Метаболические нарушения и методы коррекции у беременных с избытком массы тела и ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Котенко, Роман Михайлович

• Котенко, Роман Михайлович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Котенко, Роман Михайлович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА II. МАТЕРИЯЛЫ И МЕТОДЫ

1. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БЕРЕМЕННЫХ.

2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3. МОДИФИКАЦИЯ ОБРАЗА ЖИЗНИ.

4. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. ИЗМЕНЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО, ЛИПИДНОГО ОБМЕНА, ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ И ЭЗВД, У БЕРЕМЕННЫХ С ИЗБЫТОЧНЫМ ВЕСОМ И ОЖИРЕНИЕМ.

2. ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ, СОСТОЯНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ У БЕРЕМЕННЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МАССЫ ТЕЛА ДО БЕРЕМЕННОСТИ.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболические нарушения и методы коррекции у беременных с избытком массы тела и ожирением»

Актуальность проблемы

Мировая эпидемия ожирения побудила Всемирную организацию здравоохранения (ВОЗ) объявить ожирение одной из наиболее важных глобальных угроз здоровью (WHO, 2002). Многие страны Восточной Европы, в том числе Россия, входят в число самых неблагополучных по распространенности ожирения европейских стран. Особенно быстрыми темпами ожирение распространяется в Восточной Европе среди женщин, в том числе детородного возраста (WHO, 2006). Распространенность материнского ожирения, верифицируемого в соответствии с рекомендациями ВОЗ при индексе массы тела (ИМТ) (соотношении веса в килограммах к квадрату роста в метрах), равном или превышающем 30 кг/м2, колеблется в разных странах от 1,8% до 25,3% и имеет тенденцию к росту (Guelinckx I. et al, 2008). При ожирении у беременных повышается риск гестационной гипертензии, преэклампсии, гестационного диабета, тромбоэмболии, инфекционных заболеваний, спонтанных абортов и преждевременных родов (150,151,152). Материнское ожирение ассоциировано с развитием дефектов нервной трубки, пороков сердца и некоторых других аномалий плода (165). Новорожденные от матерей с ожирением имеют более низкую оценку по шкале Апгар (Chen М. et al, 2010) и более высокий риск развития метаболического синдрома и ожирения (147).

Избыточный вес (предожирение), при котором ИМТ находится в пределах 25-29,9 кг/м2, встречается у женщин детородного возраста несколько чаще, чем ожирение (149), однако его влияние на течение/исходы беременности изучено недостаточно.

Установлено, что у женщин с ожирением во время беременности уровень триглицеридов, инсулина, лептина и глюкозы в крови выше, чем у беременных с нормальным весом (141,148). В тоже время, работ по комплексному изучению метаболического статуса у беременных с избыточным весом мало, а их данные неоднозначны.

Известно, что у женщин с ожирением во время беременности под влиянием метаболических и воспалительных расстройств увеличивается риск сердечнососудистых заболеваний (Williams D., 2003; Sattar N., 2002), что в значительной степени ассоциировано с нарушением эндотелиальной функции. При материнском ожирении снижена как эндотелий-зависимая, так и эндотелий-независимая вазодилатация, увеличен уровень маркеров воспаления (С-реактивного протеина, интрелейкина-6) и активации эндотелия (sICAM-1) в плазме крови (141,143). У беременных с избыточным весом эти показатели не изучены.

Данные о влиянии модификации режима питания и физической активности у беременных женщин с ожирением на метаболические показатели и перинатальные исходы противоречивы (145,149,148). В одних работах предписанная беременным с ожирением гипокалорийная диета с ограничением потребления углеводов существенно снижала гестационную прибавку в весе и предотвращала значительный подъем уровня инсулина, однако не влияла существенно на повышение уровня глюкозы в крови и неонатальный исход (Borberg С. et al, 1980; Wolff S., 2008). В других исследованиях попытки ограничения калорийности потребляемой пищи у беременных с ожирением или избыточным весом не влияли существенно на ключевые показатели здоровья матери и плода (Dodd J. et al, 2008). Последний факт, по крайней мере отчасти, можно объяснить особенностями поведения беременных, которые стараются скорее избежать приема потенциально опасных видов пищи, чем изменить диету в сторону здорового питания и контроля гестационной прибавки веса (147).

Регулярные физические упражнения с умеренной нагрузкой так же, как и легкая/умеренная физическая активность, снижали риск преэклампсии, гестационного диабета и нарушений толерантности к глюкозе у беременных с ожирением (Zhang С. et al, 2006; Oken Е. et al, 2006; Saftlas A. et al, 2004; Brankston G. et al, 2004). Однако, данные о том, что физические упражнения увеличивают риск невынашивания на ранней стадии беременности (Madsen M. et al, 2007), говорят о необходимости дополнительных исследований положительных и негативных эффектов умеренной физической нагрузки у беременных с избыточным весом и ожирением с целью оптимизации образа их жизни.

Сочетанная модификация диеты и физической активности у беременных с ожирением в большинстве работ не влияла значимо на акушерские и неонатальные исходы, а также гестационную прибавку в весе (145,147). Дефицит информации не позволяет сделать однозначное заключение о пользе/вреде сочетания нормокалорийной диеты и дозированной физической нагрузки для беременных с избыточным весом.

