Математическое моделирование регуляции ионного транспорта в некоторых клетках животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат физико-математических наук Сутормина, Мария Игоревна

• Сутормина, Мария Игоревна
• кандидат физико-математических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Сутормина, Мария Игоревна

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЖИВАЯ КЛЕТКА КАК ОБЪЕКТ МОДЕЛИРОВАНИЯ И ОБЗОР СУЩЕСТВУЮЩИХ МОДЕЛЕЙ ТРАНСПОРТА ИОНОВ ЧЕРЕЗ МЕМБРАНУ КЛЕТКИ.

1.1. Физические особенности живой клетки и транспорта ионов через мембрану.

1.1.1. Биологические мембраны.

1.1.2. Мембранный потенциал клетки.

1.1.3. Роль минеральных веществ в организме.

1.1.4. Транспорт ионов через биомембрану.

1.1.5. Задача моделирования ионного транспорта.'.

1.2. Литературный обзор моделей транспорта ионов.

1.2.1. Модель «поворотный сегмент».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование регуляции ионного транспорта в некоторых клетках животных»

Использование математических моделей реальных биологических систем способствует пониманию процессов их внутреннего управления. Применение математических моделей регуляции ионного транспорта позволит исследователям получить качественную оценку происходящих в клетке изменений вследствие изменения внешних параметров.

Применение математического аппарата теории управления позволяет описать сложные процессы внутренней регуляции на уровне, необходимом для прогнозирования результатов при изменении внешней среды. Необходимость применения теории управления объясняется предназначением этого математического аппарата для описания сложных взаимосвязанных внутренних процессов, какими и характеризуются живые системы. Методы управления, рассматриваемые теорией управления техническими системами и другими объектами, базируются на трех фундаментальных принципах: принцип разомкнутого управления, принцип компенсации, принцип обратной связи. Именно принцип обратной связи позволяет описать такое свойство живой клетки как гомеостаз - поддержание определённых значений внутренних концентраций при изменении состава внешней среды. При этом сами транспортные белки и их особенности не рассматриваются, по сути, оставаясь «черным ящиком» - т.е. их механизм работы очень сложен, неизвестен или неважен в рамках данной задачи. Для исследователя лри таком подходе важным является установление однозначных зависимостей между входными и выходными данными. Использование метода «черного ящика» упрощает процесс моделирования биологических систем в целом и ионного транспорта в частности.

Существенный вклад в развитие теоретических основ математического описания сложных систем с точки зрения кибернетики и теории управления, а также в создание математических моделей клетки внесли российские и зарубежные исследователи: Н. Винер, А. Ходжкин,

Дж.Г. Холланд, У.Эшби, Л. Берталанфи, Дж. Остер, А. Гайтон, В.Н. Новосельцев, А.Н. Колмогоров [1-9].

В последнее время интерес к моделированию клеточных процессов заметно увеличился, однако на сегодняшний день представлено очень мало моделей (см. например [10-12]), позволяющих рассчитать внутриклеточные параметры (концентрации ионов и мембранный потенциал). Такие модели не применялись для рассмотрения транспорта ионов в клетках эритроцита и гепатоцита и не объясняли процессы регуляции ионного транспорта в этих и других клетках при изменении состава внеклеточной среды.

В предложенной работе системы уравнений транспорта ионов через мембраны клетки проанализированы на основе идеологии адаптивного и робастного управления, необходимого для обеспечения выживаемости при варьировании внешних условий. Предложена гипотеза «один ион — одна основная система транспорта» и . на её .основе разработан алгори тм редуцирования системы уравнений переноса, который позволяет находить аналитические-зависимости внутренних концентраций и потенциала клеток от внешних концентраций в стационарном режиме. Выяснение механизмов действия основных транспортных систем основано на сравнении вычисленных отношений внешних и внутренних концентраций для каждого иона с экспериментальными значениями этого отношения при использовании экспериментальных значений потенциала покоя. Эта процедура позволяет выявить адаптивный механизм обеспечения необходимых внутренних концентраций и потенциала.

На второй стадии анализа из требования минимального реагирования потенциала и • значений внутренних концентраций ионов на отклонения внешних условий от номинальных, предлагается выявлять регуляторные механизмы транспорта.

Разработанный алгоритм выявления адаптивных и регуляторных систем транспорта применен к четырем типам клеток: нейрон, кардиомиоцит, эритроцит и гепатоцит.

Методика показала свою дееспособность: для всех четырех типов клеток удалось получить аналитические выражения для потенциалов покоя в номинальном режиме, которые хорошо соответствуют опытным данным.

