Липидомный анализ при остром коронарном синдроме и поиск маркеров развития повторных сердечно-сосудистых событий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Усова Елена Ивановна

• Усова Елена Ивановна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Усова Елена Ивановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Бремя повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом и роль липидомного анализа в исследовании потенциальных биомаркеров риска

1.2 Структура омиксных технологий и значение липидомики в оценке потенциальных биомаркеров развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний

1.3 Роль церамидов в патофизиологии атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и их ассоциация с традиционными факторами риска

1.3 .1 Ассоциация церамидов с полом

1.3.2 Ассоциация церамидов с возрастом

1.3.3 Ассоциация церамидов с физической активностью

1.3.4 Ассоциация церамидов с питанием

1.3.5 Ассоциация церамидов с курением

1.3.6 Ассоциация церамидов с ожирением

1.3.7 Ассоциация церамидов с сахарным диабетом 2 типа

1.3.8 Ассоциация церамидов с артериальной гипертензией

1.3.9 Ассоциация церамидов с гиполипидемической терапией

1.4 Прогностическое значение церамидов в развитии повторных сердечно-сосудистых

событий

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Определение антропометрических показателей

2.2.2 Измерение артериального давления

2.2.3 Методика определения лабораторных показателей

2.2.3.1 Методика определения клинического анализа крови

2.2.3.2 Методика определения высокочувствительного тропонина

2.2.3.3 Методика определения параметров липидного спектра, креатинина сыворотки крови, с-реактивного белка, глюкозы плазмы крови, гликированного гемоглобина

2.2.3.4 Определение церамидов в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии

2.2.3.4.1 Пробоподготовка образцов плазмы крови для определения церамидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии

2.2.3.4.2 Условия проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии -тандемной масс-спектрометрии

2.2.4 Методика выполнения инструментальных исследований

2.2.4.1 Методика регистрации электрокардиограммы

2.2.4.1 Методика проведения ультразвукового исследования общих сонных артерий

2.2.4.2 Методика проведения трансторакальной эхокардиографии

2.2.4.3 Методика проведения коронарной ангиографии

2.2.5 Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинико-анамнестическая характеристика общей выборки пациентов с острым коронарным синдромом

3.2 Анализ потенциальных предикторов риска развития повторных сердечно-сосудистых событий в общей выборке пациентов с острым коронарным синдромом

3.3 Сравнительный анализ клинических и анамнестических характеристик общей выборки и группы пациентов, отобранных для исследования церамидов

3.4 Клиническая характеристика пациентов, отобранных для исследования концентрации и динамики церамидов

3.5. Уровень концентраций церамидов при поступлении в стационар, в период стационарного лечения и после выписки из стационара

3.6 Анализ ассоциаций концентраций церамидов с демографическими и клинико-анамнестическими параметрами у пациентов с острым коронарным синдромом

3.7 Анализ ассоциаций концентраций церамидов с лабораторными параметрами у пациентов с острым коронарным синдромом

3.8 Анализ прогностической значимости церамидов

3.8.1 Анализ прогностической значимости риска развития повторных сердечнососудистых событий в зависимости от уровня церамидов на момент поступления в стационар

3.8.2 Анализ прогностической значимости риска развития повторных сердечнососудистых событий в зависимости от динамики уровня церамидов за время госпитализации

3.8.3 Анализ прогностической значимости риска развития повторных сердечнососудистых событий в зависимости от уровня церамидов после выписки из стационара

3.9 Прогностическая ценность изучения динамики церамидов в развитии повторных

сердечно-сосудистых событий

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Липидомный анализ при остром коронарном синдроме и поиск маркеров развития повторных сердечно-сосудистых событий»

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

На протяжении многих лет одной из фундаментальных проблем здравоохранения является сохраняющийся высокий уровень заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) [1]. Несмотря на активную реализацию профилактических, диагностических и терапевтических мероприятий, ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной смерти во всем мире [2, 3]. Как правило, непосредственной причиной смерти при ИБС является острый коронарный синдром (ОКС). Поскольку пациенты с ОКС подвержены высокому риску развития повторных сердечно-сосудистых событий [4-9], особенно в первый год после эпизода, поиск предикторов, ассоциированных с возникновением повторных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, является одной из актуальных задач кардиологии.

Изучение липидов, таких как общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), триглицериды, липопротеид (а) и аполипопротеин В100, привело к пониманию их неоспоримой роли в развитии атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ). В частности, ХС ЛНП является одним из ключевых параметров в проведении стратификации сердечно-сосудистого риска и основной терапевтической мишенью в условиях реальной клинической практики [10, 11]. Однако, согласно статистике, сердечнососудистые события нередко наблюдаются у лиц без известных факторов риска, что свидетельствует о наличии так называемого «скрытого риска», то есть факторов, которые предрасполагают к росту и дестабилизации атеросклеротической бляшки и недоступны сегодня для рутинного анализа и использования для прогнозирования. Так, развитие первого АССЗ происходит у лиц с концентрацией ХС ЛНП <4,14 ммоль/л в 77% случаев, а при уровне <3,36 ммоль/л практически в половине случаев (46%) [12], тогда как 20% таких пациентов не имеют ни одного из традиционных факторов риска ИБС [13]. Кроме того, анализ 136 905 пациентов, госпитализированных в связи с ИБС, показал, что средний уровень ХС ЛНП составляет всего 2,59±1,03 ммоль/л [14]. Примечательно, что объединенный анализ пациентов, имеющих высокий риск развития АССЗ и получающих гиполипидемическую терапию, из исследований PROMINENT, REDUCE-IT и STRENGTH не выявил связи между уровнем ХС ЛНП и развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [15]. Очевидно, что АССЗ имеют многофакторную природу, и учет лишь ХС ЛНП недостаточен для верификации лиц, находящихся в группе риска. Предполагается, что вклад известных атерогенных липидов не

может полностью отражать всю сложность изменений липидного обмена при АССЗ [16], приводя к недооценке значительной части пациентов очень высокого риска [17], указывая тем самым на возможную роль иных биомаркеров липидной природы и требуя углубленной оценки в прогнозировании риска, выходя за рамки учета только традиционных факторов риска.

Исследование потенциальных биомаркеров развития и прогрессирования АССЗ может быть осуществлено благодаря использованию омиксных технологий. В частности, липидомика обеспечивает комплексный анализ липидных метаболитов и их биологической роли, а также скрининг новых потенциальных биомаркеров [18]. Липидомный анализ позволяет идентифицировать и количественно оценивать сотни молекулярных видов липидов в различных биообразцах человека [19], тем самым расширяя представление о механизмах, лежащих в основе дестабилизации ИБС [20].

Исходя из результатов проведенных исследований, полученных в экспериментах in vitro и in vivo, перспективным становится значение уровня церамидов как потенциальных предикторов риска [21-28]. Являясь представителями класса сфинголипидов, своеобразный состав церамидов (соединение сфингозина с жирной кислотой посредством амидной связи) [29, 30] позволяет им выступать в качестве структурных компонентов мембран и вторичных мессенджеров для внутриклеточных и межклеточных сигнальных путей, оказывая различные биологические эффекты посредством регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза, тем самым взаимодействуя с путями, потенциально вовлечёнными в окислительный стресс, хроническое воспаление и атерогенез [21, 30, 31]. Церамиды содержатся в клеточных мембранах в небольших количествах, но при определенных условиях их концентрация может многократно увеличиваться [29, 30, 32]. Известно несколько путей синтеза церамидов, из числа которых продукция по пути de novo, а также сфингомиелиназный путь, рассматриваются как одни из основных механизмов синтеза церамидов при ОКС [33-36]. Помимо этого, миокард способен продуцировать церамиды в ответ на ишемию и реперфузию, что приводит к увеличению их количества и активации митохондриальной аутофагии и апоптоза [37, 38]. Увеличение уровня церамидов может способствовать субэндотелиальной агрегации липопротеидов, увеличивая их аффинность к протеогликанам артериальных стенок, приводя к формированию пенистых клеток [39], развитию и прогрессированию процессов атеросклероза [29, 30, 32]. Принимая во внимание результаты исследований, указывающих на высокий уровень церамидов в атеросклеротических бляшках [40, 41], предполагается, что данные липидные биомаркеры приводят к устойчивому провоспалительному состоянию в гладкомышечных клетках коронарных артерий, апоптозу и некрозу, в связи с чем, изменения в их уровне потенциально могут указывать на степень ишемии миокарда.

