Механизмы ингибирования ионотропных глутаматных рецепторов амидин-содержащими соединениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Жигулин Арсений Сергеевич

• Жигулин Арсений Сергеевич
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Жигулин Арсений Сергеевич

Оглавление

Введение

1. Обзор литературы

1.1.Физиологическая и терапевтическая роль ионотропных глутаматных рецепторов

1.2.Структура ионотропных глутаматных рецепторов

1.2.1. Внеклеточный агонист-связывающий домен

1.2.2. Внеклеточный К-концевой домен

1.2.3. Трансмембранный домен

1.2.4. Внутриклеточный С-концевой домен

1.2.5. Альтернативный сплайсинг, редактирование РНК и пост-трансляционные модификации

1.2.6. Вспомогательные субъединицы

1.3. Эндогенные и синтетические лиганды ионотропных глутаматных рецепторов

1.3.1. Агонисты ионотропных глутаматных рецепторов

1.3.2. Модуляторы ионотропных глутаматных рецепторов

1.4.Механизмы блокады каналов ионотропных глутаматных рецепторов

1.4.1. Потенциал-зависимость действия каналоблокаторов

1.4.2. Взаимодействие блокаторов с воротным механизмом каналов

1.4.3. Блокаторы с нетрадиционными механизмами действия

1.5. Амидин-содержащие соединения

2. Материалы и методы

2.1.Приготовление переживающих срезов

2.2. Выделение нейронов

2.3.Регистрация трансмембранных токов

2.4. Анализ данных

2.5.Реактивы

2.6.Молекулярное моделирование

3. Результаты 52 3.1. Действие амидин-содержащих соединений на КМБЛ рецепторы

3.1.1. Скрининг и концентрационные зависимости

3.1.2. Потенциал-зависимость

3.1.3. Взаимодействие с воротным механизмом канала

3.1.4. Конкуренция с ионами магния

3.1.5. Агонист-зависимость

3.2. Действие амидин-содержащих соединений на АМРА рецепторы

3.2.1. Скрининг и концентрационные зависимости

3.2.2. Потенциал-зависимость

3.2.3. Механизм блокады кальций-проницаемых АМРА рецепторов

3.2.4. Агонист-зависимость

3.2.5. Пентамидин потенциирует и блокирует глутамат-вызванные токи кальций-непроницаемых АМРА рецепторов

3.2.6. Влияние позитивного модулятора циклотиазида на действие пентамидина

3.2.7. Пентамидин препятствует связыванию перампанеля за счёт предотвращения десенситизации АМРА рецепторов

4. Обсуждение

4.1. Общие закономерности

4.2.КМБА рецепторы

4.3.АМРА рецепторы

4.4. Физиологические условия

5. Заключение 93 Выводы 95 Список сокращений 96 Список использованной литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы ингибирования ионотропных глутаматных рецепторов амидин-содержащими соединениями»

Актуальность

L-глутамат - основной возбуждающий нейротрансмиттер в ЦНС млекопитающих [1]. Он действует, связываясь с глутаматными рецепторами на постсинаптической мембране, что приводит к активации как метаботропных, так и ионотропных рецепторов глутамата. Среди ионотропных глутаматных рецепторов наиболее интересными для физиологических исследований представляются кальций-проницаемые AMPA рецепторы и NMDA рецепторы, так как они способны пропускать в клетку ионы кальция [2, 3], являющегося одним из главных вторичных мессенджеров. Это является ключевым в физиологической роли NMDA и AMPA рецепторов: запуск внутриклеточных сигнальных процессов лежит в основе механизмов синаптической пластичности, обучения и памяти [3]. При патологической гиперактивации этих рецепторов чрезмерное проникновение кальция в клетки приводит к эксайтотоксичности и, соответственно, к гибели нейронов, что лежит в патогенезе ряда нейродегенеративных заболеваний [4, 5]. Именно по этой причине ингибиторы NMDA и AMPA рецепторов являются потенциальными нейропротекторами. Однако, несмотря на большое количество ингибиторов, найденных за десятилетия исследований [1], в клинической практике применяются лишь единицы. В частности, блокатор NMDA рецепторов мемантин используется уже больше двадцати лет как препарат от болезни Альцгеймера [6]. Было показано, что относительный успех мемантина был связан с особенностями механизмов его действия на NMDA рецепторы, а именно с умеренной кинетикой и частичной способностью оставаться в поре закрытого канала (эффект «ловушки») [7]. Таким образом, поиск новых эффективных и клинически толерантных соединений является сложнейшей комплексной задачей. Для ее успешного решения необходимо глубокое понимание молекулярных механизмов действия исследуемых соединений как при физиологических, так и патофизиологических состояниях.

Недавно в клиническую практику ввели ещё два NMDA-блокатора в качестве антидепрессантов - кетамин и декстрометорфан [8, 9]. Эти соединения были хорошо известны ранее и применялись как анестетик (кетамин, [10]) и противокашлевое средство (декстрометорфан, [11]). Такое новое применение старых препаратов является удачным примером перепрофилирования, демонстрирующим перспективность поиска новых антагонистов ионотропных глутаматных рецепторов среди уже применяющихся в медицине фармакологических агентов. Одним из примеров таких фармакологических

агентов являются амидин-содержащие соединения, механизмы действия которых по отношению к NMDA и AMPA рецепторам исследуются в данной работе.

Цель исследования: установить, какие из амидин-содержащих соединений являются активными по отношению к NMDA и AMPA рецепторам, и изучить механизмы действия активных соединений в моделях in vitro физиологических и патофизиологических состояний.

Задачи исследования

1. Произвести скрининг амидин-содержащих соединений на активность по отношению к NMDA рецепторам, а также к кальций-проницаемым и кальций-непроницаемым AMPA рецепторам.

2. Для активных соединений исследовать концентрационные зависимости действия.

3. Исследовать действие соединений в диапазоне физиологических значений мембранного потенциала.

4. Сравнить действие соединений в условиях нормальной физиологической активации и патофизиологической гиперактивации рецепторов.

5. Исследовать взаимодействие соединений с воротным механизмом каналов.

6. Исследовать действие соединений при различных экспериментальных условиях.

Научная новизна исследования

Соединения, такие как пентамидин, диминазен, нафамостат, имеющие в своей структуре азотсодержащие амидиновые (и/или гуанидиновые) группы, в литературе известны как антиинфекционные средства [12] [13], антикоагулянты [14] или как препараты от острого панкреатита [15], [16, 17]. Ранее было показано нейропротекторное действие пентамидина, как ингибитора NMDA рецепторов, при этом данные о механизме его действия были противоречивы [18]. Также была продемонстрирована способность нафамостата и сепимостата предотвращать NMDA-вызванную гибель нейронов сетчатки [19]. Данные об активностях остальных амидин-содержащих соединений на NMDA рецепторах, как и данные об активностях всех соединений на кальций-проницаемых и кальций-непроницаемых AMPA рецепторах были получены впервые в данной работе. Также впервые произведён систематический анализ механизмов действия исследуемых соединений при физиологических и патофизиологических состояниях и описан фармакологический профиль их действия на ионотропные глутаматные рецепторы.

Научно-практическая значимость

В данной работе был найден новый ингибитор NMDA рецепторов с уникальным механизмом действия - сепимостат - демонстрирующий ингибирующую активность, сопоставимую с применяющимся препаратом от болезни Альцгеймера мемантином, но, в отличие от него и многих других известных ранее каналоблокаторов, не теряющий свою эффективность как при различных физиологических состояниях, так и при патологической гиперактивации NMDA каналов. Помимо этого, была определена новая структурная детерминанта блокады NMDA рецепторов по механизму «ловушка», а именно наличие в молекуле гибкого линкера между положительно заряженными группами. Отсутствие гибкой структуры в молекуле, наоборот, определяет блокаду по «foot-m-the-door» механизму. Известно, что «foot-in-the-door» и проявляющие «ловушку» блокаторы по-разному воздействуют на синаптическую передачу: последние могут аккумулироваться в закрытых каналах, за счёт чего ингибировать патологическую высокочастотную стимуляцию сильнее, чем умеренную стимуляцию при нормальных физиологических состояниях. Специальный поиск/синтез соединений с гибкой структурой может упростить и ускорить разработку блокаторов с нужным механизмом действия.

Также были найдены два соединения - DAPI и фурамидин - которые помимо блокады каналов CP-AMPA рецепторов проявили способность связываться вне поры канала с CI-AMPA рецептором. Вместе с предыдущими исследованиями [20], [21], данное открытие может послужить полезным инструментом для разработки ингибиторов кальций-непроницаемых AMPA рецепторов. Также данная работа демонстрирует разнообразие структурно-функциональных отношений среди группы амидин-содержащих соединений и расширяет предыдущие знания о механизмах ингибирования NMDA и AMPA рецепторов. А тот факт, что большая часть соединений данной группы уже применяется в медицине, позволит сократить затраты времени и средств при их внедрении в практику. Всё это может быть полезно при дальнейшей разработке нейропротекторных препаратов и/или объяснения побочных эффектов уже использующихся соединений.

Методология и методы исследования

Для решения поставленных задач были использованы электрофизиологические методы, позволяющие моделировать работу ионных каналов при физиологических и патофизиологических условиях, что достигалось за счёт разработки и использования различных экспериментальных протоколов. Эксперименты проводились на изолированных нейронах крыс линии Вистар (13-18 дней) методом локальной фиксации потенциала в конфигурации «целая клетка». Работа с NMDA и кальций-непроницаемыми AMPA

рецепторами проводилась на пирамидных клетках зоны CA1 гиппокампа, тогда как работа с кальций-проницаемыми AMPA рецепторами велась на гигантских интернейронах стриатума. Данные, полученные при работе на нативных нейронах in vitro позволяют лучше предсказывать эффекты in vivo, так как нативные рецепторы сложным образом сочетают комбинации различных субъединиц, в зависимости от типа нейронов и возраста животного [1], что невозможно в полной мере учесть при работе на клеточных системах с рекомбинантными рецепторами. Изоляция нейронов из срезов осуществлялась методом вибродиссоциации [22, 23], позволяющим избежать ферментативной обработки и сохранить нейроны в приближённом к нативному состоянии. NMDA рецепторы активировались с помощью NMDA (100 мкМ) и глицина (10 мкМ). AMPA рецепторы активировались с помощью каината (100 мкМ) или глутамата (1 мМ).

Для исследования биофизических свойств каналов и механизмов действия соединений принято проводить эксперименты при условиях, отличающихся от физиологических. Так, например, исследовать взаимодействие лигандов с NMDA рецепторами удобнее при мембранном потенциале -80 мВ в отсутствие ионов магния, а для активации AMPA рецепторов используют каинат вместо эндогенного активатора глутамата. Однако, такие параметры эксперимента, как внеклеточная концентрация магния, мембранный потенциал или тип агониста рецептора могут существенно влиять на наблюдаемые эффекты исследуемых лигандов и помешать предсказанию эффектов in vivo. Например, мемантин демонстрирует существенное падение активности при переходе от стандартных условий (-80 мВ, без магния) к более физиологическим (-30 мВ, 1 мМ магния) [24, 25]. Так как данная работа нацелена не только на исследование механизмов действия соединений на ионотропные глутаматные рецепторы, но в первую очередь на оценку их действия при физиологических и патофизиологических состояниях, большое внимание уделяется также разработке протоколов, позволяющих более точно смоделировать физиологические условия. Разработанный набор протоколов представляет из себя специальную тест-систему, предназначенную для предсказания механизмов действия лигандов глутаматных рецепторов in vivo на основании экспериментов in vitro.

Положения, выносимые на защиту

1. Пентамидин, диминазен, DAPI, фурамидин, нафамостат, сепимостат и габексат являются ингибиторами NMDA рецепторов со значениями IC50 в субмикромолярном и микромолярном диапазоне концентраций. Пентамидин, диминазен, нафамостат и

сепимостат являются ингибиторами AMPA рецепторов, селективными к кальций-проницаемым подтипам, со значениями ГС50 в диапазоне 40-60 мкМ. DAPI и фурамидин обладают схожей ингибирующей активностью как к кальций-проницаемым, так и к кальций-непроницаемым AMPA рецепторам, со значениями ГС50 в диапазоне 30-60 мкМ. Только пентамидин способен потенцировать кальций-непроницаемые AMPA рецепторы в условиях активации каналов физиологическим активатором глутаматом.

2. Существует как минимум два сайта связывания амидин-содержащих соединений в NMDA рецепторе: 1) в поре канала, отвечающий за потенциал-зависимую блокаду, и 2) вне поры канала, отвечающий за потенциал-независимое ингибирование. Действие по внешнему сайту является агонист-зависимым, но неконкурентным, что позволяет ингибиторам сохранять свою эффективность в условиях патофизиологической гиперактивации каналов. Механизм действия по сайту в поре канала зависит от гибкости молекулы: соединения с жёсткой 3D структурой блокируют NMDA каналы по механизму «foot-in-the-door», тогда как пентамидин, имеющий гибкую структуру, способен оставаться в «ловушке» закрытого канала, что позволит ему эффективнее ингибировать активацию каналов при патологических процессах.

