Лучевое и лекарственное лечение рецидивов и метастазов рака шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.19, кандидат медицинских наук Болтенко, Александра Ивановна

• Болтенко, Александра Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Болтенко, Александра Ивановна

Введение .3

Глава 1. Обзор литературы. Современное лечение рака шейки матки, новые подходы к комплексному лечению .10

Глава П. Материал и методы.25

2.1 .Клиническая характеристика больных.25

2.2. Сочетанная лучевая терапия в рамках самостоятельного лечения первичного рака шейки матки.35

2.3. Комбинированное и комплексное лечение первичного рака шейки матки.39

2.4. Системная полихимиотерапия в лечении первичного рака шейки матки.41

Глава Ш. Лучевое и лекарственное лечение рецидивов и метастазов рака шейки матки.45

3.1 .Полихимиотерапия в многокомпонентных программах лечения рецидивов и метастазов рака шейки матки.49

3.2.Лучевая терапия рецидивов и метастазов рака шейки матки.51

Глава IV. Токсические осложнения лучевого и лекарственного лечения, результаты лечения.60

4.1 .Лучевые осложнения - ранние и отдаленные и их лечение.60

4.2,Осложнения противоопухолевой лекарственной терапии и лучевой терапии, их лечение.66

4.3.Результаты лечения больных раком шейки матки.68

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лучевое и лекарственное лечение рецидивов и метастазов рака шейки матки»

Актуальность проблемы.

По данным ВОЗ ежегодно в мире выявляется все большее число больных раком шейки матки, особенно среди женщин молодого возраста. Несмотря на успехи клинической медицины, включая современные методы обследования и лечения, рак шейки матки устойчиво занимает одно из первых мест среди опухолей женской половой системы. В большинстве экономическй развитых стран рак шейки матки занимает третье, в России - второе место среди опухолей женской репродуктивной системы.

Ежегодно в мире выявляется более 500 тысяч первичных больных раком шейки матки, из которых почти половина женщин умирает в течение первого года с момента установления диагноза. Отмечается также рост частоты инвазивного рака шейки матки среди женщин моложе 30 лет, нередко уже имеющих «запущенные формы» [76]. В развитых странах отмечаются выраженные положительные тенденции в снижении заболеваемости и смертности, что обусловлено эффективным скринингом, ранней диагностикой и эффективным лечением «предрака» и раннего рака шейки матки. Однако ,в России по официальным данным злокачественные новообразований шейки матки были активно выявлены при профилактических осмотрах менее, чем у 10% обследованных женщин (69, 76). При оценке современного состояния и перспектив онкогинекологической заболеваемости, в России констатирован существенный рост показателей запущенности, что неизбежно сопряжено с последующим ростом частоты рецидивов и метастазов опухоли шейки матки после первичного противоопухолевого лечения [97]. Удельный вес больных раком шейки матки LLI-IV ст. незначительно, но неуклонно возрастает: в 1990 г.- до 34,2%, в 1992 г. - 37, 1%, к 2000 году - превысил 38% [72,73].

Лечение рака шейки матки должно включать два взаимосвязанных аспекта - раннее выявление и лечение «предшественников рака шейки матки» и совершенствование существующих методов комбинированного, комплексного и сочетанного лучевого лечения инвазивных форм опухоли, к сожалению, не демонстрирующих сегодня необходимых показателей эффективности стойкого излечения [128].

Возникновение рецидивов и метастазов рака шейки матки в свою очередь находится в тесной связи с первичным лимфогенным и гематогенным распространением опухоли. Уже при раке шейки матки I стадии метастазы в лимфоузлах диагностируют у 6-17%; II стадии - 18-34%; III стадии у 50-58% больных. Тело матки вовлекается в процесс в 48 % случаев, а у 4,4% больных с распространенным раком шейки матки определяют метастазы в кости, в легкие, в головном мозге [72,73,91]. У 4,5 % больных раком шейки матки, при цитологическом исследовании смывов с брюшины, диагностируют метастатические клетки при отсутствии клинической симптоматики [199]. В связи с этим при многоцентровых исследованиях оцениваются возможность и эффективность внедрения системной химиотерапии при лечении первичного и метастатического рака шейки матки в программах комбинированного и сочетанного лучевого лечения [69,89,90,95]. К сожалению при внеорганном распространении рака шейки матки на параметральную клетчатку и лимфоузлы таза у трети больных диагностируют различную степень выраженности вторичных функциональных и/ или органических нарушений окружающих опухоль органов и систем. Так, при урологическом обследовании у 42 % больных раком шейки матки Ш стадии был выявлен буллезный отек стенки мочевого пузыря и развитие гидронефроза за счет стеноза мочеточника [26,27,124].

Прогрессирование заболевания после сочетанного лучевого лечения рака шейки матки проявляется в виде локо-регионарного рецидива в параметральной клетчатке, непосредственно в шейке или теле матки, а также - метастазы в тазовых лимфатических узлах с наибольшей вероятностью клинической манифестации в первые 2 года после лечения.

Значительная частота возникновения рецидивов в регионарных лимфатических узлах может являться следствием относительной радиорезистентности метастатических клеток рака, имеющих меньшую митотическую активность при меньшем количестве ДНК. При неэффективной лучевой терапии возобновление роста первичной опухоли обеспечивается усилением митотической активности в оставшихся клоногенных популяциях клеток. Проведение химиотерапии в предоперационном (неоадыовантная) или послеоперационном периоде (адыовантная), а также перед лучевой терапией, проявляется в уменьшении размеров опухоли, а в ряде случаев создает «условия операбельности». Факт полного исчезновения метастазов в лимфатических узлах и, как следствие, длительного безрецидивного течения заболевания еще не подтвержден длительными клиническими наблюдениями [85,89,90,166-168].

Пристальное внимание в последнее время уделяется сочетанной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией, демонстрирующей радиосенсебилизирующий эффект [13,36-40,46,47,76].

M.R.Salabian и соавторы показали, что у 40 женщин раком шейки матки Шв стадии с неблагоприятным прогнозом, которым было проведено 5 курсов неоадыовантной полихимиотерапии с включением препаратов платины, и последующей сочетанной лучевой терапией, 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 42,8%. Результаты 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости только при-37 -52% [46-47,78-81].

При лечении больных раком шейки матки с локализованными формами опухоли предпочтение отдают комбинированному методу, сочетающему хирургическое лечение в адекватном объеме и послеоперационную лучевую терапию. В то же время основным методом стандартизованного лечения больных распространенным раком шейки матки ПЬ - ШЬ стадии продолжает оставаться радикальная сочетанная лучевая терапия [72,73,78-81].

Несмотря на совершенствование методов сочетанной лучевой терапии в условиях различных видов и источников излучения и дистанционного облучения с традиционным, ускоренным или динамическим режимами фракционирования с применением радиомодификаторов, существенно улучшить отдаленные результаты лечения значительного числа больных с местно распространенными опухолями, выявляемыми в 45% случаев при первичном обращении, не удается.

Кроме того, данные последнего десятилетия свидетельствуют о высокой частоте рецидивов опухоли даже при локализованном раке шейки матки Ib-IIa стадий, достигающих 20% [46,47,72,73,91].

В тоже время, использование новых технологий дистанционной и контактной лучевой терапии, не позволяют обойти вниманием возможности сочетания облучения с современной полихимиотерапией не только при первичном раке шейки матки, но и его рецидивах и метастазах.

Таким образом, поиск оптимальной стратегии и тактики лечения больных как первичным раком шейки матки, так с рецидивами и метастазами, остается одним из острых вопросов современной онкогинекологии, а разработка новых направлений в лечении больных является, безусловно, актуальной и требует новых подходов к решению данной проблемы. Это позволило определить цель и задачи настоящего научного исследования. Цель исследования

Повышение эффективности лечения и улучшение качества жизни больных с рецидивами и метастазами РШМ благодаря применению индивидуализированных программ химиолучевого лечения.

Задачи исследования

1.Изучить клинико-морфологические характеристики опухоли и особенности

4 t, первичного лечения для оценки причин прогрессирования заболевания у больных РШМ с рецидивами и метастазами.

2. Индивидуализировать методику JIT и ПХТ рецидивов и метастазов РШМ.

3. Оценить непосредственные и ближайшие результаты химиолучевого лечения рецидивов и метастазов РШМ (динамика регрессии опухоли, общая продолжительность жизни после терапии рецидивов и метастазов, время до прогрессирования).