За последние несколько лет в ряде исследований выявлена тесная ассоциация между развитием фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий и уровнем некоторых видов церамидов, включая Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:1) [15, 22-28, 42]. В частности, объединенный анализ трех проспективных когортных исследований в популяции пациентов со стабильной ИБС и ОКС показал, что высокий уровень церамидов в плазме крови был ассоциирован с сердечно-сосудистой смертностью независимо от традиционных факторов риска ИБС [42]. В исследовании Meeusen J.W. и соавторов (2018), включившем практически 500 пациентов, которым была проведена плановая коронарография, высокий уровень Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0) и Cer(d18:1/24:1) был ассоциирован с риском развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 4-х лет наблюдения, даже после поправки на пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), курение, артериальную гипертензию (АГ), липидный спектр и уровень глюкозы в плазме крови [25]. Также по результатам проведенного исследования Anroedh S. и соавторов (2018), участие в котором приняли 313 пациентов с ОКС и 261 пациент со стабильной ИБС, показано, что высокий уровень церамидов Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/20:0) и Cer(d18:1/24:1) и их отношение к Cer(d18:1/24:0) ассоциирован с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами при наблюдении в течение 4,7 лет [28].

Являясь прогностически неблагоприятными маркерами развития крупных сердечнососудистых событий, предполагается, что Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0) и Cer(d18:1/24:1) ассоциированы с воспалительным, липидным и тромботическим путями каскада реакций дестабилизации ИБС [40, 43]. Роль Cer(d18:1/24:0) остается не до конца изученной: в ряде исследований нет подтверждений его связи с развитием сердечно-сосудистых событий [25], более того, предполагается, что его повышение ассоциируется со снижением риска возникновения сердечно-сосудистых событий [42].

Исследование липидомных биомаркеров развития повторных сердечно-сосудистых событий может стать потенциальным инструментом в совершенствовании стратегий управления риском у пациентов с ОКС. Однако, полученные данные о прогностической ценности церамидов основаны преимущественно на однократных измерениях их уровня. Для более точного понимания важны не только уровни липидных метаболитов, но и их динамика в ходе проспективного наблюдения. В связи с этим особую актуальность представляет изучение особенностей изменения уровня церамидов и их ассоциация с клиническими параметрами пациентов с ОКС в структуре риска повторных сердечно-сосудистых событий.

Оценить динамику уровня церамидов у больных с острым коронарным синдромом и проанализировать ассоциацию с риском развития повторных сердечно-сосудистых событий.

Задачи исследования

1. Оценить уровни церамидов у больных с острым коронарным синдромом при поступлении в стационар до проведения коронарной ангиографии, на третьи сутки стационарного лечения и через три месяца после выписки из стационара.

2. Изучить ассоциации концентраций церамидов Сег^18:1/16:0), Сег^18:1/18:0), Cer(d18:1/24:0) и Сег^18:1/24:1) с демографическими, клинико-анамнестическими и лабораторными параметрами у пациентов с острым коронарным синдромом.

3. Оценить прогностическую ценность уровня и динамики церамидов в развитии повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом.

Научная новизна

Определено, что наиболее высокие концентрации церамидов Cer(d18:1/16:0), Сег^18:1/18:0), Сег^18:1/24:0) и Сег^18:1/24:1) в плазме крови у пациентов с острым коронарным синдромом приходятся на момент поступления в стационар до проведения коронарной ангиографии с последующим снижением к третьим суткам стационарного лечения и более выраженному снижению к третьему месяцу наблюдения.

Получены данные об ассоциации концентраций церамидов Cer(d18:1/16:0), Cer(d18:1/18:0), Cer(d18:1/24:0) с типом острого коронарного синдрома, дебютом заболевания, длительностью ангинозного приступа, наличием отягощенного наследственного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям и приемом гиполипидемической терапии.

Получено, что увеличение уровня Cer(d18:1/24:0) при поступлении в стационар ассоциировано со снижением вероятности наступления повторных сердечно-сосудистых событий.

Продемонстрировано, что увеличение дельты между значением Сег^18:1/18:0) через 3 месяца после выписки из стационара и его исходным уровнем ассоциировано с неблагоприятным

прогнозом у пациентов с острым коронарным синдромом независимо от предшествующего приема статинов.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость работы определяется не только использованием набора перспективных биомаркеров, но и персонализированной интерпретацией их концентраций с учётом различных клинических характеристик пациентов с острым коронарным синдромом. Ценность проведенного исследования заключается в том, что оно не просто рассматривает значения биомаркеров изолированно, но и связывает их с клинико-анамнестическими особенностями пациентов. Такой подход в последующем позволяет более точно оценить прогностическую ценность биомаркеров и их роль в патогенезе острого коронарного синдрома, что способствует развитию персонализированных стратегий лечения и профилактики острых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Помимо этого, представленные изменения концентраций церамидов с течением времени дополняют имеющиеся знания о динамике данных липидных метаболитов среди пациентов с острым коронарным синдромом и указывают на рациональность исследования данных биомаркеров как в условиях острого периода ишемии миокарда, так и в периоде стабилизации пациента.

Практическая значимость работы определяется несколькими ключевыми аспектами. С одной стороны, в исследовании представлены новые эпидемиологические данные, которые характеризуют частоту и особенности повторных сердечно-сосудистых событий в группе пациентов с острым коронарным синдромом. За трёхлетний период наблюдения в исследуемой популяции выявлено, что пятая часть пациентов подвержена развитию повторных событий, что указывает на необходимость изучения потенциальных предикторов риска как среди традиционных факторов, так и новых биомаркеров. Исходя из результатов поиска дополнительных предикторов риска впервые выявлено, что комбинация перенесенного вмешательства на стволе левой коронарной артерии и несоблюдение рекомендуемого объема гиполипидемической терапии может рассматриваться в качестве потенциального фактора развития повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом. В то же время, анализ влияния изменений концентраций церамидов с течением времени имеет большое значение для понимания возможных областей поиска механизмов, определяющих развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом. Принимая во внимание не до конца изученную роль Cer(d18:1/24:0) у пациентов с острым коронарным синдромом, в рамках проведенной работы получено, что

увеличение его уровня при поступлении в стационар ассоциировано со снижением вероятности наступления повторных сердечно-сосудистых событий. В настоящем исследовании также выявлено, что увеличение дельты между значением Сег^18:1/18:0) через 3 месяца после выписки из стационара и его исходным уровнем ассоциировано с неблагоприятным прогнозом у пациентов с острым коронарным синдромом независимо от предшествующего приема статинов.

Методология и методы исследования

Участие в исследовании приняли пациенты, соответствующие критериям включения исходя из дизайна исследования, который был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России. В работе применены современные клинические и лабораторно-инструментальные методы исследования. Для изучения концентрации церамидов и их динамики был использован подход таргетного липидомного анализ, осуществленный при использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии. Проспективный период наблюдения продолжался в течение трех лет для оценки частоты и структуры повторных сердечно-сосудистых событий, а также выявления возможной ассоциации церамидов с их развитием.

