Метаболические эффекты этаноламина олеиновой кислоты на модели алиментарного ожирения у мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ивашкевич Дарья Никодимовна

• Ивашкевич Дарья Никодимовна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Ивашкевич Дарья Никодимовна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Ожирение и системное воспаление: патогенетические механизмы

1.2. Роль адипокинов и окислительного стресса в развитии метаболических нарушений при ожирении

1.3. Метаболическая дисфункция при ожирении влияет на органы-мишени

1.4. Терапевтические подходы к лечению ожирения: роль PPAR-a и эндоканнабиноидной системы

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Получение диетической добавки

2.2. Экспериментальная модель

2.3. Иммуногистохимическое исследование

2.4. Гистологическое исследование

2.5. Анализ КГ-РСЯ

2.6. Культура клеток

2.8. Анализ АФК и N0

2.9. Оценка уровней МДА (малонового диальдегида)

2.10. Вестерн-блоттинг

2.11. Статистиче ский анализ

Глава 3. Результаты

3.1. ОЭА уменьшает прирост массы тела, ежедневное потребление калорий и

выраженность жировой дистрофии печени

3.1.1. Метаболические эффекты

3.1.2. Морфо-химические изменения в печени при развитии ожирения и использовании ОЭА

3.1.3. Молекулярные механизмы развития клеточной гибели гепатоцитов и гепатопротективные эффекты ОЭА

3.2. Молекулярные и клеточные механизмы развития системного и тканевого воспаления при ожирении и антивоспалительные эффекты ОЭА

3.2.1. Селезенка

3.2.2. Плазма крови

3.2.3. Печень

3.2.4. Жировая ткань

3.2.5. Антивоспалительные эффекты ОЭА in vitro

3.4. Тканевое распределение и динамика экспресси рецепторов PPAR-a, PPAR-y, AdipoR1 и ферментов метаболизма этаноламинов жирных кислот при ожирении и применении ОЭА

3.4.1. PPAR-a в селезенке

3.4.4. AdipoR1 в печени

3.4.4. Экспрессия фермента деградации ОЭА in vitro

3.5. Влияние ОЭА на липидный обмен

Глава 4. Обсуждение

Основные выводы

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболические эффекты этаноламина олеиновой кислоты на модели алиментарного ожирения у мышей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности. Ожирение представляет собой сложный полиэтиологический синдром, достигший масштабов глобальной пандемии. Его патогенез и развитие тяжелых осложнений, таких как метаболический синдром и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), берут свое начало в глубоких нарушениях на клеточном и молекулярном уровнях. Именно дисфункция ключевых типов клеток - адипоцитов, гепатоцитов, иммунокомпетентных клеток - лежит в основе инсулинорезистентности, хронического воспаления и липотоксичности, создавая значительное бремя как для индивидуумов, так и для систем здравоохранения. На клеточном уровне патогенез осложнений ожирения напрямую связан с активацией провоспалительных сигнальных путей в макрофагах жировой ткани и других иммунных клетках (Maurizi et а1., 2018). Активация воспалительной реакции стимулирует иммунный ответ, который сопровождается каскадом молекулярных преобразований, приводящих к нарушению нормального функционирования клеток печени, поджелудочной железы и эндотелия сосудов. Функциональная перестройка адипоцитов, их гипертрофия и гибель способствуют привлечению иммунных клеток и поддержанию состояния хронического системного воспаления. Хотя современные исследования и регистрируют сопутствующую ожирению активацию эндогенных противовоспалительных механизмов, их неспособность компенсировать повреждение диктуется доминированием провоспалительных компонентов.

Одним из наиболее серьезных осложнений ожирения является НАЖБП, патогенез которой инициируется внутриклеточным накоплением липидов в гепатоцитах (стеатоз). Избыток свободных жирных кислот запускает цепь патологических событий, включая липотоксичность, митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс, что в конечном итоге приводит к гибели

гепатоцитов, активации звездчатых клеток печени и прогрессированию в направлении фиброза и цирроза (Ramachandran et al., 2018; Passos et al., 2022). Существующие методы терапии ожирения демонстрируют ограниченную эффективность в долгосрочной перспективе (Lenharo et al., 2023) и зачастую не нацелены на коррекцию фундаментальных клеточных процессов, лежащих в основе заболевания. В связи с этим создание инновационных стратегий, направленных на модуляцию специфических клеточно-молекулярных механизмов, представляет собой актуальнейшую задачу. Учитывая ключевую роль метаболизма жирных кислот в развитии ожирения, большое внимание привлекают их эндогенные производные, способные точечно влиять на клеточные функции. Для отдельного класса метаболитов жирных кислот - N-ацилэтаноламинов (НАЭ) - известны некоторые рецепторные мишени, опосредующие их биологические эффекты. К их числу относится ядерный рецептор PPAR-a, экспрессируемый в гепатоцитах, макрофагах и других типах клеток. Активация PPAR-a модулирует транскрипцию генов, контролирующих липидный обмен и воспалительный ответ, способствуя поляризации макрофагов в противовоспалительный фенотип (Zhang et al., 2018; Yao et al., 2018). Олеоилэтаноламид (ОЭА, этаноламин олеиновой кислоты, NAE 18:1) -эндогенный агонист PPAR-a - демонстрирует анорексигенное, противовоспалительное и гепатопротекторное действие. Однако комплексное влияние ОЭА на межклеточную коммуникацию и внутриклеточные сигнальные пути при алиментарном ожирении, в частности на взаимодействие между различными популяциями клеток в печени и жировой ткани, остается недостаточно изученным. Таким образом, исследование молекулярных и клеточных механизмов действия ОЭА является высокоактуальным с позиций клеточной биологии и открывает перспективы для разработки новых патогенетически обоснованных методов терапии.

Цель настоящего исследования: в условиях экспериментальной модели алиментарно-индуцированного ожирения у мышей установить молекулярные и клеточные механизмы комплексного влияния олеоилэтаноламина на ключевые аспекты патогенеза ожирения и жировой болезни печени.

Задачи исследования:

1. Сформировать модель алиментарного ожирения у экспериментальных животных путем применения модифицированной гиперкалорийной диеты с повышенным содержанием глюкозы, жиров и холестерина для изучения сопутствующих ожирению морфохимических и метаболических нарушений в печени, селезенке и висцеральной жировой ткани.

2. Оценить динамику изменения массы тела и суточное потребление калорий у экспериментальных животных.

3. Охарактеризовать морфологические изменения в селезенке, печени, висцеральной жировой ткани, определить выраженность системного воспаления и локальных воспалительных процессов при ожирении и использовании ОЭА.

4. Проанализировать ключевые маркеры клеточной гибели в печени при развитии ожирения и применении ОЭА.

5. Оценить влияние алиментарного ожирения и ОЭА на некоторые показатели метаболизма липидов в печени.

6. На основании результатов, полученных in vivo и при моделировании ЛПС-индуцированного воспаления in vitro, установить рецептор-опосредованные механизмы, лежащие в основе противовоспалительного и антиоксидантного действия ОЭА.

7. Обосновать использование ОЭА в качестве перспективного соединения для профилактики и лечения метаболических расстройств, сопровождающих ожирение.

Научная новизна. Впервые дана комплексная гисто- и иммунохимическая характеристика органов-мишеней ожирения - печени, селезенки и висцеральной жировой ткани при ожирении и действии ОЭА. Выявлена специфическая динамика воспалительной активности тканевых макрофагов. Впервые охарактеризовано клеточное распределение рецепторов (PPAR-a, PPAR-Y и AdipoR1). Впервые показано, что метаболические эффекты ОЭА опосредованы одновременной активацией ядерных рецепторов PPAR-a и PPAR-y, что расширяет понимание многогранного действия этого эндогенного липида. Получены данные о позитивном влиянии ОЭА на морфо-химические параметры печеночной ткани, селезенки и висцерального жира в условиях экспериментального ожирения, свидетельствующие о важной роли данного соединения в регуляции внутритканевого и метаболического гомеостаза. Установлены новые механизмы влияния ОЭА на обмен холестерина за счет одновременного влияния на пропротеин конвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) - ключевого ингибитора рецепторов к липопротеинам низкой плотности (LDLR) и на фурин - фермент, ответственный за деградацию PCSK9. Регуляция данных факторов нормализации уровня LDLR на поверхности клеток и, как следствие - к снижению гиперхолестеринемии.

Теоретическая и практическая значимость работы. Настоящее исследование вносит существенный вклад в понимание механизмов метаболического действия ОЭА, расширяя существующие представления о его биологических эффектах и фармакологической активности. Полученные данные, основанные на модели алиментарно-индуцированного ожирения с гиперхолестеринемией, демонстрируют новые аспекты влияния ОЭА на ключевые патофизиологические процессы, лежащие в основе развития данного заболевания. Результаты исследования способствуют уточнению роли ОЭА в регуляции липидного обмена, воспалительных процессов и апоптоза в условиях

ожирения, что имеет фундаментальное значение для дальнейшего изучения патогенеза метаболических нарушений. Практическая значимость работы заключается в обосновании возможности применения ОЭА в качестве биологически активной добавки для комплексной терапии ожирения и сопутствующих метаболических расстройств, таких как гиперхолестеринемия и НАЖБП. Полученные данные могут быть использованы для разработки новых лекарственных препаратов или пищевых добавок на основе ОЭА, направленных на коррекцию метаболических нарушений и снижение риска развития сердечнососудистых заболеваний и других осложнений ожирения.

Методология и методы исследования. В данном исследовании был применен комплексный подход, сочетающий in vivo и in vitro эксперименты для изучения эффектов ОЭА на модели алиментарно-индуцированного ожирения с гиперхолестеринемией у мышей. Алиментарное ожирение моделировалось с помощью высококалорийной диеты с повышенным содержанием холестерина. На первом этапе проводилась оценка метаболических параметров у экспериментальных животных. Оценивались прибавка массы тела, суточное потребление калорий, а также проводилось морфологическое и иммуногистохимическое исследование органов-мишеней (селезенка, висцеральная жировая ткань, печень) с использованием маркеров активации (iba-1), пролиферации (Ki67) и фенотипической профиля макрофагов (CD68, CD163). Определялась экспрессия генов, ассоциированных с апоптозом (Bax, Bcl-2), а также содержание рецепторов-мишеней ОЭА (PPAR-a и AdipoRl). Методом вестерн-блоттинга определялся уровень провоспалительных (IL-ip, IL-6, TNFa) и противовоспалительных (IL-10) цитокинов, а также рецептора к адипонектину (AdipoRl) в сыворотке крови и тканях. Вторым этапом проводилось подтверждение полученных у экспериментальных животных данных на культурах клеток. На клеточных культурах мышиных макрофагов

(линия RAW264.7) и человеческой гепатокарциномы (линия HepG2) оценивались поверхностные маркеры противовоспалительного фенотипа макрофагов (CD163, CD206), экспрессия PPAR-a и PPAR-y, активность фермента деградации ОЭА (NAAA/ASAHL). Для оценки антиоксидантной активности ОЭА была исследована динамика содержания активных форм кислорода (АФК), малонового диальдегида (МДА) и оксида азота (N0) при ЛПС-индуцированном воспалении. Методом ПЦР в реальном времени оценивалась экспрессия генов, участвующих в липолизе (АСОХ1, Cpt1a) и метаболизме холестерина (PCSK9, LDLR, ¿ыгт) в печени.