3. Механизм ингибирования кальций-проницаемых AMPA рецепторов амидин-содержащими соединениями - классический блок поры канала со связыванием в районе Q/R сайта со способностью оставаться в «ловушке» закрытого канала и выходить из «ловушки» внутрь клетки. В физиологических условиях такой механизм блока позволит умеренно ингибировать нормальную активацию и сильно ингибировать патологическую гиперактивацию каналов. Ингибирующий эффект DAPI и фурамидина на кальций-непроницаемые AMPA рецепторы связан с неконкурентным аллостерическим действием по дополнительному сайту вне поры канала, что позволит данным соединениями эффективно ингибировать каналы при их гиперактивации. Пентамидин потенцирует глутамат-вызванные токи через кальций-непроницаемые AMPA рецепторы за счёт предотвращения их десенситизации.

Апробация результатов

Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на Всероссийской с международным участием конференции Российского нейрохимического

общества RUSNEUROCHEM (Санкт-Петербург, 2022), XXIV съезде Физиологического Общества им. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2023), 27-ой Пущинской школе-конференции молодых ученых с международным участием «Биология - наука XXI века» (Пущино, 2024), VIII Съезде физиологов СНГ (Сочи, 2025).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 5 печатных работ в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации. Статьи

1. Dron M. Y., Zhigulin A. S., Barygin O. I. Mechanisms of NMDA receptor inhibition by diarylamidine compounds // Eur J Neurosci. - 2020. - T. 51, № 7. - C. 1573-1582.

2. Жигулин А.С., Дронь М.Ю., Барыгин О.И. Механизмы ингибирования AMPA рецепторов диминазеном // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова

- 2021 - Т.107, № 8 - С.1-10.

3. Zhigulin A. S., Barygin O. I. Mechanisms of NMDA receptor inhibition by nafamostat, gabexate and furamidine // Eur J Pharmacol. - 2022. - T. 919. - C. 174795.

4. Zhigulin A. S., Barygin O. I. Mechanisms of NMDA Receptor Inhibition by Sepimostat-Comparison with Nafamostat and Diarylamidine Compounds // Int J Mol Sci. - 2023. - T. 24, № 21.

5. Zhigulin A. S., Dron M. Y., Barygin O. I., Tikhonov D. B. The diversity of AMPA receptor inhibition mechanisms among amidine-containing compounds // Front Pharmacol. - 2024.

- T.15. - C. 1467266.

Тезисы докладов

1. Zhigulin A.S., Barygin O.I. Mechanisms of NMDA receptor inhibition by amidine and guanidine compounds // RUSNEUROCHEM 2022. Всероссийская с международным участием конференция Российского нейрохимического общества 22-24 мая 2022 года. Тезисы докладов - Санкт-Петербург, 2022. - С.99-100

2. Жигулин А.С., Барыгин О.И. Ингибиторы сериновых протеаз как антагонисты ионотропных глутаматных рецепторов NMDA типа. // XXIV съезд физиологического общества им. И.П. Павлова. Сборник тезисов съезда - Санкт-Петербург, 2023 - С.34

3. Жигулин А.С., Барыгин О.И. Механизмы ингибирования ионотропных глутаматных рецепторов нафамостатом и сепимостатом // 27-я Пущинская школа-конференция молодых ученых с международным участием «Биология - наука XXI века». Материалы научной конференции - Пущино, 2024. - С.280

4. А.С. Жигулин, М.Ю. Дронь, О.И. Барыгин, Д.Б. Тихонов. Разнообразие механизмов действия амидин-содержащих соединений на AMPA рецепторы // ОБЪЕДИНЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ФОРУМ. VIII СЪЕЗД ФИЗИОЛОГОВ СНГ. XV СЪЕЗД АЛЛЕРГОЛОГОВ И ИММУНОЛОГОВ СНГ. СИМПОЗИУМ «БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ» (Сочи, 23-28 апреля 2025): НАУЧНЫЕ ТРУДЫ. - М.: Издательство «Медицина-Здоровье», 2025. - С.33

Личный вклад автора

Все представленные в работе экспериментальные данные получены лично автором, либо при его непосредственном участии. Автор принимал участие в планировании экспериментов, сборе данных, обработке данных, написании статей по теме диссертации.

Структура и объём диссертации

Работа изложена на 121 страницах текста, включает 30 рисунков и 6 таблиц. Работа состоит из введения, содержащего цель и задачи исследования, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, заключения и выводов. Список цитируемой литературы включает 276 источников.

1. Обзор литературы

1.1.Физиологическая и терапевтическая роль ионотропных глутаматных

рецепторов

L-глутамат - основной возбуждающий нейротрансмиттер в ЦНС млекопитающих [1]. Он опосредует своё действие, активируя метаботропные и ионотропные глутаматные рецепторы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluRs) - рецепторы, связанные с G-белками. Ионотропные глутаматные рецепторы (iGluRs) - катион-проницаемые лиганд-управляемые ионные каналы. Активация метаботропных рецепторов глутамата выполняет модулирующую функцию, в то время как ионотропные глутаматные рецепторы ответственны за быстрое проведение сигналов.

Различают четыре функциональных класса ионотропных глутаматных рецепторов -NMDA, AMPA, каинатные и GluD (5) рецепторы (рис. 1.1). Изначально деление на эти классы основывалось на таком фармакологическом свойстве рецепторов, как активация специфичным агонистом [26]. Так, например, NMDA рецепторы специфично активируются К-метил-О-аспартатом (NMDA), тогда как для AMPA рецепторов специфичным агонистом служит а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота (AMPA). Однако, точное понимание различий между классами было получено после клонирования различных субъединиц, которое выявило строгую корреляцию между аминокислотными последовательностями и фармакологическими свойствами различных подтипов рецепторов [27]. При этом, эти рецепторы также играют разную физиологическую роль и проявляют разнообразные функциональные свойства. Везикулярный пресинаптический выброс глутамата в центральных синапсах приводит к появлению возбуждающих постсинаптических токов (ВПСТ), порождающих возникновение возбуждающих постсинаптических потенциалов (ВПСП), включающих в себя быстро возрастающую и спадающую компоненту, опосредованную действием AMPA рецепторов, и значительно более медленную компоненту, опосредованную действием NMDA рецепторов [28-30]. В отличие от AMPA рецепторов (и каинатных рецепторов), NMDA рецепторы потенциал-зависимым образом блокируются ионами магния ^§2+) [31] и демонстрируют высокую проницаемость для ионов кальция (Са2+), и их активация требует одновременного связывания двух различных агонистов - глицина (или D-серина) и глутамата [32]. Несмотря на то что при потенциале покоя NMDA рецепторы заблокированы ионами магния, пресинаптический выброс глутамата и последующая быстрая активация AMPA рецепторов (либо другие механизмы, такие как обратное распространение потенциала действия)

приводит к деполяризации мембраны. При деполяризации потенциал-зависимый блок NMDA рецепторов ионами магния ослабевает [31, 33], что позволяет возникать входящим токам. Таким образом, для создания медленной кальций-проницаемой компоненты ВПСТ NMDA рецепторами необходимо совпадение таких факторов, как выброс пресинаптического глутамата и деполяризация постсинаптической мембраны [34]. Вход ионов кальция в клетку запускает внутриклеточные сигнальные процессы, лежащие в основе механизмов синаптической пластичности, обучения и памяти [3].

Учитывая большую роль ионотропных глутаматных рецепторов в нормальном функционировании мозга, неудивительно, что нарушение в их работе приводит к различным патофизиологическим состояниям [35, 36]. Изначально наблюдались лишь ограниченные успехи в разработке лигандов ионотропных глутаматных рецепторов как терапевтических препаратов, но одобрение антагониста AMPA рецепторов перампанеля как противоэпилептического препарата [37, 38] и блокатора NMDA рецепторов кетамина как антидепрессанта [8] повысило интерес к данной области исследований. Вдобавок, более глубокое понимание механизмов патологических процессов, а также физиологической роли и локализации ионотропных глутаматных рецепторов повысило интерес к поиску селективных лигандов этих рецепторов как потенциальных препаратов от нейродегенеративных заболеваний.

Несмотря на то, что к данному моменту накопилось уже много информации об ингибиторах ионотропных глутаматных рецепторов, действующий список таких ингибиторов, применяющихся в клинической практике, относительно короткий. Это мемантин, кетамин и декстрометорфан (ингибиторы NMDA рецепторов) и перампанель (ингибитор AMPA рецепторов).

Рисунок 1.1. Структурное и функциональное разнообразие ионотропных глутаматных рецепторов (адаптировано из [1]). А. Ионотропные глутаматные рецепторы подразделяются на четыре функциональных класса: АМРА, каинатные, ЫМБА и 01иБ (ё) рецепторы. Каждая из субъединиц данных классов связывает либо глутамат, либо глицин/П-серин. Б. Субъединицы разных функциональных классов не способны образовывать функциональный ионный канал, однако внутри одного функционального класса субъединицы способны собираться в единый рецептор по определённым правилам. Субъединицы АМРА рецепторов могут образовывать как гетеромеры, так и гомомеры; 01иА2-содержащие рецепторы не способны пропускать ионы кальция, тогда как остальные комбинации субъединиц образуют кальций-проницаемые рецепторы. Субъединицы каинатных рецепторов могут образовывать функциональные гомомеры и гетеромеры, при этом субъединицам 01иК4-5 необходимо наличие субъединиц 01иК1-3 для образования рабочего рецептора. Субъединицы ЫМБА рецепторов всегда образуют гетеромеры, содержащие две 0!иЫ1 субъединицы, и две 01иЫ2 или две 01иЫ3 субъединицы. 01иБ субъединицы способны образовывать гомомеры, не способные опосредовать ионотропный сигналинг.

Мемантин используется при лечении болезни Альцгеймера [7]. С тех пор, как его стали применять, во многих фармакологических исследованиях было продемонстрировано, что в терапевтических дозах мемантин эффективен против нарушений памяти и проявляет нейропротекторные свойства [39]. Достаточно подробно показано, что NMDA рецепторы являются основной мишенью мемантина, при этом также не исключается вклад второстепенных эффектов, связанных с действием на холинэргическую и дофаминэргическую системы [39]. С помощью исследований на животных моделях были установлены эффективные дозы мемантина, эквивалентные внеклеточной концентрации в ~ 1 мкМ. Ингибирование NMDA рецепторов мемантином не зависит от концентрации агониста ни на рецепторах гиппокампа крысы, ни на клонированных рецепторах человека [40, 41]. С другой стороны, кинетические параметры блокады сильно зависели от концентрации агониста [40, 41]. Данные свойства мемантина в сочетании с потенциал-зависимостью действия [42] считаются важными для его терапевтической эффективности при лечении болезни Альцгеймера [43].

Кетамин применяется как диссоциативный анестетик и быстро действующий антидепрессант [8, 44]. Несмотря на то, что кетамин и мемантин совершенно по-разному используются в медицине, они связываются в одном и том же сайте связывания в поре

NMDA рецептора, причём со схожей аффинностью и потенциал-зависимостью [39]. Определяющим факторов здесь служит механизм действия [45]. Ещё одним недавно одобренным блокатором NMDA рецепторов является декстрометорфан - противокашлевое средство, перепрофилированное в препарат для лечения депрессии [9]. Данное средство обладает высокой оральной биодоступностью, но быстро метаболизируется цитохромом CYP2D6, поэтому применяется в сочетании с бупропионом - ингибитором CYP2D6 [46].

На данный момент на стадии клинических испытаний находятся ещё два ингибитора NMDA рецепторов - производное мемантина флюороэтилнормемантин, разработанный для лечения нарушений адаптивного поведения, ассоциированных с депрессией, и эсметадон (REL-1017) - изомер метадона с низкой активностью к опиоидным рецепторам, рассматривающийся как потенциальный антидепрессант [47].

Во многих доклинических моделях было показано, что антагонисты AMPA рецепторов способны ингибировать судороги [48], и в прошлом десятилетии перампанель стал первым одобренным антагонистом AMPA рецепторов для лечения различных форм эпилепсии. Перампанель является негативным аллостерическим модулятором AMPA рецепторов, проявляющим значительно меньшую активность к NMDA и каинатным рецепторам, а также низкую селективность среди различных субъединиц AMPA рецепторов [49]. Перампанель был одобрен в 2012 году в качестве вспомогательного препарата при частичных судорогах, а в 2015 году стал применяться при генерализованных тонико-клонических судорогах у пациентов старше 12 лет [50]. Исследования, связанные с действием перампанеля на другие виды судорог, продолжаются [51].