Статистическая обработка полученных данных выполнена в соответствии с общепринятыми подходами статистического анализа данных с применением методов описательной и сравнительной статистики, корреляционного и регрессионного анализов, а также методов машинного обучения. Примененные методы статистической обработки данных отвечают поставленной цели и задачам.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. При остром коронарном синдроме наблюдается высокий уровень церамидов с последующим его снижением в течение трех месяцев наблюдения.

2. Степень повышения концентрации церамидов при остром коронарном синдроме выше при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента БТ и при большей длительности ангинозного приступа, а также зависит от семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям и приема гиполипидемической терапии.

3. Уровень и динамика различных церамидов ассоциированы с риском развития повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом. При этом Cer(d18:1/18:0) ассоциирован с повышением риска, а Cer(d18:1/24:0) со снижением.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные результаты диссертационного исследования представлены в виде постеров и докладов в рамках всероссийских и международных конгрессов и конференций: на V Инновационном Петербургском медицинском форуме (Санкт-Петербург, Россия, 2022), VI Инновационном Петербургском медицинском форуме (Санкт-Петербург, Россия, 2023), 91-м конгрессе Европейского общества по изучению атеросклероза (Мангейм, Германия, 2023).

Личный вклад автора

Все разделы диссертационной работы выполнены автором. Осуществлен обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме. Определены ключевые направления работы и осуществлено включение больных в исследование. Автором лично собраны образцы биоматериала для проведения липидомного анализа, выполнено проспективное наблюдение за больными, осуществлен амбулаторный прием пациентов через три месяца после выписки из стационара, в частности, изучены результаты амбулаторного наблюдения у кардиолога по месту жительства и проведена необходимая коррекция терапии. В случае повторной госпитализации больного в стационар, автором были проанализированы данные выписки из истории болезни, в том числе с целью регистрации комбинированной конечной точки. Автором была сформирована база данных, осуществлена статистическая обработка, выполнен анализ и формирование результатов исследования.

Внедрение в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры кардиологии факультета послевузовского и дополнительного образования Института медицинского образования Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава

России, а также представлены в рамках дополнительной профессиональной программы повышения квалификации «Современные представления о патомеханизме сосудистого воспаления и подходах к его терапии» по модулю «Новые биомаркеры для оценки риска прогрессирования атеросклеротического процесса» в рамках реализации работы Научного центра мирового уровня «Центр персонализированной медицины» Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, 3 из них в рецензируемых журналах, включённых в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук» и входящих в базу данных RSCI, 1 статья в издании, входящем во второй квартиль по импакт-фактору JCR Science Edition, JCR Social Sciences Edition.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов проведенного исследования, обсуждения и выводов. Работа содержит 27 таблиц и 11 рисунков. Список литературы включает 154 источника, из них 4 - отечественных, 150 - иностранных.

1.1 Бремя повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом и роль липидомного анализа в исследовании потенциальных биомаркеров

риска

Несмотря на достигнутые успехи в реализации концепций по борьбе с ССЗ, эта группа остается ведущей причиной заболеваемости и смертности во всем мире [1]. ОКС является предметом особого внимания из-за высокого риска развития повторных острых сердечнососудистых событий как в ближайшем, так и в долгосрочном периоде наблюдения [5]:

• частота наступления летального исхода в течение 2-21 дней после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) составляет 11,4%, в период от 3-х недель до 1 года - 10,5% [44];

• после перенесенного ИМ кумулятивная частота повторного ИМ, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение первых 100 дней составляет 10% [5];

• у 10% пациентов, госпитализированных по поводу острого ИМ, повторный эпизод данного события происходит в течение первых 12-ти месяцев [6];

• в течение первого года после перенесенного ИМ каждый десятый пациент умирает, а из числа выживших - 20% вновь подвержены развитию повторных сердечно-сосудистых событий [7];

• у пациентов с перенесенным ИМ частота развития ишемического инсульта, ИМ, сердечно-сосудистой смертности в течение первого года составляет 4,7% и увеличивается до 15,1% к четвертому году наблюдения [8];

• каждый четвертый пациент переносит повторные сердечно-сосудистые события в течение 5 лет после выписки по поводу ОКС [9];

• у лиц с предшествующим ИМ и сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) развитие повторного ИМ в течение 7 лет составляет 45%, у лиц без СД 2 типа - 18,8% [45]. Безусловно, частота развития повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с

ОКС может варьировать в виду длительности периода наблюдения и особенностей клинического профиля исследуемой популяции [46], однако, единая тенденция к высокому уровню риска развития неблагоприятных событий в течение первого года наблюдения [9, 47] и его увеличение с течением времени [48] указывает на клинически значимый резидуальный риск у пациентов с ОКС.

В современных клинических рекомендациях по ведению пациентов с ОКС особое внимание уделяется важности стратификации риска [4]. Несомненно, вклад традиционных

факторов риска ИБС хорошо известен [49-51]. Однако, помимо роли традиционных факторов риска, следует учитывать, что риск наступления повторных событий у пациентов, переживших острое ишемическое событие, может различаться в виду генетических, эпигенетических, метаболических факторов, а также влияния условий внешней среды. В настоящее время, большинство фундаментальных, трансляционных и клинических исследований посвящены изучению механизмов, лежащих в основе патофизиологии острых форм ИБС, и выявлению биомаркеров риска, ответственных за развитие повторных событий [52-54].

1.2 Структура омиксных технологий и значение липидомики в оценке потенциальных биомаркеров развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний

Инновационным подходом в исследовании потенциальных биомаркеров АССЗ стало внедрение омиксных технологий (рис. 1), в структуре которых выделяют:

• геномику - раздел молекулярной генетики, посвященный изучению генома, поиску клинически значимых генетических маркеров [55];

• эпигеномику - специализированная отрасль геномики, основанная на комплексном анализе эпигенетических изменений на уровне генома, включая метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), модификацию гистонов и структуру хроматина, во всем геноме организма или определенного типа клеток [56];

• транскриптомику - технология идентификации всех транскриптов рибонуклеиновой кислоты (РНК) внутри конкретного вида, включая матричную и некодирующую РНК [57];

• протеомику - раздел молекулярной биологии, посвященный исследованию белкового состава биологических объектов, структурно-функциональным свойствам белковых молекул, уровням экспрессии белков, посттрансляционным модификациям и белок-белковым взаимодействиям [58];

• метаболомику - метод исследования, используемый для количественного анализа всех метаболитов в организме и изучения их изменений в ответ на различные воздействия, включая физиологические и патологические процессы, лекарственные препараты, факторы внешней среды [53].

Геномика ДНК

Транскриптомика мРНК

Протеомика Белки

Метаболомика Метаболиты

Рисунок 1 - Иерархия омиксных технологий

Особым потенциалом в изучении молекулярных механизмов, лежащих в основе развития ССЗ, а также выявлении перспективных биомаркеров, ответственных за прогрессирование заболевания, обладает метаболомный анализ (метаболомика). Ключевой особенностью метаболомики является анализ широкого спектра метаболитов, присутствующих в различных биологических системах (клетках, тканях, органах) в определенный период времени [53, 59]. Метаболиты, как результат изменений в экспрессии генов и функции белков, могут не только отражать течение ССЗ, но ещё и являться маркерами влияния факторов окружающей среды. В соответствии с этим, использование метаболомного анализа предоставляет возможность изучать генотип-фенотипические особенности организма, а также взаимосвязь между генотипом и внешней средой.

В структуре метаболомики особое место занимает липидомика - раздел, посвященный анализу липидных метаболитов и их взаимодействия с другими молекулами, а также изучение их роли и функции внутри клетки [53]. В виду того, что любые изменения, как физиологические, так и патологические, происходящие под воздействием как внутренних, так и внешних факторов, наиболее быстро отражаются в составе метаболитов, использование подходов липидомного анализа обеспечивает более детальное изучение метаболических путей с возможностью идентификации потенциальных биомаркеров липидной природы.