Личный вклад соискателя в исследование включал организацию и проведение всех этапов экспериментальной работы, статистическую обработку результатов, подготовку графических материалов, представление докладов на научных конференциях и написание публикаций. Соискателем было осуществлено моделирование алиментарного ожирения, проведен мониторинг параметров животных в ходе эксперимента, а также выполнены все этапы исследований с применением гистологических, иммуногистохимических и биохимических методик.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Метаболические эффекты ОЭА сопровождаются активацией ядерных рецепторов PPAR-a и PPAR-y, расположенных в гепатоцитах, что приводит к последующей активации рецепторов к адипонектину (AdipoR1).

2. ОЭА препятствует развитию связанного с ожирением системного воспаления путем снижения продукции провоспалительных цитокинов, подавления активности провоспалительных макрофагов М1-фенотипа и стимуляции их переключения в противовоспалительный М2-фенотип в системном кровотоке и органах - мишенях ожирения.

3. ОЭА проявляет антиоксидантные свойства, ингибируя продукцию активных форм кислорода и малонового диальдегида в клетках.

4. ОЭА оказывает гепатопротекторное действие, регулируя активность факторов апоптоза при развитии жировой дистрофии печени на фоне ожирения.

5. ОЭА нормализует нарушенный в ходе развития ожирения липидный обмен в печени, стимулируя поглощение холестерина клетками и активируя бета-окисление жирных кислот.

Степень достоверности результатов. Надежность представленных результатов обеспечена комплексом факторов, включающим применение современных исследовательских методик, использование статистически значимой выборки, тщательную статистическую обработку данных и публикацию в высокорейтинговых научных журналах с системой рецензирования. Все этапы экспериментальной работы проводились в полном соответствии с утвержденными методическими регламентами. Сформулированные в диссертации научные положения и выводы имеют прочную доказательную базу, основанную на объективных экспериментальных результатах, подтвержденных наглядными иллюстративными материалами в графической и табличной формах.

Апробация работы и публикации. Полученные результаты были представлены на ежегодной научной конференции Национального научного центра морской биологии им. А.В. Жирмунского ДВО РАН (Владивосток, Россия, 2024); XI Международной конференции молодых ученых: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов, молекулярных биологов и специалистов фундаментальной медицины «ОрепВю» (Новосибирск, Россия, 2024).

По теме диссертации опубликовано 4 работы, входящие в Scopus/Web of Science, а также в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук».

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, основных глав: «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты», «Обсуждение», «Заключение», а также выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 156 страницах, иллюстрирована 29 рисунками и 1 таблицей. Список литературы содержит 232 наименования.

Финансовая поддержка работы. Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда № 24-75-00072.

Благодарности. Выражаю признательность своему научному руководителю Дюйзен Инессе Валерьевне, член-кор., докт. мед. наук, вед. науч. сотр. за неоценимую помощь, ценное руководство и постоянную поддержку на всех этапах проведения исследования. Благодарю Манжуло Игоря Викторовича, канд. биол. наук, вед. науч. сотр., Пономаренко Арину Игоревну, канд. мед. наук, науч. сотр., Тыртышную Анну Алексеевну, канд. биол. наук, ст. науч. сотр., за всестороннее содействие в освоении современных методик и анализе полученных результатов, а также за бесценный опыт и наставничество. Благодарю Егораеву Анастасию Александровну, мл. науч. сотр. за помощь в освоении генетических методов исследования.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Ожирение и системное воспаление: патогенетические механизмы

Ожирение, представляющее собой сложный полиэтиологический синдром, приобрело масштабы глобальной пандемии, характеризующейся неуклонным ростом числа пораженных лиц. Данная проблема, выходящая за рамки индивидуального нездоровья, оказывает значительное бремя на системы здравоохранения по всему миру, снижая качество жизни пациентов и увеличивая затраты на лечение сопутствующих заболеваний. В условиях ограниченности эффективных фармакологических стратегий, ожирение выступает в качестве ключевого фактора риска развития широкого спектра метаболических нарушений. Одним из наиболее распространенных и клинически значимых осложнений является метаболический синдром, характеризующийся кластером взаимосвязанных патологий, включающих инсулинорезистентность, дислипидемию, артериальную гипертензию и атеросклероз. Данные нарушения, в свою очередь, создают благоприятную почву для развития сердечно-сосудистых заболеваний, являющихся ведущей причиной смертности в большинстве развитых стран (^епеуа et а1., 2020). Помимо метаболических и сердечно-сосудистых осложнений, эпидемиологические исследования выявили статистически значимую связь между ожирением и повышенным риском развития ряда онкологических заболеваний. Более того, ожирение может негативно влиять на эффективность противоопухолевой терапии, приводя к ухудшению клинических исходов и увеличению смертности среди онкологических пациентов (Agnew et а1., 2023). Таким образом, ожирение представляет собой серьезную и многогранную проблему общественного здравоохранения, требующую комплексного подхода к профилактике, диагностике и лечению.

Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что ожирение не может быть сведено к простому дисбалансу между потреблением и расходом калорий. В организме, страдающем ожирением, наблюдается сложный комплекс метаболических нарушений, включающий окислительный стресс, иммунные дисфункции и хроническое слабовыраженное воспаление (Pararasa et al., 2015; Pérez et al., 2016). Ключевым аспектом патогенеза ожирения является фенотипическое переключение белой жировой ткани (БЖТ). Этот процесс характеризуется появлением дисфункциональных адипоцитов с провоспалительным фенотипом, а также инфильтрацией жировой ткани иммунными клетками (Yang et al., 2024). Воспаленные адипоциты секретируют провоспалительные цитокины как локально, так и системно, нарушая нормальную функцию жировой ткани и органов-мишеней ожирения (Hotamisligil, 2017). Уникальной особенностью воспалительных реакций при расширении БЖТ является их продолжительность и низкая интенсивность, что способствует развитию метаболической дисфункции (Yang et al., 2024). Хроническое воспаление низкой интенсивности может предшествовать развитию инсулинорезистентности и сахарному диабету 2 типа (СД2) (Pellegrini et al., 2024). Воспаление в жировой ткани имеет общие черты с традиционной воспалительной реакцией, включая инфильтрацию иммунными клетками и секрецию медиаторов воспаления, таких как хемокины и цитокины, выделяемые адипоцитами и резидентными иммунными клетками. Из-за своей значительной массы и распределения, воспаленная жировая ткань может вызывать широко распространенное системное воспаление даже у внешне здоровых людей с нормальным весом (Oliveros et al., 2014). Повышенный окислительный стресс, как и при любом воспалении, способствует развитию инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции. Эти изменения могут взаимодействовать и усиливаться, вызывая комплекс метаболических и сосудистых нарушений (Scheja, 2019). Адипоциты обладают сравнимой с

макрофагами способностью секретировать цитокины, и увеличение количества факторов, высвобождаемых адипоцитами, может отражаться на системном воспалении (Singh and Benencia, 2019). Современные исследования свидетельствуют, что при ожирении адипозная ткань способна инициировать активацию CD8-положительных Т-киллеров, опосредующих привлечение и функциональную активацию макрофагов в паренхиматозных тканях (Lee et al., 2014). Параллельно с нарушениями в работе жировой ткани, ожирение ассоциировано со значительными изменениями в составе и активности кишечного микробиома, что рассматривается как важный патогенетический фактор развития системного воспаления и связанных с ним метаболических нарушений (Gaber et al., 2024). Увеличение циркулирующих свободных жирных кислот (СЖК), часто возникающее на фоне ожирения, вызвано как инсулинорезистентностью, так и неспособностью жировой ткани буферизовать избыточное потребление питательных веществ. Это способствует развитию дислипидемии, типичному проявлению метаболического синдрома (Laclaustra et al., 2007). Когда депо жировой ткани переполнены, возникает гипертриглицеридемия. В таких случаях для накопления липидов могут начать использоваться другие ткани (Carobbio et al., 2024). Поскольку органы не способны запасать большое количество липидов без ущерба для своих функций, происходят дистрофические изменения, что усиливает воспалительный процесс и приводит к развитию инсулинорезистентности в мышцах, печени и поджелудочной железе. Повышенное содержание СЖК также усиливает выработку активных форм кислорода, что усиливает окислительный стресс и способствует поддержанию хронического воспаления (Chen et al., 2016).

В настоящее время общепризнано, что ожирение вызывает более выраженную и сложную воспалительную реакцию в висцеральной жировой ткани (ВЖТ) по сравнению с подкожной жировой тканью (ПЖТ). Многочисленные исследования подтверждают роль воспаления ВЖТ в развитии

метаболических осложнений (Van der Kolk et al., 2019). При ожирении именно ВЖТ содержит больше макрофагов по сравнению с ПЖТ (Strand et al., 2022). Кроме того, при ожирении и развитии инсулинорезистентности адипоциты ВЖТ находятся в большей степени гипертрофии, чем в ПЖТ, как у людей (Dobre et al., 2025) так и на животных моделях (Kim et al., 2007). Воспаление ВЖТ у людей с ожирением связано со снижением продукции маркеров липогенеза (Poulain-Godefroy et al., 2008). Это, вероятно, связано с тем, что большее количество клеток переключается на воспалительный, а не запасающий фенотип, что приводит к развитию метаболических осложнений, таких как эктопическое отложение липидов в печени (Poulain-Godefroy et al., 2008). Особого внимания заслуживает тот факт, что топографическое расположение и специализированная организация ВЖТ создают условия для непосредственного поступления медиаторов воспаления и метаболитов в ключевые органы-мишени, включая печень - основной регуляторный центр системного метаболизма.

