micheli P., Pacilio C., Giordano A. Latest development in Gene transfer technology: achievements, perspectives, and controversies over therapeutic applications // Stem cells.-2000.-V. 18.-P. 19-39.

191. Romano G., Pacilio C., Giordano A. Gene transfer technology in Therapy: Current aplications and future goals // Stem cells. 1999. - v.17. - P.191-202.

192. Ruponen M., Honkakoski P., Tammi M., Urtti A. Cell-surface glycosaminoglycans inhibit cation-mediated gene transfer // J Gene Med. 2004. - v.6(4). - P.405-14.

193. Satkauskas S., Bureau M.F., Mahfoudi A., Mir L.M. Slow accumulation of plasmid in muscle cells: supporting evidence for a mechanism, of DNA uptake by receptor-mediated endocytosis // Mol Ther. -2001. v.4(4). - P.317-23.

194. Scanlon K.J. Anti-genes: siRNA, ribozymes and antisense // Curr Pharm Biotechnol. -2004. -v.5(5).-P.415-20.

195. Schaffer D.V., Lauffenburger D.A. Targeted synthetic gene delivery vectors // Curr Opin Mol Ther. 2000. - v.2. - P. 155-61.

196. Schaffner P., Dard M;M. Structure and function of RGD peptides involved in bone biology // Cell Mol Life Sci. 2003. - v.60, №1. - P. 119-132.

197. Schmidt-Wolf G.D., Schmidt-Wolf I.G. Non-viral and hybrid vectors in human gene therapy: an update // Trends Mol Med. 2003. - v.9, №2. - P.67-72.

198. Schnitzer J.E., Oh P., Albondin-mediated capillary permeability to albumin // J. Biol. Chem. 1994. - v. 269. - P.6072-6082.

199. Sebestyen M.G., Ludtke J.J., Bassik M.C., Zhang G., Budker V., Lukhtanov E.A., Hagstrom J.E., Wolff J.A. DNA vector chemistry: the covalent attachment of signal peptides to plasmid DNA //Nat Biotechnol. 1998. - v. 16(1). - P.80-5.

200. Sergeeva A., Kolonin M.G., Molldrem J.J., Pasqualini R., Arap W. Display technologies: application for the discovery of drug and gene delivery agents // Adv Drug Deliv Rev. 2006. -v.58(15).-P. 1622-54.

201. Shah D.S., Sakthivel Т., Toth I., Florence A.T., Wilderspin A.F. DNA transfection and transfected cell' viability using amphipathic asymmetric dendrimers // lnt J Pharm. 2000. -v.208, № 1 -2. - P.41 -48.

202. Simeoni F., Morris M.C., Heitz F., Divita G. Insight into the mechanism of the peptide-based gene delivery system MPG: implications for delivery of siRNA into mammalian cells // Nucleic Acids Res. 2003. — v.31(l 1). - P.2717-24.

203. Simoes S., Slepushkin V., Pires P., Gaspar R., de Lima M.P., Duzgunes N. Mechanisms of gene transfer mediated by lipoplexes associated with targeting ligands or pH-sensitive peptides //Gene ther. 1999. - v.6. - P. 1798-1807.

204. Simovic D., Isner J.M., Ropper A.H., Pieczek A., Weinberg D.H. Improvement in chronic ischemic neuropathy after intramuscular phVEGF165 gene transfer in patients with critical limb ischemia // Arch Neurol. 2001. - v.58(5). - P.761 -8.

205. Sloots A., Wels W.S. Recombinant derivatives of.the human high-mobility group protein HMGB2 mediate efficient nonviral gene delivery // FEBS J. 2005. - v.272(16). - P.4221-36.

206. Smith L.C., Duguid J., Wadhwa M.S., Logan M.J., Tung C., Edwards V.V., Sparrow J.T. Synthetic peptide-based DNA complexes for nonviral gene delivery // Adv Drug Deliv Rev. — 1998,-v.30,№ 1-3. P. 115-131.

207. Sosnowski B.A., Gonzalez A.M., Chandler L.A., Buechler. Y.J., Pierce G.F., Baird A. Targeting DNA to cells with basic fibroblast growth factor (FGF2) '// J Biol Chem. 1996. -v.271, №52. - P.33647-33653.

208. Stark G.R., Kerr I.M., Williams B.R., Silverman R.H., Schreiber R.D. How cells respond to interferons // Annu Rev Biochem. 1998. - v.67. - P.227-64.

209. Stevenson M., Ramos-Perez V., Singh S., Soliman M., Preece J.A., Briggs S.S., Read M.L., Seymour L.W. Delivery of siRNA mediated by histidine-containing reducible polycations // J Control Release. 2008. - v. 130(1). - P.46-56.