4. Дать оценку частоты осложнений химиолучевого лечения рецидивов и метастазов РШМ и качеству жизни больных после лечения. Научная новизна

В данной работе отражены новые возможности индивидуализированного подхода к сочетанию современной ПХТ и JIT для увеличения продолжительности и улучшения качества жизни больных с рецидивами и метастазами РШМ. "

Практическая значимость

1.Расширены клинические показания к JIT в сочетании с современной ПХТ у больных с рецидивами и метастазами РШМ

2.Уменьшение объема опухоли за счет химиотерапии приводит к увеличению эффективности не только последующей J1T, но и обеспечивает избирательную возможность хирургического лечения локализованных рецидивов и метастазов РШМ для увеличения продолжительности жизни.

Апробация работы ,

Работа выполнена в рамках основной научной тематики ФГУ РНЦРР. Апробация работы состоялась на научно-практической конференции ФГУ. РНЦРР 26 мая 2006 года.

По теме диссертации опубликовано 6 работ. Объем и структура работы

Диссертация изложена на 115 страницах машинописи. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения,

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Болтенко, Александра Ивановна

Выводы

1. Причиной прогрессирования заболевания у 71,2% больных РШМ, является недооценка клинических особенностей опухолевого роста при выборе программы первичного лечения и ошибки в планировании компонентов СЛТ.

2. Самостоятельная ЛТ рецидивов и метастазов РШМ носит паллиативный характер, реализуется без эскалации РОД и СОД с учетом резервов тканевой толерантности, а прогрессирование РШМ любой формы и локализации является показанием для комплексной терапии.

3. Применение индивидуализированных программ ЛТ в сочетании с ПХТ рецидивов и метастазов РШМ увеличивает общую продолжительность жизни и время до последующего прогрессирования заболевания на 6-10 месяцев и улучшает качество жизни больных

4. Частота комбинированных осложнений при химиолучевом лечении рецидивов и метастазов РШМ П-Ш степени тяжести требует применения терапии сопровождения, что позволяет использовать этот вид лечения в широкой клинической практике, как обеспечивающий увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных. Практические рекомендации

1.При наличии факторов неблагоприятного прогноза в программу первичного лечения РШМ целесообразно включать цитостатики на базе платиносодержащих препаратов.

2.Индивидуализация программ СЛТ (дополнительное облучение тела матки, локальное увеличение очаговых доз на визуализируемые метастатические лимфатические узлы таза до 60 Гр) - один из факторов снижения частоты рецидивов у больных РШМ с факторами неблагоприятного прогноза.

3. ПХТ должна предшествовать повторным курсам ЛТ рецидивов и метастазов.

Заключение.

Проблема лечения больных как первичным раком шейки матки, так и пациенток с рецидивами и метастазами - актуальна в связи с тем, что данная локализация опухоли в структуре онкологической заболеваемости и смертности женского населения продолжает занимать одно из ведущих мест.

Лучевая терапия до последнего времени широко применяется при лечении и «ранних стадий» рака шейки матки (в комбинации с хирургическим методом), и местно распространенных форм опухолей в качестве радикального, паллиативного или симптоматического лечения с соответствующим терапевтическим задачам уменьшением объемов облучения и снижением результирующих поглощенных доз.

Внедрение в практику современных цитостатиков в сочетании с лучевой терапией существенно расширило границы «курабельности» больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом и вызвало безусловный интерес у клиницистов.

Поэтому настоящее исследование было направлено на изучение эффективности первичного комбинированного, комплексного лечения и СЛТ в рамках существующих возможностей и стандартов практического здравоохранения с целыо сопоставления их результатов у 151 больной раком шейки матки I-IV стадии, определения частоты и причин возобновления опухолевого процесса (рецидивы и метастазы), а также анализ эффективности сочетания некоторых вариантов повторного лечения (лучевое, лекарственное и, по показаниям, хирургическое) у 108 произвольно отобранных больных с развившимися в течение 1-5 лет рецидивами и метастазами опухоли для увеличения продолжительности и улучшения качественных характеристик жизни.

В зависимости от программы первичного лечения, все больные первичным РШМ были условно распределены на 3 клинические группы. Первую группу составили 27 больных РШМ, которым в различной последовательности было проведено комплексное лечение, состоящее из трех компонентов (ПХТ, операция, JIT). Во вторую группу были включены 60 больных, которым проводилось лечение, состоящее из двух компонентов (операция +JIT; операция + ПХТ или CJIT+ полихимиотерапия). В третью группу вошли 64 пациентки, которым была проведена только CJ1T (контрольная группа). При этом в последней группе паллиативная программа облучения у 3 больных была дополнена адыовантной незавершенной ПХТ(1-2 курса).

По возрасту первичный РШМ наиболее часто был диагностирован у женщин 40-59 лет - 95 больных (62,9%); в репродуктивном возрасте 30-39 лет - у 24 больных (15,9%), т.е. в основном среди молодого и социально активного контингента женского населения.

Анализ леченных больных с впервые диагностированным РШМ по клинико-анатомическим формам роста первичной опухоли шейки матки показал, что «прогностически благоприятные» экзофитные формы были диагностированы только у половины леченных -78 больных (51,7%); менее благоприятные у остальных 73 больных - эндофитные-50 (33,1%); смешанные -21(13,9%); язвенно-инфильтративные-2 больных (1,3% ).

Таким образом, в целом у 73 больных РШМ (48,3%) с эндофитной, смешанной и специально выделенной инфильтративно-язвенной (преобладание некротических процессов спонтанного распада опухоли в сочетании с массивной инфильтрацией окружающих тканей) формами роста первичной опухоли уже до начала первичного специального лечения имелись клинические признаки, характеризующие агрессивное течение со склонностью к раннему развитию рецидивов и метастазов.

Среди 151 больной, получившей первично комбинированное, комплексное или сочетанное лучевое лечение при анализе распространенности опухоли констатировали, что РШМ I клинической стадии был у 26 больных (17%); II стадии с инфильтрацией параметралыюй клетчатки - 65 больных (43%); III стадии с параметральными одно/двухсторонними инфильтратами и/или маточным вариантом распространения -56 (37%). IV стадия (метастатический вариант или прорастание опухоли в полостные органы) была диагностирована у 4 (3 %) больных.

Следовательно, наибольшую группу - 121 (80 %) больная, составили женщины с внеорганным распространением опухолевого процесса II и III стадии, т.е. именно тот контингент больных РШМ, который рассматривается как наиболее опасный с позиции рецидивирования и метастазирования опухоли, особенно при больших объемах первичной опухоли (свыше 80 куб. см), которые наблюдали у 93 (67,6%) леченных.

Клинический диагноз у всех больных был подтвержден морфологическим исследованием биоптатов шейки матки и эндометрия.

Анализ больных по гистологическому строению опухоли с учетом методики лечения показал, что плоскоклеточный РШМ был диагностирован у 130 больных (86%). Прогностически неблагоприятный железистый РШМ был диагностирован у 21(14%) больной и низкодифференцированный рак -20 (13,1%>) больных, т.е. у 27% первично леченных были выявлены наиболее агрессивные и склонные к раннему метастазированию опухоли.

Помимо РШМ у 111 больных (73%) были выявлены сопутствующие заболевания, которые у одной трети (37 больных) из них повлияли на выбор «объема» терапевтических мероприятий, ограничивая возможность радикального лечения.

Перед специальным лечением больным проводили комплексное обследование, включающее клинический анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, малого таза, лимфатических узлов, радиоизотопное исследование костей, МРТ и РКТ.

Основным и традиционным методом лечения неоперабельного РШМ является CJIT. Она была проведена 64 больным (42%) в соответствии с принятыми стандартами, регламентирующими использование дистанционной и внутриполостной JIT в практическом здравоохранении. На первом этапе первичная опухоль, зоны параметрального и лимфогенного метастазирования подвергались дистанционной гамма-терапии одновременно до суммарных очаговых доз (СОД) 14-18Гр. На втором этапе после присоединения внутриполостной гамма-терапии наружное облучение проводилось только на параметральную клетчатку и лимфатические узлы таза до результирующих СОД 44-46 Гр в точках В. Автоматизированная внутриполостная гамма-терапия была реализована в двух режимах фракционирования: РОД в диапазоне 5Гр и 6/7 Гр в точках А. Суммарная очаговая доза в точках А варьировала в диапазоне 42-50 Гр. Дополнительное лучевое воздействие на тело матки при маточном варианте распространения опухоли не проводилось, что рассматривали одной из причин развития рецидивов в матке. Радикальное сочетанное лучевое лечение по объему и значениям СОД получила 61 больная (95,3%) и паллиативное - 3 (4,7%) больных

Анализ технологии СЛТ показал, что при неблагоприятном прогнозе (низко дифференцированный местно распространенный РШМ, признаки опухолевого поражения нижнего сегмента тела матки, наличие визуализируемых на УЗИ, РКТ метастатических лимфоузлов таза), облучение было реализовано в рамках принятых стандартов без индивидуализации методик ЛТ и увеличения СОД в зонах медицинского интереса, что явилось одной из важных причин раннего развития локальных рецидивов опухоли.

