Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирением:клинические и молекулярно-генетические аспекты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор медицинских наук Беляева, Ольга Дмитриевна

• Беляева, Ольга Дмитриевна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Беляева, Ольга Дмитриевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Ожирение как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

1.2. Ожирение и метаболический синдром: критерии метаболического синдрома и зависимость его распространенности от различных факторов.

1.3. Основные концепции развития метаболического синдрома.

1.4. Жировая ткань - эндокринный орган.

1.4.1.1. Адипонектин: структура и механизм действия.

1.4.1.2. Адипонектин и метаболический синдром.

1.4.1.3. Полиморфизмы генов, кодирующих выработку адипонектина.

1.4.2.1. Лептин: структура и механизм действия.

1.4.2.2. Лептин и метаболический синдром.

1.4.2.3. Полиморфизмы гена лептина и гена рецептора лептина.

1.4.3.1. Резистин и его роль в формировании метаболического синдрома.

1.4.3.2. С-180G полиморфизм гена резистина.

1.4.4. Фактор некроза опухоли альфа и его роль в формировании метаболического синдрома.

1.5. Полиморфизмы генов, участвующих в метаболизме липидов.

1.5.1. Полиморфизмы генов аролипопротеина AI - G-75A и С83Т.

1.5.2. Q192R полиморфизм гена параоксоназы 1.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение антропометрических показателей.

2.2.2. Измерение артериального давления.

2.2.3. Методика определения основных биохимических параметров.

2.2.4. Методика определения липидного состава сыворотки крови.

2.2.5. Методика определения уровня лептина сыворотки крови.

2.2.6. Методика определения уровня адипонектина сыворотки крови.

2.2.7. Методика определения уровня резистина сыворотки крови.

2.2.8. Методика определения уровня фактора некроза опухоли альфа сыворотки крови.

2.2.9. Методика определения уровня инсулина сыворотки крови.

2.2.10. Оценка уровня инсулинорезистентности и функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы.

2.2.11. Молекулярно-генетические методы исследования.

2.2.11.1. Выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты из лейкоцитов крови.

2.2.11.2. Идентификация полиморфизма A19G гена лептина.

2.2.11.3. Идентификация полиморфизма Q223R гена рецептора к лептину.

2.2.11.4. Идентификация полиморфизма G276T гена адипонектина.

2.2.11.5. Идентификация полиморфизма T45G гена адипонектина.

2.2.11.6. Идентификация C-180G полиморфизма гена резистина.

2.2.11.7. Идентификация G-75A и С83Т полиморфизмов гена аполипопро-теинаА1.

2.2.11.8. Идентификация Q192R полиморфизма гена параоксоназы 1.

2.2.12. Методика проведения ультразвукового дуплексного сканирования общих сонных артерий.

2.3. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ. АНАЛИЗ МОДИФИЦИРУЕМЫХ И НЕМО

ДИФИЦИРУЕМЫХ ФАКТОРОВ РАЗВИТИЯ ОЖИРЕНИЯ.

3.1. Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирением.

3.2. Анализ модифицируемых и немодифицируемых факторов риска развития ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний у больных абдоми- | ^ нальным ожирением.

ГЛАВА 4. НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНОВ И ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ, ОПЕРИРУЮЩИХ В МЕТАБОЛИЗМЕ ЛИ-ПИДОВ У БОЛЬНЫХ АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ.

4.1. Нарушения липидного и углеводного обменов у больных абдоминальным ожирением.

4.2. G-75A полиморфизм гена аполипопротеина А1 у больных абдоминальным ожирением.

4.3. С83Т полиморфизм гена аполипопротеина А1 у больных абдоминальным ожирением.

4.3. Q192R полиморфизм гена параоксоназы 1 у больных абдоминальным ожирением.

ГЛАВА 5. УРОВЕНЬ АДИПОНЕКТИНА И ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНА АДИПОНЕКТИНА У ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕ.

5.1. Уровень адипонектина у пациентов с абдоминальным ожирением и у людей с нормальной окружностью талии.

5.2. Распределение G276T, G276G, Т276Т генотипов и встречаемость 276G и 276Т аллелей гена адипонектина. Уровень адипонектина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей генотипов гена адипонектина.