Таким образом, вопросы о метаболических расстройствах и действии модификации образа жизни на течение беременности, перинатальные исходы, показатели обмена веществ и функцию эндотелия у женщин с избыточным весом остаются во многих аспектах открытыми.

Цель работы - изучить метаболический статус, функцию эндотелия, течение и исходы беременности у женщин разных весовых групп и определить целесообразность модификации образа жизни у беременных с избыточным весом для коррекции метаболических нарушений и улучшения перинатальных исходов.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительные исследования углеводного обмена у беременных с нормальным и избыточным весом, а также ожирением; определить возможность коррекции выявленных изменений путем модификации образа жизни, включающей рациональное питание и умеренную физическую активность, у женщин с избыточным весом.

2. Изучить динамику показателей липидного обмена у беременных разных весовых групп и определить возможность коррекции выявленных изменений путем оптимизации образа жизни у женщин с избыточным весом.

3. Оценить функцию эндотелия у беременных разных весовых групп и определить влияние модификации образа жизни на эту функцию у женщин с избыточным весом.

4. Оценить течение беременности у женщин разных весовых групп и определить, как влияет рациональное питание и умеренная физическая нагрузка на частоту развития осложнений и прибавку в весе в период беременности у женщин с избыточным весом.

5. Оценить своевременность и течение родов у женщин разных весовых групп; определить влияние модификации образа жизни на своевременность родов, частоту их осложнений и необходимость оперативных вмешательств у женщин с избыточным весом.

6. Оценить состояние новорожденных у женщин разных весовых групп и определить влияние на него рационального питания и дозированной физической активности.

7. Разработать практические рекомендации по мониторингу метаболического статуса и оптимизации образа жизни у женщин с избыточным весом для коррекции метаболических нарушений и улучшения перинатальных исходов

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка метаболического статуса и функции эндотелия у беременных с избыточным весом и ожирением.

Впервые показано, что у беременных с избыточным весом чаще, чем у женщин с нормальным весом, развиваются метаболические нарушения, дисфункция эндотелия, осложнения течения беременности и родов.

Показано, что рациональное питание и дозированные физические нагрузки корригируют расстройства обмена веществ и улучшают перинатальные исходы у женщин с избыточным весом.

Практическая значимость

Выявленные расстройства углеводного и липидного обмена, снижение инсулиночувствительности и нарушения функции эндотелия дают возможность отнести беременных с избыточным весом в группу риска развития перинатальных осложнений, а также доказывают необходимость проведения мероприятий, направленных на снижение массы тела до беременности, и тщательной курации этих женщин во время беременности.

Факт положительного влияния дозированной физической нагрузки и рационального нормокалорийного питания на метаболический статус и течение беременности у женщин с избыточным весом имеет большую практическую ценность, так как дает в руки акушерам-гинекологам безопасный и эффективный инструмент немедикаментозной коррекции метаболических расстройств и улучшения перинатальных исходов.

Положения, выносимые на защиту

1. У беременных с избыточным весом и ожирением наблюдаются расстройства углеводного и липидного обмена, а также функции эндотелия. Выраженность этих расстройств находится в положительной корреляционной связи с индексом массы тела.

2. Дозированная физическая нагрузка и нормокалорийная диета корригируют расстройства функции эндотелия, углеводного и липидного обмена у беременных с избыточным весом.

3. Частота осложнений течения беременности и родов находится в прямой зависимости от ИМТ и в обратной — от приверженности модифицированному образу жизни, включающему рациональное питание и умеренную физическую активность.

Внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре Акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета имени Н.И.Пирогова и внедрены в практику Государственного Научно Исследовательского института Профилактической Медицины Росмедтехнологий.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 27 июля 2010 года на совместной конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета имени Н.И.Пирогова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, включая 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Объем и структура и работы:

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Котенко, Роман Михайлович

выводы

1. Уровень инсулина в сыворотке крови возрастал с прогрессированием беременности у женщин всех весовых групп. Его содержание у женщин с ожирением во всех триместрах и у беременных с избыточным весом в Щ триместре было выше, чем у женщин с нормальным весом. Концентрация глюкозы в сыворотке крови во всех весовых группах была в пределах нормы на протяжении беременности. У женщин с избыточным весом в III триместре и у беременных с ожирением во II и III триместрах развивалась инсулинорезистентность, а уровень глюкозы был выше, чем у женщин с нормальным весом. У беременных с избыточным весом нормокалорийная диета и умеренная физическая нагрузка корригировали расстройства углеводного обмена.

2. Концентрации триглицеридов и общего холестерина в сыворотке крови возрастали в течение беременности и находились в прямой зависимости от индекса массы тела (ИМТ) и обратной - от соблюдения рекомендаций по рациональному питанию и дозированной физической нагрузке. Уровень ХС-ЛПНП не зависел от образа жизни и был в пределах нормы у всех обследованных женщин, однако выявлены его прямая связь с ИМТ и тенденция к его повышению с развитием беременности во всех группах. Содержание ХС-ЛПВП не было связано ни с ИМТ, ни с приверженностью модифицированному образу жизни.

