Математическое моделирование задач профилирования внешнего облучения опухоли на основе физических и биологических критериев тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат физико-математических наук Климанов, Сергей Геннадиевич

• Климанов, Сергей Геннадиевич
• кандидат физико-математических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Климанов, Сергей Геннадиевич

ВВЕДЕНИЕ.

Обзор работ по тематике диссертации. Актуальность темы.

Цели диссертационной работы.

Научная новизна и значимость.

Практическая ценность.

Краткое содержание диссертации.

ГЛАВА 1. ПОСТАНОВКА ЗАДАЧ ОПТИМИЗАЦИИ ПРОФИЛЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ ОБЛУЧЕНИЯ КАК МНОГОКРИТЕРИАЛЬНЫХ ЗАДАЧ НА ОСНОВЕ ФИЗИЧЕСКИХ ЦЕЛЕВЫХ КРИТЕРИЕВ.

§1.1. Постановка задач оптимизации профилей облучения с несколькими физическими критериями.

§1.2. Дискретизация задач оптимизации профилей облучения.

§1.3. Схемы уменьшения размерности задач оптимизации профилей облучения.

§1.4. Численные результаты применения схем уменьшения размерности для задач оптимизации профилей облучения с физическими критериями.

ГЛАВА 2. ПОСТАНОВКИ ЗАДАЧ ОПТИМИЗАЦИИ ПРОФИЛЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ ОБЛУЧЕНИЯ КАК МНОГОКРИТЕРИАЛЬНЫХ ЗАДАЧ НА ОСНОВЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЦЕЛЕВЫХ КРИТЕРИЕВ.

§2.1. Первая схема постановки задачи оптимизации пучков облучения с биологическими целевыми критериями.

§2.2. Вторая схема постановки задачи оптимизации пучков облучения с биологическими критериями.

§2.3. Применение вейвлет-преобразований для численного решения задач оптимизации пучков облучения.

ГЛАВА 3. ЧИСЛЕННЫЕ СХЕМЫ И АЛГОРИТМЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ ОПТИМИЗАЦИИ ПРОФИЛЕЙ ИНТЕНСИВНОСТИ ОБЛУЧЕНИЯ НА ОСНОВЕ ФИЗИЧЕСКИХ И БИОЛОГИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ.

§3.1. Численные схемы и алгоритмы решения задач оптимизации профилей интенсивности облучения на основе физических критериев.

§3.2. Схема и алгоритм численного решения задач оптимизации профилей интенсивности облучения на основе биологических критериев.

§3.3. Численные результаты оптимизации профилей облучения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование задач профилирования внешнего облучения опухоли на основе физических и биологических критериев»

Обзор работ по тематике диссертации. Актуальность темы.

В настоящее время одним из наиболее эффективных способов лечения злокачественных опухолей многих органов является облучение опухоли с помощью внешних радиоактивных источников. Для решения задачи — «как можно больше дозовой нагрузки — опухоли и как можно меньше — вне её» используют профилирование интенсивности облучения. Профилирование интенсивности при облучении опухоли представляет собой одно из основных современных направлений исследований в радиационной терапии, причем технически профилирование интенсивности облучения может обеспечиваться системой коллиматоров, вводимых в поперечное сечение «ы* * *-« Г облучающего пучка. Проблема профилирования интенсивности облучения в радиационной терапии является комплексной проблемой, включающей, в частности, в себя решение задач выбора комбинации портов облучения и профилирование интенсивности облучения для всей совокупности выбранных портов. По существу задача оптимизации облучения может быть решена достаточно полно только при возможности решения задачи профилирования, которая является базовой для решения проблемы оптимизации радиационной терапии в целом.

Ясно, что кроме вышеуказанных задач радиационной терапии должны решаться задачи их оптимального сочетания с другими методами лечения злокачественных опухолей - химиотерапией, лечением лекарственными препаратами и др.

Диссертация посвящена математическому моделированию профилирования внешнего облучения опухоли на основе физических и биологических критериев оптимизации при заданной совокупности выбранных портов.

В настоящее время для постановки задач профилирования интенсивности облучения используются два типа критериев качества облучения - физические и биологические целевые критерии.

В радиационной терапии целевые критерии называют физическими, если они в явном виде представляют «расстояние» от желаемого уровня дозового распределения до реализуемого распределения доз. При применении физических целевых критериев могут использовать или не использовать дополнительные ограничения на компоненты дозового распределения.

В отличие от физических целевых критериев, биологические целевые критерии имеют вполне определенную биологическую трактовку. В настоящее время биологические целевые критерии строят на основе вероятностей различных событий, связанных с состоянием пациента после облучения, например, вероятности контроля над опухолью, вероятности отсутствия существенных неблагоприятных последствий от облучения для органов риска. г

Каждый из типов целевых критериев, используемых в настоящее время при постановке задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения, имеет свои преимущества и недостатки [13], о некоторых из которых будет говориться ниже.

Отдельный класс образуют постановки задач профилирования, в которых в явном виде не присутствуют целевые критерии. При постановке таких задач в контрольных точках (вокселях) опухоли и органов риска задаются приемлемые предельные уровни доз (как правило, предельные снизу для опухоли и предельные сверху для органов риска, включая здоровые ткани). В качестве приемлемых решений берутся любые решения, обеспечивающие выполнение ограничений на дозовое распределение во всех контрольных вокселях.