Для патологии морбидного ожирения характерно состояние хронической стимуляции факторов врожденной иммунной защиты (D'Abbondanza et al., 2019). Проникновение воспалительных клеточных элементов в жировую ткань индуцирует функциональные расстройства адипоцитов и формирование метаболической дисфункции. Исторически именно макрофаги жировой ткани стали первыми идентифицированными иммунными эффекторами, ассоциированными с воспалительными изменениями в адипозной ткани (Weisberg et al., 2003). В тканях, МЖТ презентируют антигены, рекрутируют другие иммунные клетки и секретируют цитокины, регулируя воспалительные сигнальные каскады (Weisberg et al., 2003; Olefsky et al., 2010). У людей с ожирением наблюдается повышенная инфильтрация макрофагов в жировой ткани (Chakarov et al., 2022). Существует взаимосвязь между инфильтрацией макрофагов в жировой ткани и резистентностью к инсулину. МЖТ, полученные

от пациентов с инсулинорезистентностью и ожирением, продуцируют повышенное количество провоспалительных медиаторов (Hardy et al., 2011), и уровень экспрессии этих факторов коррелирует с метаболической дисфункцией (Kloting et al., 2010, Wentworth et al., 2010). Активированные МЖТ являются основным источником провоспалительных медиаторов, таких как TNF-a, iNOS и IL-6 (Kawai et al., 2021; Guria et al., 2023). Эти факторы участвуют в развитии инсулинорезистентности и СД2 при ожирении (Litvinova et al., 2014).

Ожирение увеличивает уровни циркулирующих моноцитов, экспрессирующих хемоаттрактантный рецептор BLT-1 (Aleman et al., 2017), который способствует миграции моноцитов в жировую ткань (Spite et al., 2011). Сами макрофаги способны экспрессировать гены, участвующие в миелопоэзе и рекрутировании иммунных клеток (Bijnen et al., 2018; Nagareddy et al., 2014). Таким образом, ожирение порождает самоподдерживающийся цикл моноцитарно-макрофагальной инфильтрации, поддерживающий хронический воспалительный процесс в жировой ткани. Функциональное разнообразие макрофагов проявляется в их различных ролях, управляемых определенными сигнальными факторами (Glass et al., 2016). Стимуляция провоспалительными медиаторами (IFNy, IL6, TNF-a) приводит к поляризации макрофагов по провоспалительному пути (М1-тип), что сопровождается экспрессией провоспалительных маркеров и усилением их фагоцитарной функции, способствуя поддержанию воспалительного каскада (Gosselin et al., 2014). В присутствии антивоспалительных цитокинов (IL-10 и IL-13), макрофаги принимают противовоспалительный фенотип (M2), направленный на подавление воспаления и восстановление тканей (Gosselin et al., 2014; Toobian et al., 2021).

Однако, воспалительный процесс в жировой ткани не ограничивается только иммунными клетками. Имеются убедительные доказательства того, что в патогенез хронического воспаления при ожирении вовлекаются

непосредственно сами адипоциты. Под воздействием повреждающих факторов (окислительный стресс, воспалительные цитокины, повышенные концентрации свободных жирных кислот) происходит активация внутриклеточных сигнальных путей, опосредованных клеточными киназами (MAPK; c-Jun). Они оказывают влияние на экспрессию провоспалительных генов посредством активации ядерных факторов AP-1 и NF-kB (Checco et al., 2020).

Адипоциты являются активными продуцентами цитокинов (Wang and He, 2018; Uti et al., 2025) и адипокинов, внося существенный вклад в формирование хронического воспаления и развитие метаболической дисфункции (Ebert et al., 2018). Помимо провоспалительных цитокинов, адипоциты продуцируют противовоспалительные медиаторы, однако их синтез и концентрация снижаются по мере нарастания массы тела (Dermitzaki et al., 2017), что приводит к доминированию провоспалительных факторов. Роль адипоцитов в развитии воспаления не ограничивается только продукцией цитокинов. На их поверхности присутствуют толл-подобные рецепторы (TLR), в частности TLR2 и TLR4, которые активируются бактериальными липопротеинами и липополисахаридом (ЛПС) соответственно (Arneth, 2025). Активация TLR приводит к активации NF-kB и индукции транскрипции подконтрольных генов. TLR также принимают участие в регуляции метаболизма, активируясь определенными типами липидов (Ruysschaert and Lonez, 2015). Насыщенные жирные кислоты активируют как TLR2, так и TLR4, а ненасыщенные жирные кислоты ингибируют TLR-опосредованную передачу сигналов и экспрессию генов, подконтрольных NF-kB, таких как TNF-a и IL-6 (Qatanani et al., 2007). Активация TLRs при гиперлипидемических состояниях усиливает воспаление и способствует усугублению хронического воспаления при ожирении (Wolowczuk et al., 2008).

1.2. Роль адипокинов и окислительного стресса в развитии метаболических нарушений при ожирении

Адипокины - биологически активные соединения гормональной природы, продуцируемые клетками жировой ткани, - обладают двунаправленной способностью регулировать воспалительные процессы. Будучи центральными медиаторами метаболического гомеостаза, они оказывают влияние как на локальные процессы в жировой ткани, так и на системное воспаление. Часть адипокинов инициирует развитие воспалительных изменений в адипозной ткани и опосредует системную цитокиновую реакцию, приводящую к периферической инсулинорезистентности (Kirichenko et al., 2022). Важным аспектом их действия является также стимуляция процессов миграции и тканевой инфильтрации макрофагов. Адипонектин считается одним из наиболее важных медиаторов с противовоспалительным действием (Ouedraogo et al., 2007). Этот адипокин, продуцируемый дифференцированными адипоцитами, оказывает регуляторное действие на воспалительные процессы, энергетический гомеостаз, метаболизм глюкозы и липидов (Nguyen et al., 2020). В отличие от других адипокинов, экспрессия и концентрация адипонектина в плазме не повышаются, а снижаются при широком спектре заболеваний, сопровождающихся инсулинорезистентностью и ожирением (González-Sánchez et al., 2005). Высокие уровни адипонектина связаны с потерей веса. Адипонектин улучшает чувствительность к инсулину, уменьшает поток свободных жирных кислот и увеличивает их окисление, ингибирует основные глюконеогенные ферменты печени, снижает высвобождение глюкозы печенью и мышцами, и стимулирует утилизацию глюкозы и окисление жирных кислот (Lastra et al., 2015). Адипонектин проявляет высокую противовоспалительную и антиатерогенную активность, ингибируя адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам, трансформацию макрофагов в пенистые клетки и активацию

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ивашкевич Дарья Никодимовна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Соколова К. В. Макрофаги печени как ключевые регуляторы тканевого гомеостаза в органе / К. В. Соколова, И. Г. Данилова //Уральский медицинский журнал. - 2023. - Т. 22. - №. 6. - С. 85-93.

2. 'Adipaging': aging and obesity share biological hallmarks related to a dysfunctional adipose tissue / L.M. Pérez, B. Bernal, N. Lorenzo et al. // Journal of Physiology. - 2016. - Vol. 594, № 12. - P. 3187-3207.

3. Abdalla, H.B. Activation of PPAR-y induces macrophage polarization and reduces neutrophil migration mediated by heme oxygenase 1 / H.B. Abdalla, M.H. Napimoga, A.H. Lopes et al. // International Immunopharmacology. - 2020. - Vol. 84. - P. 106565.

4. Activation of farnesoid X receptor (FXR) protects against fructose-induced liver steatosis via inflammatory inhibition and ADRP reduction / X. Liu, J. Zhang, G. Ming et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2014. - Vol. 450, № 1. - P. 117-123.

5. Adipocytes properties and crosstalk with immune system in obesity-related inflammation / G. Maurizi, L. Della Guardia, A. Maurizi et al. // Journal of Cellular Physiology. - 2018. - Vol. 233, № 1. - P. 88-97.

6. Adiponectin and its role in inflammatory process of obesity / A. Febriza, R. Ridwan, S. As'Ad et al. // Molecular and Cellular Biomedical Sciences. - 2019. - Vol. 3, № 2. - P. 60-66.

7. Adiponectin deficiency increases leukocyte-endothelium interactions via upregulation of endothelial cell adhesion molecules in vivo / R. Ouedraogo, Y. Gong, B. Berzins et al. // Journal of Clinical Investigation. - 2007. - Vol. 117, № 6. - P. 1718-1726.

8. Adiponectin levels may help assess the clinical repercussions of obesity irrespective of body mass index / E. Dermitzaki, P.D. Avgoustinaki, E.C. Spyridaki et al. // Hormones. - 2017. - Vol. 16, № 3. - P. 271-281.

9. Adiponectin reduces apoptosis of diabetic cardiomyocytes by regulating miR-711/TLR4 axis / Y. Zuo, P. Wang, P. Liu et al. // Diabetology & Metabolic Syndrome. - 2022. - Vol. 14, № 1. - P. 131.

10. Adiponectin reduces ER stress-induced apoptosis through PPARa transcriptional regulation of ATF2 in mouse adipose / Z. Liu, L. Gan, T. Zhang et al. // Cell Death & Disease. - 2016. - Vol. 7, № 11. - P. e2487.

11. Adiponectin: A Promising Target for the Treatment of Diabetes and Its Complications / M. Begum, M. Choubey, M.B. Tirumalasetty et al. // Life. - 2023. -Vol. 13, № 11. - P. 2213.

12. Adipose tissue macrophages and their role in obesity-associated insulin resistance: an overview of the complex dynamics at play / S. Guria, A. Hoory, S. Das et al. // Bioscience Reports. - 2023. - Vol. 43, № 3. - P. BSR20220200.

13. Adipose tissue macrophages induce hepatic neutrophil recruitment and macrophage accumulation in mice / M. Bijnen, P.J. van Gaalen, J.A. van Diepen et al. // Gut. - 2018. - Vol. 67, № 7. - P. 1317-1327.

14. Adipose tissue macrophages promote myelopoiesis and monocytosis in obesity / P.R. Nagareddy, M. Kraakman, S.L. Masters et al. // Cell Metabolism. - 2014. -Vol. 19, № 5. - P. 821-835.

15. Advanced-age C57BL/6JRj mice do not develop obesity upon western-type diet exposure / E. Vercalsteren, J. Van Camp, J. Buyse et al. // Adipocyte. - 2019. - Vol. 8, № 1. - P. 105-113.

16. Age-related sensitivity to endotoxin-induced liver inflammation: Implication of inflammasome/IL-1p for steatohepatitis / K.W. Chung, D.H. Kim, M.H. Park et al. // Aging Cell. - 2015. - Vol. 14, № 4. - P. 524-533.