Среди 60 больных РШМ, получивших первичное двухкомпонентное комбинированное лечение, хирургический компонент был выполнен в объеме расширенной экстирпации матки с придатками по Вертгейму у 54 (90%) больных. Вместе с тем, у 10% больных инвазивным РШМ операция носила циторедуктивный характер, сыгравший не последнюю роль в развитии рецидивов и метастазов опухоли.

Среди 27 больных инвазивным РШМ в группе комплексного трехкомпонентного лечения хирургический этап в объеме операции Вертгейма проведен- 21 больной (77,8%). Более, чем у 20% больных инвазивным РШМ с цнторедуктивным объемом операции традиционная «профилактическая» (по дозам и объему облучения) послеоперационная ЛТ не смогла улучшить результаты лечения с позиции снижения частоты рецидивов и метастазов.

Больным, получавшим лучевое лечение в предоперационном плане, традиционно проводили дистанционную гамма терапию на весь объем таза РОД 2 Гр, СОД 30 Гр, а после операции дистанционная гамма терапия была продолжена только на зоны лимфогенного метастазирования до результирующих доз 40-44 Гр, не взирая на наличие метастазов в лимфоузлах таза и/или переход опухоли на тело матки. Следовательно, неадекватные уровни СОД в зонах локализации опухолевого процесса, также повлияли на исход заболевания и причины раннего появления локальных рецидивов и метастазов. Послеоперационная внутриполостная гамма только на влагалищную трубку с СОД в диапазоне 18 - 21 Гр оказалась ниже необходимых терапевтических доз после циторедуктивных операций. Системная полихимиотерапия была проведена 54 (35,8%) больным с неблагоприятным прогнозом по трем схемам: - схема 1 - (доксорубицин, циклофосфан, 5-фторурацил) была использована у 17 (31,5 %) больных , 2 курса с интервалом 3 недели; - схема 2 -(5-фторурацил, доксорубицин, цисплатин) и - схема 3 (доксорубицин, цисплатин, циклофосфан) - у 37 (68,5 %) больных, 2 курса с интервалом 3 недели.

Таким образом, более, чем у половины больных (37 из 54) были использованы препараты платины с высоким цитостатическим эффектом. При этом после двух курсов ПХТ частота полных регрессий была наибольшей, а при низкодифференцированном раке возрастала в 1,5 раза по сравнению с другими морфологическими формами, что подтверждено данными литературы (69, 161, 164,195).

После I курса ПХТ полная регрессия была достигнута у 6 больных; частичная - у 36 больных; стабилизация — у 12 больных. Случаев прогрессирования не было. После 2-х курсов ПХТ полная регрессия опухоли отмечена уже у 23 (41,8%) больных.

В нашем исследовании в рамках решения второй задачи были изучены структура прогрессирования и эффективность химиолучевого лечения рецидивов и метастазов у 108 произвольно отобранных больных РШМ после первичного лечения.

Для подтверждения рецидива или метастазов и оценки функциональных резервов организма при планировании повторного лечения широко использовались методы уточняющей диагностики (остеосцинтиграфия, сцинтиграфия почек, лимфатических узлов, ректороманоскопия, колоноскопия, гастроскопия, ирригоскопия и др.); РКТ исследование легких, УЗИ и цитоскопия, МРТ/РКТ (в режиме диагностики и топометрии).

Наименьшая частота возникновения рецидивов и метастазов (в 1,5 раза) была зарегистрирована после комплексного лечения. Рецидивы и метастазы развились до 1 года у 37 (34,2%) леченных, до трех лет - у 62 больных (57,4%) и после 5 лет наблюдения - у 6 (5,5%) больных с максимальной частотой появления в сроки от 1 до 3 лет.

Среди больных с диагностированными рецидивами и метастазами первичное лечение по поводу РШМ I стадии получили 16 больных; II стадии -43 больных; III стадии - 45 и IV стадии -4 больных, т.е. 85% из них к моменту установления диагноза имели местно распространенные формы опухоли.

При появлении рецидива заболевания основными клиническими симптомами были - болевой синдром -65 (60,2%) больных, кровотечение из половых путей у 27 (25%) и односторонний лимфостаз у 8 (7,4%) больных. У ряда больных наблюдалось сочетание нескольких симптомов одновременно.

Рецидивы РШМ в культе влагалища были диагностированы у 17 (15,7%) из 108 принятых на повторное лечение больных с возобновлением опухолевой болезни. При этом РШМ I стадии был первично излечен у 3 (2,8 %) больных; II стадии - у 7 (6,5 %) и III стадии - у 7(6,5 %) больных. Прорастание рецидивной опухоли в мочевой пузырь выявлено у 10 (9,2%) больных (после лечения РШМ I стадии -1 больной; II стадии -2; III стадии -5 и IV стадии -2 больных) и одновременно в прямую кишку - у 1 больной. Метастазы в легкие были диагностированы у 6 больных, среди которых РШМ II стадии первично лечили у 2 больных; III стадии - 3 больных и IV стадии - 1 больной. Регионарные рецидивы в параметральной клетчатке были выявлены у 11 больных. Рост опухоли в теле матки был дигностирован - у 11 больных. Метастазы в кости развились у 6 (5,5%) больных и - в легкие - у 6 (5,5%). Сальник был вовлечен в опухолевый процесс с асцитом по данным РКТ - у 4 (3,7%) больных. Наиболее частой локализацией метастазов были надключичные (слева), парааортальные и/или подвздошные лимфатические узлы — 16 больных.

Таким образом, в настоящей работе, анализируя причины развития рецидивов и метастазов, установили, что:

- метастазы в парааортальные, подвздошные лимфатические узлы были обусловлены недостаточной СОД 46 Гр, подведенной у больных с метастазами, диагностированными после лимфаденэктомии, нерадикальным характером операции у больных с глубокой инвазией в толщу шейки матки до серозы или у больных, получивших стандартную сочетанную лучевую терапию при визуализируемых на УЗИ и РКТ метастатических лимфоузлах размерами более 0,8-1,0 см.

-причина локальных рецидивов в культе влагалища после комбинированного лечения была обусловлена проведением традиционного послеоперационного курса облучения с уровнями «профилактических» СОД менее 50Гр у больных с распространением опухоли на нижний сегмент матки. То же касается больных, получавших сочетанную лучевую терапию, без дополнительного лучевого воздействия на тело матки при внутриполостном облучении.

-причина гематогенных метастазов в легкие, кости, обусловлена проведением паллиативной сочетанной лучевой терапии с редуцированными СОД в виду ранних лучевых осложнений или токсических реакций после химиотерапии, приводивших к удлинению интервалов между этапами специального лечения, а также у больных с низкодифференцированным и местно распространенным раком шейки матки.

Из 108 леченных повторно больных с рецидивами и метастазами - 55 (50,9%) получили комплексное лечение - ПХТ препаратами второй линии в сочетании с облучением, а остальным 53 больным из-за противопоказаний к цитостатикам (П и Ш степень нарушения по классификации ECOG) была проведена только JIT.

Лекарственное лечение с использованием препаратов платины и цитостатиков второй линии было проведено по трем схемам:

Схема 1 -1 день - паклитаксел 175 мг/м внутривенно капельно; 2 день 2 цисплатин 75 мг/м внутривенно капельно / карбоплатин AUC 5-6/. Схема П- 1 день - доцетаксел 75 мг/м внутривенно капельно; 2 день -цисплатин 75 мг/ м2 внутривенно капельно / карбоплатин AUC 5-6/. Схема Ш - 1 день, 8 день гемзар 800 мг/м внутривенно капельно; 2 день -цисплатин 75 мг/ м внутривенно капельно/ карбоплатин AUC 5-6/ оксаллиплатин 135 мг/м в сочетании с Г-КСФ.

ПХТ в рамках схемы 1 получили 16 (29,1%) больных; схемы П- 30 (54,5%) и схемы Ш - 9 (16,4%) больных.

Оценка лечебного эффекта осуществлялась по шкале ВОЗ после каждого курса ПХТ и/или после ЛТ по данным клинического осмотра, гистерометрии и УЗИ, по показаниям РКТ/МРТ.

Среди 16 больных, получивших ПХТ в рамках 1-й схемы: -полная регрессия рецидива опухоли наблюдалась у 8 (50%) больных; частичная - у 3 (18,8%) больных; стабилизация - у 1 (6,2%) и прогрессирование - у 4 (25 %) больных.

Среди 30 больных, получивших ПХТ в рамках П -й схемы: -полная регрессия рецидива опухоли наблюдалась у 5(16,7%) больных; частичная - у 16 (53,3%); стабилизация - у 2 (6,7 %); прогрессировать констатировано - у 7 (23,3 %) больных.