Отметим, что вне зависимости от конкретного вида целевых критериев (включая, в том числе, и биологические критерии) конечной целью оптимизации профилей интенсивности облучения является равномерное дозовое распределение в опухоли с одновременным выполнением ограничений сверху и снизу на уровни дозы и в опухоли, и в органах риска [45].

Наиболее многочисленную группу современных постановок задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения составляют задачи, в которых используются физические целевые критерии, причем вид физических критериев может быть различен. При постановках задач профилирования интенсивности облучения с использованием целевых критериев появляется возможность значительно ослабить априорно задаваемые ограничения на дозовые распределения (что является основой схем для нахождения приемлемых решений). При значительном ослаблении или отсутствии априорных ограничений на дозовые распределения задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения всегда имеют решения.

Одним из используемых классов физических целевых критериев являются линейные (относительно доз) критерии. Обычно ограничения на компоненты дозового распределения и связь между интенсивностью облучения и дозовым распределением также линейны и поэтому математическая модель задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения в таких случаях принадлежит к классу задач линейного программирования, для решения которых используют хорошо разработанные методы, включая известный симплекс-метод [3,4,11].

Форма линейного критерия может быть различной. Например, в качестве линейного критерия часто берут суммарную дозу в совокупности контрольных вокселей, принадлежащих органам риска (возможно с разными весами для разных органов риска). В этом случае ставится задача на минимизацию критерия при выполнении априорных ограничений на величину дозы в контрольных вокселях опухоли. Линейный целевой критерий можно также брать в виде разности суммарных доз в органах риска и в опухоли. В этом случае априорные ограничения на дозовое распределение можно ослабить.

Задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения, имеющие вид задач линейного программирования, занимают промежуточную ступень относительно возможности ослабления априорных ограничений на дозовое распределение по сравнению с задачами профилирования, основанными на нахождении приемлемых решений и задачами профилирования, основанными на использовании критериев при отсутствии контролируемых в процессе оптимизации априорных ограничений.

Постановка и решение задач оптимизации профилей интенсивности облучения в виде задач линейного программирования рассматривались в работах [10,11,34,87].

Следующим, широко используемым классом физических целевых критериев, являются квадратичные относительно компонент дозового распределения критерии. Если ограничения на дозовое распределение остаются линейными, то математическая модель задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения с квадратичным целевым критерием принадлежит к классу задач квадратичного программирования, для решения которых разработаны различные эффективные методы [13-16,20,22,72,85].

К постановкам задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения, использующих квадратичные целевые критерии, примыкают постановки, базирующиеся на решении обратной задачи восстановления профиля интенсивности облучения по заданному дозовому распределению.

Уравнение, связывающее функцию интенсивности облучения ^(х^у') с функцией дозового распределения d{x,y,z), для одного порта имеет вид:

PY = JJ'P(x, y, z, x', y', z')Y(x', y')dx'dy' = d(x, y, z),

0.1) где (x,y,z) - координаты вокселя, для которого подсчитывается доза d(x,y,z); (х',у')- координаты «точечного» пикселя, которому соответствует интенсивность ^(л^У); P(x,y,z,x',y',z') - функция Грина, равная распределению дозы от «точечного» пикселя единичной интенсивности.

Для заданного желаемого дозового распределения d(x,y,z) уравнение (0.1) относительно неизвестной искомой функции является интегральным уравнением первого рода, т.е. принадлежит к классу некорректно поставленных задач, для решения которых можно применять различные методы регуляризации [9,13, 23,24,28,33,82].

Одним из наиболее естественных и простых способов регуляризации рассматриваемой обратной задачи радиационной терапии является её сведение к экстремальной задаче с ограничением

Y(*',y)=argmin||PF-rf| (0 2) 0 где • • означает норму ( обычно в качестве нормы выбирают квадратичную

Ь2-норму); Т>0 означает, что функция интенсивности ЧР (х',у'), доставляющая минимум «расстоянию» ЦРЧ* — d\, в соответствие с её физическим смыслом ищется в классе неотрицательных функций. Уравнение (0.1) в дискретизированной форме имеет вид

Р¥ = а, (0.3) где с?-вектор дозового распределения для совокупности контрольных точек; вектор интенсивности облучения для совокупности плоских пикселей; Р -матрица связи, р -й элемент которой соответствует дозе в i-м вокселе, вызванной облучением от j-ro пикселя с единичной интенсивностью.

Регуляризованное решение системы уравнений (0.3) можно искать как решение экстремальной задачи = argmiii|P¥-<? ¥>0

0.4) являющейся дискретизированным аналогом экстремальной задачи (0.2).

Если в (0.4) •• - квадратичная евклидова норма L2., то (0.4) является задачей квадратичного программирования, которую можно записать в виде n fт Z

1 1 у

0, j = l,.,m mm

0.5)

Сведение задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения к обратной задаче радиационной терапии, в частности, к задаче вида (0.5) рассматривалось в работах [13,31,61,78,86,105].