3. Значение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) снижалось пропорционально увеличению ИМТ беременных. У женщин с избыточным весом и ожирением исходно сниженный показатель ЭЗВД во II и III триместрах опускался до еще более низкого уровня. У беременных с избыточным весом модификация образа жизни восстанавливала способность плечевой артерии к реактивной дилатации до уровня практически здоровых женщин с нормальным весом.

4. У беременных с избытком массы тела и ожирением, соответственно, в 2 и 4 раза чаще, чем у женщин с нормальным весом, развивалась преэклапсия. Достоверных различий частоты других осложнений течения беременности между женщинами разных весовых групп не выявлено. У женщин с избыточным весом обнаружена тенденция к снижению частоты развития преэклапсии и угрозы прерывания беременности при соблюдении рекомендаций по рациональному питанию и дозированной физической нагрузке.

5. ИМТ и приверженность модифицированному образу жизни беременных не оказывали статистически значимого влияния на своевременность родов. Тем не менее, выявлена тенденция к увеличению частоты преждевременных и запоздалых родов у женщин с ожирением и избыточным весом, не следовавших рекомендациям по рациональному питанию и дозированной физической нагрузке.

6. Частота осложнений родов находилась в прямой зависимости от ИМТ и в обратной - от приверженности модифицированному образу жизни, при этом достоверных различий между разными весовыми группами беременных не выявлено, за исключением более высокой, чем в других группах, частоты разрывов мягких тканей у женщин с ожирением.

7. Наиболее частым оперативным вмешательством во всех весовых группах беременных была эпизиотомия. Частота применения оперативных вмешательств в целом и эпизиотомии в частности в различных по весу и образу жизни группах статистически значимо не различалась, однако имела положительную корреляционную связь с ИМТ и отрицательную — с приверженностью модифицированную образу жизни.

8. Выявлена тенденция к увеличению частоты рождения детей с весом более 4 кг у женщин с ожирением и избыточным весом. У этих женщин, соответственно, на 25% и 12% реже, чем у беременных с нормальным весом, рождались дети в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар 7-10 баллов. При ожирении у беременных повышалась частота рождения детей с асфиксией. У женщин с избыточным весом оптимизация образа жизни вызывала выраженную тенденцию к снижению частоты рождения детей весом более 4 кг и с оценкой по шкале Апгар менее 5 баллов, а также к увеличению числа новорожденных в удовлетворительном состоянии. 4

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На этапе планирования беременности необходимо оценить индекс массы тела и состояние углеводного и липидного обмена. При выявлении избыточного веса и метаболических нарушений начать их коррекцию на этапе планирования беременности.

2. Беременным следует мониторировать уровни триглицеридов, общего холестерина, ХС-ЛПНП, глюкозы и инсулина в крови для прогнозирования течения и исходов беременности.

3. К категории угрожаемых по развитию перинатальных осложнений следует относить женщин не только с ожирением (ИМТ >30 кг/м2), но и с избыточным весом (ИМТ в пределах [25-30[ кг/м2).

4. Беременным с избыточным весом для коррекции метаболических расстройств и снижения риска связанных с ними перинатальных осложнений рекомендуются строгое соблюдение нормокалорийной диеты и дозированные физические нагрузки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. О.Н.Ткачева, Н.С.Самсоненко, К.Ю.Гусева, Р.М.Котенко, А. Ю.Галяутдинова. Сохраняющаяся после родов артериальная гипертензия как компонент метаболического синдрома // Лечащий Врач. — 2007. — №3. — С. 19-211 ^ . '

2: О.Н.Ткачева, А.В.Барабашкина, И.Е.Мишина, А.Ю:Галяутдинова, Р.М.Котенко. Артериальная! гипертония в период беременности: давайте обсудим // Республиканская научно-практическая конференция «Кардиологические проблемы в акушерстве, гинекологии и перинатологии». - Иваново. - 2006. - С. 83-95.

3. И.Е.Мишина; А.В.Барабашкина; Н.К.Рунихина, А.В.Васильева; Р.М.Котенко. Обмен липидов и беременность /, Н.С.Самсоненко, К.Ю.Гусева // Дислипидемия у женщин (О.Н.Ткачева, Е.А.Прохорович,. Е.Ю.Майчук, А.Ю.Галяутдинова). — Москва. - 2007.

4. А.Ю.Галяутдинова, О.Н.Ткачева Н.С.Самсоненко, . К.Ю.Гусева, Р.М.Котенко: Ожирение и артериальная гипертензия до беременности как факторы риска метаболических нарушений / // Эфферентная терапия; - 2007. -Том 13. - №1 .-С.

5. О.Н.Ткачева, А.Ю.Галяутдинова, Н.С.Самсоненко, К.Ю.Гусева, Р.М.Котенко. Сохраняющая после родов артериальная гипертензия в рамках метаболического синдрома - поиск эффективных методов лечения // Эфферентная терапия. — 2007. — Том 13. - № 1. — С.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Котенко, Роман Михайлович, 2011 год

1. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению САХАРНЫЙ ДИАБЕТ Том 04/N 10/2002.

2. Бутрова С.А. Лечение ожирения // Мат. 1-го Московского съезда эндокринологов: Современные концепции клинической эндокринологии. — М., 1997. С. 172-177.