5.3. Распределение генотипов и встречаемость аллелей T45G полиморфизма гена адипонектина. Уровень адипонектина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей различных генотипов гена адипонектина.

ГЛАВА 6. УРОВЕНЬ ЛЕПТИНА, ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНА ЛЕПТИНА И ГЕНА РЕЦЕПТОРА К ЛЕПТИНУ У БОЛЬНЫХ АБДОМИНАЛЬНЫМ

ОЖИРЕНИЕМ.\.

6 Л. Уровень лептина у пациентов с абдоминальным ожирением.

6.2. Распределение А19А, A19G, G19G генотипов и встречаемость 19А и 6 19G аллелей полиморфизма гена лептина у пациентов с абдоминальным ожирением. Уровни лептина, антропометрические параметры, параметры липидного и углеводного обменов у носителей различных генотипов гена.

6.3. Распределение С)223С>, 1122313., С2223Я генотипов и встречаемость 223(5 и 223Я аллелей гена рецептора к лептину у пациентов с абдоминальным ожирением. Уровни лептина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей различных генотипов гена рецептора к лептину.

ГЛАВА 7. УРОВЕНЬ РЕЗИСТИНА, C-180G ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА РЕЗИСТИНА У ПАЦИЕНТОВ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ. УРОВЕНЬ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА У БОЛЬНЫХ АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ.

7.1. Уровень резистина у пациентов с абдоминальным ожирением.

7.2. Распределение С-180С, C-180G, G-180G генотипов и встречаемость -180С и -180G аллелей гена резистина у больных абдоминальным ожирением. Уровни резистина, антропометрические параметры, показатели липидного и углеводного обменов у носителей различных генотипов гена резистина.

7.3. Уровень фактора некроза опухоли альфа у больных абдоминальным ожирением.

ГЛАВА 8. ТОЛЩИНА КОМПЛЕКСА ИНТИМА-МЕДИА ОБЩИХ СОН

НЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ -НОСИТЕЛЕЙ РАЗЛИЧНЫХ ГЕНОТИПОВ ГЕНОВ РЕЗИСТИНА, АДИПОНЕКТИНА, ЛЕПТИНА И ГЕНОВ, ОПЕРИРУЮЩИХ В МЕТАБОЛИЗМЕ ЛИПИДОВ.

8.1. Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий у больных абдоминальным ожирением.

8.2. Уровень С-реактивного белка и толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у больных абдоминальным ожирением.

8.3. Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий, уровни адипоцитокинов, С-реактивного белка у больных абдоминальным ожирением - носителей различных генотипов генов, оперирующих в метаболизме липидов и адипоцитокинов.

ГЛАВА 9. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ: УРОВНИ АДИПОЦИТОКИНОВ, СВЯЗЬ С ПОЛИМОРФИЗМАМИ ГЕНОВ, ОПЕРИРУЮЩИХ В МЕТАБОЛИЗМЕ АДИПОЦИТОКИНОВ И ЛИПИДОВ.

9.1. Уровень адипонектина, лептина, резистина, фактора некроза опухоли альфа, С-реактивного белка, толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий и показатели инсулинорезистентности у больных с метаболическим синдромом.

9.2. Распределение генотипов и встречаемость аллелей генов лептина и его рецептора, адипонектина, резистина, аполипопротеина А1 и параоксоназы

1 у больных абдоминальным ожирением с метаболическим синдромом.

9.3. Результаты проспективного наблюдения за больными абдоминальным ожирением.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболический синдром у больных абдоминальным ожирением:клинические и молекулярно-генетические аспекты»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В настоящее время ожирение относится к наиболее актуальным проблемам здравоохранения. Ожирение стало «глобальной эпидемией», так как за последние десятилетия произошло резкое увеличение количества людей с этой патологией [Шальнова С.А., Деев А.Д., 2008; Heitmann B.L. et al., 2009; Towfighi A. et al., 2010]. Ожирением страдают 10-25% европейского населения и почти треть жителей США [Speakman J.R., 2004].