Учитывая столь небольшой арсенал использующихся в клинической практике ингибиторов ионотропных глутаматных рецепторов, разработка новых препаратов остаётся одной из самых актуальных задач для физиологов и фармакологов. Для эффективной разработки таких лигандов, необходимо понимание как особенностей структуры ионотропных глутаматных рецепторов, так и разнообразия возможных механизмов действия фармакологических агентов.

1.2.Структура ионотропных глутаматных рецепторов

Ионотропные глутаматные рецепторы являются интегральными мембранными белками, состоящими из четырёх больших (>850 а.о.) мультидоменных субъединиц, формирующих ионный канал - центральную ион-проницаемую пору, пронизывающую

мембрану [1]. Все четыре различных класса iGluRs состоят из разных субъединиц: GluAl-4, кодируемые генами GRIA1-4 (AMPA рецепторы); GluKl-5, кодируемые GRIK1-5 (каинатные рецепторы); GluNl, GluN2A-D и GluN3A-B, кодируемые GRIN1, GRIN2A-D и GRIN3A-B, соответственно (NMDA рецепторы); и GluDl-2, кодируемые GRID1-2 (5 рецепторы) (рис. 1.1). Все субъединицы iGluRs связывают глутамат, как эндогенный агонист, за исключением GluNl, GluN3A-B, и GluDl-2, связывающих в основном глицин и D-серин. Такое разнообразие субъединичного состава и эндогенных агонистов даёт возможность для воплощения различных структурных и функциональных свойств как между разными классами рецепторов, так и между подтипами рецепторов каждого класса.

Функциональные ионотропные глутаматные рецепторы состоят только из субъединиц, относящихся к одному классу. Так, например, субъединицы AMPA и каинатных рецепторов не могут образовать функциональный рецептор (рис. 1.1). Субъединицы AMPA рецепторов образуют функциональные гомотетрамеры и гетеротетрамеры [52], но наиболее распространёнными в ЦНС являются GluA2-содержащие гетеротетрамеры [53]. Гомомерные AMPA рецепторы активно изучались на гетерологических системах экспрессии, таких как HEK293 и др., но остаётся неясным, насколько такие варианты рецепторов распространены в нативных тканях [l]. NMDA рецепторы всегда являются гетеротетрамерами, состоящими из двух глицин-связывающих GluNl субъединиц и либо двух одинаковых GluN2 субъединиц (дигетеромерные рецепторы, состоящие из двух типов субъединиц), либо двух разных GluN2 субъединиц (тригетеромерные рецепторы, состоящие из трёх типов субъединиц) [54, 55].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жигулин Арсений Сергеевич, 2026 год

Список использованной литературы

1. Hansen K. B., Wollmuth L. P., Bowie D., Furukawa H., Menniti F. S., Sobolevsky A. I., Swanson G. T., Swanger S. A., Greger I. H., Nakagawa T., McBain C. J., Jayaraman V., Low C. M., Dell'Acqua M. L., Diamond J. S., Camp C. R., Perszyk R. E., Yuan H., Traynelis S. F. Structure, Function, and Pharmacology of Glutamate Receptor Ion Channels // Pharmacol Rev. -2021. - T. 73, № 4. - C. 298-487.

2. Buldakova S. L., Vorobjev V. S., Sharonova I. N., Samoilova M. V., Magazanik L. G. Characterization of AMPA receptor populations in rat brain cells by the use of subunit-specific open channel blocking drug, IEM-1460 // Brain Res. - 1999. - T. 846, № 1. - C. 52-8.

3. Hansen K. B., Yi F., Perszyk R. E., Furukawa H., Wollmuth L. P., Gibb A. J., Traynelis S. F. Structure, function, and allosteric modulation of NMDA receptors // J Gen Physiol. - 2018. - T. 150, № 8. - C. 1081-1105.

4. Carles A., Freyssin A., Perin-Dureau F., Rubinstenn G., Maurice T. Targeting N-Methyl-d-Aspartate Receptors in Neurodegenerative Diseases // Int J Mol Sci. - 2024. - T. 25, № 7.

5. Weiss J. H. Ca permeable AMPA channels in diseases of the nervous system // Front Mol Neurosci. - 2011. - T. 4. - C. 42.

6. Cosman K. M., Boyle L. L., Porsteinsson A. P. Memantine in the treatment of mild-to-moderate Alzheimer's disease // Expert Opin Pharmacother. - 2007. - T. 8, № 2. - C. 203-14.

7. Lipton S. A. Paradigm shift in neuroprotection by NMDA receptor blockade: memantine and beyond // Nat Rev Drug Discov. - 2006. - T. 5, № 2. - C. 160-70.

8. Chaki S., Watanabe M. Antidepressants in the post-ketamine Era: Pharmacological approaches targeting the glutamatergic system // Neuropharmacology. - 2023. - T. 223. - C. 109348.

9. Keam S. J. Dextromethorphan/Bupropion: First Approval // CNS Drugs. - 2022. - T. 36, № 11.

- C. 1229-1238.

10. Jelen L. A., Stone J. M. Ketamine for depression // Int Rev Psychiatry. - 2021. - T. 33, № 3.

- C. 207-228.

11. Nguyen L., Thomas K. L., Lucke-Wold B. P., Cavendish J. Z., Crowe M. S., Matsumoto R. R. Dextromethorphan: An update on its utility for neurological and neuropsychiatric disorders // Pharmacol Ther. - 2016. - T. 159. - C. 1-22.

12. Baraldi P. G., Bovero A., Fruttarolo F., Preti D., Tabrizi M. A., Pavani M. G., Romagnoli R. DNA minor groove binders as potential antitumor and antimicrobial agents // Med Res Rev. -2004. - T. 24, № 4. - C. 475-528.

13. Purfield A. E., Tidwell R. R., Meshnick S. R. The diamidine DB75 targets the nucleus of Plasmodium falciparum // Malar J. - 2009. - T. 8. - C. 104.

14. Akizawa T., Koshikawa S., Ota K., Kazama M., Mimura N., Hirasawa Y. Nafamostat mesilate: a regional anticoagulant for hemodialysis in patients at high risk for bleeding // Nephron. - 1993.

- T. 64, № 3. - C. 376-81.

15. Iwaki M., Ino Y., Motoyoshi A., Ozeki M., Sato T., Kurumi M., Aoyama T. Pharmacological studies of FUT-175, nafamostat mesilate. V. Effects on the pancreatic enzymes and experimental acute pancreatitis in rats // Jpn J Pharmacol. - 1986. - T. 41, № 2. - C. 155-62.

16. Nakahara M. Inhibitory effect of aprotinin and gabexate mesilate on human plasma kallikrein // Arzneimittelforschung. - 1983. - T. 33, № 7. - C. 969-71.

17. Yin J., Noda Y., Hazemoto N., Yotsuyanagi T. Distribution of protease inhibitors in lipid emulsions: gabexate mesilate and camostat mesilate // Chem Pharm Bull (Tokyo). - 2005. - T. 53, № 8. - C. 893-8.

18. Reynolds I. J., Aizenman E. Pentamidine is an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist and is neuroprotective in vitro // J Neurosci. - 1992. - T. 12, № 3. - C. 970-5.

19. Fuwa M., Kageyama M., Ohashi K., Sasaoka M., Sato R., Tanaka M., Tashiro K. Nafamostat and sepimostat identified as novel neuroprotective agents via NR2B N-methyl-D-aspartate receptor antagonism using a rat retinal excitotoxicity model // Sci Rep. - 2019. - T. 9, № 1. - C. 20409.

20. Barygin O. I., Luchkina N. V., Tikhonov D. B. Voltage-dependent and -independent block of alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate receptor channels // J Neurochem. -2010. - T. 115, № 6. - C. 1621-32.

21. Dron M. Y., Zhigulin A. S., Tikhonov D. B., Barygin O. I. Screening for Activity Against AMPA Receptors Among Anticonvulsants-Focus on Phenytoin // Front Pharmacol. - 2021. - T. 12. - C. 775040.

22. Vorobjev V. S. Vibrodissociation of sliced mammalian nervous tissue // J Neurosci Methods.

- 1991. - T. 38, № 2-3. - C. 145-50.

23. Jun S. B., Cuzon Carlson V., Ikeda S., Lovinger D. Vibrodissociation of neurons from rodent brain slices to study synaptic transmission and image presynaptic terminals // J Vis Exp. -2011.10.3791/2752 № 51.

24. Nikolaev M. V., Magazanik L. G., Tikhonov D. B. Influence of external magnesium ions on the NMDA receptor channel block by different types of organic cations // Neuropharmacology. -2012. - T. 62, № 5-6. - C. 2078-85.

25. Sobolevsky A. I., Koshelev S. G., Khodorov B. I. Interaction of memantine and amantadine with agonist-unbound NMDA-receptor channels in acutely isolated rat hippocampal neurons // J Physiol. - 1998. - T. 512 ( Pt 1), № Pt 1. - C. 47-60.

26. Watkins J. C., Jane D. E. The glutamate story // Br J Pharmacol. - 2006. - T. 147 Suppl 1, № Suppl 1. - C. S100-8.

27. Seeburg P. H. The TINS/TiPS Lecture. The molecular biology of mammalian glutamate receptor channels // Trends Neurosci. - 1993. - T. 16, № 9. - C. 359-65.

28. Hestrin S., Nicoll R. A., Perkel D. J., Sah P. Analysis of excitatory synaptic action in pyramidal cells using whole-cell recording from rat hippocampal slices // J Physiol. - 1990. - T. 422. - C. 203-25.

29. Sah P., Hestrin S., Nicoll R. A. Properties of excitatory postsynaptic currents recorded in vitro from rat hippocampal interneurones // J Physiol. - 1990. - T. 430. - C. 605-16.

30. Geiger J. R., Lubke J., Roth A., Frotscher M., Jonas P. Submillisecond AMPA receptor-mediated signaling at a principal neuron-interneuron synapse // Neuron. - 1997. - T. 18, № 6. -C. 1009-23.

31. Nowak L., Bregestovski P., Ascher P., Herbet A., Prochiantz A. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones // Nature. - 1984. - T. 307, № 5950. - C. 462-5.

32. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S. F. The glutamate receptor ion channels // Pharmacol Rev. - 1999. - T. 51, № 1. - C. 7-61.

33. Mayer M. L., Westbrook G. L., Guthrie P. B. Voltage-dependent block by Mg2+ of NMDA responses in spinal cord neurones // Nature. - 1984. - T. 309, № 5965. - C. 261-3.

34. Bourne H. R., Nicoll R. Molecular machines integrate coincident synaptic signals // Cell. -1993. - T. 72 Suppl. - C. 65-75.

35. Paoletti P., Bellone C., Zhou Q. NMDA receptor subunit diversity: impact on receptor properties, synaptic plasticity and disease // Nat Rev Neurosci. - 2013. - T. 14, № 6. - C. 383400.

36. Parsons M. P., Raymond L. A. Extrasynaptic NMDA receptor involvement in central nervous system disorders // Neuron. - 2014. - T. 82, № 2. - C. 279-93.

37. Patsalos P. N. The clinical pharmacology profile of the new antiepileptic drug perampanel: A novel noncompetitive AMPA receptor antagonist // Epilepsia. - 2015. - T. 56, № 1. - C. 12-27.

38. Rogawski M. A., Hanada T. Preclinical pharmacology of perampanel, a selective noncompetitive AMPA receptor antagonist // Acta Neurol Scand Suppl. - 2013.10.1111/ane.12100 № 197. - C. 19-24.

39. Karimi Tari P., Parsons C. G., Collingridge G. L., Rammes G. Memantine: Updating a rare success story in pro-cognitive therapeutics // Neuropharmacology. - 2024. - T. 244. - C. 109737.

40. Gilling K. E., Jatzke C., Parsons C. G. Agonist concentration dependency of blocking kinetics but not equilibrium block of N-methyl-D-aspartate receptors by memantine // Neuropharmacology. - 2007. - T. 53, № 3. - C. 415-20.

41. Gilling K. E., Jatzke C., Hechenberger M., Parsons C. G. Potency, voltage-dependency, agonist concentration-dependency, blocking kinetics and partial untrapping of the uncompetitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) channel blocker memantine at human NMDA (GluN1/GluN2A) receptors // Neuropharmacology. - 2009. - T. 56, № 5. - C. 866-75.

42. Parsons C. G., Panchenko V. A., Pinchenko V. O., Tsyndrenko A. Y., Krishtal O. A. Comparative patch-clamp studies with freshly dissociated rat hippocampal and striatal neurons on the NMDA receptor antagonistic effects of amantadine and memantine // Eur J Neurosci. - 1996. - T. 8, № 3. - C. 446-54.

43. Parsons C. G., Stoffler A., Danysz W. Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system--too little activation is bad, too much is even worse // Neuropharmacology. - 2007. - T. 53, № 6. - C. 699-723.

44. Berman R. M., Cappiello A., Anand A., Oren D. A., Heninger G. R., Charney D. S., Krystal J.

H. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients // Biol Psychiatry. - 2000. - T. 47, № 4. - C. 351-4.