Иногда в задаче (0.2) или в её конечномерном аналоге (0.4) берут Lp-норму с 1 < р < 2 (см., например [23]). Тогда (0.4) принадлежит к классу задач нелинейного выпуклого программирования и её решение является, как правило, более сложным по сравнению с решением задач квадратичного программирования. Считается [13], что выбор Ьр-метрики с \<р<2 при решении не является целесообразным, поскольку основная цель использования Ьр-метрики с 1 < р < 2 -получение робастных решений, устойчивых по отношению к большим погрешностям в отдельных компонентах вектора 3 (см., например, [1,23]). В то же время в задачах радиационной терапии вектор 3 задается априорно как желаемое дозовое распределение, что исключает наличие в его компонентах больших погрешностей.

В качестве физического целевого критерия иногда берут нелинейную функцию более сложной структуры, чем структура, порождённая Lp-метрикой [38,43,62,94,99]. В работе [48] используются кусочно-квадратичные критерии, с помощью которых возможен более полный учет контролируемых ограничений на дозовое распределение в опухоли и в органах риска. В работе [49] при постановке задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения используется система ограничений на дозовые распределения, задаваемая в виде неравенств с нелинейными функциями. Используя затем схему, основанную на конструировании функции Лагранжа, авторы работы [49] сводят задачу оптимизации к задаче нелинейного программирования.

При выборе критерия, отличного от квадратичного, или априорных ограничений, отличных от линейных, для решения задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения необходимо применять методы решения общих задач выпуклого программирования, которые, как правило, требуют больших временных затрат на их решение по сравнению с методами решения задач линейного и квадратичного программирования.

Задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения по своей сути являются многокритериальными задачами, поскольку необходимо учитывать, по крайней мере, два критерия, которые присутствуют при радиационном облучении — доза в опухоли и доза вне опухоли. Первый критерий необходимо максимизировать (при сохранении ограничений сверху и возможно снизу), а второй необходимо минимизировать (возможно, также при соблюдении ограничений сверху). На самом деле при решении конкретных задач радиационной терапии целесообразно вводить дополнительную дифференциацию здоровых областей вне опухоли, рассматривая часто отдельно несколько органов риска, каждому из которых соответствует своё отдельно отслеживаемое дозовое распределение и тем самым отдельный критерий, требующий минимизации.

В этом случае задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения становится многокритериальной и оптимальное решение необходимо искать среди множества решений Парето [20,22,25,69,107].

Множество решений Парето в рамках решения задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения можно эффективно находить по следующей схеме.

Обозначим через D0{3) - критерий расстояния от желаемого дозового распределения в опухоли; Dk{3) — критерий расстояния от желаемого дозового распределения в k-ом органе риска, к — \,.,т. Тогда решения Парето многокритериальной задачи радиационной терапии являются решениями задачи с одним целевым критерием D{3,a), зависящей от совокупности параметров (2 = (а0,.,ат).

D{3,a)=a0D0{3)+ (1 -a0)f,akDk(a), (0.6) k=l т где «о е [ОД], ак> 0, ]Г % =1 • к=\

Параметры ак, Ar = 0,l,.,w являются коэффициентами компромисса: а0 - коэффициент компромисса между облучением опухоли и всех органов риска в целом, ак - коэффициент компромисса для к- го органа риска по отношению к другим органам риска [13,16,20,22].

Выбирая различные значения коэффициентов компромисса можно добиться различных относительных уровней облучения в опухоли и в органах риска. Например, при aQ =1 решение задачи оптимизации, использующей критерий (0.6), даёт абсолютно минимальное значение критерию расстояния между реализуемым дозовым распределением в опухоли и желаемым дозовым распределением. В то же время в случае а0 = 1 в критерии не будут учитываться ограничения относительно дозового распределения в органах риска. Следовательно, такие ограничения необходимо ввести в этом случае в виде дополнительных априорных ограничений.

В общем случае подходящие числовые значения коэффициентов компромисса должны быть выбраны так, чтобы были выполнены задаваемые априорные ограничения на компоненты дозового распределения в опухоли и в органах риска, определяемые клиническими показаниями пациента.

Интерпретация задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения как многокритериальной задачи отражает сущность этой задачи. К настоящему времени опубликовано небольшое число работ, в которых задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения рассматриваются в явном виде как многокритериальные [13,16,20,22,73].

Биологические целевые критерии стали конструироваться в задачах радиационной терапии и достаточно широко использоваться для постановки задач оптимизации профилей интенсивности облучения несколько позже физических критериев.

Как отмечалось выше, биологические целевые критерии конструируются на основе моделей, описывающих вероятности состояния облученных органов пациента. Одной из основных проблем при расчете этих вероятностей является нахождение подходящих числовых значений параметров, определяющих эти вероятности так, чтобы они соответствовали индивидуальным особенностям пациента.

Другой основной проблемой при формировании биологических целевых критериев является создание моделей расчета вероятностей для всех областей опухоли и органов риска в условиях неравномерного по объёму дозового распределения. Проблемам расчета вышеуказанных вероятностей посвящены работы [41,42,56-59,74,83,106,107]. В то же время существующие схемы расчета вероятностей состояний органов после облучения не устоялись, требуют доработки и находятся в стадии дальнейшего развития.

