Математическое моделирование и исследование динамики волн возбуждения в гомогенной и гетерогенной средах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Русаков, Алексей Вячеславович

• Русаков, Алексей Вячеславович
• кандидат физико-математических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Русаков, Алексей Вячеславович

Введение

1. Обзор литературы 9 1. 1 Потенциал действия в сердечной ткани 9 1. 2 Нарушения ритма сердца 17 1. 3 Исследование электрической активности сердца методом электрокардиографии

1.4 Однодипольная модель ЭКГ

1.5. Спиральные волны и риэнтри

1.6 Математическое описание возбудимых сред

1.7 Экспериментальные исследования ФЖ

1.8 Знак натяжения нити трехмерного вихря

2. Материалы и методы

3. Моделирование трехмерного вихря с положительным и 50 отрицательным натяжением его нити

4. Моделирование возникновения циркуляции волны возбуждения в 62 двумерной среде, содержащей невозбудимые препятствия

5. Распространение трехмерной волны возбуждения в среде, содержащей невозбудимые области (препятствия), реконструированные на основании гистологических исследований

6. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование и исследование динамики волн возбуждения в гомогенной и гетерогенной средах»

Актуальность темы: Высокочастотные сердечные аритмии, такие как фибрилляция желудочков (ФЖ) и желудочковая тахикардия (ЖТ) являются причиной смерти, обусловленной остановкой сердца. Установлено, что лечение подобных аритмий антиаритмическими лекарственными препаратами часто вызывает обратный эффект, увеличивая вероятность наступления внезапной смерти [89, 32, 105]. Это свидетельствует о том, что нет полного понимания механизмов развития такой патологии.

Интерес вызывают исследования изменений ткани сердца с возрастом. Показано, что нарушения сердечного ритма чаще возникают у пожилых людй [49, 84]. Например, если в возрастной группе 25-30 лет вероятность предсердных аритмий составляет 0,2-0,3%, то у 80 летних эта величина увеличивается до 10% [64, 82]. Этому способствует ряд факторов: болезни, фиброз, изменение электро-механических свойств миокарда.

Прогноз нарушения сердечного ритма (аритмии), например, возникновения фибрилляции осложняется тем, что аритмии часто возникают у практически здоровых людей в отсутсвии видимой патологии сердца. Запись электрокардиограммы (ЭКГ) является одним из наиболее распространенных и информативных методов выявления и оценки нарушений сердечного ритма. С помощью ЭКГ выявляются инфаркт миокарда, ишемические изменения сердечной мышцы, перикардит, нарушение электролитного баланса, а так же аритмии и блокады сердца. В их ряду: электрасистолия, суправентрикулярная, желудочковая тахикардия, блокады ножек пучка Гиса, атрио-вентрикулярная блокада и др.

Несмотря на то, что установлены фундаментальные взаимосвязи между ЭКГ и физиологическим состоянием сердца, остается много неясного в понимании электрических сигналов, регистрируемых на поверхности тела. Частично это обусловлено недостаточным количеством данных относительно электрической активности целого сердца.

Тяжелые случаи аритмии сердца обусловлены пространственным нарушением распространения возбуждения в ткани сердца и возникновением циркуляции волны возбуждения (риэнтри). К таким нарушениям относят желудочковую тахикардию [48]. Эксперименты с использованием многоэлектродного картирования [27] и последующие математические исследования [12, 19] показали, что причиной фибрилляции являются волны типа риэнтри, возникающие вследствие неоднородности по рефрактерному периоду.

Предполагается, что ФЖ индуцируется нестабильностью спиральных волн возбуждения или значительной нестационарностыо вращения спиральных волн [12, 36]. Поэтому важной проблемой является определение причин и изучение механизмов нестабильности спиральных волн. Сердечная ткань обладает морфологической и электромеханической неоднородностью [12, 19, 30]. В связи с изложенным важным-вопросом является исследование влияния указанной неоднородности на возникновение и динамику вращения волн типа риэнтри.

К настоящему времени посредством математических методов, проведен анализ нарушения циркуляции волн возбуждения в сердечной ткани и возникновения волн типа риэнтри. Основной акцент делали на исследовании неоднородности по рефрактерному периоду и скорости проведения возбуждения [12]. При этом изучению роли такого важного параметра как порог возбуждения было уделено не достаточно внимания. В связи с изложенным представляется актуальным анализ поведения волны возбуждения в однородных средах и средах, неоднородных по своим морфо-функциональным характеристикам. При выполнении работы были поставлены следующие цель и основные задачи. I

Цель работы: ъ

Исследование динамики волн возбуждения в виде свитка а) в однородной среде, б) среде, неоднородной по порогу возбуждения, в) среде, содержащей невозбудимые препятствия. Основные задачи исследования:

1. Анализ поведения трехмерной волны возбуждения в виде свитка при начальном искривлении его нити в гомогенной среде.

2. Анализ поведения трехмерной волны возбуждения в виде свитка в среде, гетерогенной по порогу возбуждения.

3. Анализ режимов распространения волн возбуждения в среде, содержащей невозбудимые области (препятствия).

Научная новизна:

1. Определены параметры возбудимой среды, при которых незначительное начальное искривление нити трехмерного свитка возбуждения приводит к сложной апериодической динамике электрического возбуждения в однородной среде.

2. Определены параметры возбудимой среды при которых трехмерный свиток возбуждения характеризуется сложной апериодической динамикой в неоднородной по порогу возбуждения среде.

3. Для двумерной возбудимой среды, содержащей невозбудимые препятствия, определены параметры, при которых возникает циркуляция волны возбуждения, как результат однонаправленного блока проведения волны возбуждения.