3. Европейская хартия по борьбе с ожирением. Европейская мимнистерская конференция ВОЗ по борьбе с ожирением. Стамбул, ноябрь, 2006 http://www.euro.who.int/mediacentre/PR/2006/20061116

4. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004. - 168 с.

5. Чернуха Г.Е. Ожирение как фактор риска нарушений репродуктивной системы у женщин. Consilium Medicum, 2007, т.9, №6, стр. 84-86.

6. Давидович И.М., Блощинская И.А., Петричко Т.А. Артериальная гипретония и беременность: механизмы формирования, эффективность амлодипина (Нормодипина) РМЖ. - 2003. - №4 - С. 197-200.

7. Зозуля B.C. Течение гипертонической болезни у беременных. Механизмы развития, ранняя диагностика и профилактика осложнений: Дис. д.м.н. М., ММА им. И.М. Сеченова. - 1997. -345с.

8. Кулаков В.И., Мурашко J1.E. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза. — Акушерство и гинекология. — 1998. №5. - С.3-6.

9. Серов В.Н. Гестоз: современная лечебная тактика Фарматека. — 2004. -№1.-С.67-71.

10. Ткачева О.Н., Прохорович Е.А., Майчук Е.Ю. и др. Дислипидемия у женщин. Москва. Медицинская книга 2007. 131 стр.

11. Mazurkiewicz J. С. et al. Serum lipids, lipoproteins and apolipoproteins in pregnant non-diabetic patients J Cin Pathol; 1994; 47: 728-731.

12. Hollingsworth D. R., Moore T. R. Diabetes and Pregnancy. In R. K. Creasey, R. Resnik (eds.), Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice (2nd ed.). Philadelphia: Saunders, 1989. Pp. 925—988.

13. Coustan D. R. et al. Tight metabolic control of overt diabetes in pregnancy. Am. J. Med. 68:845, 1980.

14. Borsika A. Rabin, Tegan K. Boehmer and Ross C. Brownson Cross-national comparison of environmental and policy correlates of obesity in Europe The European Journal of Public Health 2007 17(1):53-61.

15. Европейская хартия по борьбе с ожирением. Европейская мимнистерская конференция ВОЗ по борьбе с ожирением. Стамбул, ноябрь, 2006 http://www.euro.who.int/mediacentre/PR/2006/20061116

16. Obesity and overweight What are overweight and obesity? WHO Fact sheet311 .,September2006.,http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs31 1/en

17. Obesity: preventing and managing the global epidemic Report of a WHO Consultation Geneva, World Health Organization 2004

18. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications, part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus: provisional report of a WHO consultation. DiabetMed. 1998; 15: 539-553.

19. Anderson PJ, Critchley JAJH, Chan JCN et al. Factor analysis of the metabolic syndrome: obesity vs insulin resistance as the central abnormality. International Journal of Obesity 2001 ;25:1782

20. Bo S., Monge L., Macchetta C. et al. Prior gestational hyperglycemia: a long-term predictor of the metabolic syndrome. J. Endocrinol. Invest. 2004; 27(7): 629-35.

21. Bonora E, Kiechl S, Willeit J et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: theBruneck Study. Diabetes 1998;47(10):1643-9.

22. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes 2004;53(8):2087-94.

23. Caruso A., Paradisi G., Ferrazzani S. et al. Effect of maternal carbohydrate metabolism in fetal growth. Obstet. Gynecol. 1998; 92: 812.

24. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults—the evidence report. National Institutes of Health. Obes Res. 1998; 2 (suppl 6): 51S-209S.Erratum in: Obes Res. 1998; 6: 464.

25. Davis B.R., Cutler J.D., Gordon D.J. et al. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Am. J. Hypertens. 1996; 9: 342-60.

26. Despres J.P., Lamarche B., Mauriege P. et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease. N. Engl. J. Med. 1996; 334(15): 952-57.

27. Einhorn D, Reaven GM, Cobin RH, et al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome. Endocr Pract. 2003; 9: 237-252.

28. Grundy SM, Brewer HB, Cleeman JI, et al. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood1.stitute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation. 2004; 109: 433-438.

29. Kliegman R., Gross T., Morton S., Dunnington R. Intrauterine growth and postnatal fasting metabolism in infants of obese mothers. J. Pediatr. 1984; 104: 601-607.

30. Krauss RM, Eckel RH, Howard B, et al. AHA Dietary Guidelines: revision 2000: a statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of the American Heart Association. Circulation. 2000; 102: 2284-2299.

31. Lembo G., Rendina V. Acute noradrenergic activation induces insulin resistence in human skeletal muscle. Am. J. Physiol. 1994; 266: E242-7.

32. Nakamura T, Tokunga K, Shimomura I et al. Contribution of visceral fat accumulation to the development of coronary artery disease in non-obese men. Atherosclerosis 1994;107:239-46.

33. Nesto RW. The relation of insulin resistance syndromes to risk of cardiovascular disease. Rev Cardiovasc Med 2003;4(6):S11-S18.

34. Ogburn P.L., Goldstein M., Walker J., Stonestreet B.S. Prolonged hyperinsulinemia reduces plasma fatty acid levels in the major lipid groups in fetal sheep. Am. J. Obstet. Gynecol. 1989; 161: 728-732.