Для проведения липидомного анализа могут быть использованы различные биообразцы, включая плазму или сыворотку крови, мочу, спинномозговую жидкость и образцы ткани. Для анализа потенциальных биомаркеров АССЗ в качестве биообразцов чаще всего выступают сыворотка или плазма крови [53]. Преимущество использования плазмы крови для проведения липидомного анализа заключается в быстрой и относительно простой пробоподготовке, лучшей воспроизводимости и отсутствии трудоемкого и изменчивого процесса свертывания крови [19].

Методика проведения липидомного анализа основана на методах ядерного магнитного резонанса и масс-спектрометрии. Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ЖХ-МС) -один самых востребованных методов в виду высокой чувствительности, быстрой обработки данных и относительно низкой стоимости [60]. Благодаря высокой чувствительности обнаружения существует возможность исследования большого количества липидных метаболитов (более 1000 видов) в небольшом объеме образца. Исходя из планируемого объема исследуемых биомаркеров, липидомный анализ проводится с помощью следующих подходов:

• нетаргетный, предоставляющий информацию о всем многообразии липидов, присутствующих в биологическом образце;

• таргетный, ориентированный на детальное изучение определенной группы липидов. Проведение липидомного анализа способствует более глубокому пониманию механизмов

дестабилизации ИБС, а также выявлению биомаркеров развития повторных сердечнососудистых событий (табл. 1).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Усова Елена Ивановна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risks Collaboration, 1990-2021 / M. Lindstrom, N. DeCleene, H. Dorsey [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2022. - Vol. 80, № 25. - P. 2372-2425.

2. Heart Disease and Stroke Statistics-2019 Update: A Report From the American Heart Association / E.J. Benjamin, P. Muntner, A. Alonso [et al.] // Circulation. - 2019. - Vol. 139, № 10. - P. e56-e528.

3. European Society of Cardiology: cardiovascular disease statistics 2021 / A. Timmis, P. Vardas, N. Townsend [et al.] // European Heart Journal. - 2022. - Vol. 43, № 8. - P. 716-799.

4. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes / R.A. Byrne, X. Rossello, J.J. Coughlan [et al.] // European Heart Journal. - 2024. - Vol. 13, № 1. - P. 55-161.

5. Cardiovascular risk in post-myocardial infarction patients: nationwide real world data demonstrate the importance of a long-term perspective / T. Jernberg, P. Hasvold, M. Henriksson [et al.] // European Heart Journal. - 2015. - Vol. 36, № 19. - P. 1163-1170.

6. National trends in recurrent AMI hospitalizations 1 year after acute myocardial infarction in Medicare beneficiaries: 1999-2010 / S.I. Chaudhry, R.F. Khan, J. Chen [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2014. - Vol. 3, № 5. - P. e001197.

7. Cardiovascular disease in Europe: epidemiological update 2016 / N. Townsend, L. Wilson, P. Bhatnagar [et al.] // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37, № 42. - P. 3232-3245.

8. Residual Ischemic Risk and Its Determinants in Patients With Previous Myocardial Infarction and Without Prior Stroke or TIA: Insights From the REACH Registry / J. Abtan, D.L. Bhatt, Y. Elbez [et al.] // Clinical Cardiology. - 2016. - Vol. 39, № 11. - P. 670-677.

9. The Risk of Cardiovascular Events After an Acute Coronary Event Remains High, Especially During the First Year, Despite Revascularization / E. Abu-Assi, A. López-López, V. González-Salvado [et al.] // Revista Espanola de Cardiologia. - 2016. - Vol. 69, № 1. - P. 11-18.

10. Нарушения липидного обмена 2023. Клинические рекомендации / М.В. Ежов, В.В. Кухарчук, И.В. Сергиенко [и др.] // Российский кардиологический журнал. 2023. - Т. 28, № 5. - C.5471.

11. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk / F. Mach, C. Baigent, A.L. Catapano [et al.] // European Heart Journal. -2020. - Vol. 41, №1. - P.111-188.

12. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events / P.M. Ridker, N. Rifai, L. Rose [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2002. - Vol. 347, № 20. - P. 1557-1565.

13. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease / U.N. Khot, M.B. Khot, C.T. Bajzer [et al.] // JAMA Cardiology. - 2003. - Vol. 290, № 7. - P. 898-904.

14. Lipid levels in patients hospitalized with coronary artery disease: an analysis of 136,905 hospitalizations in Get With The Guidelines / A. Sachdeva, C.P. Cannon, P.C. Deedwania [et al.] // American Heart Journal. - 2009. - Vol. 157, № 1. -P. 111-117.

15. Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomised trials / P.M. Ridker, D.L. Bhatt, A.D. Pradhan [et al.] // Lancet. - 2023. - Vol. 401, № 10384. - P. 1293-1301.

16. Plasma Lipidomic Profiles Improve on Traditional Risk Factors for the Prediction of Cardiovascular Events in Type 2 Diabetes Mellitus / Z.H. Alshehry, P.A. Mundra, C.K. Barlow [et al.] // Circulation. - 2016. - Vol. 134, № 21. - P. 1637-1650.

17. Molecular lipids identify cardiovascular risk and are efficiently lowered by simvastatin and PCSK9 deficiency / K. Tarasov, K. Ekroos, M. Suoniemi [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2014. - Vol. 99, № 1. - P. 45-52.

18. Watson, A.D. Thematic review series: systems biology approaches to metabolic and cardiovascular disorders. Lipidomics: a global approach to lipid analysis in biological systems / A.D. Watson // Journal of Lipid Research. - 2006. - Vol. 47, № 10. - P. 2101-2111.

19. Differences between human plasma and serum metabolite profiles / Z. Yu, G. Kastenmüller, Y. He [et al.] // PLOS one. - 2011. - Vol. 6, № 7. - P. e21230.

20. Lipidomics: a tool for studies of atherosclerosis / K. Ekroos, M. Janis, K. Tarasov [et al.] // Current Atherosclerosis Reports. - 2010. - Vol. 12, № 4. - P. 273-281.

21. Ceramide: a common pathway for atherosclerosis? / J. Bismuth, P. Lin, Q. Yao [et al.] // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 196, № 2. - P. 497-504.

22. Circulating Ceramides Predict Cardiovascular Outcomes in the Population-Based FINRISK 2002 Cohort / A.S. Havulinna, M. Sysi-Aho, M. Hilvo [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2016. - Vol. 36, № 12. - P. 2424-2430.

23. Plasma Ceramides, Mediterranean Diet, and Incident Cardiovascular Disease in the PREDIMED Trial (Prevención con Dieta Mediterránea) / D.D. Wang, E. Toledo, A. Hruby [et al.] // Circulation. - 2017. - Vol. 135, № 21. - P. 2028-2040.

24. Plasma Ceramides as Prognostic Biomarkers and Their Arterial and Myocardial Tissue Correlates in Acute Myocardial Infarction / L.P. de Carvalho, S.H. Tan, G.S. Ow [et al.] // ACC: Basic to Translational Science. - 2018. - Vol. 3, № 2. - P. 163-175.

25. Plasma Ceramides / J.W. Meeusen, L.J. Donato, S.C. Bryant [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2018. - Vol. 38, № 8. - P. 1933-1939.

26. Ceramide Remodeling and Risk of Cardiovascular Events and Mortality / L.R. Peterson, V. Xanthakis, M.S. Duncan [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2018. - Vol. 7, № 10. - P. e007931.

27. Development and validation of a ceramide- and phospholipid-based cardiovascular risk estimation score for coronary artery disease patients / M. Hilvo, P.J. Meikle, E.R. Pedersen [et al.] // The European Heart Journal. - 2020. - Vol. 41, № 3. - P. 371-380.

28. Plasma concentrations of molecular lipid species predict long-term clinical outcome in coronary artery disease patients / S. Anroedh, M. Hilvo M, K.M. Akkerhuis [et al.] // The Journal of Lipid Research. - 2018. - Vol. 59, № 9. - P. 1729-1737.