Ожирение - независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [Katzmarzyk Р.Т., Craig C.L., 2006; Ross R. et al., 2008]. Известно, что развитие ожирения и, прежде всего, абдоминального ожирения, приводит к возникновению артериальной гипертензии, дислипидемии, инсулинорези-стентности и сахарного диабета 2 типа, то есть к формированию кластера факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний — «метаболическому синдрому» [Чазова И. Е., Мычка В. Б., 2003; Reaven G. 1988; Despres J.P., 2006]. В настоящее время не существует единого подхода к верификации метаболического синдрома. Различные исследовательские группы предлагают разные подходы к его диагностике (ВНОК, 2009; IDF, 2005; ESH and ESC, 2007 и другие). Отсутствие единых критериев диагностики определяет различную встречаемость метаболического синдрома и его составляющих, имеющих, возможно, свои клинико-метаболические и молекулярно-генетические особенности, изучение которых может помочь выявить причины возникновения и разработать эффективные меры профилактики и лечения метаболического синдрома. Патогенез развития метаболического синдрома до настоящего времени не вполне определен. Большинство экспертов придерживается точки зрения, что абдоминальное ожирение — ключевое звено этого синдрома [Pyorala M. et al., 2000; Ronti T. et al., 2006; Sakurai T. et al., 2010]. Вместе с тем, роль многочисленных факторов, которые участвуют в возникновении и прогрессировании метаболического синдрома, не вполне идентифицирована.

Хорошо известно, что жировая ткань - эндокринный орган, секрети-рующий ряд биологически активных молекул — адипоцитокинов: адипонек-тин, лептин, резистин, фактор некроза опухоли альфа и многие другие [Rajala M.W. et al., 2003; Kershaw E.E., Flier J.S., 2004]. Возникающий при абдоминальном ожирении дисбаланс между адипоцитокинами может приводить к возникновению нарушений липидного и углеводного обмена, повышению артериального давления и, следовательно, к формированию метаболического синдрома и его компонентов.

В настоящее время всё большее внимание уделяется изучению молеку-лярно-генетических основ развития абдоминального ожирения и метаболического синдрома. Ведется поиск генов предрасположенности к метаболическим нарушениям, исследуются ассоциации полиморфизмов этих генов с различными компонентами метаболического синдрома. Имеются данные, свидетельствующие о связи метаболического синдрома и ожирения с полиморфными вариантами некоторых генов, продукты экспрессии которых играют важную роль в адипогенезе, регуляции углеводного и липидного обменов. К возможным генам - кандидатам относятся: ген адипонектина, ген леп-тина и ген рецептора к лептину, ген резистина, ген аполипопротеина А1, ген параоксоназы 1. Однако, вклад структурных изменений этих генов в возникновение дислипидемии, артериальной гипертензии, инсулинорезистентности и метаболического синдрома у больных абдоминальным ожирением требует уточнения [Gottlieb M.G.V. et al., 2009; Vendramini M.F. et al., 2009; Koncsos P. et al., 2010]. Все это' создаёт предпосылки для изучения молекулярно-генетических предикторов, возникновения метаболического синдрома и развития его сердечно-сосудистых осложнений у больных абдоминальным ожирением.

Исходя из этого, определение встречаемости метаболического синдрома и различных его компонентов у пациентов с абдоминальным ожирением, исследование возможных причин и механизмов развития метаболического синдрома, изучение особенностей индивидуальных генетических и метаболических профилей пациентов с абдоминальным ожирением для раннего выявления и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний является актуальной проблемой современной кардиологии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Установить молекулярно-генетические детерминанты, особенности патогенеза и клинических проявлений метаболического синдрома для определения предикторов его развития и сердечнососудистых осложнений у больных абдоминальным ожирением.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Установить встречаемость метаболического синдрома и различных его форм у больных абдоминальным ожирением.

2. Выявить наиболее значимые факторы, влияющие на развитие абдоминального ожирения.

3. Определить уровни адипоцитокинов: адипонектина, лептина, резистина, фактора некроза опухоли альфа у больных абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом и сопоставить с концентрацией в крови адипоцитокинов у обследованных с нормальной окружностью талии.

4. Изучить распределения генотипов и встречаемость аллелей генов, оперирующих в метаболизме адипоцитокинов и липидов у больных абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом и в общей популяции.

5. Выявить особенности адипоцитокинового, липидного и углеводного профилей у больных абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом - носителей различных генотипов генов, оперируюV щих в метаболизме адипоцитокинов и липидов.

6. Определить морфометрические изменения сонных артерий и выявить молекулярно-генетические факторы, способствующие развитию ремоделирования и атеросклероза сонных артерий у больных абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом.