17. Agnew, H.S. Interventions for weight reduction in obesity to improve survival in women with endometrial cancer / H. Agnew, S. Kitson, E.J. Crosbie // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2023. - № 3.

18. An afferent vagal nerve pathway links hepatic PPARa activation to glucocorticoid-induced insulin resistance and hypertension / C. Bernal-Mizrachi, S. Weng, C. Feng et al. // Cell Metabolism. - 2007. - Vol. 5, № 2. - P. 91-102.

19. Anandamide improves food intake and orexinergic neuronal activity in the chronic sleep deprivation induction model in rats by modulating the expression of the CB1 receptor in the lateral hypothalamus / R. Belali, S.A. Mard, S.E. Khoshnam et al. // Neuropeptides. - 2023. - Vol. 101. - P. 102336.

20. Arneth, B. Interactions among nutrition, metabolism and the immune system in the context of starvation and nutrition-stimulated obesity / B. Arneth // Nutrition & Diabetes. - 2025. - Vol. 15, № 1. - P. 26.

21. Atherogenic inflammatory and oxidative stress markers in relation to overweight values in male former athletes / E. Pihl, T. Jurimae, J. Jurimae et al. // International Journal of Obesity. - 2006. - Vol. 30, № 1. - P. 141-146.

22. Attenuation of acute pancreatitis by peroxisome proliferator-activated receptora in rats: the effect on Toll-like receptor signaling pathways / J.L. Ding, B. Li, Y.Q. Zhang et al. // Pancreas. - 2013. - Vol. 42, № 1. - P. 114-122.

23. Azemi, A.K. Obesity-driven hunger: From pathophysiology to intervention / A.K. Azemi, Y.B. Mutalub, M. Abdulwahab et al. // Obesity Medicine. - 2025. - P. 100588.

24. Bagher, A.M. The Endocannabinoid System as a Therapeutic Target in Diabetic Peripheral Neuropathic Pain: A Review / A.M. Bagher // Journal of Microscopy and Ultrastructure. - 2021. - Vol. 10, № 2. - P. 47-54.

25. Batty, M. The role of oxidative stress in atherosclerosis / M. Batty, M.R. Bennett, E. Yu // Cells. - 2022. - Vol. 11, № 23. - P. 3843.

26. Beery, A.K. Inclusion of females does not increase variability in rodent research studies / A.K. Beery // Current Opinion in Behavioral Sciences. - 2018. - Vol. 23. - P. 143-149.

27. Befort, K. Interactions of the opioid and cannabinoid systems in reward: Insights from knockout studies / K. Befort // Frontiers in Pharmacology. - 2015. -Vol. 6. - P. 6.

28. Behavioral and Psychological Factors Affecting Weight Loss Success / K. Pigsborg, A.Z. Kalea, S. De Dominicis et al. // Current Obesity Reports. - 2023. -Vol. 12, № 3. - P. 223-230.

29. Benefits and risks of bariatric surgery in adults: a review / D.E. Arterburn, D.A. Telem, R.F. Kushner et al. // JAMA. - 2020. - Vol. 324, № 9. - P. 879-887.

30. Bojesen, I.N. Binding of anandamide to bovine serum albumin / I.N. Bojesen, H.S. Hansen // Journal of Lipid Research. - 2003. - Vol. 44, № 9. - P. 1790-1794.

31. Bojesen, I.N. Membrane transport of anandamide through resealed human red blood cell membranes / I.N. Bojesen, H.S. Hansen // Journal of Lipid Research. -2005. - Vol. 46, № 8. - P. 1652-1659.

32. Boudry, G. Development of a functional dairy snack containing oleoylethanolamide that reduces food intake in normal-weight and obese minipigs / G. Boudry, I. Mennella, O. Menard et al. // Journal of Functional Foods. - 2023. - Vol. 111. - P. 105916.

33. C57 BL/6J mice as a polygenic developmental model of diet-induced obesity / D.T. Chu, N.V. Phuong, N.T. Nga et al. // Physiological Reports. - 2017. - Vol. 5, № 7. - P.e13093.

34. Cao, H. Role of peroxisome proliferator-activated receptor a in atherosclerosis / H. Cao, G. Wen, H. Li // Molecular Medicine Reports. - 2014. - Vol. 9, № 5. - P. 1755-1760.

35. Carobbio, S. Adipose Tissue Dysfunction Determines Lipotoxicity and Triggers the Metabolic Syndrome: Current Challenges and Clinical Perspectives / S. Carobbio,

V. Pellegrinelli, A. Vidal-Puig // Advances in Experimental Medicine and Biology. -2024. - Vol. 1460. - P. 231-272.

36. CD163, a Hemoglobin/Haptoglobin Scavenger Receptor, After Intracerebral Hemorrhage: Functions in Microglia/Macrophages Versus Neurons / T. Garton, R.F. Keep, Y. Hua et al. // Translational Stroke Research. - 2017. - Vol. 8, № 6. - P. 612616.

37. CD68/macrosialin: not just a histochemical marker / D.A. Chistiakov, M.C. Killingsworth, V.A. Myasoedova et al. // Laboratory Investigation. - 2017. - Vol. 97, № 1. - P. 4-13.

38. Central mechanisms mediating the hypophagic effects of oleoylethanolamide and N-acylphosphatidylethanolamines: different lipid signals? / A. Romano, B. Tempesta, G. Provensi et al. // Frontiers in Pharmacology. - 2015. - Vol. 6. - P. 137.

39. Chemical chaperones reduce ER stress and adipose tissue inflammation in high fat diet-induced mouse model of obesity / Y. Chen, Z. Wu, S. Zhao et al. // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - P. 27486.

40. Chronic sleep disruption alters gut microbiota, induces systemic and adipose tissue inflammation and insulin resistance in mice / V.A. Poroyko, M.J. Morowitz, L. Bell et al. // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - P. 35405.

41. Circulating Fatty Acids Associate with Metabolic Changes in Adolescents Living with Obesity / B. Subosic, J. Kotur-Stevuljevic, N. Bogavac-Stanojevic et al. // Biomedicines. - 2024. - Vol. 12, № 4. - P. 883.

42. Comparative analyses of isoforms of the calcium-independent phosphatidylethanolamine N-acyltransferase PLAAT-1 in humans and mice / Z. Hussain, T. Uyama, K. Kawai et al. // Journal of Lipid Research. - 2016. - Vol. 57, № 11. - P. 2051-2060.

43. Compounds, Compositions and Treatment of Oleoylethanolamide-Like Modulators of PPARalpha / National Center for Biotechnology Information // PubChem Patent Summary for US-2005054730-A1. - 2025. - 10 March.

44. Corrales, P. PPARs and Metabolic Disorders Associated with Challenged Adipose Tissue Plasticity / P. Corrales, A. Vidal-Puig, G. Medina-Gómez // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19, № 7. - P. 2124.

45. Correlation between estrogen levels with lipid profile in menopause women in West Sumatera / A. Ariadi, Y. Yusrawati, D. Lestari et al. // Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. - 2019. - Vol. 7, № 13. - P. 2084.

46. Crosstalk between microRNAs and peroxisome proliferator-activated receptors and their emerging regulatory roles in cardiovascular pathophysiology / Y.F. Zhang, H.M. Xu, F. Yu et al. // PPAR Research. - 2018. - Vol. 2018. - P. 8530371.

47. Cunningham, R. P. Liver zonation-revisiting old questions with new technologies / R. P. Cunningham, N. Porat-Shliom //Frontiers in physiology. - 2021. - T. 12. - C. 732929.

48. Current guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review with comparative analysis / S. Leoni, M. Tovoli, L. Napoli et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2018. - Vol. 24, № 30. - P. 3361-3373.

49. D. Kaloni, BCL-2 protein family: attractive targets for cancer therapy / D. Kaloni, F. Diepstraten, A. Strasser et al. // Apoptosis. - 2023. - Vol. 28, № 1. - P. 2038.

50. De Paoli, M. The role of estrogen in insulin resistance: a review of clinical and preclinical data / M. De Paoli, A. Zakharia, G.H. Werstuck // The American Journal of Pathology. - 2021. - Vol. 191, № 9. - P. 1490-1498.

51. Dedic, N. The CRF family of neuropeptides and their receptors - mediators of the central stress response / A. Chen, J.M. Deussing // Current Molecular Pharmacology. - 2018. - Vol. 11, №. 1. - P. 4-31.

52. Deficiency of the leukotriene B4 receptor, BLT-1, protects against systemic insulin resistance in diet-induced obesity / M. Spite, L.V. Norling, L. Summers et al. // Journal of Immunology. - 2011. - Vol. 187, № 4. - P. 1942-1949.

53. Diet-induced obesity disrupts histamine-dependent oleoylethanolamide signaling in the mouse liver / L. Lin, Y. Chu, T. Thibault et al. // Pharmacology. -2022. - Vol. 107, № 7-8. - P. 423-432.

54. Dietary oleic acid drives obesogenic adipogenesis via modulation of LXRa signaling / A. Wing, E. Jeffery, C.D. Church et al. // Cell Reports. - 2025. - Vol. 44, № 4. - P. 115527.

55. Differential lipid partitioning between adipocytes and tissue macrophages modulates macrophage lipotoxicity and M2/M1 polarization in obese mice / X. Prieur, C.Y. Mok, V.R. Velagapudi et al. // Diabetes. - 2011. - Vol. 60, № 3. - P. 797-809.

56. Dissociation of lipotoxicity and glucotoxicity in a mouse model of obesity-associated diabetes: role of forkhead box O1 (FOXO1) in glucose-induced beta cell failure / O. Kluth, D. Mirhashemi, S. Scherneck et al. // Diabetologia. - 2011. - Vol. 54. - P. 605-616.

57. Dobre, M.-Z. Key Roles of Brown, Subcutaneous, and Visceral Adipose Tissues in Obesity and Insulin Resistance / M.-Z. Dobre, B. Virgolici, O. Timnea // Current Issues in Molecular Biology. - 2025. - Vol. 47, № 5. - P. 343.

58. Dual mechanisms for the fibrate-mediated repression of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 / S. Kourimate, C. Le May, C. Langhi et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Vol. 283, № 15. - P. 9666-9673.

59. Duan, L. Myeloid-restricted CD68 deficiency attenuates atherosclerosis via inhibition of ROS-MAPK-apoptosis axis / L. Duan, Y. Zhao, J. Jia et al. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. - 2023. - Vol. 1869, № 5. -P. 166698.