29. Maceyka, M. Sphingolipid metabolites in inflammatory disease / M. Maceyka, S. Spiegel // Nature. - 2014. - Vol. 510, № 7503. - P. 58-67.

30. Meikle, P.J. Sphingolipids and phospholipids in insulin resistance and related metabolic disorders / P.J. Meikle, S.A. Summers // Nature Reviews Endocrinology. - 2017. - Vol. 13, № 2. - P. 79-91.

31. Sphingolipids in cardiovascular diseases and metabolic disorders / S. Borodzicz, K. Czarzasta, M. Kuch [et al.] // Lipids in Health and Disease. - 2015. - Vol. 14, №. 55. - P. 1-8.

32. Castro, B.M. Ceramide: a simple sphingolipid with unique biophysical properties / B.M. Castro, M. Prieto, L.C. Silva // Progress in Lipid Research. - 2014. - Vol. 54. - P. 53-67.

33. Aburasayn, H. Targeting ceramide metabolism in obesity / H. Aburasayn, R.Al. Batran, J.R. Ussher // American journal of physiology. Endocrinology and metabolism. - 2016. - Vol. 311, № 2. - P. 423-435.

34. Tani, M. Ceramide/sphingosine/sphingosine 1-phosphate metabolism on the cell surface and in the extracellular space / M. Tani, M. Ito, Y. Igarashi // Cell signaling. - 2007. - Vol. 19, № 2. -P. 229-237.

35. Pavoine, C. Sphingomyelinases: their regulation and roles in cardiovascular pathophysiology / C. Pavoine, F. Pecker // Cardiovascular Research. - 2009. - Vol. 82, № 2. - P. 175-183.

36. Hannun, Y.A. Sphingolipids and their metabolism in physiology and disease / Y.A. Hannun, L.M. Obeid // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2018. - Vol. 19, № 3. - P. 175-191.

37. Novgorodov, S.A. Ceramide and mitochondria in ischemia/reperfusion / S.A. Novgorodov, T.I. Gudz // Journal of Cardiovascular Pharmacology. - 2009. - Vol. 53, № 3. - P. 198-208.

38. Ceramide is involved in triggering of cardiomyocyte apoptosis induced by ischemia and reperfusion / A.E. Bielawska, J.P. Shapiro, L. Jiang [et al.] // The American Journal of Pathology. - 1997. - Vol. 151, № 5. - P. 1257-1263.

39. Tabas, I. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications / I. Tabas, K.J. Williams, J. Boren // Circulation. - 2007. - Vol. 116, № 16. - P. 1832-1844.

40. Plasma concentrations of molecular lipid species in relation to coronary plaque characteristics and cardiovascular outcome: Results of the ATHEROREMO-IVUS study / J.M. Cheng, M. Suoniemi, I. Kardys [et al.] // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 243, № 2. - P. 560-566.

41. Sphingolipids Contribute to Human Atherosclerotic Plaque Inflammation / A. Edsfeldt, P. Duner, M. Stahlman [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2016. - Vol. 36, № 6. - P. 1132-1140.

42. Plasma ceramides predict cardiovascular death in patients with stable coronary artery disease and acute coronary syndromes beyond LDL-cholesterol / R. Laaksonen, K. Ekroos, M. Sysi-Aho [et al.] // European Heart Journal. - 2016. - Vol. 37, № 25. - P. 1967-1976.

43. Plasma Ceramide Levels Are Elevated in Patients With Early Coronary Atherosclerosis and Endothelial Dysfunction / N. Akhiyat, V. Vasile, A. Ahmad [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2022. - Vol. 11, № 7. - P. e022852.

44. Periods of differing mortality distribution during the first year after acute myocardial infarction / E.A. Gilpin, J.A. Koziol, E.B. Madsen [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 1983.

- Vol. 52, № 3. - P. 240-244.

45. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction / S.M. Haffner, S. Lehto, T. Ronnemaa [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1998. - Vol. 339, № 4. - P. 229-234.

46. Mortality and morbidity trends after the first year in survivors of acute myocardial infarction: a systematic review / S. Johansson, A. Rosengren, K. Young [et al.] // BMC Cardiovascular Disorders. - 2017. - Vol. 17, № 1. - P. 53.

47. Mortality pattern and cause of death in a long-term follow-up of patients with STEMI treated with primary PCI / A. Doost Hosseiny, S. Moloi, J. Chandrasekhar [et al.] // Open Heart. - 2016.

- Vol. 3, № 3. - P. e000405.

48. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis / D.L. Bhatt, K.A. Eagle, E.M. Ohman [et al.] // JAMA Cardiology. -2010. - Vol. 304, № 12. - P. 1350-1357.

49. The Framingham Heart Study and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective / S.S. Mahmood, D. Levy, R.S. Vasan [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol. 383, № 9921.

- P. 999-1008.

50. Hajar, R. Risk Factors for Coronary Artery Disease: Historical Perspectives / R. Hajar // Heart Views. - 2017. - Vol. 18, № 3. - P. 109-114.

51. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu [et al.] // Lancet. - 2004. - Vol. 364, № 9438. - P. 937-952.

52. Mantovani, A. Ceramides and risk of major adverse cardiovascular events: A meta-analysis of longitudinal studies / A. Mantovani, C. Dugo // Journal of Clinical Lipidology. - 2020. - Vol. 14, № 2. - P. 176-185.

53. Lipid Metabolite Biomarkers in Cardiovascular Disease: Discovery and Biomechanism Translation from Human Studies / P. McGranaghan, J.A. Kirwan, M.A. Garcia-Rivera [et al.] // Metabolites. - 2021. - Vol. 11, № 9. - P. 621.

54. Stone, P.H. Fundamental Pathobiology of Coronary Atherosclerosis and Clinical Implications for Chronic Ischemic Heart Disease Management-The Plaque Hypothesis: A Narrative Review / P.H. Stone, P. Libby P, W.E. Boden // JAMA Cardiology. - 2023. - Vol. 8, № 2. - P. 192-201.

55. Kessler, T. The impact of genome-wide association studies on the pathophysiology and therapy of cardiovascular disease / T. Kessler, B. Vilne, H. Schunkert // EMBO Molecular Medicine. -2016. - Vol. 8, № 7. - P. 688-701.

56. ABCA1, TCF7, NFATC1, PRKCZ, and PDGFA DNA methylation as potential epigenetic-sensitive targets in acute coronary syndrome via network analysis / T. Infante, M. Franzese, A. Ruocco [et al.] // Epigenetics. - 2022. - Vol. 17, № 5. - P. 547-563.

57. Identification of key molecular markers of acute coronary syndrome using peripheral blood transcriptome sequencing analysis and mRNA-lncRNA co-expression network construction / M. Shen, R. Gong, H. Li [et al.] // Bioengineered. - 2021. - Vol. 12, № 2. - P. 12087-12106.

58. Proteomics: Technologies and Their Applications / B. Aslam, M. Basit, M.A. Nisar [et al.] // Journal of Chromatographic Science. - 2017. - Vol. 55, № 2. - P. 182-196.

59. Metabolomics as a tool for cardiac research / J.L. Griffin, H. Atherton, J. Shockcor [et al.] // Nature Reviews Cardiology. - 2011. - Vol. 8, № 11. - P. 630-643.

60. Recent advances of chromatography and mass spectrometry in lipidomics / M. Li, Z. Zhou, H. Nie [et al.] // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2011. - Vol. 399, № 1. - P. 243-249.

61. Alteration in metabolic signature and lipid metabolism in patients with angina pectoris and myocardial infarction / J.Y. Park, S.H. Lee, M.J. Shin [et al.] // PLOS One. - 2015. - Vol. 10, № 8. - P. e0135228.