7. На основании комплексного обследования и проспективного наблюдения выявить предикторы развития метаболического синдрома и его сердечно-сосудистых осложнений у больных абдоминальным ожирением.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Распространенность абдоминального ожирения и метаболического синдрома среди трудоспособного населения чрезвычайно высока. Абдоминальное ожирение формируется под влиянием некорригируемых параметров (наследственная предрасположенность, большая масса тела при рождении, пол, возраст), а также в значительной степени определяется потенциально модифицируемыми факторами, к которым относятся: нарушение пищевого поведения, низкая физическая активность и недостаточно высокий уровень образования. При формировании метаболического синдрома абдоминальное ожирение чаще всего ассоциируется с артериальной гипертензией и дисли-пидемией.

У больных абдоминальным ожирением выявлен дисбаланс адипоцитокинов, прогрессирующий по мере нарастания выраженности ожирения и характеризующийся гиперлептинемией, гиперезистинемией, увеличением уровня фактора некроза опухоли альфа и гипоадипонектинемией. Дисадипо-нектинемия ассоциируется с гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и дислипидемией. Гипоадипонектинемия у женщин с абдоминальным ожирением также является предиктором развития метаболического синдрома, что подтверждается и проспективным наблюдением за пациентами. Полученные данные о взаимосвязи содержания гормонов жировой ткани с индексом массы тела и отдельными компонентами метаболического синдрома у больных абдоминальным ожирением доказывают возможность участия этих гормонов в формировании метаболического синдрома и его компонентов.

Метаболический синдром является мультифакториальным заболеванием, в патогенезе которого большое значение имеет генетическая предрасположенность. Повышение функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность периферических тканей у больных абдоминальным ожирением ассоциируются с носи-тельством 276G аллеля гена адипонектина, R223R генотипа гена рецептора к лептину и G-75G генотипа гена аполипопротеина А1. Наличие определенных полиморфных вариантов гена адипонектина - Т45Т генотип, и гена резистина - С-180С генотип являются генетическими детерминантами метаболического синдрома.

Метаболические и гемодинамические нарушения, свойственные абдоминальному ожирению и метаболическому синдрому, способствуют раннему формированию ремоделирования сосудистой стенки артерий и развитию ате-росклеротических изменений. Эти патологические изменения артерий обусловлены дислипидемией, гиперинсулинемией, инсулинорезистентностыо и развитием системного воспаления, а также генетическими факторами — носи-тельством G19G и A19G генотипов гена лептина и R192R генотипа гена па-раоксоназы 1. Ранняя диагностика доклинических изменений артерий позволит своевременно проводить профилактику сердечно-сосудистых осложнений у больных абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе получены новые данные о встречаемости метаболического синдрома у больных абдоминальным ожирением трудоспособного возраста -66,5% и установлена самая распространенная клиническая форма метаболического синдрома - 3-х компонентная, включающая абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию и снижение холестерина липопротеинов высокой плотности.

Получены новые данные об особенностях патогенеза метаболического синдрома при абдоминальном ожирении. Впервые установлено, что в патогенезе метаболического синдрома у больных абдоминальным ожирением наряду с развитием гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, о чем свидетельствует повышенный индекс инсулинорезистентности, дислипидемии и хронического воспаления, проявляющегося повышенным содержанием С-реактивного белка в сыворотке крови, значимая роль принадлежит дисбалансу адипоцитокинов, характеризующемуся повышенным уровнем лептина, резистина и фактора некроза опухоли альфа и сниженным уровнем адипонек-тина.

Впервые установлены молекулярно-генетические предикторы развития метаболического синдрома у больных абдоминальным ожирением трудоспособного возраста - носительство Т45Т генотипа гена адипонектина, С-180С генотипа гена резистина и сниженный уровень адипонектина у женщин значительно увеличивает риск развития метаболического синдрома.

Определены взаимосвязи между полиморфными вариантами генов адипонектина, лептина и его рецептора, резистина, аполипопротеина А1, па-раоксоназы 1 и гормонально-метаболическими нарушениями у больных метаболическим синдромом. Впервые у больных абдоминальным ожирением установлена зависимость между структурными изменениями генов, оперирующих в липидном и адипоцитокиновом метаболизме, и показателями углеводного обмена: носительство Я223Я генотипа гена рецептора к лептину и 0-750 генотипа гена аполипопротеина А1, носительство С276 аллеля гена адипонектина ассоциируется с повышением индекса функциональной активности бета клеток поджелудочной железы, гиперинсулинемией и инсулино-резистентностью.