Определены диапазоны внешних концентраций, в рамках которых достаточно иметь только основную систему транспорта. Найдены внешние условия, требующие подключения регуляторных систем или замены одной системы транспорта на другую. Полученные данные по точкам переключения также удовлетворительно совпадают с опытными данными.

Заключение диссертации по теме «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ», Сутормина, Мария Игоревна

3.5. Основные результаты и выводы по главе 1. С помощью предложенного алгоритма были выявлены механизмы обеспечения требуемого уровня значения мембранного потенциала покоя от внеклеточных концентраций для клеток кардиомиоцита, нейрона, эритроцита и гепатоцита. Получены аналитические выражения потенциала на мембране как функции значений внешних концентраций ионов. Рассчитанные значения потенциала хорошо согласуются с экспериментальными данными:

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате выполнения диссертационной работы получены следующие основные научные и практические результаты и сделаны следующие выводы.

1. Проведенный анализ существующих моделей ионного транспорта в клетках животных показал необходимость использования не применявшихся ранее математических инструментов для описания транспортных процессов в клетке. В частности, использование алгоритмов с обратной связью позволяет построить модели регуляции ионного транспорта, объяснить поведение клетки при изменении внешней среды: активацию некоторых механизмов переноса для обеспечения гомеостаза.

На основе анализа объекта моделирования сформулированы дополнительные предположения, позволяющие упростить алгоритм моделирования. Например, отсутствие клеточной стенки у клеток млекопитающих позволило использовать приближенное равенство давлений по обе стороны мембраны для • нахождения неизвестных значений концентраций непроникающих анионов. Условие электронейтральности внутренней среды клетки позволило аналитически решить систему уравнений, описывающую изменение внутренних концентраций.

2. На основе модели ионного транспорта для клеток в стационарном состоянии, позволяющей получить явные зависимости значений внутренних концентраций от потенциала на мембране и внешних концентраций, предложен алгоритм ионного транспорта, позволяющий построить модель с ограниченным отклонением рассчитанных значений от результатов .эксперимента.

Приведен алгоритм регуляции ионного транспорта, основывающийся на предположениях об эффективности работы механизмов переноса и необходимости поддержания внутренних концентраций на определенном уровне.

3. Было показано, что при отклонении внешних концентраций от типичных значений уровень внутренних концентраций и потенциала можно приближенно поддерживать путем смены основной транспортной системы на одну из регуляторных. Соответствующие, смены транспортных систем обнаруживаются в эксперименте. Показано, что управляя интенсивностью работы различных транспортных систем можно добиться строгого постоянства таких параметров, как внутренние концентрации и потенциал покоя в определенном диапазоне изменения значений внешних концентраций.

4. Предложенные алгоритмы применены для построения модели транспорта ионов в клетках кардиомиоцита, нейрона, гепатоцита и эритроцита. Рассчитанные значения мембранного потенциала хорошо согласуются с опытными данными

- для клетки сердечной мышцы рассчитанное значение -90,8 мВ (экспериментальные данные -83—-100 мВ);

- для нейрона кальмара и млекопитающего соответственно -68,7 мВ и -70,7 мВ (экспериментальные данные -65—-70 мВ);

- для эритроцита -10,9 мВ (экспериментальные данные -11 мВ);

- для гепатоцита -47,4 мВ (экспериментальные данные -49,8 мВ).

Выведенные согласно алгоритму зависимости значений внутриклеточных концентраций от внешних концентраций и потенциала позволяют рассчитать внутренние концентрации; полученные таким образом значения также хорошо согласуются с результатами опытов.

Применение алгоритмов регуляции ионного транспорта позволило математически обосновать наблюдаемые в экспериментах процессы активации дополнительных систем транспорта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Сутормина, Мария Игоревна, 2010 год

1. Винер, Н. Кибернетика, или управление и связь в животном и машине Текст. / Н. Винер. М.: Наука, 1983.

2. Hodgkin, A.L. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve Текст. / A.L. Hodgkin, A.F. Huxley// J.Physiol. 1952. - Vol. 117 (4). - P.500-544.

3. Holland, J.H. Adaptation in natural and artificial systems: an introductory analysis with applications to biology, control, and artificial intelligence Текст. / J.H. Holland. -Cambridge, Massachusetts: MIT Press, 1992.

4. Эшби, У. Введение в кибернетику Текст. / У. Эшби. Москва: Иностранная литература, 1959.