60. Effect of oleoylethanolamide on diet-induced nonalcoholic fatty liver in rats / L. Li, J. Yang, Y. Ma et al. // Journal of Pharmacological Sciences. - 2015. - Vol. 127, № 3. - P. 244-250.

61. Effects of rapid weight loss on systemic and adipose tissue inflammation and metabolism in obese postmenopausal women / J.O. Alemán, N.M. Iyengar, J.M. Walker et al. // Journal of the Endocrine Society. - 2017. - Vol. 1, № 6. - P. 625-637.

62. Eicosapentaenoic acid and 5-HEPE enhance macrophage-mediated Treg induction in mice / T. Onodera, M. Fukuda, T. Hisano et al. // Scientific Reports. -2017. - Vol. 7. - P. 4560.

63. Endocannabinoids and related N-acylethanolamines: biological activities and metabolism / K. Tsuboi, T. Uyama, Y. Okamoto et al. // Inflammation and Regeneration. - 2018. - Vol. 38. - P. 28.

64. Eng, J.M. Diet-induced models of non-alcoholic fatty liver disease: food for thought on sugar, fat, and cholesterol / J.M. Eng, J.L. Estall // Cells. - 2021. - Vol. 10, № 7. - P. 1805.

65. Environment drives selection and function of enhancers controlling tissue-specific macrophage identities / D. Gosselin, V.M. Link, C.E. Romanoski et al. // Cell. - 2014. - Vol. 159, № 6. - P. 1327-1340.

66. Evidence that TLR4 is not a receptor for saturated fatty acids but mediates lipid-induced inflammation by reprogramming macrophage metabolism / G.I. Lancaster, K.J. Langley, P.J. Berglund et al. // Cell Metabolism. - 2018. - Vol. 27, № 5. - P. 1096-1110.

67. Farris, R.D. Methyl esters in the fatty acid industry / R.D. Farris // Journal of the American Oil Chemists' Society. - 1979. - Vol. 56, № 11 Part 2. - P. 770A-773A.

68. Fatty acid binding proteins 5 and 7 differentially modulate phenotypic response to acute A9-tetrahydrocannabinol in female mice / S. Penman, M. Marion, J. Hamilton et al. // Physiology & Behavior. - 2025. - P. 114999.

69. Fenofibrate Downregulates NF-kB Signaling to Inhibit Pro-inflammatory Cytokine Secretion in Human THP-1 Macrophages and During Primary Biliary Cholangitis / G.M. Gallucci, B. Alsuwayt, A.M. Auclair et al. // Inflammation. -2022. - Vol. 45, № 6. - P. 2570-2581.

70. Food intake regulates oleoylethanolamide formation and degradation in the proximal small intestine / J. Fu, S. Kim, S.K. Park et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2007. - Vol. 282, № 2. - P. 1518-1528.

71. Gadde, K.M. The limits and challenges of antiobesity pharmacotherapy / K.M. Gadde, K.D. Atkins // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2020. - Vol. 21, № 11. - P. 1319-1328.

72. Gao, M. Dual Outcomes of Rosiglitazone Treatment on Fatty Liver / M. Gao, Y. Ma, M. Alsaggar et al. // The AAPS Journal. - 2016. - Vol. 18, № 4. - P. 1023-1031.

73. Geidl-Flueck, B. Fructose drives de novo lipogenesis affecting metabolic health / B. Geidl-Flueck, P.A. Gerber // Journal of Endocrinology. - 2023. - Vol. 257, № 2.

74. Gilbert, M.P. GLP-1 analogs and DPP-4 inhibitors in type 2 diabetes therapy: review of head-to-head clinical trials / M.P. Gilbert, R.E. Pratley // Frontiers in Endocrinology. - 2020. - Vol. 11. - P. 178.

75. Gjermeni, E. Obesity-An Update on the Basic Pathophysiology and Review of Recent Therapeutic Advances / E. Gjermeni, A.S. Kirstein, F. Kolbig et al. // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11, № 10. - P. 1426.

76. Glaser, S.T. Evidence against the presence of an anandamide transporter / S.T. Glaser, M. Kaczocha, D.G. Deutsch // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2003. - Vol. 100, № 7. - P. 4269-4274.

77. Glass, C.K. Molecular control of activation and priming in macrophages / C.K. Glass, G. Natoli // Nature Immunology. - 2016. - Vol. 17, № 1. - P. 26-33.

78. GLP-1 receptor agonists for the treatment of obesity: role as a promising approach / J.Y. Wang, Q.W. Wang, X.Y. Yang et al. // Frontiers in Endocrinology. -2023. - Vol. 14. - P. 1085799.

79. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes / H. Storgaard, L.L. Gluud, C. Bennett et al. // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2017. - Vol. 19, № 6. - P. 906-908.

80. GPR119 activation by DA-1241 alleviates hepatic and systemic inflammation in MASH mice through inhibition of NFkB signaling / S.H. Lee, J.H. Kim, H.J. Kim et al. // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2023. - Vol. 166. - P. 115345.

81. Grygiel-Gorniak, B. Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands: nutritional and clinical implications—a review / B. Grygiel-Gorniak // Nutrition Journal. - 2014. - Vol. 13. - P. 1-10.

82. Guo, Q. Hypoxia in 3T3-L1 adipocytes suppresses adiponectin expression via the PERK and IRE1 unfolded protein response / Q. Guo, S. Jin, H. Hu et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2017. - Vol. 493, № 1. -P. 346-351.

83. Hanlon, C.L. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: The Role of Visceral Adipose Tissue / C.L. Hanlon, L. Yuan // Clinical Liver Disease (Hoboken). - 2022. - Vol. 19, № 3. - P. 106-110.

84. Hanlon, E.C. Impact of circadian rhythmicity and sleep restriction on circulating endocannabinoid (eCB) N-arachidonoylethanolamine (anandamide) / E.C. Hanlon // Psychoneuroendocrinology. - 2020. - Vol. 111. - P. 104471.

85. Hepatic PCSK9 expression is regulated by nutritional status via insulin and sterol regulatory element-binding protein 1c / P. Costet, B. Cariou, G. Lambert et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2006. - Vol. 281, № 10. - P. 6211-6218.

86. Hotamisligil, G.S. Foundations of immunometabolism and implications for metabolic health and disease / G.S. Hotamisligil // Immunity. - 2017. - Vol. 47, № 3.

- P. 406-420.

87. Hussain, Z. Mammalian enzymes responsible for the biosynthesis of N-acylethanolamines / Z. Hussain, T. Uyama, K. Tsuboi et al. // Biochimica et Biophysica Acta - Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2017. - Vol. 1862, № 12.

- P. 1546-1561.

88. Huynh, P.M. Hypoxia signaling in the adipose tissue / P.M. Huynh, F. Wang, Y.A. An // Journal of Molecular Cell Biology. - 2025. - Vol. 16, № 8. - P. mjae039.

89. Hypothalamic endocannabinoids in obesity: an old story with new challenges / C. Miralpeix, A.C. Reguera, A. Fosch et al. // Cellular and Molecular Life Sciences. -2021. - Vol. 78, № 23. - P. 7469-7490.

90. Hypoxia as a Double-Edged Sword to Combat Obesity and Comorbidities / R. Wang, Q. Sun, X. Wu et al. // Cells. - 2022. - Vol. 11, № 23. - P. 3735.

91. Identification of a high-affinity binding site involved in the transport of endocannabinoids / S.A. Moore, T. Nomikos, G. Dickason-Chesterfield et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2005. - Vol. 102, № 49. - P. 17852-17857.

92. Immune cell balance as potential biomarker of progressing non-alcoholic fatty liver disease / L. V. Topchieva, I. V. Kurbatova, O. P. Dudanova et al. //Genes & Cells. - 2024. - Vol. 19. - №. 1. - P. 105-125.

93. Impact of sex on the adaptation of adult mice to long consumption of sweet-fat diet / N. M. Bazhan, T. V. Iakovleva, A. D. Dubinina et al. //Vavilov Journal of genetics and Breeding. - 2020. - Vol. 24. - №. 8. - P. 844.

94. Increased adipocyte O2 consumption triggers HIF-1a, causing inflammation and insulin resistance in obesity / Y.S. Lee, J.Y. Kim, O. Pascua et al. // Cell. - 2014. - Vol. 157, № 6. - P. 1339-1352.

95. Increased plasmatic NETs by-products in patients in severe obesity / M. D'Abbondanza, E.E. Martorelli, M.A. Ricci et al. // Scientific Reports. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 14678.

96. Incretin based drugs and the risk of pancreatic cancer: international multicentre cohort study / L. Azoulay, H. Yin, S.L. Filion et al. // BMJ. - 2016. - Vol. 352.

97. Inflammation is associated with a decrease of lipogenic factors in omental fat in women / O. Poulain-Godefroy, N. Viguerie, C. Cancello et al. // American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2008. - Vol. 295, № 1. - P. R1-R7.

98. Inflammatory Trajectory of Type 2 Diabetes: Novel Opportunities for Early and Late Treatment / V. Pellegrini, R. La Grotta, F. Carreras et al. // Cells. - 2024. - Vol. 13, № 19. - P. 1662.

99. Inhibition of COX-2-mediated eicosanoid production plays a major role in the anti-inflammatory effects of the endocannabinoid N-docosahexaenoylethanolamine (DHEA) in macrophages / J. Meijerink, R. Plastina, W.J. van den Brink et al. // British Journal of Pharmacology. - 2015. - Vol. 172, № 1. - P. 24-37.

100. Inhibition of N-acylethanolamine acid amidase reduces nicotine-induced dopamine activation and reward / C. Sagheddu, M. Scherma, M. Congiu et al. // Neuropharmacology. - 2019. - Vol. 144. - P. 327-336.

101. Insights into the Role of PPARß/ö in NAFLD / J. Chen, L. Montagner, N. Tan et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19, № 7. - P. 1893.

102. Involvement of Iba1 in membrane ruffling and phagocytosis of macrophages/microglia / K. Ohsawa, Y. Imai, H. Kanazawa et al. // Journal of Cell Science. - 2000. - Vol. 113, № 17. - P. 3073-3084.

103. Ionized Calcium Binding Adaptor Molecule 1 (IBA1) / X. Zhang, L.P. Wang, A. Ziober et al. // American Journal of Clinical Pathology. - 2021. - Vol. 156, № 1. -P. 86-99.