210. Stewart K.M., Horton K.L., Kelley S.O. Cell-penetrating peptides as delivery vehicles for biology and medicine // Org. Biomol. Chem. 2008. - v.6. - P.2242-2255.

211. Suh J., Wirtz D., Hanes J. Efficient active transport of gene nanocarriers to the cell nucleus // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. - v. 100. - P.3878-38821

212. Takei K, Haucke V. Clathrin-mediated endocytosis: membrane factors pull the trigger // Trends Cell Biol. 2001. - v. 11 (9). - P.385-91.

213. Takeuchi Т., Kosuge M., Tadokoro A., Sugiura Y., Nishi M., Kawata M., Sakai N., Matile S., Futaki S. Direct and rapid cytosolic delivery using cell-penetrating peptides mediated by pyrenebutyrate // ACS Chem Biol. 2006. - v. 1 (5). - P.299-303.

214. Tang MX, Redemann CT, Szoka FC Jr. In vitro gene delivery by degraded polyamidoamine dendrimers // Bioconjug Chem. 1996. - v.7, №6. - P.703-714.

215. Torchilin V.P. Tat peptide-mediated intracellular delivery of pharmaceutical nanocarriers // Advanced Drug Delivery Reviews. 2008. - v.60. - P.548-558.

216. Tranchant I., Thompson В., Nicolazzi C., Mignet N., Scherman D;. Physicochemical optimisation of plasmid delivery by cationic lipids // J Gene Med. 2004. - Suppl 1. - P.S24-35.

217. Trentin D., Hubbell J., Hall H. Non-viral gene delivery for local and controlled DNA release // J Control Release. 2005. - v. 102(1). - P.263-75.

218. Tung Ch-H., Mueller S., Weissleder R. Novel branching membrane translocational peptide as gene delivery vector // Bioorganic and medicinal chemistry. 2002. - v. 10. - P.3609-3614.

219. Veldhoen S., Laufer S.D., Restle T. Recent Developments in Peptide-Based Nucleic Acid Delivery // Int. J. Mol. Sci. -2008. v.9. - P. 1276-1320.

220. Verma I.M., Weitzman M.D. Gene therapy: twenty-first century medicine // Annu Rev Biochem. 2005. - v.74. - P.711 -38.

221. Vives E., Schmidt J., Pelegrin A. Cell-penetrating and cell-targeting peptides in drug delivery // Biochim Biophys Acta. -2008. v. 1786(2). - P.126-38.

222. Wadhwa M.S., Collard W.T., Adami R.C., McKenzie D.L., Rice K.G. Peptide-mediated gene delivery: influence of peptide structure on gene expression // Bioconjug Chem. 1997. -v.8, №1. P.81-88.

223. Wagner E., Zenke M., Cotton M., Beug H., Birnstiel M.L. Transferrin-polycation conjugates as carriers for DNA uptake into cells // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1990. - v.87(9). -P.3410-3414.

224. Walther W., Stein U. Viral vectors for gene transfer: a review of their use in the treatment of human disease // Drugs. 2000. - v.60. - P.249-271.

225. Wang S., Joshi S., Lu S. Delivery of DNA to skin by particle bombardment // Methods Mol Biol. 2004. - v.245. - P. 185-96.

226. Wells D.J. Gene therapy progress and prospects: electroporation and other physical methods // Gene Ther. 2004. - v. 11 (18). - P. 1363-9.

227. Wiethoff C.M., Middaugh C.R. Barriers to nonviral gene delivery // J Pharm Sci. 2003. - v.92, №2. - P.203-217.

228. Wilson J.M., Grossman M., Raper S.E., Baker J.R. Jr., Newton R.S., Thoene J.G. Ex vivo gene therapy of familial hypercholesterolemia // Hum Gene Ther. 1992. - v.3(2). - P. 179-222.

229. Wolff J.A., Malone R.W., Williams P., Chong W., Acsadi G., Jani A., Feigner P.L. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo//Science. 1990. - v. 247. - P.1465-1468.

230. Wong S.Y., Pelet J.M., Putnam D. Polymer systems for gene delivery—Past, present, and future // Prog. Polym. Sci. 2007. - v.32. - P.799-837.

231. Wood K.C., Azarin S.M., Arap W., Pasqualini R., Langer R., Hammond P.T. Tumor-targeted gene delivery using molecularly engineered hybrid polymers functionalized with a tumor-homing peptide // Bioconjug Chem. 2008. - v. 19(2). - P.403-5.

232. Wu С. H., Walton С. M., Wu G. Targeted inhibition of type I procollagen synthesis by antisense DNA oligonucleotides//Gene therapy and regulation. 2000.- v.l, N2.- P. 193-205.