62. Large-scale plasma lipidomic profiling identifies lipids that predict cardiovascular events in secondary prevention / P.A. Mundra, C.K. Barlow, P.J. Nestel [et al.] // JCI Insight. - 2018. -Vol. 3, № 17. - P. e121326.

63. Myocardial Infarction Before and After Percutaneous Coronary Intervention by Lipidomics Analysis / L. Feng, J. Yang, W. Liu [et al.] // Medical Science Monitor. - 2018. - Vol. 24. - P. 4175-4182.

64. Sphingolipid composition of circulating extracellular vesicles after myocardial ischemia / J. Burrello, V. Biemmi, M. Dei Cas [et al.] // Scientific Reports. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 16182.

65. Acute coronary syndrome is associated with a substantial change in the platelet lipidome / T. Harm, A. Bild, K. Dittrich [et al.] // Cardiovascular Research. - 2022. - Vol. 118, № 8. - P. 1904-1916.

66. Chatham, J.C. Metabolic remodeling in the hypertrophic heart: fuel for thought / J.C. Chatham, M.E. Young // Circulation Research. - 2012. - Vol. 111. - P. 666-668.

67. Summers, S.A. Metabolic Messengers: Ceramides / S.A. Summers, B. Chaurasia. W.L. Holland // Nature Metabolism. - 2019. - Vol. 1, № 11. - P. 1051-1058.

68. An endothelial-to-adipocyte extracellular vesicle axis governed by metabolic state / C. Crewe, N. Joffi, J.M. Rutkowski [et al.] // Cell. - 2018. - Vol. 175, № 3. - P. 695-708.

69. Ceramides and mitochondrial fatty acid oxidation in obesity / R. Fucho, N. Casals, D. Serra [et al.] // The FASEB Journal. - 2017. - Vol. 31, № 4. - P. 1263-1272.

70. Bartke, N. Bioactive sphingolipids: metabolism and function / N. Bartke, Y.A. Hannun // The Journal of Lipid Research. - 2009. - Vol. 50. - P. 91-96.

71. SphK1 and SphK2, sphingosine kinase isoenzymes with opposing functions in sphingolipid metabolism / M. Maceyka, H. Sankala, N.C. Hait [et al.] // Journal of Biological Chemistry. -2005. - Vol. 280, № 44. - P. 37118-37129.

72. Chatterjee, S. Sphingolipids in atherosclerosis and vascular biology / S. Chatterjee // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1998. - Vol. 18, № 10. - P. 1523-1533.

73. Gulbins, E. Physiological and pathophysiological aspects of ceramide / E. Gulbins, P.L. Li // American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology. - 2006. -Vol. 209, № 1. - P. 11-26.

74. Mallat, Z. Current perspective on the role of apoptosis in atherothrombotic disease / Z. Mallat Z, A. Tedgui // Circulation Research. - 2001. - Vol. 88, № 10. - P. 998-1003.

75. Induction of tissue factor production but not the upregulation of adhesion molecule expression by ceramide in human vascular endothelial cells / M. Hirokawa, A. Kitabayashi, J. Kuroki [et al.] // Tohoku Journal of Experimental Medicine. - 2000. - Vol. 191, № 3. - P. 167-176.

76. Sphingomyelinase and cell-permeable ceramide analogs increase the release of plasminogen activator inhibitor-1 from cultured endothelial cells / S. Soeda, O. Honda, H. Shimeno [et al.] // Thrombosis Research. - 1995. - Vol. 80, № 6. - P. 509-518.

77. Relationship between elevated plasma ceramides and plaque rupture in patients with ST-segment elevation myocardial infarction / W. Pan, M. Sun, J. Wu [et al.] // Atherosclerosis. - 2020. - Vol. 302. - P. 8-14.

78. Age-related changes in endothelial nitric oxide synthase phosphorylation and nitric oxide dependent vasodilation: evidence for a novel mechanism involving sphingomyelinase and ceramide-activated phosphatase 2A / A.R. Smith, F, Visioli, B. Frei [et al.] // Aging Cell. - 2006. - Vol. 5, № 5. - P. 391-400.

79. Chaurasia, B. Ceramides - Lipotoxic Inducers of Metabolic Disorders / B. Chaurasia, S.A. Summers // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2015. - Vol. 26, № 10. - P. - 538-550.

80. Summers, S.A. Metabolic Messengers: ceramides / S.A. Summers, B. Chaurasia, W.L. Holland // Nature Metabolism. - 2019. - Vol. 1, № 11. - P. 1051-1058.

81. Morad, S.A. Ceramide-orchestrated signalling in cancer cells / S.A. Morad. M.C. Cabot // Nature Reviews Cancer. - 2013. - Vol. 13, № 1. - P. 51-65.

82. Stiban, J. Ceramide synthesis in the endoplasmic reticulum can permeabilize mitochondria to proapoptotic proteins / J. Stiban, L. Caputo, M. Colombini // The Journal of Lipid Research. -2008. - Vol. 49, № 3. - P. 625-634.

83. Ceramide-Protein Interactions Modulate Ceramide-Associated Lipotoxic Cardiomyopathy / S.M. Walls, A. Cammarato, D A. Chatfield [et al.] // Cell Reports. - 2018. - Vol. 22, № 10. - P. 2702-2715.

84. Endogenous ceramide contributes to the transcytosis of oxLDL across endothelial cells and promotes its subendothelial retention in vascular wall / W. Li, X. Yang, S. Xing [et al.] // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2014. - Vol. 2014. - P. 823071.

85. Белик, Е.В. Церамиды: взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний / Е.В. Белик, Ю.А. Дылева, О.В. Груздева // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. - 2023. - Том 38, № 1. - С. 28-36.

86. Plasma and serum from nonfasting men and women differ in their lipidomic profiles / M. Ishikawa, Y. Tajima, M. Murayama [et al.] // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2013. -Vol. 36, № 4. - P. 682-685.

87. Plasma lipid profiling in a large population-based cohort / J.M. Weir, G.Wong, C.K. Barlow [et al.] // Journal of Lipid Research. - 2013. - Vol. 54, №10. - P. 2898-908.

88. Bui, H.H. Analysis of sphingolipids in extracted human plasma using liquid chromatography electrospray ionization tandem mass spectrometry / H.H. Bui, J.K. Leohr, M.S. Kuo // Analytical Biochemistry. - 2012. - Vol. 423, № 2. - P. 187-194.

89. Association between plasma ceramides and inducible myocardial ischemia in patients with established or suspected coronary artery disease undergoing myocardial perfusion scintigraphy /

A. Mantovani, S. Bonapace, G. Lunardi [et al.] // Metabolism. - 2018. - Vol. 85. - P. 305-312.

90. Blood sphingolipidomics in healthy humans: impact of sample collection methodology / S.M. Hammad, J.S. Pierce, F. Soodavar [et al.] // The Journal of Lipid Research. - 2010. - Vol. 51, № 10. - P. 3074-3087.

91. Demographic and clinical variables affecting mid- to late-life trajectories of plasma ceramide and dihydroceramide species / M.M. Mielke, V.V. Bandaru, D. Han [et al.] // Aging Cell. - 2015.

- Vol. 14, № 6. - P. 1014-1023.

92. McGurk, K.A. Circulating ceramides as biomarkers of cardiovascular disease: Evidence from phenotypic and genomic studies / K.A. McGurk, B.D. Keavney, A. Nicolaou // Atherosclerosis.

- 2021. - Vol. 327. - P. 18-30.

93. Elevated plasma ceramide levels in post-menopausal women: a cross-sectional study / V. Vozella, A. Basit, F. Piras [et al.] // Aging. - 2019. - Vol. 11, № 1. - P. 73-88.

94. Factors affecting longitudinal trajectories of plasma sphingomyelins: the Baltimore Longitudinal Study of Aging / M.M. Mielke, V.V. Bandaru, D. Han [et al.] // Aging Cell. - 2015. - Vol. 14, № 1. - P. 112-121.