В группе из 8 больных с проведенной в рамках Ш-й схемы ПХТ объективно регистрируемый положительный эффект отсутствовал, хотя 7 из них отмечали субъективное улучшение самочувствия и снижение интенсивности имеющихся симптомов. Примененные при лечении рецидивов и метастазов РШМ препараты платины в сочетании с цитостатиками второй линии продемонстрировали положительный терапевтический эффект, более выраженный в анализируемых группах при применении паклитаксела и менее - гемзара.

JIT как этап комплексного лечения 55 больных с рецидивами и метастазами РШМ проводилась после 1-2 курсов ПХТ в оптимизированных режимах без эскалации разовых и суммарных очаговых доз, с учетом резерва тканевой толерантности после первичного лечения. Методика JIT зависела от локализации, протяженности (объема) опухоли и функционального состояния окружающих органов.

Перед началом специального лечения у 11 больных было осуществлено наложение нефростом, стентирование мочевых путей и др. корректирующие мероприятия.

При локальном рецидиве рака в культе влагалища у 17 (15,7%) больных после системной ПХТ была проведена внутриполостная гамма-терапия.

Внутриполостное облучение реализовали СОД 21-30 Гр с эндостатами, обеспечивающими размещение источников излучения Со-60 высокой активности с геометрией их положения, необходимой для создания терапевтического дозного распределения в области культи влагалища. Проведение контактной JIT у 5 пациенток после ПХТ позволило онкохирургам, благодаря уменьшению объема локальных метастатических очагов опухоли в 1,5- 2 раза и достижению «технических условий операбельности», выполнить циторедуктивные хирургические вмешательства. В конечном итоге это благотворно повлияло на выживаемость и качество жизни больных со сроками наблюдения 2 и 3 года.

Для купирования болевого синдрома при метастазах РШМ в костях скелета дистанционную J1T проводили в статическом режиме крупного фракционирования РОД 5-6 Гр, СОД - 24-3 ОГр. Облучение выполняли после соответствующей предлучевой подготовки и обследования, включающего лабораторные исследования крови, мочи, ЭКГ и РКТ - топометрию.

Дистанционную ЛТ при визуализируемых рецидивных или метастатических опухолях проводили по технологии динамического уменьшения терапевтического объема облучения после СОД 20-30 Гр в соответствии со степенью регрессии опухоли под контролем УЗИ и РКТ/МРТ в условиях контрастирования. Дистанционное облучение малого таза СОД 36-40 Гр в сочетании с или без внутриполостного компонента (СОД 30 Гр) реализовали по резерву толерантности:

-при локо-регионарных рецидивах в параметральной клетчатке и метастазах в тазовых лимфатических узлах дистанционную ЛТ на область рецидива проводили в режиме традиционного фракционирования СОД 40 Гр; -при метастазах в лимфатические узлы над - подключичной области после морфологической верификации процесса РОД подводили в режиме фракционирования РОД 2 / ЗГр в сутки СОД 56-60 Гр;

- при метастазах в группе парааортальных лимфатических узлов использовали традиционный режим фракционирования РОД 2 Гр СОД 20-30 Гр с последующей эскалацией СОД до 40-50 Гр в условиях уменьшения терапевтического объема под контролем УЗИ/РКТ;

- при метастазах в кости, сопровождающихся болевым синдромом с аналгезирующей целью для купирования или снижения интенсивности последнего использовали укрупненные фракции 5-6 Гр СОД экв 36-56Гр. При этом уменьшение интенсивности болевого синдрома с отказом от препаратов наркотического ряда было достигнуто у 70% больных. В дальнейшем лечение было дополнено бисфосфонатами.

При рентгенологически и/или РКТ - подтвержденных метастазах в легкие ПХТ обеспечивает стабилизацию процесса продолжительностью до 18 месяцев.

Отмечено, что уменьшение доступных для измерения объемов визуализируемых рецидивных опухолей после первичного комплексного лечения РШМ было достигнуто в 1,5 раза по сравнению с исходным, а после CJIT - всего в 1,2 раза. При этом регрессия рецидивных и метастатических очагов большого объема оказалась существенно ниже, чем первичных опухолей.

В рамках решения третьей задачи было установлено, что выживаемость прослеженных больных с рецидивами и метастазами РШМ в группе больных, получивших комплексное лечение, имеет тенденцию к более высоким показателям, чем у больных, получивших только сочетанное лучевое и комбинированное лечение.

Применение на первом этапе комплексного лечения системной ПХТ у больных с рецидивами и метастазами РШМ способствовало их регрессии, увеличивало в сочетании с облучением степень лечебного патоморфоза в опухоли у оперированных и повышало продолжительность периода выживаемости больных: частота полной и частичной регрессии и лечебного патоморфоза III степени была на 8,5% и 6,6%) соответственно выше в группе больных, первично получивших комплексное трехкомпонентное лечение в отличие от больных, получивших двухкомпонентное лечение.

После комплексного лечения 2 года живы 29,6%; 3 года-25,9% и 5 лет-14,8%) больных с рецидивами и метастазами РШМ при хороших показателях качества жизни. После комбинированного лечения наилучшая выживаемость отмечена в первые два года после лечения -38,3% со снижением к третьему году до 18,3%) и к 5-и годам до 11,7%. После самостоятельной CJIT 2года прожило менее половины больных-40,6% со снижением числа выживших к 3 году в 1,8 раза (21,9%) - и 5 году - в 3 раза (12,5%).

Таким образом, при возобновлении роста первичной опухоли (локальный рецидив) или появлении локо-регионарного рецидива в матке и/или параметральиой клетчатке после СЛТ рекомендуемая ПХТ второй линии в сочетании с повторными курсами облучения позволяет добиваться стойкой резорбции рецидивов и метастазов опухоли практически у половины леченных. Однако при практически равной трехлетней выживаемости больных с рецидивами и метастазами РШМ в группах, ранее получавших CJIT, комбинированное и комплексное лечение -21,9%; 18,2% и соответственно. Пятилетнее излечение оказалось несколько выше в группе больных после первичного комплексного трехкомпонентного лечения -14,8%) против 11,7%) в группе комбинированного и 12,5% -сочетанного лучевого лечения в группах неблагоприятного прогноза.

Анализ частоты лучевых осложнений (JIO), проведенный в рамках решения четвертой задачи, показал, что у 133 (88,1%) больных JIO преимущественно слабой степени (1 степени) были выявлены непосредственно «в ходе реализации» первичного лечения и только 18 (11,9%) больных без сопутствующих заболеваний не имели клиники JIO. При этом ранние JIO, наблюдаемые после различных методов лечения первичного РШМ, не носили фатального характера, их «тяжесть» не превышала П степени тяжести по международной классификации. Симптомы интоксикации были выявлены у 48 (31,8%) больных в основном с местно распространенным РШМ с распадом и длительным анамнезом заболевания; цистит у 29 (19,2%); ректит - у 28 (18,5%) больных; некротический эпителиит - 26 (17,2%) больных. Гематологические осложнения при первичном лечении соответствовали только

1-П степени тяжести - лейкопения 1-П степени была у 27 (17,9%) больных и анемия 1 степени -18(11,9%) больных.

Наибольшее число JIO со стороны нескольких систем одновременно (88), было зарегистрировано только у больных, получивших CJIT. При этом установлено, что наименьшей частота JIO была у больных РШМ после комбинированного лечения, а частота JIO у больных после CJIT была в 1,5 раза выше, чем после комплексного лечения. Сам факт увеличения частоты осложнений был связан не только с сопутствующими заболеваниями, но и с запущенными формами опухоли: у больных РШМ 1-П стадии частота осложнений была в 2 раза ниже, чем у больных раком шейки матки Ш-IV стадии при равной степени их тяжести - 1-П ст.

Вместе с тем было установлено, что у 43 (78,2%) из 55 больных с рецидивами и метастазами РШМ, получавших специальное лечение в сочетании с ПХТ второй линии, имели место явления более выраженной гематологической токсичности (лейкопения, анемия, тромбоцитопения и др.). Лейкопения Ш степени развилась у 22 больных(20,4%); нейтропения - Ш степени - у 5 больных (4,6%) и анемия Ш степени у 16 больных (14,8%). Для их коррекции использовали колониестимулирующие факторы (Эпрекс, Нейпоген, Лейкомакс). Лечение проводили под контролем гематологических и биохимических показателей крови. Гемотрансфузии потребовались 7 (4,4%) больным. Колониестимулирующие факторы были применены при гематологических осложнениях только Ш степени. Лейкомакс и нейпоген получили 27 больных и эритропоэтин, эпрекс, рекармон -16 больных. Перечисленные препараты хорошо переносились больными и не вызывали побочных реакций. Тошнота и рвота существенно ухудшали качество жизни и нередко служили основанием для отказа от лечения. Поэтому при реализации курсов ПХТ у больных с рецидивами и метастазами РШМ активно проводили дезинтоксикационную терапию с использованием современных антиэметиков (навобан, тропиндол, зофран, латран).