Установлено, что для больных абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом характерно развитие ремоделирования сосудистой стенки и атеросклероза, что проявляется утолщением комплекса интима-медиа и наличием атеросклеротических бляшек в сонных артериях, и обусловлено развитием дислипидемии, инсулинорезистентности и хронического воспаления. Впервые выявлены ассоциации между полиморфными вариантами гена леп-тина (А190), гена параоксоназы 1 (С)192К) и морфометрическими изменениями сосудистой стенки у больных абдоминальным ожирением. Носительство 19С аллеля гена лептина и носительство Я192Я генотипа гена параоксоназы 1 ассоциируется с большей толщиной комплекса интима-медиа общих сонных артерий.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Установленная большая частота метаболического синдрома у больных абдоминальным ожирением трудоспособного возраста свидетельствует о необходимости его профилактики, ранней диагностики и лечения. Обоснована целесообразность определения антропометрических показателей, в том числе окружности талии у людей старше 30 лет. У пациентов с абдоминальным ожирением обоснована целесообразность определения уровня артериального давления, показателей липидного спектра крови и уровня глюкозы плазмы натощак, так как наиболее частый вариант метаболического синдрома — сочетание абдоминального ожирения, повышенного уровня артериального давления и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности.

Результаты проведенного исследования демонстрируют целесообразность использования в российской популяции критериев абдоминального ожирения, предложенных Международной федерацией диабета (2005), так как даже умеренное увеличение окружности талии в несколько раз повышает риск развития метаболического синдрома.

Проведенная работа позволяет выделить группу высокого риска развития метаболического синдрома и его сердечно-сосудистых осложнений среди пациентов с абдоминальным ожирением. На основании установленной патогенетической роли адипоцитокинов и структурных изменений генов, оперирующих в адипоцитокиновом и липидном обмене, выявлены молекулярно-генетические детерминанты метаболического синдрома у больных абдоминальным ожирением, к ним относятся: носительство Т45Т генотипа гена ади-понектина, С-180С генотипа гена резистина и низкий уровень адипонектина сыворотки крови у женщин.

Обоснована целесообразность морфометрической оценки сонных артерий у больных абдоминальным ожирением, в том числе с нормальным уровнем артериального давления. Выявление ремоделирования сосудистой стенки и атеросклеротических бляшек, в том числе у больных без клинических проявлений атеросклероза, диктует необходимость проведения профилактических мероприятий.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в лечебный и учебный процессы кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии и клиникой, в лечебный процесс поликлиники № 31 ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А. Алмазова» Минздравсоцразвития России, в лечебный процесс СПбГУЗ «Городская клиническая больница № 31». Получена приоритетная справка по заявке на изобретение «Способ прогнозирования риска развития метаболического синдрома у пациента с абдоминальным ожирением» от 30.11.2010, № 2010149541.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены в виде докладов и обсуждены на конференции терапевтов Великого Новгорода и Новгородской области (Великий Новгород, 2007), на 17-м Европейском конI грессе по артериальной гипертензии (Милан, 2007), на конференции «Фармакотерапия заболеваний внутренних органов» (Псков, 2007), на юбилейной Российской научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний» (Санкт-Петербург, 2008), на конференции терапевтов Великого Новгорода и Новгородской области «Современные знания - врачу-терапевту XXI века» (Великий Новгород, 2008), на второй Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург,

2008), на 19-м Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Милан,

2009), на Европейском конгрессе по генетике человека (Вена, 2009), на 20-м Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Осло, 2010), на I Латиноамериканском конгрессе по спорным вопросам в борьбе с диабетом, ожирением и гипертонией (Буэнос-Айрес, 2010), на Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины — возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2010), на Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Берлин, 2010), на 23-ей научной конференции Международного общества артериальной гипертензии «Снижение глобального кардиоваскулярного риска» (Ванкувер, 2010).

По материалам диссертации опубликовано 58 печатных работ, из них 15 статей в журналах, рекомендованных ВАК и 2 главы в монографии.