95. Mechanisms of ceramide-mediated repression of the human telomerase reverse transcriptase promoter via deacetylation of Sp3 by histone deacetylase 1 / L.G. Wooten-Blanks, P. Song, C.E. Senkal [et al.] // The FASEB Journal. - 2007. - Vol. 21, № 12. - P. 3386-3397.

96. The effect of physical activity on mortality and cardiovascular disease in 130,000 people from 17 high-income, middle-income, and low-income countries: The pure study / S.A. Lear, W. Hu, S. Rangarajan [et al.] // Lancet. - 2017. - Vol. 390. - P. 2643-2654.

97. Serum sphingolipids: relationships to insulin sensitivity and changes with exercise in humans /

B.C. Bergman, J.T. Brozinick, A. Strauss [et al.] // Endocrinology and Metabolism. - 2015. -Vol. 309, № 4. - P. 398-408.

98. Exercise and training effects on ceramide metabolism in human skeletal muscle / J.W. Helge, A. Dobrzyn, B. Saltin [et al.] // Experimental Physiology. - 2004. - Vol. 89, № 1. - P. 119-127.

99. Improved insulin sensitivity after exercise training is linked to reduced plasma C14:0 ceramide in obesity and type 2 diabetes / T. Kasumov, T.P. Solomon, C. Hwang [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2015. - Vol. 23, № 7. - P. 1414-1421.

100. Lipid droplet remodelling and reduced muscle ceramides following sprint interval and moderate-intensity continuous exercise training in obese males / O. Shepherd, M. Cocks, P.J. Meikle [et al.] // International Journal of Obesity. - 2017. - Vol. 41, № 12. - P. 1745-1754.

101. Endurance training in obese humans improves glucose tolerance and mitochondrial fatty acid oxidation and alters muscle lipid content / K. Bruce, A.B. Thrush, V.A. Mertz [et al.] // American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. - 2006. - Vol. 291, № 1. -P. 99-107.

102. Ceramide Biomarkers Predictive of Cardiovascular Disease Risk Increase in Healthy Older Adults After Bed Rest / J.J. Petrocelli, A.I. McKenzie, Z.S. Mahmassani [et al.] // Journal of Gerontology: biological sciences. - 2020. - Vol. 75, № 9. - P. 1663-1670.

103. Adherence to the Healthy Eating Index and Alternative Healthy Eating Index dietary patterns and mortality from all causes, cardiovascular disease and cancer: a meta-analysis of observational studies / S. Onvani, F. Haghighatdoost, P.J. Surkan [et al.] // Journal of Human Nutrition and Dietetics. - 2017. - Vol. 30, № 2. - P. 216-226.

104. Healthy Nordic Diet Alters the Plasma Lipidomic Profile in Adults with Features of Metabolic Syndrome in a Multicenter Randomized Dietary Intervention / M. Lankinen, U. Schwab, M. Kolehmainen [et al.] // Journal of Nutrition. - 2015. - Vol. 146, № 4. - P. 662-672.

105. High-Fat Diet Affects Ceramide Content, Disturbs Mitochondrial Redox Balance, and Induces Apoptosis in the Submandibular Glands of Mice / A. Zalewska, M. Maciejczyk, J. Imierska [et al.] // Biomolecules. - 2019. - Vol. 15, № 12. - P. 877.

106. Changes in Choline Metabolites and Ceramides in Response to a DASH-Style Diet in Older Adults / B.N. Tate, G.P. Van Guilder, M. Aly [et al.] // Nutrients. - 2023. - Vol. 15, № 17. - P. 3687.

107. Efficacy of nutritional interventions to lower circulating ceramides in young adults: FRUVEDomic pilot study / A T. Mathews, O.A. Famodu, M.D. Olfert [et al.] // Physiological Reports. - 2017. - Vol. 5, № 13. - P. 13329.

108. A lipidomics analysis of the relationship between dietary fatty acid composition and insulin sensitivity in young adults / C.L. Kien, J.Y. Bunn, M.E. Poynter [et al.] // Diabetes. -2013. - Vol. 62, № 4. - P. 1054-1063.

109. Aittokallio, J. Smoking is the strongest modifiable risk factor for mortality post coronary revascularisatio / J. Aittokallio, J. Palmu, T. Niiranen // European Journal of Preventive Cardiology. - 2020. - Vol. 27, № 19. - P. 2308-2310.

110. Transient and persistent metabolomic changes in plasma following chronic cigarette smoke exposure in a mouse model / S.I. Cruickshank-Quinn, S. Mahaffey, M.J. Justice [et al.] // PLOS one. - 2014. - Vol. 9, № 9. - P. 101855.

111. Modulation of atherogenic lipidome by cigarette smoke in apolipoprotein E-deficient mice / S. Boue, K. Tarasov, M. Jänis [et al.] // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 225, № 2. - P. 328-334.

112. Ожирение и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний: взгляд на современную проблему / А.У. Маматов, Т.Т. Орозматов, Ж.Б. Мадаминов [и др.] // The Scientific Heritage. - 2021. - № 64. - С. 35-42.

113. Summers, S. A. Metabolic Messengers: ceramides / S. A. Summers, B. Chaurasia, W. L. Holland // Nature Metabolism. - 2019. - Vol. 1, № 11. - P. 1051-1058.

114. CerS2 haploinsufficiency inhibits ß-oxidation and confers susceptibility to diet-induced steatohepatitis and insulin resistance / S. Raichur, S.T. Wang, P.W. Chan [et al.] // Cell Metabolism. - 2014. - Vol. 20, № 5. - P. 687-695.

115. Role of ceramide in diabetes mellitus: evidence and mechanisms / S. Galadari, A. Rahman, S. Pallichankandy [et al.] // Lipids in Health and Disease. - 2013. - Vol. 12, № 1. - P. 98.

116. Sesti, G. Pathophysiology of insulin resistance / G. Sesti // Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2006. - Vol. 20, № 4. - P. 665-679.

117. Prolonged exposure to free fatty acids has cytostatic and pro-apoptotic effects on human pancreatic islets: evidence that beta-cell death is caspase mediated, partially dependent on ceramide pathway, and Bcl-2 regulated / R. Lupi, F. Dotta, L.P Marselli [et al.] // Diabetes. -2002. - Vol. 51, № 5. - P. 1437-1442.

118. Major, C.D. Activation of the sphingomyelinase/ceramide signal transduction pathway in insulin-secreting beta-cells: role in cytokine-induced beta-cell death / C.D. Major, Z.Y. Gao, B.A. Wolf // Diabetes. - 1999. - Vol. 48, № 7. - P. 1372-1380.

119. Circulating Ceramide: A New Cardiometabolic Biomarker in Patients With Comorbid Acute Coronary Syndrome and Type 2 Diabetes Mellitus / R. Cao, Z. Fang, S. Li [et al.] // Frontiers in Physiology. - 2020. - Vol. 15, № 11. - P. 1104.

120. Sphingolipid metabolism and signaling in cardiovascular diseases / S. Borodzicz-Jazdzyk, P. Jazdzyk, W. Lysik [et al.] // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2022. - Vol. 9.

- P.e915961.

121. Hypertension is associated with marked alterations in sphingolipid biology: a potential role for ceramide / L.J. Spijkers, R.F. van den Akker, B.J. Janssen [et al.] // PLOS One. - 2011.

- Vol. 6, № 7. - P. e21817.

122. Antihypertensive treatment differentially affects vascular sphingolipid biology in spontaneously hypertensive rats / L.J. Spijkers, B.J. Janssen, J. Nelissen [et al.] // PLOS One. -2020. - Vol. 6, № 12. - P. 29222.

123. Feletou, M. Endothelium-dependent contractions in SHR: a tale of prostanoid TP and IP receptors / M. Feletou, T.J. Verbeuren, P.M. Vanhoutte // British Journal of Pharmacology. -2009. - Vol. 156, № 4. - P. 563-574.