Одним из существенных преимуществ постановок задач оптимизации профилей интенсивности облучения, использующих биологические целевые критерии, является часто отсутствие необходимости в контролируемых априорных ограничениях на компоненты дозового распределения. По существу единственным видом ограничений на этапе нахождения оптимального решения с применением биологических целевых критериев является естественное требование неотрицательности искомой функции > 0 (или вектора> 0) (см. уравнения (0.1), (0.3)).

Иногда используется постановка и решение задач оптимизации профилей интенсивностей облучения на основе биологических целевых критериев с учетом априорных контролируемых ограничений на некоторые компоненты дозового распределения. Например, в работе [108] в качестве биологического целевого критерия была взята вероятность Р+ контролируемости опухоли после облучения при отсутствии осложнений в здоровых тканях, а для дозового распределения в органах риска задавались априорные ограничения.

Математически задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения с применением биологических целевых критериев принадлежит к классу общих задач нелинейного программирования и поэтому в общем случае эти задачи более сложны с точки зрения их численного решения, чем задачи оптимизации с применением линейных или квадратичных физических целевых критериев.

Постановки и решение задачи оптимизации профилей интенсивностей облучения на основе биологических целевых критериев рассматривались в работах [32,45,59,68,83].

Следует отметить, что управляющими переменными задачи оптимизации являются компоненты вектора интенсивности облучения и если решать задачу оптимизации без требования неотрицательности компонент вектора то, как правило, получим знакопеременное решение. Этот эффект отмечался в нескольких публикациях.

С другой стороны у задачи оптимизации профилей интенсивности облучения может быть несколько локальных решений [51,90]. Если задача оптимизации формулируется так, что она принадлежит к классу задач выпуклого программирования, то она имеет единственное глобальное решение и не имеет локальных решений (локальных экстремумов). Выбор линейных или квадратичных физических целевых критериев с возможным учетом априорных линейных ограничений на компоненты дозового распределения обеспечивает принадлежность задачи оптимизации профилей интенсивности облучения к классу задач выпуклого программирования и тем самым гарантирует отсутствие нескольких локальных решений. Аналогичное замечание относится к наиболее часто используемым видам биологических целевых критериев.

Таким образом, причиной появления нескольких локальных решений (локальных экстремумов критерия) является невыпуклость множества G, соответствующего системе априорных ограничений на компоненты дозового распределения. Единственной, используемой на практике системой априорных ограничений, нарушающих выпуклость множества G, является ограничения типа «dose-vohim constraines», выражаемых фразой «не более q% объёма, принадлежащего рассматриваемому органу риска, может иметь дозу, превышающую заданную предельную величину d*». Такого рода ограничения математически могут быть выражены с помощью многих комбинаций неравенств с компонентами дозового распределения (см., например [59]).

Современные постановки задач оптимизации профиля интенсивности облучения используют так называемую дозовую матрицу, устанавливающую соответствие между дозой в вокселях и интенсивностью облучения в пикселях поперечных сечений облучающих пучков. Дозовая матрица предварительно рассчитывается с помощью отдельной программы, основанной, как правило, на методе Монте-Карло или его сочетании с другими методами решения задач переноса излучения. В настоящее время разработаны и продолжают разрабатываться эффективные схемы и алгоритмы вычисления дозовой матрицы большой размерности и достаточно высокой точности. Поэтому требуется разработка новых постановок, схем, алгоритмов численного решения и компьютерных программ их реализации для эффективного решения задач оптимального профилирования интенсивности облучения с большим числом вокселей и пикселей, обеспечивающих достаточно высокую точность получаемых результатов расчетов при решении задач оптимизации. Цели диссертационной работы.

1. разработка математических моделей задач оптимизации профилей интенсивности облучения для выбранной системы портов как многокритериальных задач на основе физических и биологических целевых критериев;

2. разработка алгоритмов численного решения многокритериальных поставленных в рамках диссертации многокритериальных задач оптимизации профилей интенсивностей облучения с дозовыми матрицами больших размеров;

3. реализация решения задач оптимизации профилей интенсивностей облучения в виде программного комплекса.

Научная новизна и значимость.

1. Предложены новые постановки задач оптимизации профилей интенсивностей облучения с физическими целевыми критериями.

2. Предложены новые постановки задач оптимизации профилей интенсивностей облучения с биологическими целевыми критериями.

3. Разработаны алгоритмы решения задач оптимизации профилей интенсивности облучения для новых постановок задач, представленных в диссертации.

4. Разработан комплекс программ, осуществляющий компьютерную реализацию численного решения задач оптимизации профилей интенсивности облучения в новых постановках.

Практическая ценность.

Предложенные в диссертации постановки задач оптимального профилирования интенсивностей облучения и разработанные алгоритмы и компьютерные программы их численного решения применяются для построения математических моделей и решения задач оптимизации радиационной терапии, могут быть использованы в качестве математического обеспечения облучающих медицинских установок, а также использованы для решения задач оптимизации в других областях, например, в технических приложениях, в биологии и др.

Личный вклад автора. Все результаты диссертации, выносимые на защиту, получены автором. В работах, отражающих содержание диссертации и выполненных в соавторстве, автору принадлежит равный вклад в разработку математических моделей, алгоритмов численных решений рассматриваемых задач и их программную реализацию.