Объем и структура и диссертации. Диссертация изложена на 392 страницах печатного текста, состоит из введения, восьми глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 117 таблиц, 25 рисунков. Указатель литературы включает 556 источников, в том числе 507 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Беляева, Ольга Дмитриевна

ВЫВОДЫ

1. Распространенность абдоминального ожирения среди служащих -жителей Санкт-Петербурга 30-55 летнего возраста — 52,1%. Наряду с увеличением окружности талии у 78,6% больных выявляется повышенный уровень артериального давления, у 54,2% - снижение холестерина липопротеинов высокой плотности, у 35,4% - гипертриглицеридемия, а у 39,1% - гипергликемия. Метаболический синдром выявляется у 66,5% пациентов с абдоминальным ожирением. Основной клинический вариант метаболического синдрома у этих больных - трехкомпонентная форма, включающая, наряду с абдоминальным ожирением, артериальную гипертензию и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности.

2. Существенный вклад в развитие абдоминального ожирения у пациентов 30-55 летнего возраста вносят следующие факторы: нарушение пищевого поведения (прием пищи чаще, чем 6 раз в день или 1-2 раза в день, избыточное употребление продуктов с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов и животных жиров), низкая физическая активность, высокий вес при рождении, низкий уровень доходов и сравнительно низкий уровень образования.

3. Абдоминальное ожирение характеризуется дисбалансом адипоцито-кинов: повышением уровней лептина, резистина, фактора некроза опухоли альфа и снижением уровня адипонектина, что ассоциируется с нарушениями углеводного и липидного обменов. Наиболее высокий уровень лептина и наименьшая концентрация адипонектина в сыворотке крови обнаружены у больных абдоминальным ожирением 3 степени.

4. Выявлены тендерные различия в уровне адипоцитокинов у больных абдоминальным ожирением: у женщин уровень лептина выше, чем у мужчин, и его концентрация зависит не только от индекса массы тела, но и от окружности талии. У женщин уровень адипонектина ниже, чем у мужчин и ги-поадипонектинемия у женщин сочетается с гиперинсулинемией. У женщин с метаболическим синдромом уровень адипонектина ниже, чем у пациенток без метаболического синдрома; наиболее низкая концентрация адипонектина в сыворотке крови выявлена у женщин с пятью компонентами метаболического синдрома.

5. Уровни адипонектина, резистина и лептина у пациентов с абдоминальным ожирением - носителей различных генотипов генов адипонектина, резистина, лептина и рецептора лептина не различаются. Носительство 276G аллеля гена адипонектина у пациентов с абдоминальным ожирением ассоциируется с увеличением уровня инсулина и индекса функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы. Носительство R223R генотипа гена рецептора лептина ассоциируется с более высоким уровнем инсулина и индексом массы тела, а также с большим показателем окружности талии у мужчин.

6. Среди больных метаболическим синдромом чаще, чем среди пациентов с абдоминальным ожирением без признаков этого синдрома встречались носители Т45Т генотипа гена адипонектина и С-180С генотипа гена резистина. Распределение полиморфных вариантов гена лептина (A19G), гена рецептора лептина (Q223R) и гена адипонектина (G276T) у больных абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом и в общей популяции не различаются.

7. К факторам, увеличивающим риск развития метаболического синдрома у больных абдоминальным ожирением — жителей Санкт-Петербурга 30-55 летнего возраста, относятся: носительство Т45Т генотипа гена адипонектина, С-180С генотипа гена резистина и сниженный уровень адипонектина у женщин. У женщин с абдоминальным ожирением низкий уровень адипонектина - менее 19,1 мкг/мл увеличивает риск развития метаболического синдрома в 3 раза, а концентрации адипонектина в сыворотке крови ниже 11,9 мкг/мл у пациенток с индексом массы тела более или равным 30 кг/м2 увеличивает риск развития метаболического синдрома в 9,6 раза. У мужчин подобных закономерностей не установлено. 8. Среди больных абдоминальным ожирением чаще выявлялось носи-тельство Ш92Я генотипа и 192Я аллеля гена параоксоназы 1 и С83Т генотипа гена аполипопротеина.А1, чем в общей популяции. Распределение 0-75А полиморфных вариантов гена аполипопротеина А1 среди больных абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом и в общей популяции не различалось.