Объективная оценка противоопухолевого действия цитостатиков и терапевтического эффекта (регрессия опухоли, токсические осложнения) позволяла своевременно изменять схему или прекращать ПХТ при ее неэффективности или нарастании симптомов интоксикации или токсичности.

Таким образом, рациональным методом лечения рецидивов и метастазов РШМ является сочетание ПХТ производными платины и препаратами второй линии (если рецидивы возникли после первичного комплексного лечения) с JIT и, по показаниям, с хирургическим лечением. При этом ответ на неоадъювантную ПХТ может служить независимым прогностическим фактором выживаемости, наряду с традиционными (клиническая стадия, размер опухоли, степень инвазии и инфильтраты в параметральной клетчатке и др.). Объективная индивидуальная оценка эффективности и переносимости противоопухолевых лекарственных средств, является обязательным условием при определении тактики лечения каждой конкретной больной с рецидивами и метастазами РШМ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Болтенко, Александра Ивановна, 2007 год

1. Ашрафян Л.А., Е.Г.Новикова, Гинекологические аспекты в тенденциях заболеваемости и смертности рака органов репродуктивной системы. // Журн. акушерства и жен. болезней.-2001.-50, N 1. С. 28.

2. Березовская Т.П. Магнитно-резонансная томография в онкогинекологии. Автореф. дис. . докт. мед. наук. Обнинск, 2000. 35С.

3. Берзин С.А., Берзина С.Л. Место лучевых методов в лечении онкобольных в г. Екатеринбурге с 1979 по 1996г// Сб. материалов межрегиональной конференции "Актуальные вопросы медицинской радиологии". -Челябинск, 1997. С.10-12.

4. Бехтерева С,А. Первично-множественные опухоли женских половых органов. Роль лучевой терапии в развитии второй опухоли. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Москва, 1999 г.С.20.

5. Бойко А.В., Голдобенко Г.В., Канаев СВ. и др. Современная лучевая терапия: достижения и перспективы // Сб. тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995. - С. 98-100.

6. Бохман Я.В., Вишневский А.С., Максимов С.Я. и соавт. Петербургская школа онкогинекологии: некоторые итоги и перспективы // Вопр. онкол. — 1997 Т. 43, № 1. - стр. 39-46.

7. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.// Санкт-Петербург. 2002. -С. 268-269.

8. Бхардвадж Ч., Егорова Е.В. Сравнительная эффективность УЗИ и КТ при поражении лимфатических узлов брюшной полости лимфогранулематозом. Матер. Научно-практ. Конф., посвященной памяти профессора Б.К. Шарова .-Челябинск, 1997.-c.30.

9. Быстрицкая Т.С., Меркина Л.И., Дюбанова Т.Е., Максимова А.Б., Зарицкая Э.Н., Лысяк Д.С. Заболеваемость злокачественными новообразованиями женских половых органов в Амурской области. // Журн. акушерства и жен. болезней.-2001.- 50, N 1. С. 41 -42 .

10. Важенин А.В., Ваганов Н.В., Чернова О.Н. и др. Возможности обеспечения современного уровня топометрического дозиметрического планирования лучевой терапии. Тез. УШ Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. Челябинск-Москва. 2001.-С. 106-107.

11. Васильченко М.В., Важенин А.В., Жаринов Г.М. Совершенствование внутриполостного облучения больных раком шейки матки с учетом мощности дозы // Сб. тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995.- С. 108-109.

12. Васильченко М.В. Оптимизация внутриполостного облучения при лучевой терапии больных раком шейки матки: Автореф. дис. канд. мед. наук.-С,-Петербург, 1995.-С.24

13. Васильченко М.В., Важенин А.В., Васильева Т.Д. и др. Характер радиоэпителиитов при использовании различной мощности дозы: Сборник научных трудов " Онкология-98". Челябинск, 1998. - С. 142

14. Васильченко М.В., Важенин А.В., Васильева Т.А., Кандакова ЕЛО. Рак культи шейки матки особенности клинического течения// Сб. материалов межрегиональной конференции "Актуальные вопросы медицинской радиологии".-Челябинск, 1997. - С. 19-21.

15. Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю., Гольдберг В.Е. Ранние и отдаленные последствия токсического воздействия на печень и почки противоопухолевого препарата платины //Экспериментальная и клиническая фармакология . 1997 . - 60, №4. - С.57-59

16. Виноградов В.М. Новые подходы в онкологии интенсивная лучевая терапия // Сб. тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на-Дону, 1995.-С. 109-110.

17. Винокуров В.Л., Столярова И.В. Проблемы больных после лечения рака шейки матки (профилактика и лечение постлучевых осложнений). С-П. 2002г. Практич. онкол. Т.З № 3. с.220-226.

18. Вишневская Е.Е., Океанова Н.И., Шелкович С.Н. и др. «Оценка комбинированного лечения больных раком шейки матки II ст. с учетом морфологической структуры опухоли//Вопросы онкологии 2001, Т 47, № 3 - стр. 355-359.

19. Володина J1.A., Карлова Н.А., Жаринов Г.М. и др. МРТ и КТ в планировании лучевой терапии больных опухолями малого таза. Тез. докл УШ Всеросс. Съезда рентгенологов и радиологов. Челябинск Москва,2001.С.108-109.

20. Воронина J1.A. Роль лучевой терапии в комплексном лечении злокачественных опухолей яичников. Дисс. канд. мед. наук. Москва,1998.-С.1-108.

21. Гажонова В.Е. «Ультразвуковая диагностика в гинекологии». Москва «МЕДпресс-информ», 2005, сс 1-262.

22. Голдобенко Г.В., Золотков А.Г., Подьякова Т.С., Асахин СМ. Введениев радиационную онкологию. Архангельск ,1998 . 44 с.

23. Голдобенко Г.В., Канаев СВ. Факторы прогноза и возможность индивидуализации лучевого лечения онкологических больных. Вопросы онкологии. 2001,-том 46.-№3.-С361-365.

24. Горбунова В.В., Болтенко А.И., Шевченко Л.Н. Оптимизация лучевой терапии в программах химиолучевого лечения первичного рака шейки матки и рецидивов. Тезисы. Материалы VII Всероссийского научного форума. Радиология-2005. Москва: ЦМТ. стр. 95-96.

25. Горбунова В.В., Коршунова Н.П., Десятова М.В. и др. Результаты сочетано-лучевого лечения рака шейки матки // Сб. тез. докл. юбилейной научно-практической конференции, посвещенной 100-летию со дня открытия радиоактивности. Омск, 1995. - С. 36-37.

26. Горбунова В.В. Индивидуализация специализированного лучевого лечения больных местнораспространенным раком шейки матки: Дисс. кан. мед. наук. М.- 1996. С.123.

27. Горбунова В.В. Оптимизация сочетанной лучевой терапии местно-распространенного рака шейки матки и рецидивов рака яичников с химиотерапией в терапевтическом режиме. Дисс. докт. мед. наук,2000,190 с.

28. Гусейнов Катран Д. «Оценка эффективности использования лекарственной терапии в комбинированном лечении больных раком шейки матки I-B II-III ст. Дисс. на соискание ученой степени к.м.н. - С-П. 2003. стр.116.

29. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и других странах СНГ в 1994// М. Онкологический центр им. Н.Н. Блохина. - 1995. - С. 198.

30. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1995 году.- М.-1996. С. 12.

31. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1996г. // ОНЦ РАМН. Москва, 1997. - С. 11-286.

32. Демидова JI.B., Бойко А.В., Борисов В.И., Телеус Т.А. Химиолучевое лечение местно-распространенных форм рака шейки матки //Сб. материалов межрегиональной конференции "Актуальные вопросы медицинской радиологии". Челябинск, 1997. - С.91-92.

33. Демидова JI.B. Радиомодификация в сочетанной лучевой терапии рака шейки матки с использованием нетрадиционных режимов фракционирования и лекарственных препаратов. Автореферат на соискание ученой степени доктора мед.наук. Москва. 2006.-36 с.

34. Добренький A.M. Сравнение эффективности трех программ химиолучевого лечения рака шейки матки II-IV клинической стадии. Автореф. дисс. на соискан. учен, степени к.м.н. Москва. 2004. 19 стр.