5. Берталанфи, JI. фон. Общая теория систем критический обзор Текст. / Л.фон Берталанфи. - М.: Прогресс, 1969.

6. Oster, G.F. Network thermodynamics: dynamic modeling of biophysical systems Текст. / G.F. Oster, A.S. Perelson, A. Katchalsky // Quarterly Reviews of Biophys. 1973. - Vol. 6(i). - P. 1 -134.

7. Guyton, A.C. Textbook of medical physiology Текст. / A.C. Guyton. -Philadelphia-London-Toronto: Saunders Publ, 1971.

8. Новосельцев, B.H. Теория управления и биосистемы Текст. / В.Н. Новосельцев. М.: Наука, 1978.

9. Колмогоров, А.Н. Теория информации и теория алгоритмов Текст. / А.Н. Колмогоров.— М.: Наука, 1987.

10. Melkikh, A.V. Models of active transport of ions in biomembranes of various types of cells Текст. / A.V. Melkikh, V.D Seleznev // J.Theor.Biol. 2005. - Vol. 324:3. - P. 403-412.

11. Melkikh, A.V. Requirements on models and models of active transport of ions in biomembranes Текст. / A.V. Melkikh, V.D Seleznev // Bull. Math. Biol. 2006. - Vol. 68. - P. 385-399.

12. Melkikh, A.V. Model of active transport.of ions in biomembranes based on ATP-dependent change of height of diffusion barriers to ions Текст. / A.V. Melkikh, V.D Seleznev // J.Theor.Biol. 2006. -Vol. 242:3. - P. 617-626.

13. Рубин, А.Б. Биофизика Текст. / А.Б. Рубин. М.: Высшая школа, 1987.

14. Singer, S.J. The fluid mosaic model of the structure of cell membranes Текст. / S.J. Singer, G.L. Nicolson // Science. 1972. - Vol. 175(23). -P.720-731.

15. Островский, M.A. Клеточные мембраны Текст. /М.А. Островский. -М.: Знание, 1974. 64с.

16. Luo, Ch.-H. A model of the ventricular cardiac action potential, depolarization, repolarization and their interaction Текст. / Ch.-H. Luo, Y. Rudy//Circ. Res. 1991.-Vol. 68.-P. 1501-1526.

17. Биофизика Текст. / Под ред. В.Ф. Антонова. — М.: Арктос-Вика-пресс, 1996.

18. Goldman, D.E. Potential, impedance and rectification in membranes Текст. /D.E. Goldman. J. Gen. Phys. 1943. - V.27. - P. 37-60.

19. Armstrong, C.M. The Na/K pump, CI ion, and osmotic stabilization of cells Текст. / C.M. Armstrong. PNAS. 2003. - Vol. 100, No. 10. - P. 6257-6262.

20. Популярная медицинская энциклопедия Текст. / Гл. ред. ак. Б.В. Петровский. М.: Советская энциклопедия, 1979 г.

21. Noble, D. Cardiac action and pacemaker potentials based on the Hodgkin-Huxley equations Текст. / D. Noble. Nature. 1960. - Vol. 188. - P.495-497.

22. Masuda, T. The Gibbs-Donnan Near-Equilibrium System of Heart Текст. / Т. Masuda, G.P. Dobson, R.L. Veech // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 265, No. 33. - P.20321-20334.

23. Shannon, T.R. A Mathematical Treatment of Integrated Ca Dynamics within the Ventricular Myocyte Текст. / T.R. Shannon, F. Wang, J. Puglisi, Ch. Weber, D.M. Bers // Biophysical J. 2004. - Vol. 87. - P. 3351-3371.

24. Luo, Ch.-H. A Dynamic Model of the Cardiac Ventricular Action Potential Текст. / Ch.-H. Luo, Y. Rudy I I Circ. Res. 1994. - Vol. 74, No. 6. - P. 1071-1096.

25. Garcia-Romeu, F. Cell volume regulation by trout erythrocytes: characteristics of the transport systems activated by hypotonic swelling Текст. / F. Garcia-Romeu, A.R. Cossins, R. Motais // J.Physiology. 1991. -Vol. 440.-P. 547-567.

26. Lew, V.L. Volume, pH and ion-content regulation in human red cells: analysis of transient behavior with an integrated model Текст. / V.L. Lew, R.M. Bookchin // J. Membr. Biol. 1986. - Vol. 92. - P. 57-74.