9. У 61,6% больных абдоминальным ожирением 30-55 летнего возраста выявлены доклинические признаки атеросклероза: увеличение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерии, а у 39,8% - атеросклероти-ческие бляшки. Увеличение толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий у больных абдоминальным ожирением выявляется даже при нормальном уровне артериального давления и ассоциируется с повышением уровней С-реактивного белка, холестерина липопротеинов низкой плотности и индекса инсулинорезистентности. У больных абдоминальным ожирением -носителей 19С аллеля гена лептина толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий больше, чем у носителей А19А генотипа, а у носителей 1119211 генотипа гена параоксоназы 1 больше, чем у носителей <3192 аллеля этого гена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При профилактических осмотрах и обследовании пациентов следует измерять окружность талии, а при обнаружении абдоминального ожирения (окружность талии у мужчин 94 см и более, у женщин — 80 см и более) необходимо определять уровень артериального давления, показатели липидного спектра крови и уровень глюкозы плазмы натощак.

2. У женщин с абдоминальным ожирением целесообразно определять концентрацию в сыворотке крови адипонектина, являющегося предиктором развития метаболического синдрома. Уровень адипонектина менее 19,1 мкг/мл у женщин позволяет выявлять больных абдоминальным ожирением с повышенным риском развития метаболического синдрома.

3. Больным абдоминальным ожирением целесообразно проводить генетическое обследование — определение полиморфных вариантов T45G гена адипонектина и C-180G гена резистина. Выявление носительства Т45Т генотипа гена адипонектина и С-180С генотипа гена резистина позволит выделить больных абдоминальным ожирением с высоким риском развития метаболического синдрома.

4. Пациентам с абдоминальным ожирением, в том числе с нормальным уровнем артериального давления, следует проводить ультразвуковое исследование сонных артерий для выявления ранних признаков атеросклероза и своевременной профилактики его осложнений.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Беляева, Ольга Дмитриевна, 2011 год

1. Акимова Е.В., Гафаров В.В., Кузнецов В.А. Пятилетняя динамика основных факторов риска развития ишемической болезни сердца среди неорганизованного населения Тюмени // Терапевт, арх. 2005. - Т.77, № 2. - С. 3135.

2. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. — СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1999. 208 с.

3. Амбросова Т.Н., Ковалева О.Н., Ащеулова Т.В. Нарушения углеводного обмена и активности ФНОа у пациентов с артериальной гипертензией, ассоциированной с ожирением // Укр. кардиол. журн. 2009. — №3. - С.34-38.

4. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Целиковская А.Л. Влияние лептина на регуляцию массы тела// Consilium Medicum. — 2001. — Т.2, №3. С. 309-316.

5. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Ожирение и артериальная гипертония // Пробл. женск. здоровья. 2008. - Т. 3, № 4. - С. 23-33.

6. Баранова А.Е. Генетика адипокинов: секреторный дисбаланс жировой ткани как основа метаболического синдрома // Генетика. — 2008. — Т.44, №10. — С.1338-55.

7. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Туловищное ожирение и инсулинорезистентность — ключевое звено метаболического сердечно-сосудистого синдрома // Сахарный диабет. — 2003. — №1. — С. 12-16.

8. Благосклонная Я.В., ШляхтоЕ.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. // Рус. мед. журн. 2001. — Т.9, №2. — С. 5660.

9. Боровиков В. П. "STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов". СПб.: Питер, 2001. — 656 с.

10. Бородина О.В., Одуд Е.А., Тимофеев А.В., Касаткина Э.П. Особенности секреции лептииа у детей и подростков с ожирением // Пробл. эндокринологии. 2003. - Т. 49, №5. - С. 20-23.

11. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Рус. мед. журн. — 2001. — Т.9. — С. 56-60.

12. Второй пересмотр рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2004. - № 3, ч.1. - С.105-120.

13. Гайдулин Ш.М., Лезебник Л.Б., Дроздов В.Н. Частота повышенного индекса массы тела при проведении целевой диспансеризации по выявлению сердечно-сосудистых заболеваний у населения г. Москвы // Рос. кардиол. журн. 2006.-№3.-С. 30-33.

14. Гинзбург М.М., Козупица Г.С. Значение распределения жира при ожирении // Пробл. эндокринологии. — 1996. — Т.42,№6. С. 30-34.