4. Определены параметры трехмерной возбудимой среды, содержащей невозбудимые области (препятствия), реконструированных на основе собственных гистологических исследований, при которых возникает циркуляция волны возбуждения.

Практическая ценность работы:

Полученные результаты расширяют знания о сложной пространственно-временной динамике вихрей возбуждения, инициирующих нарушения ритма сердца. Результаты по исследованию возникновения таких вихрей в зависимости от геометрии невозбудимых препятствий могут использоваться при интерпритации данных, касающихся возрастания частоты нарушений ритма сердца при старении организма.

Апробация работы:

По материалу диссертации опубликовано 13 печатных работ. Результаты исследования были представлены на конференциях «От современной фундаментальной биологии к новым наукоёмким технологиям" (Пущино, 2002), "Проблемы биологической и медицинской физики" (Харьков, 2004), "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" (Москва,

2004), European Conference on Mathematical and Theoretical Biology (Dresden

2005), "Механизмы функционирования висцеральных систем" (С.-Петербург 2005), а также на семинарах лаборатории биофизики возбудимых сред ИТЭБ РАН.

1. Обзор литературы 1. 1 Потенциал действия в сердечной ткани

Теория возбудимых или активных сред начала свое развитие в середине прошлого века и интерес к этой области исследований не ослабевает. Имеется множество примеров возбудимых сред самой различной природы -физической, химической, биологической. Как основные примеры возбудимых сред можно выделить реакцию Белоусова-Жаботинского [3, 7, 8], колонии микроорганизмов [85, 75], электронные твердотельные системы [22], экологические системы [21], нервные и мышечные ткани [23,12] и др.

Ткани сердечной мышцы, как ткани скелетных мышц и нервной системы, относятся к возбудимым тканям. Такая классификация отражает способность клеток возбудимых тканей генерировать и передавать импульсы возбуждения (автоволны).

Автоволнами в настоящее время принято называть самоподдерживающиеся волны в активных средах [4]. При распространении в безграничных средах они сохраняют свои основные характеристики (амплитуду, форму, период, длину волны) за счет источника энергии, расположенного в среде, или потока энергии извне, и не чувствительны к достаточно малым изменениям начальных условий.

Электрические импульсы в возбудимых клетках нервных и мышечных тканей возникают вследствие локальных изменений относительных проницаемостей мембраны для различных ионов. Такие изменения проницаемости влияют на трансмембранную разность потенциалов посредством изменения электрохимических потенциалов для соответствующих ионов. Как результат этих локальных изменений мембранного потенциала возникают градиенты потенциала через клеточную мембрану и вдоль поверхности клетки между возбужденным участком мембраны и его окружением. Эти градиенты приводят в движение ионы по обе стороны мембраны, т.е. возникают ионные токи. Если в возбужденное волокно сердца введен микроэлектрод, то можно зафиксировать мембранный потенциал действия (ПД). Форма и амплитуда ПД значительно варьируют в зависимости от вида животного и типа волокон. В общем, ПД, зарегистрированные от всех волокон сердца, сходны с потенциалами других возбудимых клеток и характеризуются быстрой начальной деполяризацией, а, следовательно, крутым подъемом кривой. Они отличаются, однако, от ПД большинства возбудимых клеток наличием более длительной деполяризации и медленной, задержанной реполяризации. На рис. 1. представлены типичные формы трансмембранных потенциалов действия в рабочем миокарде желудочков, синоатриальном узле и миокарде предсердий. При возбуждении клетки наблюдается резкое уменьшение разности потенциалов между внутренней и наружной поверхностью клетки до нулевого уровня или даже изменение знака поляризованности на противоположный до +20 мВ. Это фаза быстрой деполяризации, или нулевая фаза ПД (0-я фаза).

Превышение потенциала над нулевым уровнем называется "овершутом", а возникающее при этом изменение знака мембранного потенциала на противоположный - реверсией мембранного потенциала. Вслед за деполяризацией происходит

20 восстановление исходной

О -1С - \з поляризованности, или реполяризация.

-40 -ее 0 V Особенностью ПД кардиомиоцитов по

-80 - в А сравнению с ПД нервных волокон и

-¡ОО

Рис. 1. Типичные формы трансмембранных потенциалов действия в рабочем миокарде желудочков (а), синоатриальном узле (б) и в миокарде предсердий (в).0-4 - фазы потенциала действия. Пояснения в тексте. По [13] скелетной мускулатуры является значительное превышение длительности реполяризации по сравнению с деполяризацией и расчлененность реполяризации на фазы, особенно резко выраженная в волокнах Пуркине и желудочка. В этих клетках реполяризация начинается быстрой первой фазой (1-я фаза), которая сменяется длительной фазой плато (2-я фаза реполяризации). В это время клетка еще остается деполяризованной. По окончании плато (3-я фаза реполяризации) ход реполяризации ускоряется вновь и происходит постепенное восстановление исходной поляризованности мембраны. Наступает 4-я фаза, в течение которой в кардиомиоцитах поддерживается постоянный уровень мембранного потенциала, соответствующий потенциалу покоя. Возбудимость кардиомиоцитов резко меняется в разные фазы ПД. В течении всей 4-й фазы внешнее раздражение может вызвать генерацию внеочередного ПД. ВО-, 1-й 2-ю фазы, а также в начале 3-й фазы, когда клетка деполяризована, она практически невозбудима - это период абсолютной рефрактерности. В кардиомиоцитах он отличается большой длительностью: от 100 до 300 мс у разных видов позвоночных животных. Длительность абсолютной рефрактерности зависит от частоты сердцебиений. В конце 3-й фазы возбудимость кардиомиоцитов постепенно восстанавливается, но порог возбуждения еще повышен, - эта фаза относительной рефрактерности, после чего восстанавливается исходный уровень возбудимости.