27. Cannon, W.B. The wisdom of the body Текст. / W.B. Cannon. London: Kegan Paul, Trench, Trubner & Co, 1932.

28. Бурцев, М.С. Исследование механизмов целенаправленного адаптивного управления Текст. / М.С. Бурцев, Р.В. Гусарев, В.Г. Редько // Изв. РАН. ТиСУ. 2002. - № 6. - С. 55-62.

29. Astrom K.J. Feedback systems Текст. / K.J. Astrom, R.M. Murray. -New Jersey: Princeton University Press, 2008.

30. Sideman, S. Control and regulation of transport phenomena in the cardiac system Текст. / S. Sideman, R. Beyar, A. Landesberg Oxford: Wiley-Blackwell, 2008.

31. El-Samad, H. Calcium homeostasis and parturient hypocalcemia: an integral feedback perspective Текст. / H. El-Samad, J.P. Goff, M. Khammash // J. Theor. Biol. 2002. - Vol. 214. - P. 17-29.

32. Frey, E. Evolutionary game theory: Theoretical concepts and applications to microbial communities Текст. / E. Frey. Physica A. 2010. - Vol. 389. -P. 4265-4298.• *

33. Senachak, J. Rewriting game theory and protein signalling in МАРК cascades Текст. / J. Senachak, M. Vestergaard, R. Vestergaard // In: Proc. CMSB. 2006.

34. Математические модели в иммунологии и медицине Текст. / Сост. Г.И. Марчук, Л.Н. Белых. — М., 1986. 310 с.

35. Melkikh, A.V. Models of active transport of neurotransmitters in synaptic vesicles Текст. / A.V. Melkikh,, V.D Seleznev // J.Theor.Biol. 2007. -Vol. 248. No. 2. - P. 350-353.

36. Melkikh, A.V. Nonequilibrium statistical model of active transport of ions and ATP production in mitochondria Текст. / A.V. Melkikh, V.D Seleznev // J. Biol. Phys. 2007. - Vol. 33. No. 2. - P. 161-170.

37. Ризниченко Г.Ю., Рубин А.Б. Математические модели биологических продукционных процессов / Г.Ю. Ризниченко, А.Б. Рубин М.: Изд. МГУ, 1988

38. Плюснина, Т.Ю. Типы нелинейного поведения системы переноса ионов через мембрану при слабом воздействии электрического поля Текст. / Т.Ю. Плюснина, Г.Ю. Ризниченко // Биофизика. 1996. -Т.41, вып. 4.-С. 939-943.

39. Дещеревский, В.И. Математические модели мышечного сокращения Текст. / В.И. Дещеревский. под ред. ак. Г.М.Франка. М.: Наука, 1977. 161 с.

40. Опритов, В.А. Энтропия биосистем Текст. / В.А. Опритов. Соросовский образовательный журнал. 1999. — № 6. -С. 33-38.

41. Haussinger, D. The role of cellular hydration in the regulation of cell function Текст. / D. Haussinger. Biochem. J. 1996. - Vol. 313. - P. 697710.

42. Fossat, B. Na+/H+ exchange and osmotic shrinkage in isolated trout hepatocytes Текст. / В. Fossat, J. Porthe-Nibelle, S. Pedersen, B. Lahlou //J. Exp. Biol. 1997. - Vol. 200. - P.2369-2376.

43. Smith, J.M. 'The Theory of Games and the Evolution of Animal Conflicts Текст. / J.M. Smith. J. Theor. Biol. 1974. - Vol. 47. - P. 209-221.

44. El-Shamad, D. Calcium homeostasis and parturient hypocalcemiya: an internal feedback perspective Текст. / D. El-Shamad, J.P. Goff, M. Khammash // J. Theor. Biol. 2002. - Vol. 214. - P. 17-29.

45. Hillier, F.S. Introduction to operations research. 8th edition Текст. / F.S. Hillier, G.J. Lieberman. New York: McGraw-Hill Companies, Inc., 2005.

46. Melkikh A.V. Transport processes in minimal cell: robustness and effectiveness Текст. / A.V. Melkikh, V.D. Seleznev, M.I. Sutormina // The 4th International Meeting on Synthetic Biology. Hong Kong. 2009. -P.116.

47. Nemhauser, G. Integer and Combinatorial Optimization Текст. / G. Nemhauser, L. Wolsey // New York: John Wiley and Sons, 1988.

48. Ben-Dor, A. Clustering Gene Expression Patterns Текст. / A. Ben-Dor, R. Shamir, and Z. Yakhini // J. Computational Biol. 1999. - Vol. 6, No 3/4. -P. 281-297.

49. Кольман, Я. Наглядная биохимия Текст. / Я. Кольман, К.-Г. Рем // М.: Мир, 2000.