45. Blanpied T. A., Boeckman F. A., Aizenman E., Johnson J. W. Trapping channel block of NMDA-activated responses by amantadine and memantine // J Neurophysiol. - 1997. - T. 77, №

I. - C. 309-23.

46. Wilkinson S. T., Sanacora G. A new generation of antidepressants: an update on the pharmaceutical pipeline for novel and rapid-acting therapeutics in mood disorders based on glutamate/GABA neurotransmitter systems // Drug Discov Today. - 2019. - T. 24, № 2. - C. 606615.

47. Egunlusi A. O., Joubert J. NMDA Receptor Antagonists: Emerging Insights into Molecular Mechanisms and Clinical Applications in Neurological Disorders // Pharmaceuticals (Basel). -2024. - T. 17, № 5.

48. Rogawski M. A. AMPA receptors as a molecular target in epilepsy therapy // Acta Neurol Scand Suppl. - 2013.10.1111/ane.12099 № 197. - C. 9-18.

49. Hanada T. The discovery and development of perampanel for the treatment of epilepsy // Expert Opin Drug Discov. - 2014. - T. 9, № 4. - C. 449-58.

50. Greenwood J., Valdes J. Perampanel (Fycompa): A Review of Clinical Efficacy and Safety in Epilepsy // P T. - 2016. - T. 41, № 11. - C. 683-698.

51. Vukolova M. N., Yen L. Y., Khmyz M. I., Sobolevsky A. I., Yelshanskaya M. V. Parkinson's disease, epilepsy, and amyotrophic lateral sclerosis-emerging role of AMPA and kainate subtypes of ionotropic glutamate receptors // Front Cell Dev Biol. - 2023. - T. 11. - C. 1252953.

52. Bowie D. Redefining the classification of AMPA-selective ionotropic glutamate receptors // J Physiol. - 2012. - T. 590, № 1. - C. 49-61.

53. Zhao Y., Chen S., Swensen A. C., Qian W. J., Gouaux E. Architecture and subunit arrangement of native AMPA receptors elucidated by cryo-EM // Science. - 2019. - T. 364, № 6438. - C. 355362.

54. Karakas E., Furukawa H. Crystal structure of a heterotetrameric NMDA receptor ion channel // Science. - 2014. - T. 344, № 6187. - C. 992-7.

55. Lee C. H., Lu W., Michel J. C., Goehring A., Du J., Song X., Gouaux E. NMDA receptor structures reveal subunit arrangement and pore architecture // Nature. - 2014. - T. 511, № 7508. - C. 191-7.

56. Wo Z. G., Oswald R. E. Unraveling the modular design of glutamate-gated ion channels // Trends Neurosci. - 1995. - T. 18, № 4. - C. 161-8.

57. Warnet X. L., Bakke Krog H., Sevillano-Quispe O. G., Poulsen H., Kjaergaard M. The C-terminal domains of the NMDA receptor: How intrinsically disordered tails affect signalling, plasticity and disease // Eur J Neurosci. - 2021. - T. 54, № 8. - C. 6713-6739.

58. Traynelis S. F., Wollmuth L. P., McBain C. J., Menniti F. S., Vance K. M., Ogden K. K., Hansen K. B., Yuan H., Myers S. J., Dingledine R. Glutamate receptor ion channels: structure, regulation, and function // Pharmacol Rev. - 2010. - T. 62, № 3. - C. 405-96.

59. Елшанская М.В., Соболевский А.И. Структурные основы функционирования глутаматных рецепторов // Биологические мембраны. - 2022. - T. 39, № 4. - C. 251-270.

60. Sobolevsky A. I., Rosconi M. P., Gouaux E. X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor // Nature. - 2009. - T. 462, № 7274. - C. 745-56.

61. Sun Y., Olson R., Horning M., Armstrong N., Mayer M., Gouaux E. Mechanism of glutamate receptor desensitization // Nature. - 2002. - T. 417, № 6886. - C. 245-53.

62. Nakagawa T., Cheng Y., Ramm E., Sheng M., Walz T. Structure and different conformational states of native AMPA receptor complexes // Nature. - 2005. - T. 433, № 7025. - C. 545-9.

63. Nakagawa T., Cheng Y., Sheng M., Walz T. Three-dimensional structure of an AMPA receptor without associated stargazin/TARP proteins // Biol Chem. - 2006. - T. 387, № 2. - C. 179-87.

64. Midgett C. R., Madden D. R. The quaternary structure of a calcium-permeable AMPA receptor: conservation of shape and symmetry across functionally distinct subunit assemblies // J Mol Biol. - 2008. - T. 382, № 3. - C. 578-84.

65. Twomey E. C., Yelshanskaya M. V., Grassucci R. A., Frank J., Sobolevsky A. I. Channel opening and gating mechanism in AMPA-subtype glutamate receptors // Nature. - 2017. - T. 549, № 7670. - C. 60-65.

66. Chen S., Zhao Y., Wang Y., Shekhar M., Tajkhorshid E., Gouaux E. Activation and Desensitization Mechanism of AMPA Receptor-TARP Complex by Cryo-EM // Cell. - 2017. -T. 170, № 6. - C. 1234-1246 e14.

67. Stern-Bach Y., Bettler B., Hartley M., Sheppard P. O., O'Hara P. J., Heinemann S. F. Agonist selectivity of glutamate receptors is specified by two domains structurally related to bacterial amino acid-binding proteins // Neuron. - 1994. - T. 13, № 6. - C. 1345-57.

68. Chen G. Q., Cui C., Mayer M. L., Gouaux E. Functional characterization of a potassium-selective prokaryotic glutamate receptor // Nature. - 1999. - T. 402, № 6763. - C. 817-21.

69. Mayer M. L. Glutamate receptors from diverse animal species exhibit unexpected structural and functional diversity // J Physiol. - 2021. - T. 599, № 10. - C. 2605-2613.

70. Moykkynen T., Coleman S. K., Semenov A., Keinanen K. The N-terminal domain modulates alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor desensitization // J Biol Chem. - 2014. - T. 289, № 19. - C. 13197-205.

71. Horning M. S., Mayer M. L. Regulation of AMPA receptor gating by ligand binding core dimers // Neuron. - 2004. - T. 41, № 3. - C. 379-88.

72. Yuan H., Hansen K. B., Vance K. M., Ogden K. K., Traynelis S. F. Control of NMDA receptor function by the NR2 subunit amino-terminal domain // J Neurosci. - 2009. - T. 29, № 39. - C. 12045-58.

73. Herguedas B., Krieger J., Greger I. H. Receptor heteromeric assembly-how it works and why it matters: the case of ionotropic glutamate receptors // Prog Mol Biol Transl Sci. - 2013. - T. 117. - C. 361-86.

74. Jin R., Singh S. K., Gu S., Furukawa H., Sobolevsky A. I., Zhou J., Jin Y., Gouaux E. Crystal structure and association behaviour of the GluR2 amino-terminal domain // EMBO J. - 2009. - T. 28, № 12. - C. 1812-23.

75. Kumar J., Schuck P., Mayer M. L. Structure and assembly mechanism for heteromeric kainate receptors // Neuron. - 2011. - T. 71, № 2. - C. 319-31.

76. Herguedas B., Garcia-Nafria J., Cais O., Fernandez-Leiro R., Krieger J., Ho H., Greger I. H. Structure and organization of heteromeric AMPA-type glutamate receptors // Science. - 2016. -T. 352, № 6285. - C. aad3873.

77. Zhao H., Lomash S., Chittori S., Glasser C., Mayer M. L., Schuck P. Preferential assembly of heteromeric kainate and AMPA receptor amino terminal domains // Elife. - 2017. - T. 6.

78. Mony L., Zhu S., Carvalho S., Paoletti P. Molecular basis of positive allosteric modulation of GluN2B NMDA receptors by polyamines // EMBO J. - 2011. - T. 30, № 15. - C. 3134-46.

79. Zhang J. B., Chang S., Xu P., Miao M., Wu H., Zhang Y., Zhang T., Wang H., Zhang J., Xie C., Song N., Luo C., Zhang X., Zhu S. Structural Basis of the Proton Sensitivity of Human GluN1-GluN2A NMDA Receptors // Cell Rep. - 2018. - T. 25, № 13. - C. 3582-3590 e4.

80. Tikhonov D. B., Zhorov B. S. P-Loop Channels: Experimental Structures, and Physics-Based and Neural Networks-Based Models // Membranes (Basel). - 2022. - T. 12, № 2.

81. Tikhonov D. B., Zhorov B. S. The pore domain in glutamate-gated ion channels: Structure, drug binding and similarity with potassium channels // Biochim Biophys Acta Biomembr. - 2020.

- T. 1862, № 10. - C. 183401.

82. Janovjak H., Sandoz G., Isacoff E. Y. A modern ionotropic glutamate receptor with a K(+) selectivity signature sequence // Nat Commun. - 2011. - T. 2. - C. 232.

83. Schonrock M., Thiel G., Laube B. Coupling of a viral K(+)-channel with a glutamate-binding-domain highlights the modular design of ionotropic glutamate-receptors // Commun Biol. - 2019.

- T. 2. - C. 75.

84. Jenkins M. A., Wells G., Bachman J., Snyder J. P., Jenkins A., Huganir R. L., Oswald R. E., Traynelis S. F. Regulation of GluAl alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor function by protein kinase C at serine-818 and threonine-840 // Mol Pharmacol. - 2014.

- T. 85, № 4. - C. 618-29.

85. Anggono V., Huganir R. L. Regulation of AMPA receptor trafficking and synaptic plasticity // Curr Opin Neurobiol. - 2012. - T. 22, № 3. - C. 461-9.

86. Sager C., Terhag J., Kott S., Hollmann M. C-terminal domains of transmembrane alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) receptor regulatory proteins not only facilitate trafficking but are major modulators of AMPA receptor function // J Biol Chem. - 2009.

- T. 284, № 47. - C. 32413-24.

87. Zachariassen L. G., Katchan L., Jensen A. G., Pickering D. S., Plested A. J., Kristensen A. S. Structural rearrangement of the intracellular domains during AMPA receptor activation // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2016. - T. 113, № 27. - C. E3950-9.

88. Sapkota K., Dore K., Tang K., Irvine M., Fang G., Burnell E. S., Malinow R., Jane D. E., Monaghan D. T. The NMDA receptor intracellular C-terminal domains reciprocally interact with allosteric modulators // Biochem Pharmacol. - 2019. - T. 159. - C. 140-153.

89. Gott J. M., Emeson R. B. Functions and mechanisms of RNA editing // Annu Rev Genet. -2000. - T. 34. - C. 499-531.

90. Filippini A., Bonini D., La Via L., Barbon A. The Good and the Bad of Glutamate Receptor RNA Editing // Mol Neurobiol. - 2017. - T. 54, № 9. - C. 6795-6805.

91. Sommer B., Kohler M., Sprengel R., Seeburg P. H. RNA editing in brain controls a determinant of ion flow in glutamate-gated channels // Cell. - 1991. - T. 67, № 1. - C. 11-9.

92. Burnashev N., Villarroel A., Sakmann B. Dimensions and ion selectivity of recombinant AMPA and kainate receptor channels and their dependence on Q/R site residues // J Physiol. -1996. - T. 496 ( Pt 1), № Pt 1. - C. 165-73.

93. Burnashev N., Zhou Z., Neher E., Sakmann B. Fractional calcium currents through recombinant GluR channels of the NMDA, AMPA and kainate receptor subtypes // J Physiol. -1995. - T. 485 ( Pt 2), № Pt 2. - C. 403-18.

94. Bowie D. Polyamine-mediated channel block of ionotropic glutamate receptors and its regulation by auxiliary proteins // J Biol Chem. - 2018. - T. 293, № 48. - C. 18789-18802.

95. Lomeli H., Mosbacher J., Melcher T., Hoger T., Geiger J. R., Kuner T., Monyer H., Higuchi M., Bach A., Seeburg P. H. Control of kinetic properties of AMPA receptor channels by nuclear RNA editing // Science. - 1994. - T. 266, № 5191. - C. 1709-13.

96. Balik A., Penn A. C., Nemoda Z., Greger I. H. Activity-regulated RNA editing in select neuronal subfields in hippocampus // Nucleic Acids Res. - 2013. - T. 41, № 2. - C. 1124-34.

97. Wen W., Lin C. Y., Niu L. R/G editing in GluA2R(flop) modulates the functional difference between GluA1 flip and flop variants in GluA1/2R heteromeric channels // Sci Rep. - 2017. - T. 7, № 1. - C. 13654.

98. Frydenvang K., Pickering D. S., Kastrup J. S. Structural basis for positive allosteric modulation of AMPA and kainate receptors // J Physiol. - 2022. - T. 600, № 2. - C. 181-200.