В кардиомиоцитах желудочков и предсердий и в волокнах Пуркине начальная часть быстрой деполяризации (0-я фаза ПД) формируется быстрым входящим натриевым током. Канал, по которому течет ток, работает как классический натриевый канал. А именно, при мембранном потенциале порядка -70 - -65 мВ он открывается и ионы натрия устремляются внутрь кардиомиоцита, приводя к падению мембранного потенциала. Когда мембранный потенциал достигает уровня -40 мВ, происходит инактивация быстрого входящего натриевого тока. Время инактивации определяет & длительность рефрактерного периода. Инактивация будет иметь место до тех пор, пока процессы, обеспечивающие реполяризацию, не доведут уровень мембранного потенциала до -70 мВ. С этого момента мембрана кардиомиоцита вновь становится возбудимой.

Когда быстрый входящий натриевый ток инактивируется, открываются каналы для медленного входящего тока. Он течет по ионным каналам, не отличающимся строгой селективностью, и может переноситься как ионами

2+ + Са , так и ионами №, его часто называют медленным входящим натрий-кальциевым током. Порог активации этого тока находится на уровне мембранного потенциала около -40 мВ, скорость активации в десятки раз ниже, чем быстрого внутрь направленного тока. По мере роста деполяризации скорость активации медленного входящего тока увеличивается, реполяризация, наоборот, увеличивает его инактивацию.

Таким образом, в клетках разных отделов сердца обнаружено два входящих тока: быстрый и медленный. Эти токи формируют восходящую часть ПД, но отличаются кинетикой и порогами активации и инактивации. Относительный вклад каждого из них в развитие восходящей фазы ПД различен и зависит от исходной величины мембранного потенциала. Если в состоянии покоя мембрана значительно поляризована, могут активироваться быстрые натриевые каналы. ПД при этом характеризуется быстро нарастающей фазой деполяризации. Если исходный уровень мембранного потенциала является низким по абсолютной величине, то быстрые натриевые каналы исходно оказываются инактивированными. В этих условиях, основным деполяризующим током в клетке является медленный входящий Са2+ ток. ПД при этом имеет медленную нарастающую фазу деполяризации.

Основная причина низкой скорости реполяризации во время плато -примерное равенство входящих и выходящих токов.

Выходящий ток представлен калиевы током, обусловленным существованием двух типов калиевых каналов. В каналах первого типа деполяризация вызывает падение калиевой проводимости. Они были названы каналами аномального проведения. Каналы второго типа активируются при деполяризации, но с некоторым запозданием. Они были названы каналами задержанного выпрямления. При формировании деполяризации аномальное выпрямление и обусловленное ей падение калиевой проводимости обнаруживается сразу с первых моментов включения деполяризующего толчка. Проводимость мембраны, связанная с каналами этого типа, зависит только от уровня мембранного потенциала и не зависит от времени. Она обозначается как §кь а ток текущий по этому каналу называют 1к1. Наряду с входящим № - Са током этот ток формирует 1-ю фазу реполяризации и начало плато: медленный входящий Са2+ ток поддерживает деполяризацию, а низкий уровень не в состоянии вызвать резкую реполяризацию.

Изменения проводимости, связанные с каналами задержанного выпрямления, зависят как от величины мембранного потенциала, так и от времени поддержания деполяризации. Проводимость по этому каналу обозначают как gk2. Инактивация медленного входящего Са2+ тока и увеличение калиевого тока по £к2 приводят к ускорению реполяризации, завершают плато и формируют начало 3-й фазы ПД. Дальнейшее нарастание калиевого тока, связанное с возрастанием и некоторым снижением gk2, восстанавливает исходный уровень поляризованности.

Представленный выше анализ отмечает лишь основные характерные черты ионной динамики, формирующий ПД кардиомиоцитов.

Сердце, как известно, состоит из четырех камер: две из них, левое и правое предсердия, - это предварительные насосные камеры; расположенные под ними и большие по размерам желудочки - основные насосные камеры. Сокращения сердца начинаются в предсердиях, а затем распространяются на желудочки. Запускает эти сокращения электрохимическая автоволна возбуждения, которая из синоатриального узла периодически распространяется по миокарду, от клетки к клетке. При прохождении этой автоволны изменяется электрохимический потенциал на мембранах сердечных клеток. Нормальная последовательность возбуждения приведена в табл. 1.

Таблица 1.

Нормальная последовательность возбуждения отделов сердца

Нормальная последовательность возбуждения отделов сердца Скорость проведения, м/с

Синоатриальный (синусовый) узелпредсердия до 1-1,2

Атриовентрикулярный узел 0,02-0,05

Общий ствол пучка Гиса 1,2-2

Ножки пучка Гиса 2-4

Волокна Пуркинье 2-4

Желудочки 0,3-1

Как видно из табл. 1 скорость прохождения волны возбуждения (скорость проведения) по здоровому сердцу составляет 0,02 - 4 м/с. Резкое падение скорости проведения при повреждениях миокарда может приводить к нарушениям сердечного ритма. При этом вместо нормального распространения автоволны могут возникать необычные режимы распространения, которые нарушают синхронность сердечных сокращений.

1.2. Нарушения ритма сердца

Аритмии сердца - нарушения частоты, ритмичности и последовательности возбуждения и сокращения отделов сердца [104]. Лишь в части случаев аритмии сопутствуют патологическим изменениям в сердце - ишемической, воспалительной, склеротически - дегенеративной природы. Они могут возникнуть при заметных структурных нарушениях проводящей системы и сократительного миокарда при любом заболевании сердца и (или) под воздействием вегетативных, эндокринных и других метаболических воздействий. Большое значение имеют электролитные расстройства, в частности, касающиеся калия, кальция, магния. Аритмии возможны при интоксикациях и некоторых лекарственных воздействиях. Аритмии могут быть обусловлены индивидуальными врожденными особенностями проводящей системы.