35. Дубовецкая О.Б., Диагностический алгоритм использования серологического опухолевого маркера SCC у больных раком шейки матки. Автореферат дисс. на соиск. учен, степени к.м.н. Москва — 2005. 30с.

36. Егорова Е.В. В.А.Титова, А.В.Ивашин, В.Л.Огрызкова, Ю.Л.Скрыпкин.

37. Современные методы медицинской визуализации в диагностическом сопровождении лучевой терапии гинекологического рака. Тез.докл.УШ Всероссийского съезда рентгенологов-радиологов. Челябинск-Москва. -2001.-С.109-110.

38. Жаринов Г.М. Лучевая терапия больных раком шейки матки. Автореф. дис. доктора мед. наук. Л. 1993г. - 20 с.

39. Забунов А.В.; Дударева Л.А., Монастырли Л.В. «Химиотерапия распространенного РШМ винкристином, платидиамом, блеомицином и 5-FU// Проблемы современной онкологии. Тезисный доклад IV Всероссийского съезда онкологов. Ростов на/Д. 1995. Т. 2.-е. 319-320.

40. Золотков А.Г., Спицын А.Ф., Ворошилов Ю.А. и др. Лучевая терапия неоперабельного рака прямой кишки посредством различных методикфракционирования дозы. Тезисы. Материалы VII Всероссийского научного форума. Радиология 2005. Москва: ЦМТ. стр. 144-146.

41. Иванкова B.C., Гавриленко М.Ф., Шевченко Г.Н. и др. Крупное фракционирование дозы при сочетанной лучевой терапии гинекологического рака // Сб. тез. Докл. IV Всероссийского сьезда онкологов . -Ростов-на Дону, 1995. -С. 151-152.

42. Ивашин А.В. Комплексная предлучевая подготовка больных раком пищевода. Автореф. дис. . канд.мед.наук. -Москва, 1998. 21 с.

43. Канаев СВ., Туркевич В.Г., Аввакумова В.В. Эффективность сочетаний лучевой терапии рака шейки матки // Третья ежегодная российская онкологическая конференция.-г. Санкт-Петербург, 1999 г. с.153-154

44. Канаев С.В., Туркевич В.Г. Технология внутриполостной брахитерапии //

45. Объединенная конференция с международным участием "Медицинская физика-97": Тезисы докладов. бнинск, 1997.-С.21.

46. Канаев С.В., Туркевич В.Г., Аввакумова В.В. Результаты сочетанной лучевой терапии рака шейки матки: Материалы научной конференции "Актуальные вопросы медицинской радиологии: Тезисы докладов. Санкт-Петербург, 1998. - С. 270-271.

47. Радиология 2000,13-16 июня. М: МОРАГ-ЭКСПО.- С.278-279.

48. Кандакова Е.Ю. «Сочетанная лучевая терапия местно-распространенногорака шейки матки у больных репродуктивного возраста в условиях индукционной ПХТ». Автореферат диссертации к.м.н. -М, 2001 стр.26.

49. Клеппер Л.Я., Замятин О.А., Разоренова Е.В. Об оценке очаговой дозы сочетанного метода облучения с помощью фактора TDF// Сб. материалов межрегиональной конференции "Актуальные вопросы медицинской радиологии". Челябинск, 1997. - С66.

50. Клименко А.А. Уродинамический мониторинг у больных в процессе лучевой терапии по поводу опухолей органов малого таза. Дис. к.м.н. Москва 2005 108с.

51. Козаченко В.П. Рак шейки матки. Журнал «Современная онкология», Т.2, №2, 2000, с.40-44.

52. Козаченко В.П. «Клиническая онкогинекология, Москва, Медицина, 2005 сс. 1-373.

53. Косенко И.А. Оптимизация лучевого и комплексного лечения больных раком шейки матки с неблагоприятным прогнозом. Автореф. дисс. к.м.н. Минск. 2000.

54. Кононов В.Б., Золотков А.Г., Спицын А.Ф., Попов В.П. Комплексное лечение больных раком яичников // Сб. материалов межрегиональной конференции "Актуальные вопросы медицинской радиологии". -Челябинск, 1997.- С.42-43.

55. Коротких Н.В. «Сочетанная лучевая терапия распространенных форм рака шейки матки в условиях химической полирадиомодификации». Автореф. дисс. к.м.н. Москва, 2005.

56. Костромина К.Н. Пути развития радикальной лучевой терапии гинекологических злокачественных опухолей // Мед. радиология. 1995. -№9.-С. 54-55.

57. Костромина К.Н., Титова В.А., Демидова Л.В. Достижения и направления развития лучевой терапии гинекологического рака // Докл. начетвертой (XVII) сессии общего собрания Российской Академии Медицинских наук. М.,1995. С. 1-6

58. Костромина К.Н., Фадеева М.А., Бочаров A.JT. и др. Внутриполостная лучевая терапия гинекологического рака источниками Со-60 низкой активности (simple afterloading) // Мед. радиология и радиационная безопасность. 1996. - №2. - С. 53 -58.

59. Костромина К.Н., Разумова ЕЛ., Хетеев М.В., Фадеева М.А. Первый клинический опыт применения аппарата «АГАТ-ВТ» в лучевом лечении больных раком шейки матки./Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии. Обнинск- 2002.- С. 110

60. Кравец О.А., Марьина JI.A., Нечушкин М.И. Лучевая терапия местнораспространенного рака шейки матки. Тезисы. Материалы VII Всероссийского научного форума. Радиология 2006. 25 - 28 апреля. -Москва: ЦМТ. стр. 134.

61. Кравец О.А. Сравнительная оценка эффективности сочетанной лучевой терапии рака шейки матки с внутриполостным облучением источниками 60 Со и 137 Cs// Автореф. дис. канд. мед. наук. М.,1997.-24с.

62. Кравец О. А., Марьина Л. А., Чехонадский В. Н., Русанов А. О. Сочетанная лучевая терапии рака шейки матки с использованием иридия -192.//Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина.-2002. №2.-C.l 1

63. Крейнина Ю.М., Шепилова А.Н., Титова В.А., Болтенко А.И. Индивидуализация лучевой терапии в программах комплексного лечения рака шейки матки. Тезисы. Материалы конференции, посвященной 80-летию РНЦРР. МЗ РФ. Москва. 2004. с. 131-133.

64. Кривенко Э.В., Шейх Ж.В., Егорова Е.В., Огрызкова В. Л. Ультразвуковая сонография и компьютерная томография в оценке опухолей яичников. Вестник рентгенологии и радиологии. 1995, № 4., С.64.

65. Крикунова JI.И. Оценка интоксикационного синдрома при химиолучевой терапии рака шейки матки. Тезисы. Материалы VII Всероссийского научного форума. Радиология 2006. 25 -28 апреля. - Москва: ЦМТ. стр. 136-137.

66. Кузнецов В.В., Лебедев А.И., Морхов К.ГО. «Хирургия ивазивного рака шейки матки». Практическая онкология: избранные лекции под редакцией Тюляндина С.А. и Моисеенко В.М., Санкт-Петербург, 2004 г., глава 5, стр.650-655.

67. Кузнецов В.В., Лебедев А.И. и др. «Пятилетние результаты комбинированного и комплексного лечения рака шейки матки». Материалы Всероссийского научного форума «Радиология 2005». М., стр. 219-220.

68. Лебедев А.И., Козаченко В.П., Ахметов М.Ш. и др. Комбинированное лечение больных раком шейки матки 1в стадии // Сб. тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995.-С. 184-185.

69. Леваков С.А. Клинико-топографическая диагностика объемных образований матки и яичников при помощи ультразвуковой диагностики икомпьютерной томографии. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1996. 28с.

70. Лучевая терапия в лечении рака. Практическое руководство. // Всемирнаяорганизация здравоохранения. Лондон - Нью-Йорк -Токио - Мельбурн -Мадрас. - 2000. - С. 338.

71. Лучевая терапия рецидивов рака шейки матки: методические рекомендации НИИ им. Н.Н. Петрова. Л. 1978г. 11 стр.

72. Максимов С.Я., Гусейнов К.Д. «Комбинированное лечение рака шейки матки». Практическая онкология: избранные лекции под редакцией

73. Тюляндина С.А. и Моисеенко В.М., Санкт-Петербург, 2004 г., глава 8, стр.676-686.

74. Мардынский Ю.С., Титова В.А., Крикунова Л.И. «Рак эндометрия». Обнинск, 2002, сс 1-104.

75. Мешкова И.Е., Троик Е.Б. Трансваги нал ьная эхография в диагностике рака эндометрия// Сб. материалов межрегиональной конференции "Актуальные вопросы медицинской радиологии". Челябинск, 1997. -С.218-219.