233. Wu C., Lo S.L., Boulaire J., Hong M.L., Beh H.M., Leung D.S., Wang S. A peptide-based carrier for intracellular delivery of proteins into malignant glial cells in vitro // J Control Release.-2008.-v.l 30(2).-P. 140-5.

234. Wu C.H., Sapozhnikov E., Wu G.Y. Evaluation of multicomponent non-viral vectors for liver directed gene delivery // Journal of drug targerting. 2002,- v. 10, №2. - P. 105-111.

235. Wu G.Y., Wu C.H. Receptor-mediated gene delivery and expression in vivo // J Biol Chem. 1988. - v.263, №29. - p. 14621-14624.

236. Wyman T.B., Nicol F., Zelphati O., Scaria P.V., Plank C., Szoka F.C. Jr. Design, synthesis, and characterization of a cationic peptide that binds to nucleic acids and permeabilizes bilayers // Biochemistry. 1997. - v.36(10). - P.3008-17.

237. Xavier J., Singh S., Dean D.A., Rao N.M., Gopal V. Designed multi-domain protein as a carrier of nucleic acids into cells // J Control Release. 2009. - v. 133(2). - P. 154-60.

238. Xu Y., Szoka F.C. Jr. Mechanism of DNA release from cationic liposome/DNA complexes used in cell transfection // Biochemistry. 1996. - v.35, №18. - P.5616-5623.

239. Yamagata M., Kawano Т., Shiba K., Mori Т., Katayamaa Y., Niidome T. Structural advantage of dendritic poly(L-lysine) for gene delivery into cells // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2007. - v. 15. - P.526-532.

240. Yew N.S., Scheule R.K. Toxicity of cationic lipid-DNA complexes // Adv Genet. 2005. -v.53.- P. 189-214.

241. Yoon K, Cole-Strauss A, Kmiec EB. Targeted gene correction of episomal DNA in mammalian cells mediated by a chimeric RNA.DNA oligonucleotide.//Proc Natl Acad Sci USA.- 1996. v.93(5). - P.2071-6.

242. Young J. L., Zimmer W. E., Dean D. A. Smooth Muscle-Specific Gene Delivery in the Vasculature Based on Restriction of DNA Nuclear Import// Experimental Biology and Medicine.- 2008. v.233. - P.840-848.

243. Young L.S., Searle P.F., Onion D., Mautner V. Viral gene therapy strategies: from basic science to clinical application // J Pathol. 2006. - v.208(2). - P.299-318.

244. Zabner J., Couture L.A., Gregory R.J., Graham S.M., Smith A.E., Welsh M.J. Adenovirus-mediated gene transfer transiently corrects the chloride transport defect in nasal epithelia of patients with cystic fibrosis // Cell. 1993. - v.75(2). - P.207-16.

245. Zanta M.A., Belguise-Valladier P., Behr J.P. Gene delivery: a single nuclear localization signal peptide is sufficient to carry DNA to the cell nucleus // Proc Natl Acad Sci USA.- 1999.v.96(l). — P.91-6.

246. Zauner W., Kichler A., Schmidt W., Sinski A., Wagner E. Glycerol enhancement of ligand-polylysine/DNA transfection // Biotechniques. 1996. - v.20, №5. - P.905-913.

247. Zauner W., Wagner E., Ogris M. Polylysine-based transfection systems utilizing receptor-mediated delivery // Adv Drug Deliv Rev. 1998. - v.30, №1-3. - P.97-113.

248. Zeng J., Too H.P., Ma Y., Luo E.S., Wang S. A synthetic peptide containing loop 4 of nerve growth factor for targeted gene delivery // J Gene Med. 2004. - v.6(11). - P. 1247-56.

249. Zhang G, Gao X, Song YK, Vollmer R, Stolz DB, Gasiorowski JZ, Dean DA, Liu D. Hydroporation as the mechanism of hydrodynamic delivery // Gene Ther. 2004. - v.l 1, №8. -P.675-682.

250. Zhang G., Budker V., Williams P., Subbotin V., Wolff J.A. Efficient expression of naked DNA delivered intraarterially to limb muscles of nonhuman primates // Human gene therapy. -2001.-v. 12, N4.- P .427-438.

251. Zhang X., Godbey W.T. Viral vectors for gene delivery in tissue engineering // Adv Drug Deliv Rev. 2006. - v.58(4). - P.515-34.

252. Zinselmeyer B.H., Mackay S.P., Schatzlein A.G., Uchegbu l.F. The lower-generation polypropylenimine dendrimers are effective gene-transfer agents // Pharm Res. 2002. - v. 19(7).- P.960-7.

253. Zuhorn I.S., Kalicharan R., Hoekstra D. Lipoplex-mediated transfection of mammalian cells occurs through the cholesterol-dependent clathrin-mediated pathway of endocytosis // J Biol Chem. 2002. - v.277. - P. 18021-28.