В основе аритмий лежат нарушения электрофизиологических свойств проводящей системы и сократительного миокарда. Неравномерность и лабильность этих нарушений могут обусловить так называемую электрическую неоднородность миокарда, когда нет сплошного фронта распространения возбуждения. Механизмы возникновения и поддержания аритмий могут быть разными. Ниже описаны основные электрофизиологические механизмы, участвующие в патогенезе различных аритмий.

Нарушение автоматизма ведет к изменению образования импулься. Снижение автоматизма синусового узла может способствовать проявлению автоматизма дистальнее расположенных участков проводящей системы с возникновением отдельных эктопических (несинусовых) сокращений или эктопических ритмов (3 эктопических сокращения подряд и более). Такие же последствия может вызвать патологическое повышение автоматизма где-либо в клетках проводящей системы дистальнее синусового узла.

Тригерный механизм. Как показано в эксперименте, на кривую потенциала действия отдельных клеток в начале диастолы иногда накладываются дополнительные нестойкие колебания потенциала, называемые постдеполяризацией - во время 2-й и 3-й фаз (ранняя постдеполяризация). Если их величина остается подпороговой, они влияют на ритм незаметно. В патологических условиях постдеполяризация может превысить пороговый уровень и инициировать, запустить преждевременную деполяризацию, вызвать преждевременное сокращение сердца, т.е. проявить тригерную (пусковую) активность. Тригерный механизм приписывают некоторым аритмиям, связанным с нарушением образования импульса.

Нарушение проводимости - блокада - замедление или прекращение проведения импульса в каком-либо отрезке проводящей системы.

Скрытое проведение. При патологии (нарушения скорости проведения импульса и рефрактерности) отдельные импульсы могут как бы застревать в каком-либо отрезке проводящей системы, чаще в атриовентрикулярном узле. Такой импульс не проходит далее и не приводит к сокращению желудочков, но обуславливает местную временную рефрактерность, преходящую блокаду.

Риэнтарпый механизм (циркуляция импульса, повторный вход, reentry). В условиях электрической неоднородности миокарда, когда сплошной фронт распространения возбуждения по миокарду отсутствует, может возникнуть ситуация, когда какой-либо отрезок проводящей системы функционально как бы раздвоен: в одной его части импульс замедленно проводится в обычном -антеградном - направлении, а на параллельном участке имеется антеградная блокада, но сохранена возможность ретроградного проведения. В этих условиях импульс достигший периферии, может вернуться по параллельному участку и застать проксимальную часть миокарда уже вышедшей из % рефрактерного состояния. Это приводит к преждевременному повторному сокращению сердца - экстрасистоле. Если описанные условия более или менее стабильны, то такая циркуляция импульса по замкнутой цепи обуславливает риэнтарную тахикардию.

1.3. Исследование электрической активности сердца методом электрокардиограин.

Запись электрокардиограммы (ЭКГ) является одним из наиболее распространенных и информативных методов выявления и оценки нарушений к сердечного ритма. С помощью ЭКГ выявляются инфаркт миокарда, t ишемические изменения в сердечной мышце, перикардит, нарушение электролитного баланса, аритмии (электрасистолия, суправентрикулярная, желудочковая тахикардии), блокады сердца (блокады ножек пучка Гиса, атрио-вентрикулярная блокада и др.). Ежегодно проводятся десятки миллионов электрокардиографических исследований. Несмотря на то, что установлены фундаментальные взаимосвязи между ЭКГ и физиологическим состоянием сердца, остается много неясного в понимании электрических сигналов, регистрируемых на поверхности тела. Частично это обусловлено недостаточным количеством данных относительно электрической активности целого сердца. Особенно эти ограничения относятся к электрическим явлениям внутри стенок желудочков, которые очень непросто оценить с помощью электродов без существенного повреждения ткани, а также - к случаям врожденных аномалий сердца. В виду этого, широкий интерес представляет компьютерное моделирование трехмерных процессов возбуждения в ткани сердца и построение модельных ЭКГ (псевдо-ЭКГ).

Электрокардиография, как метод регистрации электрической активности сердца, получила свое развитие с начала прошлого века. Было обнаружено, что при регистрации разности потенциалов между двумя электродами, расположенными на поверхности тела, как функции времени, можно обнаружить, что разность потенциалов изменяется во времени и периодичность этих изменений совпадает с частотой сердечного ритма. Около 1900 г. А. Валер [91] и другие исследователи, показали, что такая разность потенциалов является следствием электрической активности сердца.

В замечательной серии экспериментов Т. Левис [70] измерял последовательность электрического возбуждения в предсердиях и желудочках сердца собаки. Он одновременно регестрировал ЭКГ на поверхности тела и форму сигнала, записываемого предсердными и желудочковыми электродами. Таким образом, ему удалось установить некоторые детали временной связи возбуждения предсердий и желудочков, а также его соотношение с различными частями ЭКГ.

Принято обозначать отклонения, или зубцы, входящие в периодически повторяющийся комплекс на ЭКГ, с помощью алфавитной последовательности букв Р, С)118 и Т, как показано на рис. 2.