104. Jerab, D. Beneficial Effects of Omega-3 Fatty Acids on Obesity and Related Metabolic and Chronic Inflammatory Diseases / D. Jerab, F. Blangero, P.C.T. da Costa et al. // Nutrients. - 2025. - Vol. 17, № 7. - P. 1253.

105. Jung, I. Insulin Resistance, non-alcoholic fatty liver disease, and type 2 diabetes Mellitus: clinical and experimental perspective / I. Jung, D.J. Koo, W.Y. Lee // Diabetes & Metabolism Journal. - 2024. - Vol. 48, № 3. - P. 327-339.

106. Kawai, T. Adipose tissue inflammation and metabolic dysfunction in obesity / T. Kawai, M.V. Autieri, R. Scalia // American Journal of Physiology-Cell Physiology. - 2021. - Vol. 320, № 3. - P. C375-C391.

107. Kawai, T. Adipose tissue inflammation and metabolic dysfunction in obesity / T. Kawai, M.V. Autieri, R. Scalia // American Journal of Physiology - Cell Physiology. - 2021. - Vol. 320, № 3. - P. C375-C391.

108. Kotlyarov S. Immune and metabolic cross-links in the pathogenesis of comorbid non-alcoholic fatty liver disease / S. Kotlyarov //World Journal of Gastroenterology. - 2023. - Vol. 29. - №. 4. - P. 597.

109. L. Qian, Probiotics and dietary intervention modulate the colonic mucosa-associated microbiota in high-fat diet populations / J. Huang, H. Qin // The Turkish Journal of Gastroenterology. - 2020. - Vol. 31, № 4. - P. 295-304.

110. Lastra, G. Perivascular adipose tissue, inflammation and insulin resistance: link to vascular dysfunction and cardiovascular disease / G. Lastra, C. Manrique // Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation. - 2015. - Vol. 22, № 1. - P. 19-26.

111. Lee, B.C. Cellular and molecular players in adipose tissue inflammation in the development of obesity-induced insulin resistance / B.C. Lee, J. Lee // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2014. - Vol. 1842, № 3. - P. 446-462.

112. Lenharo, M. Anti-obesity drugs' side effects: what we know so far / M. Lenharo // Nature. - 2023. - Vol. 622, № 7984. - P. 682.

113. Lipid-induced mechanisms of metabolic syndrome / Y. K. Denisenko, O. Y. Kytikova, T. P. Novgorodtseva et al. //Journal of Obesity. - 2020. - Vol. 2020. - №. 1. - P. 5762395.

114. Little, T.J. Role of cholecystokinin in appetite control and body weight regulation / T.J. Little, M. Horowitz, C. Feinle-Bisset // Obesity Reviews. - 2005. -Vol. 6, № 4. - P. 297-306.

115. Liver X receptors: regulators of cholesterol metabolism, inflammation, autoimmunity, and cancer / M.T. Bilotta, C. Petillo, S. Santoni et al. // Frontiers in Immunology. - 2020. - Vol. 11. - P. 584303.

116. Long-Term Pioglitazone Treatment for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Trial / K. Cusi, B. Orsak, F. Bril et al. // Annals of Internal Medicine. - 2016. - Vol. 165, № 5. - P. 305-315.

117. Low protein diets produce divergent effects on energy balance / A. Pezeshki, R. C. Zapata, A. Singh et al. //Scientific reports. - 2016. - Vol. 6. - №. 1. - P. 25145.

118. Maccarrone, M. Metabolism of the endocannabinoid anandamide: open questions after 25 years / M. Maccarrone // Frontiers in Molecular Neuroscience. -2017. - Vol. 10. - P. 166.

119. Macrophage polarization in human periapical lesions in relation to histopathological diagnosis, clinical features and lesion volume: an ex vivo study / S. Visarnta, C. Ratisoontorn, A. Panichuttra et al. // International Endodontic Journal. -2024. - Vol. 57, № 12. - P. 1829-1847.

120. Macrophage-endothelial cell crosstalk orchestrates neutrophil recruitment in inflamed mucosa / X. Ren, K. Li, M. Yang et al. // Journal of Clinical Investigation. -2023. - Vol. 133, № 15. - P. e170733.

121. Macrophage-specific PPARy controls alternative activation and improves insulin resistance / J.I. Odegaard, R.R. Ricardo-Gonzalez, M.H. Goforth et al. // Nature. - 2007. - Vol. 447, № 7148. - P. 1116-1120.

122. Mansouri, A. Mitochondrial dysfunction and signaling in chronic liver diseases / A. Mansouri, C.H. Gattolliat, T. Asselah // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 155, № 3. - P. 629-647.

123. Mast cell-derived histamine regulates liver ketogenesis via oleoylethanolamide signaling / A. Misto, G. Provensi, S. Vozella et al. // Cell Metabolism. - 2019. - Vol. 29, № 1. - P. 91-102.

124. Maternal organic selenium supplementation alleviates LPS induced inflammation, autophagy and ER stress in the thymus and spleen of offspring piglets

by improving the expression of selenoproteins / D. Ding, G. Wen, H. Li et al. // Food & Function. - 2021. - Vol. 12, № 22. - P. 11214-11228.

125. Mechanism underlying the formation of a cluster of metabolic syndrome / S. I. Kseneva, E. V. Borodulina, V. V. Udut et al. //Endocrine, Metabolic & Immune Disorders-Drug Targets (Formerly Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders). - 2020. - Vol. 20. - №. 4. - P. 564-569.

126. Mirabelli, M. Hypoxia in Human Obesity: New Insights from Inflammation towards Insulin Resistance—A Narrative Review / M. Mirabelli, R. Misiti, L. Sicilia et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2024. - Vol. 25, № 18. - P. 9802.

127. Mock, E.D. Anandamide and other N-acylethanolamines: a class of signaling lipids with therapeutic opportunities / E.D. Mock, B. Gagestein, M. van der Stelt // Progress in Lipid Research. - 2023. - Vol. 89. - P. 101194.

128. Molecular actions of PPARa in lipid metabolism and inflammation / N. Bougarne, R. Paumelle, S. Caron et al. // Endocrine Reviews. - 2018. - Vol. 39, № 5. - P.760-802.

129. Molecular mechanisms of lipotoxicity and glucotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease / M. Mota, A. Banini, S. Cazanave et al. // Metabolism. - 2016. - Vol. 65, № 8. - P. 1049-1061.

130. Mouse models of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): pathomechanisms and pharmacotherapies / T. Fang, W. Wang, Z. Li et al. // International Journal of Biological Sciences. - 2022. - Vol. 18, № 15. - P. 5681.

131. N-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase and fatty acid amide hydrolase inhibition differentially affect N-acylethanolamine levels and macrophage activation / M. Alhouayek, P. Bottemanne, A. Makriyannis et al. // Biochimica et Biophysica Acta - Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2017. - Vol. 1862, № 5. - P. 474-484.

132. Nguyen, T.M.D. Adiponectin: Role in Physiology and Pathophysiology / T.M.D. Nguyen // International Journal of Preventive Medicine. - 2020. - Vol. 11. - P. 136.

133. Nogueira, J.P. Role of Insulin Resistance in the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in People with Type 2 Diabetes: From Bench to Patient Care / J.P. Nogueira, K. Cusi // Diabetes Spectrum. - 2024. - Vol. 37, № 1. - P. 20-28.

134. Nonalcoholic fatty liver disease: Evolving paradigms / A. Lonardo, S. Ballestri, G. Marchesini et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2017. - Vol. 23, № 36. -P. 6571-6592.

135. Obesity and cancer: a current overview of epidemiology, pathogenesis, outcomes, and management / S. Pati, M. Irfan, A. Jameel et al. // Cancers. - 2023. -Vol. 15, № 2. - P. 485.

136. Obesity-associated improvements in metabolic profile through expansion of adipose tissue / J.Y. Kim, E. van de Wall, M. Laplante et al. // Journal of Clinical Investigation. - 2007. - Vol. 117, № 9. - P. 2621-2637.

137. Obesity, adiponectin and vascular inflammatory disease / N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita et al. // Current Opinion in Lipidology. - 2003. - Vol. 14, № 6. - P. 561-566.

138. Occurrence of nausea, vomiting and diarrhoea reported as adverse events in clinical trials studying glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a systematic analysis of published clinical trials / K. Bettge, M. Kahle, A. Abd El Aziz et al. // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2017. - Vol. 19, № 3. - P. 336-347.

139. Olefsky, J.M. Macrophages, inflammation, and insulin resistance / J.M. Olefsky, C.K. Glass // Annual Review of Physiology. - 2010. - Vol. 72. - P. 219246.

140. Oleic acid-derived oleoylethanolamide: A nutritional science perspective / K.J. Bowen, P.M. Kris-Etherton, G.C. Shearer et al. // Progress in Lipid Research. - 2017. - Vol. 67. - P. 1-15.

141. Oleoylethanolamide decreases frustration stress-induced binge-like eating in female rats: A novel potential treatment for binge eating disorder / A. Romano, M. Micioni Di Bonaventura, C. Gallelli et al. // Neuropsychopharmacology. - 2020. -Vol. 45, № 11. - P. 1931-1941.

142. Oleoylethanolamide exerts anti-inflammatory effects on LPS-induced THP-1 cells by enhancing PPARa signaling and inhibiting the NF-kB and ERK1/2/AP-1/STAT3 pathways / L. Yang, L. Li, L. Chen et al. // Scientific Reports. - 2016. -Vol. 6. - P. 34611.

143. Oleoylethanolamide increases the expression of PPAR-A and reduces appetite and body weight in obese people: a clinical trial / P. Laleh, K. Yaser, B. Abolfazl et al. // Appetite. - 2018. - Vol. 128. - P. 44-49.

144. Oleoylethanolamide stimulates lipolysis by activating the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor a (PPAR-a) / M. Guzman, E. Lo Verme, J. Fu et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279, № 27. - P. 2784927854.

145. Palmitoleoylethanolamide Is an Efficient Anti-Obesity Endogenous Compound: Comparison with Oleylethanolamide in Diet-Induced Obesity / R. Tovar, A.L. Gavito, A. Vargas et al. // Nutrients. - 2021. - Vol. 13, № 8. - P. 2589.

146. Palmitoylethanolamide modulation of microglia activation: characterization of mechanisms of action and implication for its neuroprotective effects / A. D'Aloia, P. Molteni, G. Gullo et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 6. - P. 3054.

147. Pararasa, C. Ageing, adipose tissue, fatty acids and inflammation / C. Pararasa, C.J. Bailey, H.R. Griffiths // Biogerontology. - 2015. - Vol. 16. - P. 235-248.