35. Pettitt D.J., Nelson R.G., Saad M. F. et al. Diabetes and obesity in the offspring of Pima Indian women with diabetes during pregnancy. Diabetes Care. 1993; 16: 310-314.

36. Pouta A., Hartikainen A.L., Sovio U. et al. Manifestations of metabolic syndrome after hypertensive pregnancy. Hypertension. 2004; 43(4): 82531.

37. Ravelli A.C.J., van der Meulen J.H.P., Osmond C. et al. Obesity after prenatal exposure to famine in men and women at the age of 50. In:

38. Prenatal exposure to the Dutch Famine and glucose tolerance and obesity at age 50. University of Amsterdam. 1999; 5: 75-87.

39. Rodie V.A., Freeman D.J., Sattar N., Greer I.A. Pre-eclampsia and cardiovascular disease: metabolic syndrome of pregnancy? Atherosclerosis. 2004; 175(2): 189-202.

40. Sattar N., Greer I.A. Pregnancy complications and maternal cardiovascular risk: opportunities for intervention and screening? BMJ: British Medical Journal, Vol. 325, Issue 7356, 157-160 (7/20/2002).

41. Stem Z., Susser M. The Dutch famine, 1944-45, and the reproductive process. I. Effects on six indices at birth. Pediatr. Res. 1975; 9: 70-76.

42. US Department of Agriculture and US Department of Health and Human Services. Nutrition and Your Health: Dietary Guidelines for Americans. 5th ed. Home and Garden Bulletin No. 232. Washington, DC: US Department of Agriculture; 2000.

43. Verma A., Boney C.M., Tucker R., Vohr B.R. Insulin resistance syndrome in women with prior history of gestational diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(7): 3227-35.

44. Williams D. Pregnancy: a stress test for life. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2003; 5(6): 465-71.

45. Seme E.H., Stehouwer C.D. et al. Microvascular function relates to insulin sensitivity and blood pressure in normal subjects. Circulation 1999; 99: 896-902.

46. Watkins M.L. et al. Maternal obesity and risk for birth defects. Defects Pediatrics 2003 ,111, 1152-58.

47. Reilly J:Ji, Jackson D.M. et al. Total5 energy expenditure and physical activity in young Scottish) children: mixed' longitudinal study. Lancet 2004; 363:211-12.

48. Abdollahi M., Cushman M., Rosendaal F.R. Obesity: risk of venouse thrombosis and the. interaction with coagulation factor levels and oral contraceptive use. Tromb Haemost 2003; 89: 493-98.

49. Watkins M.L., Rasmussen S.A. et al. maternal obesity and risk for birth defects. Pediatrics 2- -3; 111: 1152-58;

50. Ramsay J.E., Ferrell W.R. et al: Maternal obesity is associated with-dysregulation of metabolic, vascular and; inflammatory pathways. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4231-37.

51. Sermer M:, Naylor C.D. et al. The Toronto Tri-Hospital Gestational Diabetes Project. A preliminary review. Diabetes care 1998; 21: B331. B42. ' •■•••'.',

52. Sebire N.J., Jolly M. et al. Maternal obesity and pregnancy outcome: a study of 287 213 pregnancies in London. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25: 1175-82.

53. Bianco A.T., Smilen S.W. et al. Pregnancy outcome and weight gain recommendations for the morbidly obese woman. Obstet Gynecol 1998; 91: 97-102.

54. Hellgren M., Blomback M. Studies on blood coagulation and fibrinolisis in pregnancy, during delivery and in the puerperium. I. Normal Condition. Gynecol Obstet Invest 1981;: 12: 141-54.

55. Greer I.A. 1994 Haeniostasis and thrombosis in pregnancy. In: Bloom a.L. et al, eds. Haemostasis and thrombosis in pregnancy. Edinburgh: Churchill Livingstone; 987-1015.

56. Bregmann R.L. et al. Secular trends in neonatal macrosomia in Berlin: influence of potential determinants. Paediatr perinat Epidemiol 2003; 17: 244-49.

57. Barrett-Connor E.L. Obesity, atherosclerosis, and coronary artery disease. Annal Intern Med 1985; 103: 1010-19.

58. Hubert H.B., Feinleib M. et al. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study. Circulation 1983; 67: 968-77.

59. Kissebah A.H., Krakower G.R. Regional adiposity and morbidity. Physiol Rev 1994; 74: 761-811.

60. Stampfer M.J. et al. Primary prevention of coronary heart disease in women through diet and lifestyle. N Engl J Med 2000; 343; 16-22.

61. Ziccardi P. et al. Reduction of inflammatory cytocine concentrations and improvement of endothelial functions in obese women after weight loss over one year. Circulation 2002; 105: 804-9.