Рис. 2 Схематическое изображение одиночного комплекса ЭКГ. [www.kardio.ru/profil /ekg.htm]

РПинтераоп~|

ОВЭ интервал

ОТ интервал н

Зубец Р является следствием электрического возбуждения предсердий, комплекс С>118 целиком отражает электрическое возбуждение желудочков, а зубец Т возникает как отражение реполяризации желудочков. Форма ЭКГ -сигнала сильно изменяется изменяется у одного и того же человека в зависимости от расположения иместа регистрации на поверхности тела, а также у разных людей. Поэтому имеется специальная номенклатура для описания ЭКГ - сигналов различной формы [52].

Для унификации данных, полученных в разных лабораториях и клиниках был разработан набор измерений, называемый «стандартные отведения». В него входят три отведения от конечностей: I - потенциал измеряется между левой рукой (положительный) и правой рукой; отведение II - потенциал измеряется между между левой ногой (положительный) и правой рукой и отведение III - потенциал измеряется между левой ногой и левой рукой. «Прекардиальными отведениями» называют набор из шести отведений, осуществляемых от стандартных анатомически определенных областей, расположенных горизонтально с левой стороны грудной клетки [93]. Потенциал в каждой из этих областей измеряется по отношению к «центральной клеме Вильсона». Центральная клема Вильсона образуется путем присоединения электродов от правой руки, левой руки и левой ноги к одной общей клеме через высокоомные резисторы. Грудные отведения часто называют «униполярными». Кроме того, иногда используют три «усиленных униполярных отведения из конечностей» [51]. В усиленных отведениях правая рука, левая рука и левая нога используются в качестве одного из положительных электродов соответственно, а измерения осуществляются по отношению к средней точке, составленной из двух других электродов. Три отведения из конечностей, три грудных отведения и три усиленных монополярных отведения от конечностей вместе называются стандартной ЭКГ с 12 отведениями.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Русаков, Алексей Вячеславович

6. ВЫВОДЫ

1. В результате математического моделирования поведения волны возбуждения в виде свитка в однородной трехмерной среде при начальном искривлении его нити показано, что увеличение порога возбуждения приводит к апериодическим колебаниям дины нити. Уменьшение толщины модельной среды вызывает ряд последовательных переходов от нерегулярных к периодическим осцилляциям длины нити, а затем - к статическому режиму.

2. Анализ поведения трехмерной волны возбуждения в виде свитка в неоднородной по порогу возбуждения среде показывает следующее. Увеличение порога возбуждения приводит к искривлению нити свитка с последующим ее разрывом. Общим для гомогенной и гетерогенной сред является то, что увеличение порога возбуждения приводит к росту нерегулярности осцилляций псевдо-ЭКГ, котороя увеличивается при изменении знака нити свитка на отрицательное значение.

3. Для двумерной возбудимой среды при прохождении волны через область, содержащую группу случайно расположенных невозбудимых препятствий, возникает циркуляция волны возбуждения, обусловленная возникновением однонаправленного блока.

4. Учитывая результаты трехмерной реконструкции левого желудочка сердца крысы, сформулирована гипотеза об увеличении аритмогенной опасности, обусловленной увеличением с возрастом объёма невозбудимой соединительной ткани, что является причиной возникновения циркуляции волны возбуждения и сопутствующей ей аритмии.

5. Математическое моделирование и анализ режимов распространения трехмерной волны возбуждения в среде, содержащей невозбудимые области (препятствия), реконструированных на основе собственных гистологических исследований, показывает возможность возникновения циркуляции волны возбуждения. При этом возникают как одиночный свиток, так и два свитка, а также - сложные, малоупорядоченные волновые картины. Наличие препятствий существенно увеличивает период осцилляций псевдо-ЭКГ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Русаков, Алексей Вячеславович, 2007 год

1. Балаховский И.С. Некоторые режимы движения в идеальной возбудимойсреде //Биофизика 1965. -В. 10. -С. 1063-1067.

2. Барр Р.К. Электрокардиограмма и ее связь с возбуждением сердца. //

3. Физиология и патофизиология сердца. / ред. Сперелакис Н. М.: Медицина, 1988.-Т. 1.-С. 214-240.

4. Белоусов Б.П. Периодически действующая реакция и ее механизмы //

5. Сборник рефератов по традиционной медицине за 1958 г. М: Медгиз, 1959-С. 145-147.

6. Васильев В.А., Романовский Ю.М., Яхно В.Г. Автоволновые процессы1. М.:Наука, 1978.-240 с.

7. Гулько Ф.Б., Коган Б.Я., Петров A.A. Гибридное моделирование возбудимых сред // Рефераты докладовУ1 Всесоюзного совещания по математическому моделированию Таллин: Из-во Ин-та проблем управления АН СССР, 1973. - С. 88 - 90.

8. Гулько Ф.Е., Петров A.A. Механизмы образования замкнутых путейпроведения в возбудимых средах. // Биофизика, 1972. В. 17. (2). - С. 261.

9. Жаботинский A.M. Пространственное поведение колебательной химической реакции в гомогенной структуре // Колебательныепроцессы в биологических и химических системах М:Наука, 1967. - С. 252 - 257.

10. Жаботинский A.M. Концентрационные автоколебания М.: Наука, 1974.178с.

11. Жаботинский A.M., Заикин А.Н. Пространственные эффекты в автоколебательной химической системе // Колебательные процессы в биологических и химических системах Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1971.-Т.2.-С. 279-283.

12. Зыков В. С. Моделирование волновых процессов в возбудимых средах -М.: Наука, 1984.-166 с.

13. Зыков B.C., Петров A.A. О роли неоднородности возбудимой среды вмеханизмах самоподдерживающейся активности. // Биофизика, 1977. В. 22. (2).-С. 300.

14. Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Сельков Е.Е. Математическая биофизика клетки М:Наука, 1978. - 312 с.