99. Vorobjev V. S., Sharonova I. N., Haas H. L., Sergeeva O. A. Differential modulation of AMPA receptors by cyclothiazide in two types of striatal neurons // Eur J Neurosci. - 2000. - T. 12, № 8. - C. 2871-80.

100. Durand G. M., Gregor P., Zheng X., Bennett M. V., Uhl G. R., Zukin R. S. Cloning of an apparent splice variant of the rat N-methyl-D-aspartate receptor NMDAR1 with altered sensitivity to polyamines and activators of protein kinase C // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1992. - T. 89, № 19. - C. 9359-63.

101. Hollmann M., Boulter J., Maron C., Beasley L., Sullivan J., Pecht G., Heinemann S. Zinc potentiates agonist-induced currents at certain splice variants of the NMDA receptor // Neuron. -1993. - T. 10, № 5. - C. 943-54.

102. Warming H., Pegasiou C. M., Pitera A. P., Kariis H., Houghton S. D., Kurbatskaya K., Ahmed A., Grundy P., Vajramani G., Bulters D., Altafaj X., Deinhardt K., Vargas-Caballero M. A primate-specific short GluN2A-NMDA receptor isoform is expressed in the human brain // Mol Brain. - 2019. - T. 12, № 1. - C. 64.

103. Sun L., Margolis F. L., Shipley M. T., Lidow M. S. Identification of a long variant of mRNA encoding the NR3 subunit of the NMDA receptor: its regional distribution and developmental expression in the rat brain // FEBS Lett. - 1998. - T. 441, № 3. - C. 392-6.

104. Andersson O., Stenqvist A., Attersand A., von Euler G. Nucleotide sequence, genomic organization, and chromosomal localization of genes encoding the human NMDA receptor subunits NR3A and NR3B // Genomics. - 2001. - T. 78, № 3. - C. 178-84.

105. Standley S., Baudry M. The role of glycosylation in ionotropic glutamate receptor ligand binding, function, and trafficking // Cell Mol Life Sci. - 2000. - T. 57, № 11. - C. 1508-16.

106. Morris G., Walder K., Carvalho A. F., Tye S. J., Lucas K., Berk M., Maes M. The role of hypernitrosylation in the pathogenesis and pathophysiology of neuroprogressive diseases // Neurosci Biobehav Rev. - 2018. - T. 84. - C. 453-469.

107. Goo M. S., Scudder S. L., Patrick G. N. Ubiquitin-dependent trafficking and turnover of ionotropic glutamate receptors // Front Mol Neurosci. - 2015. - T. 8. - C. 60.

108. Hayashi T. Post-translational palmitoylation of ionotropic glutamate receptors in excitatory synaptic functions // Br J Pharmacol. - 2021. - T. 178, № 4. - C. 784-797.

109. Purkey A. M., Dell'Acqua M. L. Phosphorylation-Dependent Regulation of Ca(2+)-Permeable AMPA Receptors During Hippocampal Synaptic Plasticity // Front Synaptic Neurosci. - 2020. - T. 12. - C. 8.

110. Chen L., Chetkovich D. M., Petralia R. S., Sweeney N. T., Kawasaki Y., Wenthold R. J., Bredt D. S., Nicoll R. A. Stargazin regulates synaptic targeting of AMPA receptors by two distinct mechanisms // Nature. - 2000. - T. 408, № 6815. - C. 936-43.

111. Tomita S., Chen L., Kawasaki Y., Petralia R. S., Wenthold R. J., Nicoll R. A., Bredt D. S. Functional studies and distribution define a family of transmembrane AMPA receptor regulatory proteins // J Cell Biol. - 2003. - T. 161, № 4. - C. 805-16.

112. Tomita S., Adesnik H., Sekiguchi M., Zhang W., Wada K., Howe J. R., Nicoll R. A., Bredt D. S. Stargazin modulates AMPA receptor gating and trafficking by distinct domains // Nature. -2005. - T. 435, № 7045. - C. 1052-8.

113. Kato A. S., Siuda E. R., Nisenbaum E. S., Bredt D. S. AMPA receptor subunit-specific regulation by a distinct family of type II TARPs // Neuron. - 2008. - T. 59, № 6. - C. 986-96.

114. Schwenk J., Harmel N., Zolles G., Bildl W., Kulik A., Heimrich B., Chisaka O., Jonas P., Schulte U., Fakler B., Klocker N. Functional proteomics identify cornichon proteins as auxiliary subunits of AMPA receptors // Science. - 2009. - T. 323, № 5919. - C. 1313-9.

115. von Engelhardt J., Mack V., Sprengel R., Kavenstock N., Li K. W., Stern-Bach Y., Smit A. B., Seeburg P. H., Monyer H. CKAMP44: a brain-specific protein attenuating short-term synaptic plasticity in the dentate gyrus // Science. - 2010. - T. 327, № 5972. - C. 1518-22.

116. Shanks N. F., Savas J. N., Maruo T., Cais O., Hirao A., Oe S., Ghosh A., Noda Y., Greger I. H., Yates J. R., 3rd, Nakagawa T. Differences in AMPA and kainate receptor interactomes facilitate identification of AMPA receptor auxiliary subunit GSG1L // Cell Rep. - 2012. - T. 1, № 6. - C. 590-8.

117. Jackson A. C., Nicoll R. A. The expanding social network of ionotropic glutamate receptors: TARPs and other transmembrane auxiliary subunits // Neuron. - 2011. - T. 70, № 2. - C. 178-99.

118. Jay S. D., Ellis S. B., McCue A. F., Williams M. E., Vedvick T. S., Harpold M. M., Campbell K. P. Primary structure of the gamma subunit of the DHP-sensitive calcium channel from skeletal muscle // Science. - 1990. - T. 248, № 4954. - C. 490-2.

119. Shelley C., Farrant M., Cull-Candy S. G. TARP-associated AMPA receptors display an increased maximum channel conductance and multiple kinetically distinct open states // J Physiol.

- 2012. - T. 590, № 22. - C. 5723-38.

120. Soto D., Coombs I. D., Renzi M., Zonouzi M., Farrant M., Cull-Candy S. G. Selective regulation of long-form calcium-permeable AMPA receptors by an atypical TARP, gamma-5 // Nat Neurosci. - 2009. - T. 12, № 3. - C. 277-85.

121. Ben-Yaacov A., Gillor M., Haham T., Parsai A., Qneibi M., Stern-Bach Y. Molecular Mechanism of AMPA Receptor Modulation by TARP/Stargazin // Neuron. - 2017. - T. 93, № 5.

- C. 1126-1137 e4.

122. Carrillo E., Shaikh S. A., Berka V., Durham R. J., Litwin D. B., Lee G., MacLean D. M., Nowak L. M., Jayaraman V. Mechanism of modulation of AMPA receptors by TARP-gamma8 // J Gen Physiol. - 2020. - T. 152, № 1.

123. Mao X., Gu X., Lu W. GSG1L regulates the strength of AMPA receptor-mediated synaptic transmission but not AMPA receptor kinetics in hippocampal dentate granule neurons // J Neurophysiol. - 2017. - T. 117, № 1. - C. 28-35.

124. Becanovic K., Pouladi M. A., Lim R. S., Kuhn A., Pavlidis P., Luthi-Carter R., Hayden M. R., Leavitt B. R. Transcriptional changes in Huntington disease identified using genome-wide expression profiling and cross-platform analysis // Hum Mol Genet. - 2010. - T. 19, № 8. - C. 1438-52.

125. Brockie P. J., Jensen M., Mellem J. E., Jensen E., Yamasaki T., Wang R., Maxfield D., Thacker C., Hoerndli F., Dunn P. J., Tomita S., Madsen D. M., Maricq A. V. Cornichons control ER export of AMPA receptors to regulate synaptic excitability // Neuron. - 2013. - T. 80, № 1. -C. 129-42.

126. Herring B. E., Shi Y., Suh Y. H., Zheng C. Y., Blankenship S. M., Roche K. W., Nicoll R. A. Cornichon proteins determine the subunit composition of synaptic AMPA receptors // Neuron.

- 2013. - T. 77, № 6. - C. 1083-96.

127. Abele R., Keinanen K., Madden D. R. Agonist-induced isomerization in a glutamate receptor ligand-binding domain. A kinetic and mutagenetic analysis // J Biol Chem. - 2000. - T. 275, № 28. - C. 21355-63.

128. Yu A., Lau A. Y. Glutamate and Glycine Binding to the NMDA Receptor // Structure. - 2018.

- T. 26, № 7. - C. 1035-1043 e2.

129. Yu A., Salazar H., Plested A. J. R., Lau A. Y. Neurotransmitter Funneling Optimizes Glutamate Receptor Kinetics // Neuron. - 2018. - T. 97, № 1. - C. 139-149 e4.

130. Jane D. E., Lodge D., Collingridge G. L. Kainate receptors: pharmacology, function and therapeutic potential // Neuropharmacology. - 2009. - T. 56, № 1. - C. 90-113.

131. Vogensen S. B., Greenwood J. R., Bunch L., Clausen R. P. Glutamate receptor agonists: stereochemical aspects // Curr Top Med Chem. - 2011. - T. 11, № 7. - C. 887-906.

132. Herb A., Burnashev N., Werner P., Sakmann B., Wisden W., Seeburg P. H. The KA-2 subunit of excitatory amino acid receptors shows widespread expression in brain and forms ion channels with distantly related subunits // Neuron. - 1992. - T. 8, № 4. - C. 775-85.

133. Patneau D. K., Vyklicky L., Jr., Mayer M. L. Hippocampal neurons exhibit cyclothiazide-sensitive rapidly desensitizing responses to kainate // J Neurosci. - 1993. - T. 13, № 8. - C. 3496509.

134. Armstrong N., Gouaux E. Mechanisms for activation and antagonism of an AMPA-sensitive glutamate receptor: crystal structures of the GluR2 ligand binding core // Neuron. - 2000. - T. 28, № 1. - C. 165-81.

135. Menuz K., Stroud R. M., Nicoll R. A., Hays F. A. TARP auxiliary subunits switch AMPA receptor antagonists into partial agonists // Science. - 2007. - T. 318, № 5851. - C. 815-7.

136. Furukawa H., Singh S. K., Mancusso R., Gouaux E. Subunit arrangement and function in NMDA receptors // Nature. - 2005. - T. 438, № 7065. - C. 185-92.

137. Vance K. M., Simorowski N., Traynelis S. F., Furukawa H. Ligand-specific deactivation time course of GluN1/GluN2D NMDA receptors // Nat Commun. - 2011. - T. 2. - C. 294.

138. Erreger K., Geballe M. T., Kristensen A., Chen P. E., Hansen K. B., Lee C. J., Yuan H., Le P., Lyuboslavsky P. N., Micale N., Jorgensen L., Clausen R. P., Wyllie D. J., Snyder J. P., Traynelis S. F. Subunit-specific agonist activity at NR2A-, NR2B-, NR2C-, and NR2D-containing N-methyl-D-aspartate glutamate receptors // Mol Pharmacol. - 2007. - T. 72, № 4. - C. 907-20.

139. Risgaard R., Hansen K. B., Clausen R. P. Partial agonists and subunit selectivity at NMDA receptors // Chemistry. - 2010. - T. 16, № 47. - C. 13910-8.

140. Madsen U., Frydenvang K., Ebert B., Johansen T. N., Brehm L., Krogsgaard-Larsen P. N-methyl-D-aspartic acid receptor agonists: resolution, absolute stereochemistry, and pharmacology of the enantiomers of 2-amino-2-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)acetic acid // J Med Chem. -1996. - T. 39, № 1. - C. 183-90.

141. Le Bail M., Martineau M., Sacchi S., Yatsenko N., Radzishevsky I., Conrod S., Ait Ouares K., Wolosker H., Pollegioni L., Billard J. M., Mothet J. P. Identity of the NMDA receptor coagonist is synapse specific and developmentally regulated in the hippocampus // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2015. - T. 112, № 2. - C. E204-13.

142. Zhang L., Zheng X., Paupard M. C., Wang A. P., Santchi L., Friedman L. K., Zukin R. S., Bennett M. V. Spermine potentiation of recombinant N-methyl-D-aspartate receptors is affected by subunit composition // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1994. - T. 91, № 23. - C. 10883-7.

143. Williams K. Modulation and block of ion channels: a new biology of polyamines // Cell Signal. - 1997. - T. 9, № 1. - C. 1-13.

144. Geoffroy C., Paoletti P., Mony L. Positive allosteric modulation of NMDA receptors: mechanisms, physiological impact and therapeutic potential // J Physiol. - 2022. - T. 600, № 2. -C. 233-259.

145. Masuko T., Kuno T., Kashiwagi K., Kusama T., Williams K., Igarashi K. Stimulatory and inhibitory properties of aminoglycoside antibiotics at N-methyl-D-aspartate receptors // J Pharmacol Exp Ther. - 1999. - T. 290, № 3. - C. 1026-33.