50. Sperelakis, N. Skeletal muscle action potentials Текст. / N. Sperelakis, H. Gonzales-Serratos // In: Sperelakis, N. Cell Physiology Sourcebook. 3d ed. San Diego: Academic Press, 2001.'-P. 865-885.

51. Faber, G.M. Action potential and contractility changes in Na"j, overloaded cardiac myocytes: a simulation study [Текст. / G.M. Faber, Y. Rudy // Biophys J. 2000. - Vol. 78. - P. 2392-2404.

52. Hume, J.R. Anion transport in heart Текст. / J.R. Hume, D. Duan, M.L. Coller, J. Yamazaki, B. Horowitz // Physiological Reviews. 2000. - Vol. 80,No l.-P. 31-81.

53. Гинецинский, А.Г. Физиологические механизмы водно-солевого равновесия Текст. / А.Г. Гинецинский. М.; Л.: Изд-во АН СССР, 1963.

54. Melkikh, A.V. Model of active transport of ions in cardiac cell Текст. / A.V. Melkikh, M.L Sutormina // J. Theor Biol. 2008. - Vol. 252, No 2. -P. 247-254.

55. Craciun, G. A dynamical system model of neurofilament transport in axons Текст. I G. Craciun, A. Brown, A. Friedman // J. Theor. Biol. 2005. -Vol. 237.-P. 316-322.

56. Николас, Дж.Г. От нейрона й мозгу Текст. / Дж.Г. Николас, А.Р. Мартин, Б.Дж. Валлас, П.А. Фукс. Москва: Едиториал УРСС, 2003.

57. Chesler M. Regulation and modulation of pH in the brain Текст. / M. Chester. Physiol. Rev.-2003.-Vol. 83. P. 1183-1221.

58. Raupach, T. Intracellular pH and Кдтр channel activity in dorsal vagal neurons of juvenile rats in situ during metabolic disturbances Текст. / Т. Raupach, К. Ballanyi // Brain research. 2004. - Vol. 1017. - Iss. 1-2. - P. 137-145.

59. El-Mallakh, R.S. Ion homeostasis and the mechanism of action of lithium Текст. / R.S. El-Mallakh. Clinical Neuroscience Research. 2004. - Vol. 4.-P. 227-231.

60. Barish, M.E. Increases in intracellular calcium ion concentration during depolarization of cultured embryonic Xenopus spinal neurons Текст. / M.E. Barish. J. Physiol. 1991. - Vol. 444. - P. 545-565.

61. Freedman, J.С. Ionic and osmotic equilibria of human red blood cells treated with nystatin Текст. / J.C. Freedman, J.F. Hoffman // J. Gen. Physiol. 1979. - Vol. 74. - P. 157-185.

62. Hoffman, E.K. Membrane mechanisms and intracellular signaling in cell volume regulation Текст. / E.K. Hoffman, P.B. Dunham // Int. Rev. Cytol. 1995.-Vol. 161.-P. 173-262.

63. Freedman, J.C. Membrane transport in red blood cell Текст. / J.С. Freedman. In: Sperelakis, N. Cell Physiology Sourcebook. 3d ed. San Diego: Academic Press, 2001. P. 377-392.

64. Мелких, A.B. Эффективные стратегии регуляции транспорта ионов в эритроцитах Текст. / А.В. Мелких, М.И. Сутормина // Научно-практическая конференция по неравновесным процессам в современных технологиях. Екатеринбург: ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, 2009. -сс. 84-87.

65. Murphy, Е. Hormonal effects on calcium homeostasis in isolated hepatocytes Текст. / E. Murphy, K. Coll, T.L. Rich, J.R. Williamson // J. Biol. Chem. 1980. - Vol. 255. - P. 6600-6608.

66. Furimsky, M. Evidence for the role of a Na+/HC03- cotransporter in trout hepatocyte pHi regulation Текст. / M. Furimsky, T. W. Moon AND S. F. Perry//J. Experim. Biol. 2000. - Vol. 203. - P. 2201-2208.

67. Sillau, A.H. Differences in membrane ion transport between hepatocytes from the periportal and the pericentral areas of the liver lobule Текст. / A.H. Sillau, N. Escóbales, С. Juarbe // Experientia. 1996. - Vol. 52. - P. 554-557.

68. Мелких, A.B. Модель активного транспорта ионов в гепатоцитах Текст. / Мелких А.В., Сутормина М.И. // Биофизика. 2010. - Том 55, вып. 1.-С. 83-87.