15. Касс Р. С. Ионные основы электрической активности сердца. // Физиология и патофизиология сердца. / ред. Сперелакис Н. М.: Медицина, 1988.-Т. 1.-С. 128- 149.

16. Кринский В.И. Распространение возбуждения в неоднородной средережимы, аналогичные фибрилляции сердца). // Биофизика, 1966. В. 11. (4).-С. 676.

17. Кринский В.И. Фибрилляция в возбудимых средах // Проблемы 1 кибернетики М.:Наука, 1968. -№ 20 - С. 59-80.

18. Кринский В.И., Холопов A.B. Эхо в возбудимой ткани // Биофизика, 1967. -В. 12,- С. 524-528.

19. Кринский В.И., Жаботинский A.M. Автоволновые структуры и перспективы их исследования. // Автоволновые процессы в системах с диффузией. Горький, 1981.-С. 6-32.

20. Кринский В.И., Медвинский А.Б., Панфилов A.B. Эволюция автоволновыхвихрей. М.: Знание, 1986.-48 с.

21. Кукушкин Н.И., Медвинский А.Б. Желудочковые тахикардии: концепции и механизмы // Вестник аритмологии, 2004. Т. 35 - С. 49-55.

22. Перцов A.M., Панфилов A.B. Спиральные волны в активных средах. Ревербератор в модели Фитц Хыо-Нагумо. // Автоволновые процессы в системах с диффузией. Горький, 1981. - С. 77 - 84.

23. Свирежев Ю.М. Нелинейные волны, диссипативные структуры и катастрофы в экологии М.:Наука, 1987. - 365 с.

24. Скотт Э. Волны в активных и нелинейных средах в приложении к электронике М.:Сов. Радио, 1977. - 368 с.

25. Тасаки И. Нервное возбуждение М.:Мир, 1971. - 222 с.

26. Хаккен Г. Синергетика М.:Мир, 1980. - 404 с.

27. Щербунов А.И., Кукушкин Н.И., Саксон М.Е. Ревербератор в системевзаимосвязанных волокон, описываемых уравнением Нобла. // Биофизика, 1973.-В. 18. (3).-С.519.

28. Aliev R., Panfilov A. A simple Two-variable Model of Cardiac Excitation //

29. Allessie M., Bonke F., Schopman F. Circus movement in rabbit atrial muscle asa mechanism of tachycardia // Circulation Research, 1973. V. 33. - P. 54-62.

30. Anyukhovsky E., Sosunov E., Plotnikov A., Gainullin R., Jhang J., Marboe C., Rosen M. Cellular electrophysiologic properties of old canine atria provide a substrate for arrhythmogenesis // Cardiovascular Research, 2002. V. 54. - P. 462-469.

31. Anyukhovsky E., Sosunov E., Rosen M. Cellular Arrhythmias: Regional Differences in Electrophysiological Properties of Epicardium, Midmyocardium, and Endocardium: In Vitro and In Vivo Correlations // Circulation, 1996. V. 94, N. 8. - P. 1981 (8).

32. Batchelor J., Zipes D. Treatment of tachyarrhythmias by pacing. // Arch. Inter. Med., 1975.-V. 135.-P. 1115-1124.

33. Bauman J., Grawe J., Winecoff A., Hariman R. Sudden unexpected non-traumatic death in 54 young adults: a 30 year population study // J. Clin. Pharmocol., 1994. V. 34. - P. 902-911.

34. Beeler G., Reuter H. Reconstruction of the action potential of ventricular myocardial fibres. //J. Physiol., 1977. V. 268. - P. 177-210.

35. Biktashev V., Holden A. Resonant drift of autowave vortex in a bounded ) medium.//Phys. Lett., 1993.-V. A. 181.-216-244.

36. Biktashev V., Holden A., Zhang H. Tension of Organizing Filaments of Scroll

37. Waves // Phil. Trans. R. Soc. Lond. A, 1994. V. 347. - P. 611 - 630.

38. Brazhnik P., Davydov V., Zykov V., Mikhailov A. Vortex rings in distributed active systems. // Sov. Phys. JETP, 1988. V. 93. - P. 1725.

39. Capasso J., Malhotra A., Remily R., Scheuer J., Sonnenblick E. Effects of ageon mechanical and electrical performance in rat myocardium. // Am. J. Physiol., 1983. -V. 245. -P. H72-H81.

40. Capelle F. Van and Durrer D., Computer simulation of arrhythmias in a networkof coupled excitable elements // Circulation Research, 1980. V. 47. - P. 454-466.

41. Chen P., Wolf P., Melnick S., Danieley N., Smith W., Ideker R. Comparison ofactivation during ventricular fibrillation and following unsuccessful defibrillation shocks in open-chest dogs // Circulation Research, 1990. V. 66 -P. 1544-1560.

42. Chen P., Wolf P., Dixon E., Danieley N., Frazier D., Smith W., Ideker R. Mechanism of ventricular vulnerability to single premature stimuli in open-chest dogs // Circulation Research, 1988. V. 62. - P. 1191-1209.

43. Courtemanche M., Skaggs W., Winfree A.T. Stable three-dimensional action potential circulation in the FitzHugh-Nagumo model // Physica D, 1990. V. 41-P. 173-182.

44. Cranefield P., Wit A., Hoffman B. Genesis of Cardiac Arrhythmias.// Circulation, i 1973. -V. 47. -P. 190-204.

45. Elharrar V., Surawicz B. Cycle length effect on restitution of action potential duration in dog cardiac fibers // Am. J. Physiol., 1983. V. 244. - P. 782 -792.

46. Ermakova E., Pertsov A. Interaction of rotating spiral waves with boundary. // Biofizika, 1986. V. 31. - P. 855 - 861.