76. Микая Н.А. Клиническая оценка эффективности хирургического лечения и адьювантной гормонотерапии рака тела матки 1-2 стадий.-Автореф. дис. канд.мед.наук.- Санкт-Петербург, 1999, 23С.

77. Мкртчян J1.C. Сочетанная лучевая и комплексная терапия местнораспространенного рака шейки матки // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Обнинск, 2001. 22с.

78. Нечушкин М.И., Марьина JI.A., Зиновьев Н.Е. и др. Внутритканевая лучевая терапия в комбинированном лечениии рака шейки матки // Вопросы онкологии . -1998. -т.44., № 5. -С.518-522.

79. Никитина Т.П. Сочетанная лучевая терапия рака шейки матки на гамма-установках " РОКУС" и "CEJ1EKTPOH" в условиях различного фракционирования дозы. Автореф. . дис. канд. мед. наук.- Москва, 1999, -25С.

80. Новикова Е.Г., Чиссов В.И., Чулкова О.В. и соавт. Моск. научно-иссл. онкол. инст. им. П.А. Герцена. -М. 2000 108с.

81. Павлов А.С., Костромина К.Н., Симакина Е.П. и др. «Экспериментальное исследование радиосенсибилизирующего действия аналогов пуриновых ипиримидиновых оснований на культурах клеток». HELA // Вест. АМН 2001 -Т.31, стр. 48-51.

82. Павлов А.С., Костромина К.Н. Рак шейки матки. Лучевая терапия. -М. Медицина, 1983.- 160с.

83. Разумова Е.Л. Оценка результатов сочетанной гамма и нейтронной терапии больных с распространенными формами рака шейки матки. Автореф. дис. канд. мед.наук. Москва, 2000. 27С.

84. Русанов А.О. Планирование внутриполостного облучения и прогнозирование результатов лучевой терапии больных раком шейки матки. Автореф. дис. на соиск. уч. степени. 2003.

85. Самойлова С.В., Гулидов И.А. Симптоматическая лучевая терапия болезненных костных метастазов злокачественных новообразований. Тезисы. Материалы VII Всероссийского научного форума. Радиология 2006. 25 - 28 апреля. - Москва: ЦМТ. стр. 212.

86. Скрыпкин Ю.Л. Эхография в планировании автоматизированной лучевой терапии рака матки // Сб. тез.докл. конференции молодых ученых "Актуальные вопросы онкологии и радиационной медицины" . -Москва, 1997.-С.14-15.

87. Солопова А.Г., Табакман Ю.Ю., Макацария Ю.Ю. и др. Использование MP-томографии в диагностике рака эндометрия и шейки матки.

88. Материалы V Всероссийского съезда онкологов. Казань,2000, Т.2. С.388-389.

89. Сущихина М.А. Радиобиологическое и дозиметрическое планирование контактной лучевой терапии злокачественных новообразований. // Канд. диссерт.- Москва. — 1995.- С. 78.

90. Сущихина М.А. Современные средства планирования лучевой терапии //Сб. тез. докл. IV Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 1995.-С. 225-227.

91. Телеус Т.А., Дунаева Е.А., Бойко А.В., Демидова Л.В. Возможности радиомодификации при лучевой терапии рака шейки матки 2000. (Высокие технологии в онкологии Т.2. стр. 335-336). Шифр А-3-6981.

92. Туркевич В.Г. Влияние различных технологий брахитерапии рака шейки матки на возникновение ранних и поздних лучевых эффектов: Объединенная конференция с международным участием "Медицинская физика-97": Тезисы докладов. — Обнинск.- 1997. С. 7.

93. Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.К., Попова С.П. и др. Геронтологические аспекты гинекологического рака // Третья ежегодная российская онкологическая конференция,- Санкт-Петербург 1999 г. с. 151.

94. Харченко Н.В. Возможности сонографии в первичной и уточняющей диагностике рака эндометрия: Дис. . канд. мед. наук. М., 1997. - 126 с.

95. Харченко Н.В., Ашрафян JI.A., Антонова И.Б. и др. Сонография как универсальный метод уточняющей диагностики рака эндометрия// Сб. материалов межрегиональной конференции "Актуальные вопросы медицинской радиологии". Челябинск 1997. - С.233-234.

96. Холл P.P. Научно обоснованный выбор терапии // Третья ежегодная российская онкологическая конференция Санкт-Петербург 1999 г. -с.40

97. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ременник Л.В. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема // Рос. онкол. журнал. 1998. -№3.-С. 8-21.

98. Чиссов В.И. , Старинский В.В., Ковалев Б.И. « Состояние онкологической помощи населению РФ. // Российский онкологический журнал. 1996, № 1 - стр. 5-12.

99. Amant F., Despierre Е., Moerman P. et al. Is there a role for neoadjuvant chemotherapy in the treatment of stage IV serous endometrial carcinoma? «International Journal of Gynecological Cancer» February 2006, vol. 16, Issue s 1, p. 273-277.

100. Aliev M.D., Procenko A.I., Kallistov V.E. et al. Surgery for Metastatic Spinal Tumors. //Journal of Surgical Oncology. 1999.-p. 196.

101. Benda J.A. et al. Histopathologic prognostic factor in early stage cervical carcinoma. J. Natl. Cancer Inst. Monogr., 1996, № 21, p. 27-34.

102. Benedetti Panici P., Greggi S., et al UCSC experience on neoadjuvant chemotherapy (NACT) or radical surgery (RS) in locally advanced cervical cancer (LACC): Multivariate analysis of prognostic factor // Gynecol. Oncol. - 1994. - vol. 41.-P.212.

103. Burnett A.F. et al. A phase II Studi of gemcitabine and cisplatin in patients with advanced, persistent or recurrent squamous cell carcinoma // Gynec. Oncol. 2000. -76.-p. 63-66.

104. Colombo N. et al. Role of concervative surgery in ovarian cancer: the European experience. «International Journal of Gynecological Cancer» November 2005, vol. 15, Issue s 3, p. 206-211.

105. Mc Cormack M., Thomas H. A phase lb studi of gemcitabine and concurrent radiotherapy in carcinoma of the cervix // Annual oncology. — 2000. 11 (suppl. 4) -p. 88.

106. Corrado G. et al. Reproductive preservation for treatment of stage IA endometrial cancer in a young woman: hysteroscopic resection. «International Journal of Gynecological Cancer» September 2005, vol. 15, Issue 5, p. 974-978.

107. Cheung A.N.Y., Wang Y., Chiu P.M. Microsatellite instability in mitochondrial genome of common female cancers. «International Journal of Gynecological Cancer» February 2006, vol. 16, Issue s 1, p. 259-266.

108. De Jonge M.J., Verweij J., Planting A.S. et al. Drug-administration sequence does not chage pharmacodinamics and Kinetics of CPT-11 and cisplatin// Clin. Cancer Res. 1999. - vol. 5.-p.2012-2017.

109. Deepak D.D., Shrivastav S.K., Pradhan A.S. et al. Dosmietry of intracavitary applications in carcinoma of the cervix: rectal dose analysis // Radiother. Oncol. -1997. V42.-№2. -P. 163 - 166.

110. Delgado G., Bundy В., Laino R., et al. Prospective surgical pathological study of disease - free interval in patients with stage lb squamous cell carcimoma of cervix: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecolol. Oncology, 2000, 49 (3), p. 352-357.

111. Dods D., Symonds R.P., Deehan C. et al. Comparison of CRE & LQ odels in Gynacological Brachytherapy // 8th International Brachytherapy Conference. -Nice. 1995.-P.144.

112. Ito K. et al. Primary ependynoma of the ovary: a case report and literature review. «International Journal of Gynecological Cancer» November 2005, vol. 15, Issue 6, p. 1138-1141.

113. Fujikawa K., Yamamichi F., Nonomura M. et al. Spontaneous rupture of the urinary bladder is not a rare complication of radiotherapy for cervical cancer: report of six cases// Gynecol. Oncol. 1999. - Vol. 73, № 3. - P. 439-442.

114. Gadducci A., Fabrini M.G., Bonuccelli A., et al. Reccurence Patterns in Patients with Early Stage Cervical Cancer Treated with Radical Hysterectomy and External Pelvic Irradiation//Anticancer Res. 1995.-15.-№3. P. 1071-1077.

115. Giacalone P.L., Laffargue F., Benos P. et al. Successful in vitro fertilization-surrogate pregnancy in a patient with ovarian transposition who had undergone chemotherapy and pelvic irradiation// Fertil. Steril. 2001. - Vol. 76(2). - P. 388957.

116. Goedbals et al. Vinorelbine in combination with cisplatin in South Africa patients with advanced cervical cancer // Proc. ECCO. 1999. - 10. - ab 919.