148. Pathogenesis of insulin resistance in metabolic obesity / L. S. Litvinova, E. V. Kirienkova, I. O. Mazunin et al. //Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2014. - Vol. 8. - №. 3. - P. 192-202.

149. Pathogenetic Mechanisms of Outbreak and Development of Cardiac Autonomic Neuropathy in Patients with Metabolic Syndrome/ S. I. Kseneva, E. V. Borodulina, O. Y. Trifonova et al. //Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2017. - Vol. 164. - №. 1. - P. 10-14.

150. Penberthy, K.K. Apoptotic cell recognition receptors and scavenger receptors / K.K. Penberthy, K.S. Ravichandran // Immunological Reviews. - 2016. - Vol. 269, № 1. - P. 44-59.

151. Peroxisome proliferator-activated receptor y (PPARy) induces the gene expression of integrin aVß5 to promote macrophage M2 polarization / Q. Yao, J. Liu, Z. Zhang et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2018. - Vol. 293, № 43. - P. 16572-16582.

152. Pharmacological potential of endocannabinoid and endocannabinoid-like compounds in protecting intestinal structure and metabolism under high-fat conditions / F. Vari, I. Serra, M. Friuli et al. // Frontiers in Pharmacology. - 2025. - Vol. 16. - P. 1567543.

153. Physical exercise positively modulates nonalcoholic steatohepatitis-related hepatic endoplasmic reticulum stress / E. Passos, D. Pereira, C. Gon5alves et al. // Journal of Cellular Biochemistry. - 2022. - Vol. 123, № 10. - P. 1647-1662.

154. Plasticity of epididymal adipose tissue in response to diet-induced obesity at single-nucleus resolution / A.K. Sarvari, E.L. Van Hauwaert, L. Markussen et al. // Cell Metabolism. - 2021. - Vol. 33, № 2. - P. 437-453.

155. Poblete, J.M.S. Macrophage HIF-1a mediates obesity-related adipose tissue dysfunction via interleukin-1 receptor-associated kinase M / J.M.S. Poblete, M.N. Ballinger, S. Bao et al. // American Journal of Physiology - Endocrinology and Metabolism. - 2020. - Vol. 318, № 5. - P. E689-E700.

156. Polarization of macrophages in human adipose tissue is related to the fatty acid spectrum in membrane phospholipids / R. Poledne, J. Kovar, M. Stepan et al. // Nutrients. - 2019. - Vol. 12, № 1. - P. 8.

157. Potentiation of IL-4 Signaling by Retinoic Acid in Intestinal Epithelial Cells and Macrophages—Mechanisms and Targets / C. Chen, A.D. Smith, L. Cheung et al. // Frontiers in Immunology. - 2020. - Vol. 11. - P. 605.

158. PPAR Alpha as a Metabolic Modulator of the Liver: Role in the Pathogenesis of Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) / S. Todisco, A. Santarsiero, P. Convertini et al. // Biology (Basel). - 2022. - Vol. 11, № 5. - P. 792.

159. PPAR-alpha agonists as novel antiepileptic drugs: preclinical findings / M. Puligheddu, G. Pillolla, M. Melis et al. // PLOS One. - 2013. - Vol. 8, № 5. - P. e64541.

160. PPAR-y-induced changes in visceral fat and adiponectin levels are associated with improvement of steatohepatitis in patients with NASH / A. Gastaldelli, S. Sabatini, F. Carli et al. // Liver International. - 2021. - Vol. 41, № 11. - P. 26592670.

161. Pro-inflammatory CD11c+ CD206+ adipose tissue macrophages are associated with insulin resistance in human obesity / J.M. Wentworth, G. Naselli, W.A. Brown et al. // Diabetes. - 2010. - Vol. 59, № 7. - P. 1648-1656.

162. Puma is a dominant regulator of oxidative stress induced Bax activation and neuronal apoptosis / D. Steckley, M. Karajgikar, L.B. Dale et al. // Journal of Neuroscience. - 2007. - Vol. 27, № 47. - P. 12989-12999.

163. Qatanani, M. Mechanisms of obesity-associated insulin resistance: many choices on the menu / M. Qatanani, M.A. Lazar // Genes & Development. - 2007. -Vol. 21, № 12. - P. 1443-1455.

164. Ramachandran, A. Oxidative stress and acute hepatic injury / A. Ramachandran, H. Jaeschke // Current Opinion in Toxicology. - 2018. - Vol. 7. - P. 17-21.

165. Randomized trial of a high protein, partial meal replacement program with or without alternate day fasting: similar effects on weight loss, retention status,

nutritional, metabolic, and behavioral outcomes / J. Bowen, M. Brindal, G. JamesMartin et al. // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 9. - P. 1145.

166. Recazens, E. Hormone-sensitive lipase: sixty years later / E. Recazens, E. Mouisel, D. Langin // Progress in Lipid Research. - 2021. - Vol. 82. - P. 101084.

167. Recent Progress in N-Acylethanolamine Research: Biological Functions and Metabolism Regulated by Two Distinct N-Acyltransferases: cPLA2e and PLAAT Enzymes / T. Uyama, S. Sasaki, M. Okada-Iwabu et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2025. - Vol. 26, № 7. - P. 3359.

168. Relationship Between 12 Adipocytokines and Distinct Components of the Metabolic Syndrome / T. Ebert, C. Gebhardt, M. Scholz et al. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2018. - Vol. 103, № 3. - P. 1015-1023.

169. Response to Pioglitazone in Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis With vs Without Type 2 Diabetes / F. Bril, S. Kalavalapalli, V.C. Clark et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - Vol. 16, № 4. - P. 558-566.e2.

170. Risks and Benefits of Intermittent Fasting for the Aging Cardiovascular System / M. Ozcan, M. Abdellatif, A. Javaheri et al. // The Canadian Journal of Cardiology. -2024. - Vol. 40, № 8. - P. 1445-1457.

171. Ritter, J.K. Anandamide and its metabolites: what are their roles in the kidney? / J.K. Ritter, G. Li, M. Xia et al. // Frontiers in Bioscience (Scholar Edition). - 2016. -Vol. 8, № 2. - P. 264-277.

172. Ritter, R.C. Gastrointestinal mechanisms of satiation for food / R.C. Ritter // Physiology & Behavior. - 2004. - Vol. 81, № 2. - P. 249-273.

173. Rogero, M.M. Obesity, Inflammation, Toll-Like Receptor 4 and Fatty Acids / M.M. Rogero, P.C. Calder // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 4. - P. 432.

174. Roingeard, P. Lipid droplet hijacking by intracellular pathogens / P. Roingeard, R.C.N. Melo // Cellular Microbiology. - 2017. - Vol. 19, № 1. - P. e12688.

175. Role of adipose tissue macrophages in obesity-related disorders / S. Chakarov, C. Bleriot, F. Ginhoux // Journal of Experimental Medicine. - 2022. - Vol. 219, № 7.

- P. e20211948.

176. Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease / Z. Chen, R. Tian, Y. She et al. // Free Radical Biology and Medicine. - 2020. - Vol. 152. - P. 116-141.

177. Role of PPARa in inflammatory response of C2C12 myotubes / Y. Shimizu, K. Hamada, T. Guo et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. -2024. - Vol. 694. - P. 149413.

178. Romano, A. Oleoylethanolamide decreases frustration stress-induced binge-like eating in female rats: a novel potential treatment for binge eating disorder / A. Romano, M.V. Micioni Di Bonaventura, C.A. Gallelli et al. // Neuropsychopharmacology. - 2020. - Vol. 45, № 11. - P. 1931-1941.

179. Ruysschaert, J.M. Role of lipid microdomains in TLR-mediated signalling / J.M. Ruysschaert, C. Lonez // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Biomembranes. - 2015. - Vol. 1848, № 9. - P. 1860-1867.

180. Scheja, L. The endocrine function of adipose tissues in health and cardiometabolic disease / L. Scheja, J. Heeren // Nature Reviews Endocrinology. -2019. - Vol. 15, № 9. - P. 507-524.

181. Scholzen, T. The Ki-67 protein: from the known and the unknown / T. Scholzen, J. Gerdes // Journal of Cellular Physiology. - 2000. - Vol. 182, № 3. - P. 311-322.

182. Schrover, I.M. Adipose Tissue Dysfunction: Clinical Relevance and Diagnostic Possibilities / I.M. Schrover, W. Spiering, T. Leiner et al. // Hormone and Metabolic Research. - 2016. - Vol. 48, № 4. - P. 213-225.

183. Sebastian, S.A. Intermittent fasting and cardiovascular disease: A scoping review of the evidence / S.A. Sebastian, Y. Shah, C. Arsene // Disease-a-month : DM.

- 2024. - Vol. 70, № 11. - P. 101778.

184. Seidah, N.G. The proprotein convertases are potential targets in the treatment of dyslipidemia / N.G. Seidah, A. Prat // Journal of Molecular Medicine. - 2007. - Vol. 85. - P. 685-696.

185. Serum and aqueous humor adiponectin levels correlate with diabetic retinopathy development and progression / H.S. Yang, J.E. Woo, S.J. Lee et al. // PLoS One. - 2021. - Vol. 16, № 11. - P. e0259683.

186. Sex differences and the role of PPAR alpha in experimental stroke / A.L. Dotson, S. Wang, C. Chen et al. // Metabolic Brain Disease. - 2016. - Vol. 31. - P. 539-547.

187. Sex differences in a mouse model of diet-induced obesity: the role of the gut microbiome / S. Stapleton, A. Kulkarni, X. Wang et al. // Biology of Sex Differences. - 2024. - Vol. 15, № 1. - P. 5.

188. Sex differences in appetitive and reactive aggression / A.V. Aubry, C.M. Floresco, J.P. Fadel et al. // Neuropsychopharmacology. - 2022. - Vol. 47, № 10. - P. 1746-1754.

189. Significant increase in oxidative stress indices in erythrocyte membranes of obese patients with metabolically-associated fatty liver disease / V. Tutino, V. De Nunzio, R. Donghia et al. // Journal of Personalized Medicine. - 2024. - Vol. 14, № 3. - P. 315.

190. Sihag, J. Oleoylethanolamide: The role of a bioactive lipid amide in modulating eating behaviour / J. Sihag, P.J.H. Jones // Obesity Reviews. - 2018. - Vol. 19, № 2. -P. 178-197.

191. Simard, M. Biosynthesis and metabolism of endocannabinoids and their congeners from the monoacylglycerol and N-acyl-ethanolamine families / M. Simard, A.S. Archambault, J.P.C. Lavoie et al. // Biochemical Pharmacology. - 2022. - Vol. 205. - P. 115261.