146. Paoletti P., Neyton J., Ascher P. Glycine-independent and subunit-specific potentiation of NMDA responses by extracellular Mg2+ // Neuron. - 1995. - T. 15, № 5. - C. 1109-20.

147. Horak M., Vlcek K., Chodounska H., Vyklicky L., Jr. Subtype-dependence of N-methyl-D-aspartate receptor modulation by pregnenolone sulfate // Neuroscience. - 2006. - T. 137, № 1. -C. 93-102.

148. Wilding T. J., Lopez M. N., Huettner J. E. Chimeric Glutamate Receptor Subunits Reveal the Transmembrane Domain Is Sufficient for NMDA Receptor Pore Properties but Some Positive Allosteric Modulators Require Additional Domains // J Neurosci. - 2016. - T. 36, № 34. - C. 8815-25.

149. Hackos D. H., Lupardus P. J., Grand T., Chen Y., Wang T. M., Reynen P., Gustafson A., Wallweber H. J., Volgraf M., Sellers B. D., Schwarz J. B., Paoletti P., Sheng M., Zhou Q., Hanson J. E. Positive Allosteric Modulators of GluN2A-Containing NMDARs with Distinct Modes of Action and Impacts on Circuit Function // Neuron. - 2016. - T. 89, № 5. - C. 983-99.

150. Sekiguchi M., Fleck M. W., Mayer M. L., Takeo J., Chiba Y., Yamashita S., Wada K. A novel allosteric potentiator of AMPA receptors: 4--2-(phenylsulfonylamino)ethylthio--2,6-difluoro-phenoxyaceta mide // J Neurosci. - 1997. - T. 17, № 15. - C. 5760-71.

151. Ahmed A. H., Thompson M. D., Fenwick M. K., Romero B., Loh A. P., Jane D. E., Sondermann H., Oswald R. E. Mechanisms of antagonism of the GluR2 AMPA receptor: structure and dynamics of the complex of two willardiine antagonists with the glutamate binding domain // Biochemistry. - 2009. - T. 48, № 18. - C. 3894-903.

152. Hogner A., Greenwood J. R., Liljefors T., Lunn M. L., Egebjerg J., Larsen I. K., Gouaux E., Kastrup J. S. Competitive antagonism of AMPA receptors by ligands of different classes: crystal structure of ATPO bound to the GluR2 ligand-binding core, in comparison with DNQX // J Med Chem. - 2003. - T. 46, № 2. - C. 214-21.

153. Honore T., Davies S. N., Drejer J., Fletcher E. J., Jacobsen P., Lodge D., Nielsen F. E. Quinoxalinediones: potent competitive non-NMDA glutamate receptor antagonists // Science. -1988. - T. 241, № 4866. - C. 701-3.

154. Sheardown M. J., Nielsen E. O., Hansen A. J., Jacobsen P., Honore T. 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(F)quinoxaline: a neuroprotectant for cerebral ischemia // Science. - 1990. - T. 247, № 4942. - C. 571-4.

155. Mattes H., Carcache D., Kalkman H. O., Koller M. alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) antagonists: from bench to bedside // J Med Chem. - 2010. - T. 53, № 15. - C. 5367-82.

156. Turski L., Huth A., Sheardown M., McDonald F., Neuhaus R., Schneider H. H., Dirnagl U., Wiegand F., Jacobsen P., Ottow E. ZK200775: a phosphonate quinoxalinedione AMPA antagonist for neuroprotection in stroke and trauma // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998. - T. 95, № 18. - C. 10960-5.

157. Takahashi M., Kohara A., Shishikura J., Kawasaki-Yatsugi S., Ni J. W., Yatsugi S., Sakamoto S., Okada M., Shimizu-Sasamata M., Yamaguchi T. YM872: a selective, potent and highly water-soluble alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptor antagonist // CNS Drug Rev. - 2002. - T. 8, № 4. - C. 337-52.

158. Auberson Y. P., Acklin P., Bischoff S., Moretti R., Ofner S., Schmutz M., Veenstra S. J. N-phosphonoalkyl-5-aminomethylquinoxaline-2,3-diones: in vivo active AMPA and NMDA(glycine) antagonists // Bioorg Med Chem Lett. - 1999. - T. 9, № 2. - C. 249-54.

159. Orain D., Tasdelen E., Haessig S., Koller M., Picard A., Dubois C., Lingenhoehl K., Desrayaud S., Floersheim P., Carcache D., Urwyler S., Kallen J., Mattes H. Design and Synthesis of Selurampanel, a Novel Orally Active and Competitive AMPA Receptor Antagonist // ChemMedChem. - 2017. - T. 12, № 3. - C. 197-201.

160. Johansen T. H., Drejer J., Watjen F., Nielsen E. O. A novel non-NMDA receptor antagonist shows selective displacement of low-affinity [3H]kainate binding // Eur J Pharmacol. - 1993. - T. 246, № 3. - C. 195-204.

161. Biscoe T. J., Evans R. H., Francis A. A., Martin M. R., Watkins J. C., Davies J., Dray A. D-alpha-Aminoadipate as a selective antagonist of amino acid-induced and synaptic excitation of mammalian spinal neurones // Nature. - 1977. - T. 270, № 5639. - C. 743-5.

162. Davies J., Francis A. A., Jones A. W., Watkins J. C. 2-Amino-5-phosphonovalerate (2APV), a potent and selective antagonist of amino acid-induced and synaptic excitation // Neurosci Lett. -1981. - T. 21, № 1. - C. 77-81.

163. Perkins M. N., Stone T. W., Collins J. F., Curry K. Phosphonate analogues of carboxylic acids as aminoacid antagonists on rat cortical neurones // Neurosci Lett. - 1981. - T. 23, № 3. -C. 333-6.

164. Lind G. E., Mou T. C., Tamborini L., Pomper M. G., De Micheli C., Conti P., Pinto A., Hansen K. B. Structural basis of subunit selectivity for competitive NMDA receptor antagonists with preference for GluN2A over GluN2B subunits // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2017. - T. 114, № 33. - C. E6942-E6951.

165. Wang J. X., Irvine M. W., Burnell E. S., Sapkota K., Thatcher R. J., Li M., Simorowski N., Volianskis A., Collingridge G. L., Monaghan D. T., Jane D. E., Furukawa H. Structural basis of subtype-selective competitive antagonism for GluN2C/2D-containing NMDA receptors // Nat Commun. - 2020. - T. 11, № 1. - C. 423.

166. Cai S. X. Glycine/NMDA receptor antagonists as potential CNS therapeutic agents: ACEA-1021 and related compounds // Curr Top Med Chem. - 2006. - T. 6, № 7. - C. 651-62.

167. Priestley T., Laughton P., Myers J., Le Bourdelles B., Kerby J., Whiting P. J. Pharmacological properties of recombinant human N-methyl-D-aspartate receptors comprising NR1a/NR2A and NR1a/NR2B subunit assemblies expressed in permanently transfected mouse fibroblast cells // Mol Pharmacol. - 1995. - T. 48, № 5. - C. 841-8.

168. Watson G. B., Lanthorn T. H. Pharmacological characteristics of cyclic homologues of glycine at the N-methyl-D-aspartate receptor-associated glycine site // Neuropharmacology. -1990. - T. 29, № 8. - C. 727-30.

169. Yao Y., Mayer M. L. Characterization of a soluble ligand binding domain of the NMDA receptor regulatory subunit NR3A // J Neurosci. - 2006. - T. 26, № 17. - C. 4559-66.

170. Yao Y., Harrison C. B., Freddolino P. L., Schulten K., Mayer M. L. Molecular mechanism of ligand recognition by NR3 subtype glutamate receptors // EMBO J. - 2008. - T. 27, № 15. - C. 2158-70.

171. Grand T., Abi Gerges S., David M., Diana M. A., Paoletti P. Unmasking GluN1/GluN3A excitatory glycine NMDA receptors // Nat Commun. - 2018. - T. 9, № 1. - C. 4769.

172. Kristensen A. S., Hansen K. B., Naur P., Olsen L., Kurtkaya N. L., Dravid S. M., Kvist T., Yi F., Pohlsgaard J., Clausen R. P., Gajhede M., Kastrup J. S., Traynelis S. F. Pharmacology and Structural Analysis of Ligand Binding to the Orthosteric Site of Glutamate-Like GluD2 Receptors // Mol Pharmacol. - 2016. - T. 89, № 2. - C. 253-62.

173. Bleakman D., Ballyk B. A., Schoepp D. D., Palmer A. J., Bath C. P., Sharpe E. F., Woolley M. L., Bufton H. R., Kamboj R. K., Tarnawa I., Lodge D. Activity of 2,3-benzodiazepines at native rat and recombinant human glutamate receptors in vitro: stereospecificity and selectivity profiles // Neuropharmacology. - 1996. - T. 35, № 12. - C. 1689-702.

174. Zwart R., Sher E., Ping X., Jin X., Sims J. R., Jr., Chappell A. S., Gleason S. D., Hahn P. J., Gardinier K., Gernert D. L., Hobbs J., Smith J. L., Valli S. N., Witkin J. M. Perampanel, an antagonist of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors, for the treatment of epilepsy: studies in human epileptic brain and nonepileptic brain and in rodent models // J Pharmacol Exp Ther. - 2014. - T. 351, № 1. - C. 124-33.

175. Tarnawa I., Farkas S., Berzsenyi P., Pataki A., Andrasi F. Electrophysiological studies with a 2,3-benzodiazepine muscle relaxant: GYKI 52466 // Eur J Pharmacol. - 1989. - T. 167, № 2. -C. 193-9.

176. Lodge D., Bond A., O'Neill M. J., Hicks C. A., Jones M. G. Stereoselective effects-of 2,3-benzodiazepines in vivo: electrophysiology and neuroprotection studies // Neuropharmacology. -1996. - T. 35, № 12. - C. 1681-8.

177. Donevan S. D., Rogawski M. A. GYKI 52466, a 2,3-benzodiazepine, is a highly selective, noncompetitive antagonist of AMPA/kainate receptor responses // Neuron. - 1993. - T. 10, № 1. - C. 51-9.

178. Loscher W., Honack D. Effects of the non-NMDA antagonists NBQX and the 2,3-benzodiazepine GYKI 52466 on different seizure types in mice: comparison with diazepam and interactions with flumazenil // Br J Pharmacol. - 1994. - T. 113, № 4. - C. 1349-57.

179. Yamaguchi S., Donevan S. D., Rogawski M. A. Anticonvulsant activity of AMPA/kainate antagonists: comparison of GYKI 52466 and NBOX in maximal electroshock and chemoconvulsant seizure models // Epilepsy Res. - 1993. - T. 15, № 3. - C. 179-84.

180. Wilding T. J., Huettner J. E. Differential antagonism of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid-preferring and kainate-preferring receptors by 2,3-benzodiazepines // Mol Pharmacol. - 1995. - T. 47, № 3. - C. 582-7.

181. Perrais D., Pinheiro P. S., Jane D. E., Mulle C. Antagonism of recombinant and native GluK3-containing kainate receptors // Neuropharmacology. - 2009. - T. 56, № 1. - C. 131-40.

182. Lerma J., Marques J. M. Kainate receptors in health and disease // Neuron. - 2013. - T. 80, № 2. - C. 292-311.

183. Welch W. M., Ewing F. E., Huang J., Menniti F. S., Pagnozzi M. J., Kelly K., Seymour P. A., Guanowsky V., Guhan S., Guinn M. R., Critchett D., Lazzaro J., Ganong A. H., DeVries K. M., Staigers T. L., Chenard B. L. Atropisomeric quinazolin-4-one derivatives are potent noncompetitive alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor antagonists // Bioorg Med Chem Lett. - 2001. - T. 11, № 2. - C. 177-81.

184. Yelshanskaya M. V., Singh A. K., Sampson J. M., Narangoda C., Kurnikova M., Sobolevsky A. I. Structural Bases of Noncompetitive Inhibition of AMPA-Subtype Ionotropic Glutamate Receptors by Antiepileptic Drugs // Neuron. - 2016. - T. 91, № 6. - C. 1305-1315.

185. Hanada T., Hashizume Y., Tokuhara N., Takenaka O., Kohmura N., Ogasawara A., Hatakeyama S., Ohgoh M., Ueno M., Nishizawa Y. Perampanel: a novel, orally active, noncompetitive AMPA-receptor antagonist that reduces seizure activity in rodent models of epilepsy // Epilepsia. - 2011. - T. 52, № 7. - C. 1331-40.

186. Hibi S., Ueno K., Nagato S., Kawano K., Ito K., Norimine Y., Takenaka O., Hanada T., Yonaga M. Discovery of 2-(2-oxo-1-phenyl-5-pyridin-2-yl-1,2-dihydropyridin-3-yl)benzonitrile (perampanel): a novel, noncompetitive alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropanoic acid (AMPA) receptor antagonist // J Med Chem. - 2012. - T. 55, № 23. - C. 10584-600.