124. Global Plasma Metabolomics to Identify Potentail Biomarkers of Blood Pressure Progression / Y.T. Lin, S. Salihovic, T. Fall [et al.] // Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology - 2020. - Vol. 40. - P. 227-237.

125. Plasma lipidomic profile signature of hypertension in Mexican American families: specific role of diacylglycerols / H. Kulkarni, P.J. Meikle, M. Mamtani [et al.] // Hypertension.

- 2013. - Vol. 62, № 3. - P. 621-626.

126. Dose-dependent effects of rosuvastatin on the plasma sphingolipidome and phospholipidome in the metabolic syndrome / T.W. Ng, E.M. Ooi, G.F. Watts [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2014. - Vol. 99, № 11. - P. 2335-2340.

127. Изменение концентрации сфинголипидов в плазме крови на фоне гиполипидемической терапии у пациентов с ранним атеросклерозом / А. А. Рогожина, А. В. Алесенко, И. Н. Курочкин [и др.] // Вестник РГМУ. - 2021. - № 3. - С. 39-48.

128. PCSK9 inhibition alters the lipidome of plasma and lipoprotein fractions / M. Hilvo, H. Simolin, J. Metso [et al.] // Atherosclerosis. - 2018. - Vol. 269. - P. 159-165.

129. Effect of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors on Plasma Ceramide Levels / Q. Ye, A. Svatikova, J.W. Kludtke [et al.] // The American Journal of Cardiology. -2020. - Vol. 128 - P. 163-167.

130. How Ceramides Orchestrate Cardiometabolic Health-An Ode to Physically Active Living / J. Carrard, H. Gallart-Ayala, N. Weber [et al.] // Metabolites. - 2021. - Vol. 11, № 10.

- P. 675.

131. Association Between Plasma Ceramides and One-Year Mortality in Patients with Acute Coronary Syndrome: Insight from the PEACP Study / F. Li, D. Li, J. Yu [et al.] // Clinical Interventions in Aging. - 2023. - Vol. 18. - P. 571-584.

132. Machine learning reveals serum sphingolipids as cholesterol-independent biomarkers of coronary artery disease / A.M. Poss, J.A. Maschek, J.E. Cox [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2020. - Vol. 130, № 3. - P. 1363-1376.

133. Eggers, L.F. Liquid Extraction: Folch / L.F. Eggers, D. Schwudke // Encyclopedia of Lipidomics. - 2016. - P. 1-6.

134. Health outcomes in patients with stable coronary artery disease following myocardial infarction; construction of a PEGASUS-TIMI-54 like population in UK linked electronic health records / E. Rapsomaniki, D. Stogiannis D, C. Emmas [et al.] // European Heart Journal. - 2014/

- Vol. 35. - P. 363.

135. Ceramides improve atherosclerotic cardiovascular disease risk assessment beyond standard risk factors / J.W. Meeusen, L.J. Donato, S.L. Kopecky [et al.] // Clinica Chimica Acta.

- 2020. - Vol. 511. - P. 138-142.

136. Association between ceramides and coronary artery stenosis in patients with coronary artery disease / C. Tu, L. Xie, Z. Wang [et al.] // Lipids in Health and Disease. - 2020. - Vol. 19, № 1. - P. 151.

137. Elevation of ceramide and activation of secretory acid sphingomyelinase in patients with acute coronary syndromes / W. Pan, J. Yu, R. Shi [et al.] // Coronary artery disease. - 2014. -Vol. 25, № 3. - P. 230-235.

138. Detection of Ceramide, a Risk Factor for Coronary Artery Disease, in Human Coronary Plaques by Fluorescent Angioscopy / Y. Uchida, Y. Uchida, T. Kobayashi [et al.] // Circulation.

- 2017. - Vol. 81, № 12. - P. 1886-1893.

139. Plasma ceramides are associated with coronary atherosclerotic burden in patients with ST-segment elevation myocardial infarction / W. Pan, L. Li, M. Sun [et al.] // International Journal of Cardiology. - 2020. - Vol. 320. - P. 155-160.

140. Grösch, S. Chain length-specific properties of ceramides / S. Grösch, S. Schiffmann, G. Geisslinger // Progress in Lipid Research. - 2012. - Vol. 51, № 1. - P. 50-62.

141. Plasma Ceramides and Sphingomyelins in Relation to Atrial Fibrillation Risk: The Cardiovascular Health Study / P.N. Jensen, A.M. Fretts, A.N. Hoofnagle [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2020. - Vol. 9, № 4. - P. e012853.

142. Plasma ceramide and phospholipid-based risk score and the risk of cardiovascular death in patients after acute coronary syndrome / B. Gencer, D.A. Morrow, E. Braunwald [et al.] // European Journal of Preventive Cardiology. - 2022. - Vol. 29, № 6. - P. 895-902.

143. Altering Sphingolipid Metabolism Attenuates Cell Death and Inflammatory Response After Myocardial Infarction / Y. Hadas, A.S. Vincek, E. Youssef [et al.] // Circulation. - 2020.

- Vol. 141, № 11. - P. 916-930.

144. Chaurasia, B. Ceramides in Metabolism: Key Lipotoxic Players / B. Chaurasia, S.A. Summers // Annual Review of Physiology. - 2021. - Vol. 83. - P. 303-330.

145. Lipidomic Analysis to Assess the Correlation between Ceramides, Stress Hyperglycemia, and HbA1c in Acute Myocardial Infarction / M. Gaggini, E. Michelucci, R. Ndreu [et al.] // Molecules. - 2023. - Vol. 28, № 2. - P. 716.

146. Dose-dependent effect of aspirin on the level of sphingolipids in human blood / M. Knapp, A. Lisowska, P. Knapp [et al.] // Advances in Medical Sciences. - 2013. - Vol. 58, № 2.

- P. 274-81.

147. Bioactive Sphingolipids as Major Regulators of Coronary Artery Disease / J.H. Song, G.T. Kim, K.H. Park [et al.] // Biomolecules and therapeutics (Seoul). - 2021. - Vol. 29, № 4. -P. 373-383.

148. Targeting acid sphingomyelinase reduces cardiac ceramide accumulation in the post-ischemic heart / M. Klevstig, M. Stahlman, A. Lundqvist [et al.] // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. - 2016. - Vol. 93. - P. 69-72.

149. Heusch, G. The pathophysiology of acute myocardial infarction and strategies of protection beyond reperfusion: a continual challenge / G. Heusch, B.J. Gersh // European Heart Journal. - 2017. - Vol. 38, № 11. - P. 774-784.

150. Stanley, W.C. Myocardial energy metabolism during ischemia and the mechanisms of metabolic therapies / W.C. Stanley // Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics.

- 2004. - Vol. 9. - P. 31-45.

151. Metabolic Disturbances Identified in Plasma Samples from ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Patients / V.A.M. Goulart, A.K. Santos, V.C. Sandrim // Disease Markers.

- 2019. - Vol. 2019. - P. 7676189.

152. Ceramides improve cardiovascular risk prediction beyond low-density lipoprotein cholesterol / A. Leiherer, A. Muendlein, C.H. Saely [et al.] // European Heart Journal - Open. -2024. - Vol. 4, № 1. - P. oeae001.

153. Plasma Ceramide Levels Are Elevated in Patients With Early Coronary Atherosclerosis and Endothelial Dysfunction / N. Akhiyat, V. Vasile, A. Ahmad [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2022. - Vol. 11, № 7. - P. e022852.

154. Proteomics and lipidomics in atherosclerotic cardiovascular disease risk prediction / N.S. Nurmohamed, J.M. Kraaijenhof, M. Mayr [et al.] // European Heart Journal. - 2023. - Vol. 44, № 18. - P. 1594-1607.