47. Ermakova E., Pertsov A., Shnol E. On the interaction of vortices in two-dimensional active media. // Physica D, 1989. V. 40. - 185 - 195.

48. FitzHugh R.A. Impulses and physiological states in theoretical models of nerve membrane // Biophys. J. ,1961. V.l - P. 445-466.

49. Getter L., Cascio W., Sanders W. Mechanisms of sudden cardiac death // Cardiac electrophysiology. From cell to bedside / Zipes D. and Jalife J. eds. -2nd edition Philadelphia: WB Saunders, 1995. - P. 527-538.

50. Feinberg W, Blackshear J., Laupacis A., Hart R., Prevalence, age distribution, and gender of patients with atrial fibrillation // Arch Intern Med., 1995. V. 155-P. 469-473.

51. Frazier D., Wolf P., Ideker R. Electrically induced reentry in normal myocardium evidence of a phase singularity // PACE, 1988. - V. 11. - P. 482.

52. Goldberger E. Unipolar lead electrocardiography and vector-cardiography. // Philadelphia: Lea and Febiger, 1953.A

53. Goldman M. Principles of clinical electrocardiography. 12 edn. // Ky: Steve Tabor, 1989.-P. 356.

54. Gray R., Jalife J., Panfilov A., Baxter W., Cabo C., Davidenko J., Pertsov A. Mechanism of cardiac fibrillation // Science, 1995. V. 270 - P. 1222-1223.

55. Gray R., Jalife J., Panfilov A., Baxter W., Cabo C., Pertsov A. Non-stationary vortex-like reentrant activity as a mechanism of polymorphic ventricular tachycardia in the isolated rabbit heart // Circulation, 1995. V. 91. - P. 2454-2469.

56. Han J., Moe G. Nonuniform recovery of excitability in ventricular muscle // Circulation Research, 1964, V. 14. - P. 44-60.

57. Hramov R., Rudenko A., Panfilov A., Krinsky V. Drift of vortices in heterogeneous active medium (simplified analysis). // Studia Biophysica, 1984. -V. 102.-69-74.

58. Jalife J., Gray R., "Ventricular fibrillation and atrial fibrillation are two differentbeasts" // Chaos, 1998. V.8.-P. 65 - 78.

59. Jalife J., Gray R., Moeley G., Davidenko J. Self-organization and the dynamicalnature of ventricular fibrillation // Chaos, 1998. V. 8. - P. 79 - 93.

60. Janse M., F. van Capelle, Morsink H., Kleber A., Wilms-Schopman F., Cardinal

61. Janse M. Vulnerability to ventricular fibrillation // Chaos, 1998. V. 8. - P. 149 -156.

62. Janse M. Reentrant arrhythmias. // The heart and circulatory system, 2nd edn. / ed. Fozzard H. et al. Raven Press., 1991. - P. 2055 - 2094.

63. Jullien T., Verdetti J. Comparative electrophysiological response of. young andold rat myocardium to pharmacological agents. // Gen Pharmacol., 1988. -V.19. P. 759 - 766.

64. Karma A. Electrical alternans and spiral wave breakup in cardiac tissue // Chaos, Solutions & Fractals, 1994. V. 4. - P. 461-472.

65. Krah A., Manfreda J., Tate R., Mathewson F., Cuddy T. The natural history ofatrial fibrillation: Incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba follow-up study // Am J Med., 1995. V. 98 - P. 476-484.

66. Krinsky V., Poroticov V. Method of analysis of drug actionon muscle and nervemembranes from voltage clamp data (nullclines method) // Studia Biophis., 1973.-V. 39, N. 2.-P. 69-80.

67. Krinsky V., Biktashev V., Pertsov A. Autowave approaches to the cessation of autowave arrhythmias. // Ann. N.Y. Acad. Sci., 1990. V. 591. - P. 232 - 246.

68. Krinsky V., Pertsov A., Fast V., Biktashev V. A study of the autowave mechanisms of cardiac arrhythmias. // Nonlinear wave processes in excitable media. / ed. Holden A. et al. New York and London: Plenum, NATO ASI Series B, 1991.-V. 244.-P. 5-14.

69. Krinsky V. Mathematical models of cardiac arrhythmias (spiral waves). // Pharmacol. Ther., 1978. B 3, - P. 539-555.

70. Kuchanov S., Loskutov A. Mathematical methods of contemporary chemistry -New York: Gordon and Breach, 1996.

71. Lewis T., Rotschild M. The excitatory process in the dog's heart. II. The ventricles. //Philos. Trans. R. Soc. B., 1915. -V. 206. P. 181 -226.

72. Luo CH., Rudy Y. A model of the ventricular cardiac action potential. Depolarization, repolarization, and their interaction. // Circulation Research, 1991.-V. 68. P. 1501 - 1526.

73. Luo CH., Rudy Y. A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. II. Afterdepolarization, triggered activity, and potentiation. // Circulation Research, 1994. V. 74. - P. 1097 - 1113.

74. Moe G.K., Rheinbolt W.C., Abildskov J.A. A computer model of atrial fibrillation // Am. Heart J., 1964. V.67. - P. 200-220.

75. Nandapurkar P., Winfree A. Dynamical stability of untwisted scroll rings in excitable media. // Physica D, 1989. V. 35. - P. 277 - 288.

76. Othmer H., Synchronized and differentiated moods of cellular dynamics //Dynamics of synergetic systems / editor Haken H. New York: Spring, 1980.-P. 191 -204.

77. Panfilov A. Three-dimensional vortices in active media. // Nonlinear wave processes in excitable media. / ed. Holden A. et al. New York and London: Plenum,NATO ASI Series B, 1991.-V. 244.-P. 361 -382.