117. Guerra В., De Simone et al. Combined cytology and colposcopy to screen for cervical cancer in pregnancy. // J. Reprod. Med. 1998. - Vol. 43. - P. 647-653.

118. Jones C.H. Quality Assurance of Remote Afterloading Brachytherapy Soures & Equipment // Abstracts 8th International Brachytherapy Conference. Nice, France. - 1995. -P. 56-60.

119. Keys HM, Bundi Bn, Stehman Fb et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma.: N Engi J Med.-1999.-P.340: 1154-1161.

120. Kim J.W. Polymorphism in the E 6 gene of human papillomavirus type 16 in the cervical tissues of Korean women. «International Journal of Gynecological Cancer» January 2005, vol. 15, Issue 1, p. 107.

121. Kreinina J.M., Titova V.A. The results of pre-radiotherapeutic phases in multimodal treatment of advanced cervical cancer: radiotherapist's view. \\ International Journal of Gynecological Cancer. Vol. 15, № 5. - September / October 2005. - P. 137

122. Kreinina J.M., Titova V.A. The Particular Conditions of Radiotherapy in Patients with Ovarian Transposition during Invasive Cervix Cancer Treatment \\ International Journal of Gynecological Cancer. Vol. 15, № 5. - September / October 2005. - P. 141

123. Kreinina J.M., Titova V.A. The 3-year results of different multicomponent programs in advanced cervical cancer treatment: one-centre experience \\ International Journal of Gynecological Cancer. Vol. 15, № 5. - September / October2005.-P. 142

124. Kucera H, Potter R, Knocke T.H, Baldass M, Kucera E. High-dose versus low-dose rate brachytherapy in definitive radiotherapy of cervical cancer.// Wien Klin Wochenschr.- 2001.- V15.-N1.-P.58-62

125. Landoni F., Maneo A., Colombo A. et al. Randomized study of radical surgery vs. Radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 535-540.

126. Leblanc E., Querleu D., Narducci F. "Pretherapeutic laparoscopic assessment of locally advanced cervical carcinomas". «International journal of Gynecological cancer» January 2006, vol. 16, Issue 1, p. 98-104.

127. Lebrun D., Joly F., Heron J.F. et al. Efficacy and tolerability of the ifosfamide- epirubicin combination in relapsed ovarian cancer. «International Journal of Gynecological Cancer» January 2006, vol. 16, Issue 1, p. 77-82.

128. Lhomme C., Vermorker J., et al. The role chemotherapy in locally advanced cervical cancer. // Europ. J. Cancer, 2000.- Vol.36(2).- p.194-199.

129. Long H.J., Bundi B.N., et al Randomized Phase III Trial of Cisplatin with or without Topotecan in Carcinoma of the Uterine Cervix: A Gynecologic Oncology Group Studi // Journal of Clinical Oncolog.-, vol 2. № 21 (July 20), 2005. - p. 4626-4633.

130. Lorvidbaya et al. Gemcitabin and cisplatin in patients with metastatic cervical cancer//Proc. Am. Soc. Oncol.-2000. 19.-A 1554.

131. Mabfouf H., Bouzid K. Gemcitabin and cisplatin in recurrent, advanced or metastatic cervical squamous cell carcinoma. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2001.- 20. A 824.

132. Manfredi R. et al // Radiology. 1998.- V12.-P. 419-422.

133. Minagawa Y., Kigawa J., Itamochi H. The outcome of radiation therapy in elderly patient with advanced cervical cancer // Int. J. Gyn. Obst. 1997. - vol.58. -p.305-309.

134. Morris M., Eifel P.J. Lu Jetal. Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para aortic radiation for high-risk cervical cancer. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 1175-1178.

135. Morris M., Blessing J.A., Monk B.J., et al. Phase II Studi of Cisplatin and Vinorelbine in Squamous Cell Carcinoma of the Cervix: A Gynecologic Oncology Group Study//Journal of Clinical Oncology. vol22. № 16 (August 15), 2004. - p. 3340-3344.

136. Murad A.M., Triginelli A.S., Tamillini W. Phase II multicentric trial of neo-adyuvant Bleomicin, Ifosfamide and carboplatin in locally advanced cancer.// Absracts on Cancer Chemotherapy.- 1998,- Nl.-P.30.

137. Narimatsu A., Ito T. Neoadjuvant chemotherapy with continuous intraarterial infusion (CDDP, 5Fu) in the treatment of advance cervical and endometrial adenocarcinoma // J. Jap. Soc. Cancer Ther. 1995. - Vol. 30, N 2. - P. 408.

138. Narayan K. et al. Arguments for a magnetic resonance imaging — assisted FIGO staging system for cervical cancer. «International Journal of Gynecological Cancer» July 2005, vol. 15, Issue 4, p. 573-582.

139. Ogino I. et al // Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Fhys.- 1997.- Mar.- P.343-347

140. Ohno T. et al // Radiat.Med.- 1997.- Jul.- P. 257-61

141. Рока, R., Juhasz, В., Lampe, L. Cervical Cancer in Young Women:

142. A Poorer Prognosis // G. Ital. Ostet e Ginecol. 1995. -VI7.- №5.-P. 315-319.

143. Raspagliesi F. et al. Prognostic factors in microinvasive cervical squamous cell cancer: long-term results. «International Journal of Gynecological Cancer» January 2005, vol. 15, Issue l,p. 88.

144. Rodriguez M., Rose G. et al. Radical abdominal trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine conservation and subsequent pregnancy in thetreatment of early invasive cervical cancer // Amer. J. Obstet. Gynecol. 2001. -Vol. 185 (2). p. 370-374.

145. Rose P.G., Bundi B.N., Watkins E.B. et al. Concurrent cisplatin based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer // N/End/J/Med. - 1999. vol. 340. - p.l 144 - 1153.

146. Rose P.G. Combined Modality Therapy of Locally Advanced Cervical Cancer // Journal of Clinical Oncology. vol21.- 2003. - p.211 -217.

147. Sardi J., Sananas C. et al. Neoadjuvant chemotherapy in cervical carcinoma stage II b: A randomized controlled trial // Int. J. Gynecol. Cancer. 1998. vol. 8.-p.441-450.

148. Sardi J.E., Giaroli A., Sananas G.C, et al. Lond-term follow-up of the first randomization trial using neoadjuvant chemotherapy in stage lb squamous carcinoma of the the cervix. The final results. Gynecol. Oncol. 1997; 61-67.

149. Shimizu Y. Umezawa S. Hasumi K. Phase II stady ofombination of low-dose Cisplatin with Bleomycin, Vincristine, and Mitomycin с for recurrent cervical. Abstracts on Cancer Chemotherapy.- 1998.-N1.-P.26.

150. Symonds R.P., Dods D., et al. Comparison of CRE & LQ Models in Gynecological Brachytherapy// 8th Int. Brachyther. Conf. Nice, 1995. - p. 144.

151. Symonds R.P., Cowie V., Davidson S.E., et al. The Scottish and Manchester randomized trial of neoadjuvant chemotherapy for advanced cervical cancer. Int. J. Gynecol. Cancer. 1997. 7-18.

152. Tomas G.M. Improved treatment for cervical cancer — concurreent chemotherapy and radiotherapy- № Engl. J Med. 1999; 340: 1175-1178.

153. Trelford J.D., Kinney W., et al. Positive peritoneal cytology in state 1 carcinoma of the cervix//Acta Cytol. 1995. - vol.39, № 2. - p. 177-179.

154. Unsal M. & Ercan T. Treatment of Gynecological Carcinoma with the Selectron HDR// Abstract 8-th International Brachytherapy conference, France.-25-28 November, - pp. 312-315.

155. Weber T.M., Sostman H.D., Spritzer C.R. et al. Cervical Carcinoma: Determination of recurrent Tumor Extent versus Radiation changes with MR Imaging. Radiology 1995 194.- pp. 135-139.

156. Werner Wasik M., Schmid C.H.; Bornstein L.E. et al // Cancer.- 1995.-V75.-N9.-P. 2281-2285.

157. Zanetta G. et al. Paclitaxel, Ifosfamid and cisplatin therapy for recurrent and advanced squamous cell cervical cancer, Proc. ECCO. 1999. - 10. ab. 905.

158. Zanetta G., Fei F., Parma G., et al. Semin. Oncol., 2000; 27 (suppl. l).-23-27.

159. Zhang Y., Xu Q.A., Trissel L.A. et al. Compatibility and stability of paclitaxel combined with cisplatin and carboplatin in infusion solutions //Ann. Pharmacother.-1997. 31, № 12.-pp. 1465-1470.

160. Zhang Z., Watson M., Rader J.S. et al. Gene expression patterns in advanced human cervical cancer. «International Journal of Gynecological Cancer» March/April 2006, vol. 16, Issue 2, p.562-567.