Апробация работы. Полученные в диссертации результаты были доложены на: Международной конференции «Обратные и некорректные задачи» (МГУ, 2001 г.); Международной конференции «Chicago-2000 World Medical Physical Congress» (2000г.); Международной конференции (Северная Ирландия, 2001 г.); Международной конференции «Biological Engineering and Computing», Croatia, 2001; Научных конференциях МИФИ (2000, 2002, 2007 гг.); научном семинаре под руководством профессора В.В. Иванова (Лаборатория Информационных Технологий Объединённого Института Ядерных Исследований); научном семинаре под руководством профессора Н.А. Кудряшова (МИФИ), научном семинаре под руководством профессора В.А. Климанова (МИФИ).

Публикации. Полученные в диссертации результаты опубликованы в 12 работах [14-22, 71-73].

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения и приложений. Список цитируемой литературы содержит 108 наименований. Общий объем диссертации 114 страниц.

Заключение диссертации по теме «Математическое моделирование, численные методы и комплексы программ», Климанов, Сергей Геннадиевич

Основные результаты диссертации, выносимые на защиту:

1. Новые постановки задач оптимизации профилей интенсивности облучения с использованием физических целевых критериев и многокритериального подхода.

2. Новые постановки задач оптимизации профилей интенсивности облучения с использованием биологических целевых критериев и многокритериального подхода.

3. Алгоритмы численного решения задач оптимизации профилей интенсивности облучения с использованием биологических целевых критериев и многокритериального подхода.

4. Алгоритмы численного решения задач оптимизации профилей интенсивности облучения с использованием биологических целевых критериев и многокритериального подхода.

5. Комплекс компьютерных программ, реализующий оптимизацию профиля интенсивности облучения в различных новых постановках.

Заключение

Преимущества физических целевых критериев:

1. Простая структура зависимости от распределения доз.

2. Возможность получения максимально равномерного распределения доз в опухоли и органе риска.

Недостатки физических целевых критериев:

1. Необходимость подбора подходящих соотношений для коэффициента риска а и Wj.

2. Наличие опасности получения противоречий в оптимизации задачи при использовании ограничений.

Преимущества биологических целевых критериев:

1. Биологические целевые критерии выражают в явном виде клинический результат облучения, как для опухоли, так и для органов риска.

2. Применение биологических целевых критериев даёт возможность конструировать разнообразные алгоритмы численного решения задач оптимизации профилей интенсивности облучения.

Недостатки биологических целевых критериев:

1. Более сложная функциональная структура биологических целевых критериев по сравнению с физическими критериями.

2. Недостаточная обоснованность того, что разработанные и используемые на сегодняшний день конкретные виды биологических критериев в полной мере отражают благоприятный неблагоприятный) результат воздействия на опухоль (органы риска) конкретного пациента.

Итерационный метод (3.4) показал высокую вычислительную эффективность и надёжность. С помощью биологических критериев и разработанных в диссертации на их основе алгоритмов часто можно обеспечить более приемлемые варианты DVH для органов риска. Представленные в диссертации методы оптимизации, использующие физические и биологические критерии, и основанные на них алгоритмы решения задач оптимизации дозового распределения в опухоли и в органах риска обладают большой степенью устойчивости.

Решение задачи оптимизации распределения доз показывает, что необходимо разработать алгоритмы оптимизации с использованием как физических так и биологических целевых критериев, в т.ч. и гибридные алгоритмы, в которых физические и биологические целевые критерии используются совместно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Климанов, Сергей Геннадиевич, 2008 год

1. Арсенин В.Я., Крянев А.В., Цупко-Ситников М.В. Применение робастных методов при решении некорректных задач. ЖВМ и МФ, т.29, №5, с. 653661, 1989.

2. Балантер Б.И., Ханин М.А., Чернавский Д.С. Введение в математическое моделирование патологических процессов. М.: Медицина, 1980.

3. Булавский В.А., Звягина Р.А., Яковлева М.А. Численные методы линейного программирования. М: Наука, 1977.

4. Васильев Ф.П. Численные методы решения экстремальных задач. М.: Наука, 1980.

5. Воробьев В.И., Грибунин В.Г. Теория и практика вейвлет^преобразований. С-Петербург: Изд. ВУС, 1999.

6. Гайдышев И.П. Анализ и обработка данных. Специальный справочник, http://www.piter-press.ru/, 2001.

7. Добеши И. Десять лекций по вейвлетам. Пер. с англ. М.: РХД, 2001.

8. Дюран Б., Оделл П. Кластерный анализ. М.: Статистика, 1976.

9. Иванов В.К., Васин В.В., Танана В.П. Теория линейных некорректных задач и её приложения. М. : Наука, 1978.

10. Клеппер А.Я. Формирование дозовых полей радиоактивными источниками излучения. М.: Энергоатомиздат, 1993.

11. Клеппер Л.Я. Применение методов линейного программирования и ЭВМ для выбора оптимальных условий облучения в дистанционной лучевой терапии злокачественных опухолей. ЦЭМИ АН СССР, 1965.

12. Клеппер Л.Я. Определение оптимальных планов облучения с ограниченным числом направлений облучения. Мед. Радиол.,2, с. 51-55, 1981.