78. Panfilov A., Holden A. Computer simulation of re-entry sources in myocardiumin two and three dimensions. // J. theor. Biol., 1993. V. 161. - P. 271 - 285.

79. Panfilov A., Rudenko A., Pertsov A. Twisted scroll waves in three-dimensionalactive media. // Self-organization, autowaves and structures far from equilibrium. / ed. Krinsky V. Berlin, Heidelberg, New York and Tokyo: Springer, 1984.-P. 103- 105.

80. Pertsov A., Davidenko R., Salomontsz J., Baxter W., Jalife J. Spiral waves of excitation underlie reentrant activity in isolated cardiac muscle // Circulation Research, 1993. -V. 72. P. 631-650.

81. Pertsov A., Ermakova E. Mechanism of the drift of a spiral wave in a inhomogeneous medium. // Biofizika, 1988. V. 33. - 338 - 342.

82. Pertsov A., Ermakova E., Shnol E. On the diffraction of autowaves. // Physica

83. D, 1990.-V. 44.-P. 178- 190.

84. Podrid P. Atrial fibrillation in the elderly // Cardiol Clin., 1999. V. 17. - P.173.188.

85. Pogwizd S., Corr P. Reentrant and nonreentrant mechanisms contribute to arrhythmogenesis during early myocardial ischemia: results usingthree-dimentional mapping // Circulation Research, 1987 V. 61. - P. 352-371.

86. Psaty B., Manolio T., Kuller L.et al. Incidence and risk factors for atrialfibrillation in older adults // Circulation, 1997. V. 96 - P. 2455-2461.

87. Robertson A., Drage D.I., Cohen, N.N. Control of aggregation in dictyosteliumdiscoideum by an external periodic pulse of cyclic adenosine monophosphate // Science, 175 (1972), p. 333 335.

88. Rodgers J., Courtemanche M., McCulloch A. Finite element methods for modeling impulse propogation in the heart // Computational Biology of the Heart / edited by A. V. Panfilov and A.V. Holden- New York: Wiley, 1997. --P. 217-33.

89. Rosen M.R., Reder R.F., Hordof A.J., Davies M., Danilo Jr. P. Age-related changes in Purkinje fiber action potentials of adult dogs. // Circ Res., 1978. -V. 43.-P. 931 -938.

90. Rudenko A., Panfilov A. Drift and interaction of vortices in a two-dimensionalinhomogeneous active medium. // Studia Biophysica, 1983. V. 98. - 183 -188.89. .Shen W., Edwards W., Hammill S., Bailey K., Ballard D., Gersh B. // Amer. J.

91. Cardiol., 1995.-V. 76.-P. 148-152.

92. Walker K., Lakatta E., Houser S. Age associated changes in membrane currents.in rat ventricular myocytes // Cardiovasc Res., 1993. V. 27. - P. 1968-1977.

93. Waller A. On the electromotive changes connected with the beat of the mammalian heart and of the human heart in particular. // Philos. Trans. R. Soc. B., 1889.-V. 180.-P. 169-194.

94. Wiener N., Rosenblueth A. The mathematical formulation of the problem of conduction of impulses in a network of connected excitable elements, specifically in cardiac muscle // Arch. Inst. Cardiología de Mexico, 1946. V. 16.-P. 205-265.

95. Wilson F., Macleod A., Barker P. The order of ventricular excitation in bundle branch block. // Amer. Heart. J., 1932. V. 7. - P. 305 - 330.

96. Winfree A. Varieties of spiral wave behavior: An experimentalist's approach to the theory of excitable media // Chaos, 1991 V. 1. - P. 303 - 334.

97. Winfree A. Electrical turbulence in three-dimensional heart muscle // Science,1994.-V. 266.-P. 1003-1006.

98. Winfree A. Theory of spirals // Cardiac electrophysiology. From cell to bedside / Zipes D. and Jalife J. eds. 2nd edition - Philadelphia: WB Saunders, 1995. -P. 379-388.

99. Winfree A. The geometry of biological time // Biomathematics, New York: Springer, 1980. -V. 8. P. 1-507.

100. Winfree A. Scroll-shared waves of chemical activity in three dimensions. // Science, 1973.-V. 181.-P. 937-938.

101. Winfree A. Stable particle-like solutions to the nonlinear wave equations of three-dimensional excitable media. // SIAM Rev., 1990. V. 32. - P. 1 - 53.

102. Winfree A. Electric instability in cardiac muscle: phase singularities and rotors. // J. theor. Biol., 1989. V. 138. - P. 353-405.

103. Winslow R., Kimball A., Varghese Т., Adlakha C. and D. Noble Generation and propagation of ectopic beats induced by Na-K pump inhibition in atrial network models // Physica D, 1993. V. 68 - P. 364-386.

104. Winslow R., Kimball A., Varghese T. and D. Noble, Simulating cardiac sinus and atrial network dynamics on the Connection Machine // Physica D: Nonlinear Phenomena, 1993. V. 64. - P. 281-298.

105. Witkowsky F., Penkoske P. Activation patterns during ventricular fibrillation // Annals of New York Acad, of Sci., 1990 V. 591 - P. 219-231.

106. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней. Руководство для врачей. / ред. Комаров Ф. И. М.: Медицина, 2003. - Т. 1.-576 с.

107. Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. The Cardiac Arrithmia Suppression Trial-II Investigators. // N. Engl. J. Med., 1992. V. 327. - P. 227-233.

108. Mathematical approaches to cardiac arrhythmias. / ed. Jalife J. // Ann. N.Y. Acad. Sci., 1990. V. 591. — P. 1 - 416.