187. Ceolin L., Bortolotto Z. A., Bannister N., Collingridge G. L., Lodge D., Volianskis A. A novel anti-epileptic agent, perampanel, selectively inhibits AMPA receptor-mediated synaptic transmission in the hippocampus // Neurochem Int. - 2012. - T. 61, № 4. - C. 517-22.

188. Chen C. Y., Matt L., Hell J. W., Rogawski M. A. Perampanel inhibition of AMPA receptor currents in cultured hippocampal neurons // PLoS One. - 2014. - T. 9, № 9. - C. e108021.

189. Barygin O. I. Inhibition of calcium-permeable and calcium-impermeable AMPA receptors by perampanel in rat brain neurons // Neurosci Lett. - 2016. - T. 633. - C. 146-151.

190. Balannik V., Menniti F. S., Paternain A. V., Lerma J., Stern-Bach Y. Molecular mechanism of AMPA receptor noncompetitive antagonism // Neuron. - 2005. - T. 48, № 2. - C. 279-88.

191. Yelshanskaya M. V., Singh A. K., Narangoda C., Williams R. S. B., Kurnikova M. G., Sobolevsky A. I. Structural basis of AMPA receptor inhibition by trans-4-butylcyclohexane carboxylic acid // Br J Pharmacol. - 2022. - T. 179, № 14. - C. 3628-3644.

192. Chang P., Zuckermann A. M., Williams S., Close A. J., Cano-Jaimez M., McEvoy J. P., Spencer J., Walker M. C., Williams R. S. Seizure control by derivatives of medium chain fatty acids associated with the ketogenic diet show novel branching-point structure for enhanced potency // J Pharmacol Exp Ther. - 2015. - T. 352, № 1. - C. 43-52.

193. Kato A. S., Burris K. D., Gardinier K. M., Gernert D. L., Porter W. J., Reel J., Ding C., Tu Y., Schober D. A., Lee M. R., Heinz B. A., Fitch T. E., Gleason S. D., Catlow J. T., Yu H., Fitzjohn S. M., Pasqui F., Wang H., Qian Y., Sher E., Zwart R., Wafford K. A., Rasmussen K., Ornstein P. L., Isaac J. T., Nisenbaum E. S., Bredt D. S., Witkin J. M. Forebrain-selective AMPA-receptor antagonism guided by TARP gamma-8 as an antiepileptic mechanism // Nat Med. - 2016. - T. 22, № 12. - C. 1496-1501.

194. Maher M. P., Wu N., Ravula S., Ameriks M. K., Savall B. M., Liu C., Lord B., Wyatt R. M., Matta J. A., Dugovic C., Yun S., Ver Donck L., Steckler T., Wickenden A. D., Carruthers N. I., Lovenberg T. W. Discovery and Characterization of AMPA Receptor Modulators Selective for TARP-gamma8 // J Pharmacol Exp Ther. - 2016. - T. 357, № 2. - C. 394-414.

195. Lazzaro J. T., Paternain A. V., Lerma J., Chenard B. L., Ewing F. E., Huang J., Welch W. M., Ganong A. H., Menniti F. S. Functional characterization of CP-465,022, a selective, noncompetitive AMPA receptor antagonist // Neuropharmacology. - 2002. - T. 42, № 2. - C. 14353.

196. Bettini E., Sava A., Griffante C., Carignani C., Buson A., Capelli A. M., Negri M., Andreetta F., Senar-Sancho S. A., Guiral L., Cardullo F. Identification and characterization of novel NMDA receptor antagonists selective for NR2A- over NR2B-containing receptors // J Pharmacol Exp Ther. - 2010. - T. 335, № 3. - C. 636-44.

197. Yi F., Mou T. C., Dorsett K. N., Volkmann R. A., Menniti F. S., Sprang S. R., Hansen K. B. Structural Basis for Negative Allosteric Modulation of GluN2A-Containing NMDA Receptors // Neuron. - 2016. - T. 91, № 6. - C. 1316-1329.

198. Hansen K. B., Ogden K. K., Traynelis S. F. Subunit-selective allosteric inhibition of glycine binding to NMDA receptors // J Neurosci. - 2012. - T. 32, № 18. - C. 6197-208.

199. Volkmann R. A., Fanger C. M., Anderson D. R., Sirivolu V. R., Paschetto K., Gordon E., Virginio C., Gleyzes M., Buisson B., Steidl E., Mierau S. B., Fagiolini M., Menniti F. S. MPX-004 and MPX-007: New Pharmacological Tools to Study the Physiology of NMDA Receptors Containing the GluN2A Subunit // PLoS One. - 2016. - T. 11, № 2. - C. e0148129.

200. Williams K. Ifenprodil discriminates subtypes of the N-methyl-D-aspartate receptor: selectivity and mechanisms at recombinant heteromeric receptors // Mol Pharmacol. - 1993. - T. 44, № 4. - C. 851-9.

201. Hansen K. B., Ogden K. K., Yuan H., Traynelis S. F. Distinct functional and pharmacological properties of Triheteromeric GluN1/GluN2A/GluN2B NMDA receptors // Neuron. - 2014. - T. 81, № 5. - C. 1084-1096.

202. Church J., Fletcher E. J., Baxter K., MacDonald J. F. Blockade by ifenprodil of high voltage-activated Ca2+ channels in rat and mouse cultured hippocampal pyramidal neurones: comparison with N-methyl-D-aspartate receptor antagonist actions // Br J Pharmacol. - 1994. - T. 113, № 2. - C. 499-507.

203. Delaney A. J., Power J. M., Sah P. Ifenprodil reduces excitatory synaptic transmission by blocking presynaptic P/Q type calcium channels // J Neurophysiol. - 2012. - T. 107, № 6. - C. 1571-5.

204. Hashimoto K., London E. D. Interactions of erythro-ifenprodil, threo-ifenprodil, erythro-iodoifenprodil, and eliprodil with subtypes of sigma receptors // Eur J Pharmacol. - 1995. - T. 273, № 3. - C. 307-10.

205. McCool B. A., Lovinger D. M. Ifenprodil inhibition of the 5-hydroxytryptamine3 receptor // Neuropharmacology. - 1995. - T. 34, № 6. - C. 621-9.

206. Santangelo R. M., Acker T. M., Zimmerman S. S., Katzman B. M., Strong K. L., Traynelis S. F., Liotta D. C. Novel NMDA receptor modulators: an update // Expert Opin Ther Pat. - 2012. - T. 22, № 11. - C. 1337-52.

207. Lai T. W., Zhang S., Wang Y. T. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection // Prog Neurobiol. - 2014. - T. 115. - C. 157-88.

208. Strong K. L., Jing Y., Prosser A. R., Traynelis S. F., Liotta D. C. NMDA receptor modulators: an updated patent review (2013-2014) // Expert Opin Ther Pat. - 2014. - T. 24, № 12. - C. 134966.

209. Liu W., Jiang X., Zu Y., Yang Y., Liu Y., Sun X., Xu Z., Ding H., Zhao Q. A comprehensive description of GluN2B-selective N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists // Eur J Med Chem. - 2020. - T. 200. - C. 112447.

210. Karlov D. S., Temnyakova N. S., Vasilenko D. A., Barygin O. I., Dron M. Y., Zhigulin A. S., Averina E. B., Grishin Y. K., Grigoriev V. V., Gabrel'yan A. V., Aniol V. A., Gulyaeva N. V., Osipenko S. V., Kostyukevich Y. I., Palyulin V. A., Popov P. A., Fedorov M. V. Biphenyl scaffold for the design of NMDA-receptor negative modulators: molecular modeling, synthesis, and biological activity // RSC Med Chem. - 2022. - T. 13, № 7. - C. 822-830.

211. Karakas E., Simorowski N., Furukawa H. Subunit arrangement and phenylethanolamine binding in GluN1/GluN2B NMDA receptors // Nature. - 2011. - T. 475, № 7355. - C. 249-53.

212. Stroebel D., Buhl D. L., Knafels J. D., Chanda P. K., Green M., Sciabola S., Mony L., Paoletti P., Pandit J. A Novel Binding Mode Reveals Two Distinct Classes of NMDA Receptor GluN2B-selective Antagonists // Mol Pharmacol. - 2016. - T. 89, № 5. - C. 541-51.

213. Regan M. C., Zhu Z., Yuan H., Myers S. J., Menaldino D. S., Tahirovic Y. A., Liotta D. C., Traynelis S. F., Furukawa H. Structural elements of a pH-sensitive inhibitor binding site in NMDA receptors // Nat Commun. - 2019. - T. 10, № 1. - C. 321.

214. Mosley C. A., Acker T. M., Hansen K. B., Mullasseril P., Andersen K. T., Le P., Vellano K. M., Brauner-Osborne H., Liotta D. C., Traynelis S. F. Quinazolin-4-one derivatives: A novel class of noncompetitive NR2C/D subunit-selective N-methyl-D-aspartate receptor antagonists // J Med Chem. - 2010. - T. 53, № 15. - C. 5476-90.

215. Bowie D., Lange G. D., Mayer M. L. Activity-dependent modulation of glutamate receptors by polyamines // J Neurosci. - 1998. - T. 18, № 20. - C. 8175-85.

216. Soto D., Coombs I. D., Kelly L., Farrant M., Cull-Candy S. G. Stargazin attenuates intracellular polyamine block of calcium-permeable AMPA receptors // Nat Neurosci. - 2007. -T. 10, № 10. - C. 1260-7.

217. Brown P., McGuire H., Bowie D. Stargazin and cornichon-3 relieve polyamine block of AMPA receptors by enhancing blocker permeation // J Gen Physiol. - 2018. - T. 150, № 1. - C. 67-82.

218. Jatzke C., Hernandez M., Wollmuth L. P. Extracellular vestibule determinants of Ca2+ influx in Ca2+-permeable AMPA receptor channels // J Physiol. - 2003. - T. 549, № Pt 2. - C. 439-52.

219. Dingledine R., Hume R. I., Heinemann S. F. Structural determinants of barium permeation and rectification in non-NMDA glutamate receptor channels // J Neurosci. - 1992. - T. 12, № 10. - C. 4080-7.

220. Burnashev N., Schoepfer R., Monyer H., Ruppersberg J. P., Gunther W., Seeburg P. H., Sakmann B. Control by asparagine residues of calcium permeability and magnesium blockade in the NMDA receptor // Science. - 1992. - T. 257, № 5075. - C. 1415-9.

221. Woodhull A. M. Ionic blockage of sodium channels in nerve // J Gen Physiol. - 1973. - T. 61, № 6. - C. 687-708.

222. Tikhonov D. B., Magazanik L. G. Voltage dependence of open channel blockade: onset and offset rates // J Membr Biol. - 1998. - T. 161, № 1. - C. 1-8.

223. Tikhonova T. B., Barygin O. I., Gmiro V. E., Tikhonov D. B., Magazanik L. G. Organic blockers escape from trapping in the AMPA receptor channels by leaking into the cytoplasm // Neuropharmacology. - 2008. - T. 54, № 4. - C. 653-64.

224. Nikolaev M., Tikhonov D. Light-Sensitive Open Channel Block of Ionotropic Glutamate Receptors by Quaternary Ammonium Azobenzene Derivatives // Int J Mol Sci. - 2023. - T. 24, № 18.

225. Vorobjev V. S., Sharonova I. N. Tetrahydroaminoacridine blocks and prolongs NMDA receptor-mediated responses in a voltage-dependent manner // Eur J Pharmacol. - 1994. - T. 253, № 1-2. - C. 1-8.

226. Benveniste M., Mayer M. L. Trapping of glutamate and glycine during open channel block of rat hippocampal neuron NMDA receptors by 9-aminoacridine // J Physiol. - 1995. - T. 483 ( Pt 2), № Pt 2. - C. 367-84.

227. Sobolevsky A. I. Two-component blocking kinetics of open NMDA channels by organic cations // Biochim Biophys Acta. - 1999. - T. 1416, № 1-2. - C. 69-91.

228. MacDonald J. F., Bartlett M. C., Mody I., Pahapill P., Reynolds J. N., Salter M. W., Schneiderman J. H., Pennefather P. S. Actions of ketamine, phencyclidine and MK-801 on NMDA receptor currents in cultured mouse hippocampal neurones // J Physiol. - 1991. - T. 432. - C. 483508.

229. Bolshakov K. V., Kim K. H., Potapjeva N. N., Gmiro V. E., Tikhonov D. B., Usherwood P. N., Mellor I. R., Magazanik L. G. Design of antagonists for NMDA and AMPA receptors // Neuropharmacology. - 2005. - T. 49, № 2. - C. 144-55.

230. Johnson J. W., Kotermanski S. E. Mechanism of action of memantine // Curr Opin Pharmacol.

- 2006. - T. 6, № 1. - C. 61-7.

231. Sobolevsky A. I., Koshelev S. G., Khodorov B. I. Probing of NMDA channels with fast blockers // J Neurosci. - 1999. - T. 19, № 24. - C. 10611-26.