62. Knowler W.C. et al. Reduction of incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403.

63. Calle E.E. et al. Overweight? Obesity and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults N Engl J Med 2003 348:1625-38

64. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. New Engl J Med 1996; 334: 374-81

65. Steinberg H.O. et al. Obesity/insulin resistance is associated with endothelial dysfunction. Implication for the syndrome of insuline resistance. J Clin Invest 1996; 97: 2601-10

66. Arcaro G. et al. Body fat distribution predicts the degree of endothelial dysfunction in uncomplicated obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23:936-42

67. Ridker P.M., Cushman M., Stamfer M.J. et al. Inflamation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men N Engl J Med 1997; 336: 973-79

68. Yudkin J.S. adipose tissue, insulin action and vascular disease : inflammatory signals. Int J obes relat Metab Disord 2003; 27: S25-S28

69. Rifai N., Ridker P.M. High-sensitivity c-reactive protein: a novel and promising marcer of coronary heart disease. Clin Chem 2001; 47: 403-11

70. Lindahl B., Toss H. et al. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. FRISC Study Group. Fragmin during Instability in coronary Artery Disease. N Engl J Med 2000; 343: 1139-47

71. Hassink S.G., de Lancey E. et al. Placental leptin: an important new growth factor in intrauterine and neonatal development? Pediatrics 1997; 100: El

72. Henson M.C., Swan K.F., O'Neil J.S. Expression of placental leptin and leptin receptor transcripts in early pregnancy and at term. Obstet Gynecol 1998; 92: 1020-28

73. Sattar N., Gaw a., Packard C.J., Greer I.A. Potential pathogenic roles of aberrant lipoprotein and fatty acid metabolism in pre-eclampsia. Br J Obstet Gynecol 1996; 103: 614-20

74. Clapp J.F., Kim H., Burciu B., Lopez B. Beginning regular exercise in early pregnancy: effect on fetoplacentar growth. Am J Obstet Ginecol 2000; 183: 1484-88

75. Campbell M.K., Mottola M.F. Recreational exercise and occupational activity during pregnancy and birth weight: case-control study. Am J Obstet gynecol 2001; 184: 403-8

76. Dye T.D. et al. Phisical activity , obesity, and diabetes in pregnancy/ Am J epidemiol 1997; 146: 961-65

77. Kardel K.R., Kase T. Training in pregnant women: effects on fetal development and birth. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 280-86

78. Craig CL, Marshall AL, Sjostrom M, Bauman AE, Booth ML, Ainsworth BE, Pratt M, Ekelund U, Yngve A, Sallis IF, Oja P: International physical activity questionnaire: 12-country reliability and validity. Med Sei Sports Exerc 2003, 35:1381-1395.

79. Wilson PW, Grundy SM (2003). The metabolic syndrome: practical guide to origins and treatment: Part 1. Circulation 108, 1422-1424.

80. Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, Borch-Johnsen K, Wareham N, Yudkin JS et al. (2002). Frequency of the WHO metabolic syndrome in European cohorts, and an alternative definition of an insulin resistance syndrome. Diabetes Metab 28, 364-376

81. Reilly MP, Rader DJ (2003). The metabolic syndrome: more than the sum of its parts? Circulation 108, 1546—1551

82. Arch JR, Stock MJ, Trayhurn P (1998). Leptin resistance in obese humans: does it exist and what does it mean? Int J Obes Relat Metab Disord 22,1159-1163

83. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, Oberhollenzer F, Egger G, Bonadonna RC et al. (2003). Metabolic syndrome: epidemiology and more extensivephenotypic description. Cross-sectional data from the Bruneck Study. Int J Obes Relat Metab Disord 27, 1283-1289

84. Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T (2001). Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. Circulation 104, 26732678

85. Caballero AE (2003). Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance; a road to diabetes and heart disease. Obes Res 11, 1278-1289

86. Corliss, C. E. 1976. Patten's Human Embryology: Elements of Clinical Development. McGraw-Hill, New York.

87. Woollett, L. A. 1996. Origin of cholesterol in the fetal Golden Syrian hamster: contribution of de novo sterol synthesis and maternal-derived lipoprotein cholesterol. J. Lipid Res. 37: 1246-1257

88. Porter, J. A., K. E. Young, and P. A. Beachy. 1996. Cholesterol modification of hedgehog signaling proteins in animal development. Science. 274: 255-259

89. Roessler, E., E. Belloni, K. Gaudenz, P. Jay, P. Berta, S. W. Scherer, L. C. Tsui, and M. Muenke. 1996. Mutations in the human sonic hedgehog gene cause holoprosencephaly. Nat. Genet. 383: 357-360.

90. Carr, B. R., and E. R. Simpson. 1982. Cholesterol synthesis in human fetal tissues. J. Clin. Endocrinol. Metab. 55: 447^452.

91. Belknap, W. M., and J. M. Dietschy. 1988. Sterol synthesis and low density lipoprotein clearance in vivo in the pregnant rat, placenta, and fetus. Sources for tissue cholesterol uring fetal development. J. Clin. Invest. 82: 2077-2085

92. Jurevics, H. A., F. Z. Kidwai, and P. Morell. 1997. Sources of cholesterol during development of the rat fetus and fetal organs. J. Lipid Res. 38: 723-733

93. Woollett, L. A. 2001. The origins and roles of cholesterol and fatty acids in the fetus. Curr. Opin. Lipidol. 12: 305-312

94. Smith, D. W., L. Lemli, and J. M. Opitz. 1964. A newly recognized syndrome of multiple congenital anomalies. J. Pediatr. 64: 210-217.

95. Roux, C., C. Wolf, N. Mulliez, W. Gaoua, V. Cormier, F. Chevy, and D. Citadelle. 2000. Role of cholesterol in embryonic development. Am. J. Clin. Nutr. 71(Suppl.): 1270-1279.