13. Климанов В.А., Крянев А.В. Постановка задач оптимизации планирования лучевой терапии, Медицинская физика, №7, с. 34-42, 2000.

14. Климанов В.А., Климанов С.Г., Крянев А.В. Задача оптимизации профилей пучков облучения опухоли с применением физических целевых функций. Тезисы международной конференции «Обратные и некорректные задачи», МГУ, с.37, 2000.

15. Климанов В.А., Климанов С.Г., Крянев А.В. Выбор оптимального расположения заданного количества портов облучения с использованием физических целевых функций. Сборник научных трудов «Научная сессия МИФИ-2002», Т. 7, с. 93-94, 2002.

16. Климанов С.Г., Климанов В.А., Крянев А.В. Математическое моделирование и численное решение задач планирования лучевой терапии с помощью физических и биологических целевых функций. Математическое моделирование, т. 19, № 10, с. 65-75, 2007.

17. Крянев А.В., Лукин Г.В. Математические методы обработки неопределенных данных. М.: Физматлит, 2006.

18. Марчук Г.И. Методы вычислительной математики. М.: Наука, 1989.

19. Подиновский В.В., Ногин В. Д. Парето оптимальные решения многокритериальных задач М. : Наука, 1982.

20. Пшеничный Б.Н., Данилин Ю.М. Численные методы в экстремальных задачах. М. : Наука, 1975.

21. Сеа Ж. Оптимизация. Теория и алгоритмы. М.: Мир, 1973.

22. Тихонов А.Н., Арсенин В.Я. Методы решения некорректных задач. М.: Наука, 1986.

23. Юдин Д.Б., Гольдштейн Е.Г. Линейное программирование. Теория и конечные методы. М.:Физматгиз, 1963.

24. Ahmad S.U., Leyman A.R., Jen L.C., A new recursive algorithm for optimization in intensity modulated radiotherapy. Chicago-2005 World Congress Proceeding, 2005.

25. Ahmad S.U., Leyman A.R., Jen L.C., Hwa E.M. A hybrid optimization approach for the inverse problem of radiotherapy. Chicago-2005 World Congress Proceeding, 2005.

26. AgrenA.K., Brahme A., and Turesson I. Optimization of uncomplicated control for head and neck tumors. Int. J. Radiat. Oncol. Bio. Phys., 19, pp. 1077-1085, 1990.

27. Arsenin V.Y. and Kryanev A.V. Generalized Maximum Likelihood Method for Solving of Final Dimensional Ill-Posed Problems. Ill-Posed Prob. In Nat. Sci. VSP TBV. Netherlands, pp. 3-12, 1992

28. Bahr G.K., Kereiarts J.G., Horowitz H., Finney R., and Goode K. The method of linear programming applied to radiation treatment planning. Radiology 91, pp. 686-693, 1968.

29. Bazaraa M.S., Sherali H.D., and Shetty C.M. Nonlinear Programming.

30. Bedford J.L., Webb S. Elimination of importance factors for clinically accurate selection of beam orientations, beam weights and wedge angels in conformal radiation therapy. Med. Phys. 30 (7), 2003.

31. Bortfeld T. and Boyer A.L. The exponential Radon transform and projection filtering in radiotherapy planning. Int. J. Imaging.Syst. Technol. 6, pp.62-70, 1995.

32. Bortfeld Т., Burkelbach J., Boesecke R., and Schlegel W. Three-dimensional solution of the inverse problem in conformation radiotherapy. In Advanced Radiation Therapy. Berlin, Springer-Verlag, 1992.

33. Bortfeld T. and Schlegel W. Optimization of beam orientations in radiation therapy: Some theoretical considerations. Phys. Med. Biol., 38, pp. 291-304, 1993.

34. Bourgat J.F., Rivier M., Dutreix A., and Bernard D. Optimisation par ordinateur du traitement en teleeobaltherapie. J. Radiol. Elect. 55, pp. 775-779, 1974.

35. Brahme A. Dosemetric precision requirements in radiation therapy. Acta Radiol. Oncol., 23, pp. 379-391, 1984.

36. Brahme A. and Argen A.K. Optimal dose distribution for eradication of heterogeneous tumors. Acta Radiol. Oncol., 26, pp. 377-385, 1987.

37. Brahme A. Optimization of stationary and moving beam radiation therapy techniques. Radioth. Oncol., 12, pp. 129-140, 1988.

38. Brahme A., Kallman P., Lind B.K. Optimization of proton and heavy ion therapy using an adaptive inversion algorithm. Radiotherapy and Oncology, 15, pp. 189-197,1989.

39. Brahme A. Treatment optimization using physical and radiobiological objective functions. In Radiation Therapy Physics, edited by A.Smith (Spriger, Berlin), pp.209-246, 1995.

40. Carlsson F., Forsgren A. Iterative regularization in intensity-modelated radiation therapy optimization. Med. Phys. 33 (1), 2006.

41. Chang S.X., Cullip T.J., Rosenman J.G., Halvorsen P.H., Tepper J.E. Dose optimization via index-dose gradient minimization. Med. Phys. 29 (6), 2002.