232. Barygin O. I., Gmiro V. E., Kim K., Magazanik L. G., Tikhonov D. B. Blockade of NMDA receptor channels by 9-aminoacridine and its derivatives // Neurosci Lett. - 2009. - T. 451, № 1.

- C. 29-33.

233. Antonov S. M., Grishin E. V., Magazanik L. G., Shupliakov O. V., Vesselkin N. P., Volkova T. M. Argiopin blocks the glutamate responses and sensorimotor transmission in motoneurones of isolated frog spinal cord // Neurosci Lett. - 1987. - T. 83, № 1-2. - C. 179-84.

234. Magazanik L. G., Buldakova S. L., Samoilova M. V., Gmiro V. E., Mellor I. R., Usherwood P. N. Block of open channels of recombinant AMPA receptors and native AMPA/kainate receptors by adamantane derivatives // J Physiol. - 1997. - T. 505 ( Pt 3), № Pt 3. - C. 655-63.

235. Twomey E. C., Yelshanskaya M. V., Vassilevski A. A., Sobolevsky A. I. Mechanisms of Channel Block in Calcium-Permeable AMPA Receptors // Neuron. - 2018. - T. 99, № 5. - C. 956968 e4.

236. Bolshakov K. V., Gmiro V. E., Tikhonov D. B., Magazanik L. G. Determinants of trapping block of N-methyl-d-aspartate receptor channels // J Neurochem. - 2003. - T. 87, № 1. - C. 5665.

237. Chen Y. S., Tu Y. C., Lai Y. C., Liu E., Yang Y. C., Kuo C. C. Desensitization of NMDA channels requires ligand binding to both GluNl and GluN2 subunits to constrict the pore beside the activation gate // J Neurochem. - 2020. - T. 153, № 5. - C. 549-566.

238. Zaitsev A. V., Kim K. K., Fedorova I. M., Dorofeeva N. A., Magazanik L. G., Tikhonov D. B. Specific mechanism of use-dependent channel block of calcium-permeable AMPA receptors provides activity-dependent inhibition of glutamatergic neurotransmission // J Physiol. - 2011. -T. 589, № Pt 7. - C. 1587-601.

239. Потапкин А.М., Гмиро В.Е., Шабанов П.Д. Селективные антагонисты кальций-проницаемых GluA1 AMPA-рецепторов в качестве потенциальных анти-аддиктивных средств // Психофармакология и биологическая наркология. - 2022. - Т. 13. № 3. С. 7-30.

240. Barygin O. I., Komarova M. S., Tikhonova T. B., Tikhonov D. B. Non-classical mechanism of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor channel block by fluoxetine // Eur J Neurosci. - 2015. - T. 41, № 7. - C. 869-77.

241. Wilcox M. R., Nigam A., Glasgow N. G., Narangoda C., Phillips M. B., Patel D. S., Mesbahi-Vasey S., Turcu A. L., Vazquez S., Kurnikova M. G., Johnson J. W. Inhibition of NMDA receptors through a membrane-to-channel path // Nat Commun. - 2022. - T. 13, № 1. - C. 4114.

242. Song X., Jensen M. O., Jogini V., Stein R. A., Lee C. H., McHaourab H. S., Shaw D. E., Gouaux E. Mechanism of NMDA receptor channel block by MK-801 and memantine // Nature. -2018. - T. 556, № 7702. - C. 515-519.

243. Kotermanski S. E., Johnson J. W. Mg2+ imparts NMDA receptor subtype selectivity to the Alzheimer's drug memantine // J Neurosci. - 2009. - T. 29, № 9. - C. 2774-9.

244. Keppel Hesselink J. M., Kopsky D. J. Phenytoin: 80 years young, from epilepsy to breast cancer, a remarkable molecule with multiple modes of action // J Neurol. - 2017. - T. 264, № 8.

- C. 1617-1621.

245. Taverna F. A., Cameron B. R., Hampson D. L., Wang L. Y., MacDonald J. F. Sensitivity of AMPA receptors to pentobarbital // Eur J Pharmacol. - 1994. - T. 267, № 3. - C. R3-5.

246. Jarak I., Marjanovic M., Piantanida I., Kralj M., Karminski-Zamola G. Novel pentamidine derivatives: synthesis, anti-tumor properties and polynucleotide-binding activities // Eur J Med Chem. - 2011. - T. 46, № 7. - C. 2807-15.

247. Williams K., Dattilo M., Sabado T. N., Kashiwagi K., Igarashi K. Pharmacology of delta2 glutamate receptors: effects of pentamidine and protons // J Pharmacol Exp Ther. - 2003. - T. 305, № 2. - C. 740-8.

248. Berger M. L., Maciejewska D., Vanden Eynde J. J., Mottamal M., Zabinski J., Kazmierczak P., Rezler M., Jarak I., Piantanida I., Karminski-Zamola G., Mayence A., Rebernik P., Kumar A., Ismail M. A., Boykin D. W., Huang T. L. Pentamidine analogs as inhibitors of [(3)H]MK-801 and [(3)H]ifenprodil binding to rat brain NMDA receptors // Bioorg Med Chem. - 2015. - T. 23, № 15. - C. 4489-4500.

249. Reynolds I. J., Zeleski D. M., Rothermund K. D., Hartnett K. A., Tidwell R., Aizenman E. Studies on the effects of several pentamidine analogues on the NMDA receptor // Eur J Pharmacol.

- 1993. - T. 244, № 2. - C. 175-9.

250. Tao B., Huang T. L., Sharma T. A., Reynolds I. J., Donkor I. O. Novel bisbenzamidines and bisbenzimidazolines as noncompetitive NMDA receptor antagonists // Bioorg Med Chem Lett. -1999. - T. 9, № 9. - C. 1299-304.

251. da Silva Oliveira G. L., de Freitas R. M. Diminazene aceturate--An antiparasitic drug of antiquity: Advances in pharmacology & therapeutics // Pharmacol Res. - 2015. - T. 102. - C. 13857.

252. Pilch D. S., Kirolos M. A., Liu X., Plum G. E., Breslauer K. J. Berenil [1,3-bis(4'-amidinophenyl)triazene] binding to DNA duplexes and to a RNA duplex: evidence for both

intercalative and minor groove binding properties // Biochemistry. - 1995. - T. 34, № 31. - C. 9962-76.

253. Kuriakose S., Uzonna J. E. Diminazene aceturate (Berenil), a new use for an old compound? // Int Immunopharmacol. - 2014. - T. 21, № 2. - C. 342-5.

254. Lee J. Y. P., Saez N. J., Cristofori-Armstrong B., Anangi R., King G. F., Smith M. T., Rash L. D. Inhibition of acid-sensing ion channels by diminazene and APETx2 evoke partial and highly variable antihyperalgesia in a rat model of inflammatory pain // Br J Pharmacol. - 2018. - T. 175, № 12. - C. 2204-2218.

255. Chen X., Qiu L., Li M., Durrnagel S., Orser B. A., Xiong Z. G., MacDonald J. F. Diarylamidines: high potency inhibitors of acid-sensing ion channels // Neuropharmacology. -2010. - T. 58, № 7. - C. 1045-53.

256. Schmidt A., Rossetti G., Joussen S., Grunder S. Diminazene Is a Slow Pore Blocker of Acid-Sensing Ion Channel 1a (ASIC1a) // Mol Pharmacol. - 2017. - T. 92, № 6. - C. 665-675.

257. Larsen T. A., Goodsell D. S., Cascio D., Grzeskowiak K., Dickerson R. E. The structure of DAPI bound to DNA // J Biomol Struct Dyn. - 1989. - T. 7, № 3. - C. 477-91.

258. Murakami H., Togawa M., Takahashi S., Kasahara N., Yamamoto J., Matsuura N., Koshiyama Y., Ino Y., Oda M. Pharmacological studies of 6-amidino-2-naphthyl 4-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)amino]benzoate dimethanesulfonate. Effects on experimental pancreatitis // Arzneimittelforschung. - 1990. - T. 40, № 12. - C. 1352-8.

259. Samoilova M. V., Buldakova S. L., Vorobjev V. S., Sharonova I. N., Magazanik L. G. The open channel blocking drug, IEM-1460, reveals functionally distinct alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate receptors in rat brain neurons // Neuroscience. - 1999. - T. 94, №

1. - C. 261-8.

260. Barygin O. I., Grishin E. V., Tikhonov D. B. Argiotoxin in the closed AMPA receptor channel: experimental and modeling study // Biochemistry. - 2011. - T. 50, № 38. - C. 8213-20.

261. Tikhonova T. B., Tikhonov D. B., Magazanik L. G. Common binding site for externally and internally applied AMPA receptor channel blockers // J Mol Neurosci. - 2009. - T. 39, № 1-2. -C. 169-74.

262. Bowie D., Mayer M. L. Inward rectification of both AMPA and kainate subtype glutamate receptors generated by polyamine-mediated ion channel block // Neuron. - 1995. - T. 15, № 2. -C. 453-62.

263. Kamboj S. K., Swanson G. T., Cull-Candy S. G. Intracellular spermine confers rectification on rat calcium-permeable AMPA and kainate receptors // J Physiol. - 1995. - T. 486 ( Pt 2), № Pt

2. - C. 297-303.

264. Koh D. S., Burnashev N., Jonas P. Block of native Ca(2+)-permeable AMPA receptors in rat brain by intracellular polyamines generates double rectification // J Physiol. - 1995. - T. 486 ( Pt 2), № Pt 2. - C. 305-12.

265. Rouach N., Byrd K., Petralia R. S., Elias G. M., Adesnik H., Tomita S., Karimzadegan S., Kealey C., Bredt D. S., Nicoll R. A. TARP gamma-8 controls hippocampal AMPA receptor number, distribution and synaptic plasticity // Nat Neurosci. - 2005. - T. 8, № 11. - C. 1525-33.

266. Evlanenkov K. K., Zhigulin A. S., Tikhonov D. B. Possible Compensatory Role of ASICs in Glutamatergic Synapses // Int J Mol Sci. - 2023. - T. 24, № 16.

267. Partin K. M., Patneau D. K., Winters C. A., Mayer M. L., Buonanno A. Selective modulation of desensitization at AMPA versus kainate receptors by cyclothiazide and concanavalin A // Neuron. - 1993. - T. 11, № 6. - C. 1069-82.

268. Buldakova S. L., Bolshakov K. V., Tikhonov D. B., Magazanik L. G. Ca2+-dependent desensitization of AMPA receptors // Neuroreport. - 2000. - T. 11, № 13. - C. 2937-41.

269. Hale W. D., Montano Romero A., Gonzalez C. U., Jayaraman V., Lau A. Y., Huganir R. L., Twomey E. C. Allosteric competition and inhibition in AMPA receptors // Nat Struct Mol Biol. -2024.10.1038/s41594-024-01328-0.

270. Huettner J. E., Bean B. P. Block of N-methyl-D-aspartate-activated current by the anticonvulsant MK-801: selective binding to open channels // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1988. - T. 85, № 4. - C. 1307-11.

271. Lerma J., Zukin R. S., Bennett M. V. Interaction of Mg2+ and phencyclidine in use-dependent block of NMDA channels // Neurosci Lett. - 1991. - T. 123, № 2. - C. 187-91.

272. Paganelli M. A., Popescu G. K. Actions of bupivacaine, a widely used local anesthetic, on NMDA receptor responses // J Neurosci. - 2015. - T. 35, № 2. - C. 831-42.

273. Kaniakova M., Kleteckova L., Lichnerova K., Holubova K., Skrenkova K., Korinek M., Krusek J., Smejkalova T., Korabecny J., Vales K., Soukup O., Horak M. 7-Methoxyderivative of tacrine is a 'foot-in-the-door' open-channel blocker of GluN1/GluN2 and GluN1/GluN3 NMDA receptors with neuroprotective activity in vivo // Neuropharmacology. - 2018. - T. 140. - C. 217232.

274. Luken J., Goerges G., Schreiber J. A., Schmidt J., Frehland B., Schepmann D., Seebohm G., Wunsch B. Enantiomerically Pure Indazole Bioisosteres of Ifenprodil and Ro 25-6981 as Negative Allosteric Modulators of NMDA Receptors with the GluN2B Subunit // J Med Chem. - 2024. -T. 67, № 21. - C. 19678-19688.

275. Sanderson L., Dogruel M., Rodgers J., De Koning H. P., Thomas S. A. Pentamidine movement across the murine blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers: effect of

trypanosome infection, combination therapy, P-glycoprotein, and multidrug resistance-associated protein // J Pharmacol Exp Ther. - 2009. - T. 329, № 3. - C. 967-77.

276. Hogan-Cann A. D., Anderson C. M. Physiological Roles of Non-Neuronal NMDA Receptors // Trends Pharmacol Sci. - 2016. - T. 37, № 9. - C. 750-767.