96. Tint, S., M. Irons, E. Elias, A. Batta, R. Frieden, T. Chen, and G. Salen. 1994. Defective cholesterol biosynthesis associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. N. Engl. J. Med. 330: 107-113

97. Battaile, K. P., B. C. Battaile, L. S. Merkens, C. L. Maslen, and R. D. Steiner. 2001. Carrier frequency of the common mutation IVS8-1G-C in DHCR7 and estimate of the expected incidence of Smith-Lemli-Opitz syndrome. Mol. Genet. Metab. 72: 67-71

98. Irons M., E. R. Elias, D. Abuelo, M. J. Bull, C. L. Greene, V. P. Johnson, L. Keppen, C. Schanen, G. S. Tint, and G. Salen. 1997. Treatment of Smith-Lemli-Opitz syndrome: results of a multicenter trail. Am. J. Med. Genet. 68:311-314

99. Elias, E. R., M. B. Irons, A. D. Hurley, G. S. Tint, and G. Salen. 1997. Clinical effects of cholesterol supplementation in six patients with the Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS). Am. J. Med. Genet. 68: 305-31

100. Nwokoro, N. A., and J. J. Mulvihill. 1997. Cholesterol and bile acid replacement therapy in children and adults with Smith-Lemli-Opitz (SLO/RSH) syndrome. Am. J. Med. Genet. 68: 315-321.

101. Kelley, R. I. 1998. RSH/Smith-Lemli-Opitz Syndrome: mutations and metabolic morphogenesis. Am. J. Hum. Genet. 63: 322-326

102. Jollie, W. P. 1990. Development, morphology, and function of the yolk-sac placenta of laboratory rodents. Teratology. 41: 361-381

103. Stulc, J. 1989. Extracellular transport pathways in the haemochorial placenta. Placenta. 10: 113-119

104. Ogburn P.L.,Goldstein M.,Walker J.,Stonestreet B.S. Prolonged hyperinsulinemia reduces plasma fatty acid levels in the major lipid groups in fetal sheep. Am.J.Obstet.Gynecol.1989; 161:728-732

105. Nussey S.S. and Whitehead S.A. Endocrinology. An Integrated approach. Taylor & Francis 2001.

106. Karaca M, Magnan C, Kargar C. Functional pancreatic beta-cell mass: Involvement in type 2 diabetes and therapeutic intervention. Diabetes Metab. 2009 Apr;35(2):77-84.

107. Darmady J.M., Postle A.D. Lipid metabolism in pregnancy. BJOG. 1982; 89:211-215.

108. Chiang AN,Yang ML, Hung JH et al. Alterations of serum lipid levels and their biological relevances during and after pregnancy. Life Sci. 1995; 56(26):2367-75.

109. Mazurkiewiecz J.C. et al. Serum lipids,lipoproteins and apolipoproteins in pregnant non-diabetic patients. J.Clin.Pathol. 1994,47: 728-731.

110. Udoh AE, Ndem ED, Itam EH, Odigwe CO, Archibong E. Serum cholesterol profile of some Nigerian pregnant women. Acta Med Hung. 1994;50(l-2):75-81.

111. Briese V, Miiller H, Stiete H. Cholesterol, HDL-cholesterol, triglycerides and beta-lipoprotein in diabetic pregnancy. Zentralbl Gynakol. 1995;117(l):17-22.

112. Casanueva E, Flores-Quijano ME, Rosello-Soberon ME, De-Regil LM, Samano R. Gestational weight gain as predicted by pregestational body mass index and gestational age in Mexican women. Food Nutr Bull. 2008 Dec;29(4):334-9.

113. Wolff S, Legarth J, Vangsgaard K, Toubro S, Astrup A. A randomized trial of the effects of dietary counseling on gestational weight gain and glucose metabolism in obese pregnant women. Int J Obes (Lond). 2008 Mar;32(3):495-501.

114. Summerbell CD, Cameron C, Glasziou PP. WITHDRAWN: Advice on low-fat diets for obesity. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(2):CD003640.

115. Summerbell CD, Cameron C, Glasziou PP. WITHDRAWN: Advice on low-fat diets for obesity. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jul 16;(3):CD003640.

116. Amir LH, Donath S. A systematic review of maternal obesity and breastfeeding intention, initiation and duration. BMC Pregnancy Childbirth. 2007 Jul 4;7:9.

117. Rasmussen KM, Kjolhede CL. Prepregnant overweight and obesity diminish the prolactin response to suckling in the first week postpartum. Pediatrics. 2004 May;113(5):e465-71

118. Olson CM. Achieving a healthy weight gain during pregnancy. Annu RevNutr. 2008;28:411-23.

119. Callaway LK, O'Callaghan M, Mclntyre HD. Obesity and the Hypertensive Disorders of Pregnancy. Hypertens Pregnancy. 2009 Mar 4:1-21

120. Tanner L, Nanto-Salonen K, Niinikoski H, Erkkola R, Huoponen K, Simell O. Hazards associated with pregnancies and deliveries in lysinuric protein intolerance. Metabolism. 2006; 55: 224-31

121. Nobili V, Alisi A, Panera N, Agostoni C. Low birth weight and catchup-growth associated with metabolic syndrome: a ten year systematic review. Pediatr Endocrinol Rev. 2008 Dec;6(2):241-7

122. Viswanathan M, Siega-Riz AM, Moos MK, Deierlein A, Mumford S, Knaack J, Thieda P, Lux LJ, Lohr KN. Outcomes of maternal weight gain. Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2008 May;(l68): 1-223.