42. Cho P.S., Lee S., Marks R.J., Oh S., Sutlief S.G., and Phillips M.H. Optimization of intensity modulated beams with volume constraints using two methods: Cost function minimization and projections into convex sets. Med. Phys. 25(4), pp. 435-443, 1998.

43. Chu H., Yan Y., and Bao X. Three-dimensional optimization of treatment for gamma unit treatment system. Med. Phys., 25(12), pp. 2352-2357, 1998.

44. Chung-Bin A. and Malgala. Optimization of conformation therapy by variation of dose rate. Proc. 9 Int. Conf. on the Using of Comput. in Radia. Therapy. North- Holland, pp.223-226, 1987.

45. Deasy J.O. Multiple local minima in radiotherapy optimization problems with dose-volume constraints. Med. Phys., 24(7), pp. 1157-1161, 1997.

46. Diamond P. and Kloeden P. Metric Spaces of Fuzzy Sets. World Scientific, Singapore, 1994.

47. Djordjevich A., Bonham D.J. and Hussein E.M.A. Optimal design of radiation compensators. Med. Phys. 17(3), pp. 397-404, 1990.

48. Gibbons J.P., Mihailidis D.N., Alhatib H.A. A novel method for treatment plan optimization. Chicago-2005 World Congress Proceeding, 2005.

49. Goitein M. Causes and consequences of inhomogeneous dose distributions in radiation therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 12, pp. 701-704, 1986.

50. Goitein M. andBusse J. Immobilization error: some theoretical considerations. Radiology, 117, pp. 407-412,1975.

51. Goitein M. The utility of computed tomography in radiation therapy: an estimate of outcome. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 5, pp. 1799-1807, 1979.

52. Goitein M. Calculation of the uncertainty in the dose delivered during radiation therapy. Math. Phys., 5, pp. 608-612, 1985.

53. Gustafsson A., Lind B.K., and Brahme A. A generalized pencil beam algorithm for optimization of radiation therapy. Med. Phys. 21(3), pp. 343-356, 1994.

54. Hristov D.H. and Fallone B.G. An active set algorithm for treatment planning optimization. Med. Phys. 24 (9), pp. 1455-1464, 1997.

55. Holmes T.R., and Rechwerdt P. An iterative filtered backprojection inverse treatment planning algorithm for tomotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 32, pp. 1215-1225, 1995.

56. Holmes T. and Mackie T.R. A unifield approach to the optimization of brachytherapy and external beam therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 20, pp. 859-873, 1991. ,

57. Hou Q., Wang J., Chen Y., Galvin J.M. An optimization algorithm for intensity modulated radiotherapy. The simulated dynamics with dose- planning. Med. Phys. 29 (5), 2002.

58. Hristov D., Stavrev P., Sham E., Fallone B.G. On the implementation of dose-volume objectives in gradient algorithms for inverse treatment volume constraints. Med. Phys. 30 (1), 2003.

59. Huber P.J. Robust Statistics. New York, Wiley, 1981.

60. Jianrong Dal, Yunping Zhu, Qing Ji. Optimizing beam weights and wedge filters with the concept the super-omni wedge. Med. Phys. 27 (12), 2000.

61. Kabus I. Generating an optimum treatment plan for external beam radiation therapy. Ph D dissertation, Polytechnic University NY, 1990.

62. Kallman P., Agren A.K., and Brahme A. Tumor and normal tissue responses to fractionated nonuniform dose delivery. Int. J. Radia. Biol., 62, pp. 249-262, 1992.

63. Keeney R.L. and Raiffa H. Decisions with Multiple Objectives. Cambridge, UK, 1993.

64. Klimanov V.A., Klimanov S.G., Kryanev A.V., Rubinsky D.A., Zrajun A.G. Numeric Solution for Radiation Therapy Dose Planning Optimization Problem Based on the Pencil Beam Algorithm and Large-Scaled Elements Methods. Physica Medica, v.l5,p. 166, 1999.

65. Klimanov V.A., Klimanov S.G., Kryanev A.V. Formulation and numerical solution of the radiation intensity profile optimization problem as multi-criteria problem using physical and biological objective function. Medical Physics, V. 11, p. 34-36. 2001.

66. A. Kryanev, V. Klimanov, S. Klimanov, D. Rubinsky, A. Zrajun. Profiles Beams Optimization Problems for Remote Radiation Therapy as Multicriterion Problem. Chicago-2000 World Congress Proceeding, 2000.

67. Kutcher G.J. and Burman C. Calculation of complication probability factors for nonuniform normal tissue irradiation: the effective volume method. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 16, pp. 1623-1630, 1989.

68. Langer M., Brown R., Urie M., Leong J.,Stracher M., Shapiro J. Large scale optimization of beam weights under dose-volume restrictions. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 18, 887-893, 1990.

69. Langer M., Leong J. Optimization of beam weights under dose-volume restrictions. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 13, pp. 1255-1263, 1987.

70. Levin-Plotnik D., Hamilton R. J., Niemierko A., Akselrod S. A model for optimizing normal tissue complication probability in the spinal cord using a generalized incomplete repair scheme. Chicago-2005 World Congress Proceeding, 2005.

71. Lind B.K., Properties of an algorithm for solving the inverse problem in radiation therapy. Inv. Prob. 6, 415-456, 1990.