192. Singh, M. Inflammatory processes in obesity: focus on endothelial dysfunction and the role of adipokines as inflammatory mediators / M. Singh, F. Benencia // International Reviews of Immunology. - 2019. - Vol. 38, № 4. - P. 157-171.

193. Sodium butyrate ameliorates high-fat-diet-induced non-alcoholic fatty liver disease through peroxisome proliferator-activated receptor a-mediated activation of ß oxidation and suppression of inflammation / B. Sun, L. Jia, B. Yang et al. // Journal of Agricultural and Food Chemistry. - 2018. - Vol. 66, № 29. - P. 7633-7642.

194. Song, Z. Regulation and metabolic significance of de novo lipogenesis in adipose tissues / Z. Song, A.M. Xiaoli, F. Yang // Nutrients. - 2018. - Vol. 10, № 10. - P. 1383.

195. Sperm Release From the Oviductal Epithelium Depends on Ca(2+) Influx Upon Activation of CB1 and TRPV1 by Anandamide / M.G. Gervasi, C. Osycka-Salut, T. Sanchez et al. // Journal of Cellular Biochemistry. - 2016. - Vol. 117, № 2. - P. 320333.

196. Spleen volume is independently associated with non-alcoholic fatty liver disease, liver volume and liver fibrosis / S. Helgesson, S. Tarai, T. Langner et al. // Heliyon. - 2024. - Vol. 10, № 8.

197. Stern, J.H. Adiponectin, Leptin, and Fatty Acids in the Maintenance of Metabolic Homeostasis through Adipose Tissue Crosstalk / J.H. Stern, J.M. Rutkowski, P.E. Scherer // Cell Metabolism. - 2016. - Vol. 23, № 5. - P. 770-784.

198. Strader, A.D. Gastrointestinal hormones and food intake / A.D. Strader, S.C. Woods // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128, № 1. - P. 175-191.

199. Su, X. The relationship between non-alcoholic fatty liver and skeletal muscle mass to visceral fat area ratio in women with type 2 diabetes / X. Su, J. Xu, C. Zheng // BMC Endocrine Disorders. - 2019. - Vol. 19, №. 1. - P. 76.

200. Subcutaneous adipose tissue and systemic inflammation are associated with peripheral but not hepatic insulin resistance in humans / B.W. Van der Kolk, M. Kalafati, M.C. Adriaanse et al. // Diabetes. - 2019. - Vol. 68, № 12. - P. 2247-2258.

201. Subtype-Specific Surface Proteins on Adipose Tissue Macrophages and Their Association to Obesity-Induced Insulin Resistance / K. Strand, N. Stiglund, M.E. Haugst0yl et al. // Frontiers in Endocrinology (Lausanne). - 2022. - Vol. 13. - P. 856530.

202. Svetashev, V.I. Mild method for preparation of 4,4-dimethyloxazoline derivatives of polyunsaturated fatty acids for GC-MS / V.I. Svetashev // Lipids. -2011. - Vol. 46, № 5. - P. 463-467.

203. Taherkhani, S. A Brief Overview of Oxidative Stress in Adipose Tissue with a Therapeutic Approach to Taking Antioxidant Supplements / S. Taherkhani, K. Suzuki, R.T. Ruhee // Antioxidants (Basel). - 2021. - Vol. 10, № 4. - P. 594.

204. Tao, C. Regulation of glucose and lipid homeostasis by adiponectin: effects on hepatocytes, pancreatic ß cells and adipocytes / C. Tao, A. Sifuentes, W.L. Holland // Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2014. - Vol. 28, № 1. - P. 43-58.

205. The concept of normal weight obesity / E. Oliveros, V.M. Somers, O. Sochor et al. // Progress in Cardiovascular Diseases. - 2014. - Vol. 56, № 4. - P. 426-433.

206. The effect of Oleoylethanolamide (OEA) add-on treatment on inflammatory, oxidative stress, lipid, and biochemical parameters in acute ischemic stroke patients: randomized double-blind placebo-controlled study / M. Sabahi, A. Khosravi, M. Ghasemi et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2022. - Vol. 2022. -P. 5721167.

207. The effects of oleoylethanolamide, an endogenous PPAR-a agonist, on risk factors for NAFLD: a systematic review / H. Tutunchi, A. Ostadrahimi, M. Saghafi-Asl et al. // Obesity Reviews. - 2019. - Vol. 20, № 7. - P. 1057-1069.

208. The palmitoylethanolamide family: a new class of anti-inflammatory agents? / D.M. Lambert, S. Vandevoorde, G. Diependaele et al. // Current Medicinal Chemistry. - 2002. - Vol. 9, № 6. - P. 663-674.

209. The relationship between visceral obesity and hepatic steatosis measured by controlled attenuation parameter / H.W. Lee, K.H. Kim, J.Y. Park et al. // PLOS One.

- 2017. - Vol. 12, № 10. - P. e0187066.

210. The Role of Adipokines in Inflammatory Mechanisms of Obesity / T.V. Kirichenko, Y.V. Markina, A.I. Bogatyreva et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - Vol. 23, № 23. - P. 14982.

211. The Versatile Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors in ImmuneMediated Intestinal Diseases / E. Posta, I. Fekete, I. Varkonyi et al. // Cells. - 2024. -Vol. 13, № 20. - P. 1688.

212. The Versatile Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors in ImmuneMediated Intestinal Diseases / E. Posta, I. Fekete, I. Varkonyi et al. // Cells. - 2024. -Vol. 13, № 20. - P. 1688.

213. Therapeutic application of GPR119 ligands in metabolic disorders / J.W. Yang, H.S. Kim, Y.W. Choi et al. // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2018. - Vol. 20, № 2. - P. 257-269.

214. Therapeutic targeting of white adipose tissue metabolic dysfunction in obesity: mechanisms and opportunities / Z.H. Yang, F.Z. Chen, Y.X. Zhang et al. // MedComm. - 2024. - Vol. 5, № 6. - P. e560.

215. Time-restricted eating, intermittent fasting, and fasting-mimicking diets in weight loss / M. Fanti, V. Mishra, R. Longo et al. // Current Obesity Reports. - 2021.

- Vol. 10. - P. 70-80.

216. Tissue-resident macrophage enhancer landscapes are shaped by the local microenvironment / Y. Lavin, D. Winter, R. Blecher-Gonen et al. // Cell. - 2014. -Vol. 159, № 6. - P. 1312-1326.

217. TLR4-dependent pro-inflammatory effects of HMGB1 on human adipocyte / M.K. Gunasekaran, M. Viranaicken, R. Girardet et al. // Adipocyte. - 2016. - Vol. 5, № 4. - P. 384-388.

218. Toobian, D. Parsing the role of PPARs in macrophage processes / D. Toobian, P. Ghosh, G.D. Katkar // Frontiers in Immunology. - 2021. - Vol. 12. - P. 783780.

219. Treatment in vitro with PPARa and PPARy ligands drives M1-to-M2 polarization of macrophages from T. cruzi-infected mice / F. Penas, M. Mirkin, M. Vera et al. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. -2015. - Vol. 1852, № 5. - P. 893-904.

220. Tseng, Y.H. Adipose tissue in communication: within and without / Y.H. Tseng // Nature Reviews Endocrinology. - 2023. - Vol. 19, № 2. - P. 70-71.

221. Tsuboi, K. Inhibition of NAPE-PLD Activity by Natural Compounds and Synthetic Drugs, and Its Biological Relevance / K. Tsuboi, T. Uyama, N. Ueda // Journal of Lipid Research. - 2020. - Vol. 61, № 5. - P. 123-134.

222. Tumor necrosis factor-a trimer disassembly and inactivation via peptide-small molecule synergy / J.W. Checco, G.A. Eddinger, N.J. Rettko et al. // ACS Chemical Biology. - 2020. - Vol. 15, № 8. - P. 2116-2124.

223. Tutunchi, H. A systematic review of the effects of oleoylethanolamide, a high-affinity endogenous ligand of PPAR-a, on the management and prevention of obesity / H. Tutunchi, M. Saghafi-Asl, A. Ostadrahimi // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. - 2020. - Vol. 47, № 4. - P. 543-552.

224. Ultrasound of spleen and retroperitoneum / I. Salcedo Joven, A. Segura-Grau, N. Diaz Rodriguez et al. // Semergen. - 2016. - Vol. 42, № 6. - P. 395-401.

225. Uti, D.E. Cytokines as Key Players in Obesity Low Grade Inflammation and Related Complications / D.E. Uti, I.J. Atangwho, W.A. Omang et al. // Obesity Medicine. - 2025. - P. 100585.

226. Venturini, D. Advanced oxidation protein products are more related to metabolic syndrome components than biomarkers of lipid peroxidation / D. Venturini, A.N. Simao, I. Dichi // Nutrition Research. - 2015. - Vol. 35, № 9. - P. 759-765.

227. Visceral adiposity in postmenopausal women is associated with a pro-inflammatory gut microbiome and immunogenic metabolic endotoxemia / M. Gaber, A.S. Wilson, A.E. Millen et al. // Microbiome. - 2024. - Vol. 12, № 1. - P. 192.

228. Visceral fat: A key mediator of NAFLD development and progression / S. Bansal, D.K. Gupta, R.K. Mishra et al. // Human Nutrition & Metabolism. - 2023. -Vol. 33. - P. 200210.

229. Visualization and isolation of zone-specific murine hepatocytes that maintain distinct cytochrome P450 oxidase expression in primary culture / D. Kasahara, H. Sumiyoshi, H. Endo et al. //Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2020. - Vol. 528. - №. 3. - P. 420-425.

230. Wang, T. Pro-inflammatory cytokines: The link between obesity and osteoarthritis / T. Wang, C. He // Cytokine & Growth Factor Reviews. - 2018. - Vol. 44. - P. 38-50.

231. Zarrow, J.E. Small Molecule Activation of NAPE-PLD Enhances Efferocytosis by Macrophages / J.E. Zarrow, A.M. Alli-Oluwafuyi, C.M. Youwakim et al. // bioRxiv: the preprint server for biology. - 2023. - P. 2023.01.25.525554.

232. Zhao, Y. The origins and homeostasis of monocytes and tissue-resident macrophages in physiological situation / Y. Zhao, W. Zou, J. Du, Y. Zhao // Journal of Cellular Physiology. - 2018. - Vol. 233, № 10. - P. 6425-6439.