123. Mitchell MC, Lerner E. A comparison of pregnancy outcome in overweight and normal weight women. J Am Coll Nutr. 1989 Dec;8(6):617-24

124. ACOG. Exercise during pregnancy and the postpartum period. ACOG Committee Opinion No. 267. Obstet Gynecol. 2002;99:171-3.

125. Pate RR, Pratt M, Blair SN, et al. Physical activity and public health. A recommendation from the Centers for Disease Control and Prevention and the American College of Sports Medicine. JAMA. 1995;273:402-7.

126. Keys A, Fidanza F, Karvonen MJ, Kimura N, Taylor HL. 1;25(6):329-43. Indices of relative weight and obesity. J. Chronic Dis. 1972 Jul

127. Ramsay JE, Ferrell WR, Crawford L, Wallace AM, Greer LA, Sattar N. Maternal obesity is associated with dysregulation of metabolic, vascular, and inflammatory pathways. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Sep;87(9):4231-7.

128. Dodd JM, Crowther CA, Robinson JS. Dietary and lifestyle interventions to limit weight gain during pregnancy for obese or overweight women: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008;87(7):702-6.

129. Wolff S, Legarth J, Vangsgaard K, Toubro S, Astrup A. A randomized trial of the effects of dietary counseling on gestational weight gain and glucose metabolism in obese pregnant women. Int J Obes (Lond). 2008 Mar;32(3):495-501. Epub 2008 Jan 29.

130. Huda SS, Brodie LE, Sattar N. Obesity in pregnancy: prevalence and metabolic consequences. Semin Fetal Neonatal Med. 2009 Nov 5. Epub ahead of print. Available online 7 November 2009

131. Guelinckx, I. et al. Maternal obesity: pregnancy complications, gestational weight gain and nutrition. Obesity Reviews 2008; 9: pp. 140150.

132. Juliette Madan, Minghua Chen, Elizabeth Goodman, Jonathan Davis, Walter Allan, Olaf Dammann Maternal obesity, gestational hypertension, and preterm deliveryJournal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. January 2010, Vol. 23, No. 1, Pages 82-88

133. Lee C. Y. W., G. Koren. Maternal obesity: Effects on pregnancy and the role of pre-conception counseling Journal of Obstetrics & Gynaecology. February 2010, Vol. 30, No. 2, Pages 101-106

134. Minghua Chen, Ceara Mcniff, Juliette Madan, Elizabeth Goodman, Jonathan M. Davis, Olaf Dammann. Maternal obesity and neonatal Apgar scores. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. January 2010, Vol. 23, No. 1, Pages 89-95

135. Gideon Koren. Maternal obesity and risk of neural tube defects. Canadian Family Physician July, 2001; 47:1385-1387.

136. Kaiser PS, Kirby RS. Obesity as a risk factor in a low-risk population. Obstet Gynecol 2001;97:39-43.

137. Broughton PF, Roberts JM. Hypertension in pregnancy. J Hum Hypertens 2000;14:705-24.

138. Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical out-patients: the Sirius study. Arch Intern Med 2000;160:3415-20.

139. Moore LL, Singer MR, Bradlee ML, Rothman KJ, Milunsky A. A prospective study of the risk of congenital defects associated with maternal obesity and diabetes mellitus. Epidemiology 2000; 11:689-94.

140. Werler MM, Louik C, Shapiro S, Mitchell AA. Prepregnant weight in relation to risk of neural tube defects. JAMA 1996;275:1089-92.

141. Shaw GM, Velie EM, Schaffer D. Risk of neural tube defect-affected pregnancies among obese women. JAMA 1996;275:1093-6.

142. Shaw GM, Todoroff K, Finnell RH, Lammer EJ. Spina bifida phenotypes in infants or fetuses of obese mothers. Teratology 2000;61:376-81.

143. Karagianis J. Olanzapine and weight gain letter. Can J Psychiatry 2000;45:493.

144. Watkins ML, Rasmussen SA, Honein MA, Botto LD, Moore CA. Maternal obesity and risk for birth defects. Pediatrics. 2003 May;lll(5 Part 2): 1152-8.

145. Katherine J. Stothard, PhD; Peter W. G. Tennant, MSc; Ruth Bell, MD; Judith Rankin, PhD. Maternal Overweight and Obesity and the Risk of Congenital Anomalies. A Systematic Review and Meta-analysis JAMA. 2009;301(6):636-650.

146. Khalil R.A., Granger J. P. Vascular mechanisms of increased arterial pressure in preeclampsia: lessons from animal models. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2002. - V.283. - №1. - P.29-45.

147. Sawidou M.D., et al. Assessment of endothelial function in normal twin pregnancy. Ultrasoud Obstet. Gynecol. - 2001. - V.17(3). - P.220-223.

148. Cockell A.P., et al. Flow-Mediated Vasodilatation is Enhanced in

149. Normal Pregnancy but Reduced in Preeclampsia. Hypertension. - 1997.1. V.30. -P.247-251.