72. Lind B.K. and Brahme A. Optimization of radiation therapy dose distributions with scanned photon beams. In Proceed, of the 9 Int. Conf. on the Use of Comput. in Rad. Ther., Amsterdam, pp. 235-239, 1987.

73. Lind B.K. and Brahme A. Photon field quantities and units for kernel based radiation therapy planning and treatment optimization. Phys. Med. Biol., 37, pp. 891-909,1992.

74. Morill S.M., Lane R.G., Wong J.A., and Rosen I.I. Dose-volume considerations with linear programming optimization. Med. Phys. 18, 1201-1210, 1991.

75. NattererF. The Mathematics of Computerized Tomography. Wiley, 1988.

76. Niemierko A., Urie M., Goitein M. Optimization of 3D radiation with both physical and biological constraints. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 23, pp. 99108, 1992.

77. Pugachev A.B., Boyer A.L., Xing L. Beam orientation optimization in intensity-modulated radiation treatment planning. Med. Phys. 27 (6), 2000.

78. Redpath A.T., Vickery B.L., and Wright D.H. A new technique for radiotherapy planning using quadratic programming. Phys. In. Med. and Biology, 21, pp. 781-791, 1976.

79. Ringor M. Minimum norm approach to inverse planning. Chicago-2005 World Congress Proceeding, 2005.

80. Rosen I.I., Lane R.G., Morill S.M., Belli J.A. Treatment plan optimization using linear programming. Medical Physics, 18, pp. 141-152, 1991.

81. Rubinsky D.A., Klimanov V.V., Klimanov S.G., Kryanev A.V. Profiles beams optimization problem for remote radiation therapy as multi-criterion problem. Proceeding of Biological Engineering and Computing. Croatia, 2001.

82. Shepard D.M., Olivera G., Angelos L., Reckwerdt P., Mackie T.R. A simple model for examining issues in radiotherapy optimization. Med. Phys. 26 (7), 1999.

83. Spirou S.V. and Chui C.-S. A gradient inverse planning algorithm with dose-volume constraints. Med. Phys. 25(3), pp. 321-333, 1998.

84. Spirou S.V., Yang J., Chui C.S., Ling C.C. Smoothing intensity modulated beam profiles to facilitate delivery. Chicago-2005 World Congress Proceeding, 2005.

85. Starkschall G. A constrained least-square optimization method for external beam radiation therapy treatment planning., 11, pp. 659-665, 1984.

86. Stavrev P., Hristov D., Warkentin В., Sham E., Stavreva N., Fallone B.G. Inverse treatment planning by physically constrained minimization of a biological objective function. Med. Phys. 30 (11), 2003.

87. Stein J., Mohan R., Wang X.-H., Bortfeld Т., Wu Q., Preiser K.5 Ling C.C., Schlegel W. Number and orientations of beams in intensity-modulated radiation treatments. Med. Phys., 24, pp. 149-160, 1997.

88. Swan G. Optimization of Human Cancer Radiotherapy. Lecture Notes in Biomathematics 42, Springer-Verlag, 1981.

89. Theory and Algorithms. Willey, New York, 1993.

90. Wang X., Mohan R., Jackson A., Leibel S.A., Fuks Z., and Ling C.C. Optimization of insenty-modulated 3D conformal treatment plans based on biological indices. Radioth. Oncol. 37, pp. 140-152, 1995.

91. Webb S. Optimization of conformal radiotherapy dose distribution by simulated annealing. Phys. Med. Biol. 34, pp 1349-1370, 1989.

92. Webb S. Optimization by simulated annealing of three-dimensional conformal treatment planning for radiation fields defined by multi-leaf collimator. Phys. Med. Biol., 37, pp. 1689-1704, 1992.

93. Wu Q., Mohan R. Algorithms and functionality of an intensity modulated radiotherapy optimization system. Med. Phys. 27 (4), 2000.

94. Xing L., Pelizzari C., Kuchnir F.T., Chen G.T.Y. Optimization of relative weights and wedge angeles in treatment planning. Med.Phys. 24 (2), 1997.

95. Xing L. A three-dimensional algorithm for optimizing beam weights and wedge filters. Med. Phys. 25 (10), 1998.

96. Xing L., Li J. G., Pugachev A., Le Q.T., Boyer A.L. Estimation theory and model parameter selection for therapeutic treatment plan optimization. Med. Phys. 26 (11), 1999.

97. Xiao Y., Galvin J., Hossain M., Valicenti R. An optimized forward-planning technique for intensity modulated radiation therapy. Med. Phys. 27 (9), 2000.

98. Xing L., Li J.G., Pugachev A., Le Q.T., Boyer A.L. Computer-assisted selection of importance factors in inverse planning. Chicago-2005 World Congress Proceeding, 2005.

99. Yan D., Vicini F., Wong J., and Martinez A. Adaptive radiation therapy. Phys. Med. Biol., 42, pp. 123-132, 1997.

100. Yu Y. Multiobjective decision theory for computational optimization in radiation therapy. Med. Phys. 24(9), pp. 1445-1454, 1997.

101. Yu Y., Schell M.S., and Zhang J.-B.Y. Decision theoretic steering and genetic algorithm optimization: Application to stereotactic radiosurgery treatment planning. Med. Phys. 24(11), 1997.