15. Гинсар Е.А., Селятицкая В.Г., Лутов Ю.В. и др. Распространенность метаболического синдрома и его структура в зависимости от массы тела у работающих мужчин г. Мирного // Профилактич. медицина. — 2010. — Т. 13, №1.- С. 37-41.

16. Гмошинская A.A., Казека Г.Р., Бабина Т.Д. Связь уровня лептина крови и ряда других клинических и гормональных показателей с особенностями пищевого поведения у мужчин // Бюл. СО РАМН. 2003. - Т.107,№1. - С. 40-44.

17. Горшунская М.Ю., Караченцев Ю.И., Атраментова Л.А. и др. Ассоциация полиморфизма Q192R гена PONI с сахарным диабетом тип 2 // Пробл. ендокрин. патологи. 2009. - №4. - С. 5-11.

18. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2008. - Т.7, №6, Прил. 2. - 16 с.

19. Клебанова Е.М. Роль гормонов жировой ткани в патогенезе инсулино-вой резистентности при сахарном диабете типа 2 и пути ее коррекции: Авто-реф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.05. — М., 2008. — 30 с.

20. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб.: Питер Ком, 1999. - 512 с.

21. Кылбанова Е.С., Малютина С.К., Насонова Н.В., Никитин Ю.П. 10-летние тренды показателей массы тела у мужчин и женщин Новосибирска (1985-1995) // Терапевт, арх. 2005. - № 3. - С. 64-67.

22. Кылбанова Е.С., Щербакова J1.B., Симонова Г.И., Малютина С.К. Избыточная масса тела и ожирение среди пришлого населения Якутии // Материалы Рос. Нац. Конгресса кардиологов. М., 2005. — С. 184.

23. Ланг Г.Ф. О гипертонии. М.: Рус. Врач, 1922. - 356 с.

24. Лелюк В. Г., Лелюк С. Э. Основные принципы гемодинамики и ультразвукового исследования сосудов. Ультразвуковая диагностика патологии магистральных артерий головы // Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Видар, 1997. — 376 с.

25. Макодкин В.И., Подзолков В.И., Напалков Д.А. Метаболический синдром с точки зрения кардиолога: диагностика, немедикаментозные и медикаментозные методы лечения // Кардиология. — 2002. — Том 42, №12. -С.1-97.

26. Мамедов М.Н., Перова Н.В., Метельская В.А. и др. Компоненты метаболического синдрома у больных артериальной гипертонией // Кардиология. 1997.-№12.-С. 37-41.

27. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога // Рус. мед. журн. —2001. — Т.9, №2. — С. 82-87.

28. Национальные рекомендацию ВНОК и-ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Сердечн. недостаточность. — 2010. Т.11,№1.1. С. 3-62.

29. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией // Терапевт, арх. 1998. - №12. - С. 19-23.

30. Огарков М.Ю., Барбараш О.Л., Казачек Я.В. Распространенность компонентов метаболического синдрома X у коренного и некоренного населения Горной Шории // Бюл. СО РАМН. 2004. - №1. - С. 108—111.

31. Оспанова Г.Е. Роль ген-генных взаимодействий параоксоназы и липо-протеидлипазы в предрасположенности к развитию ишемической болезни сердца у мужчин уйгурской национальности // Терапевт, вестн. — 2008. — №2. С.13-15.

32. Пардо Пералес Г.Д., Войтович А.Н., Богданова М.А. и др. Полиморфизм L55M и Q192R в гене параоксоназы 1 у больных ишемической болезнью сердца разного пола и возраста // Артериальн. гипертензия. — 2009. -Т. 15, №1. С. 97-102.

33. Реброва О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика». М., Медиа Сфера, 2002. — 380 с.t

34. Симонова Г.И., Никитин Ю.П., Брагина О.М. и др. Фактическое питание и здоровье населения Сибири: результаты двадцатилетних эпидемиологических исследований // Бюл. СО РАМН. 2006. - Т. 122, №4. - С. 22-30.

35. Симонова Г.И., Мустафина C.B., Печенкина Е.А. и др. Эпидемиологи-, ческие предпосылки контроля нарушений углеводного обмена // Б-ни сердца и сосудов. 2009. - №2. - С. 18-23.

36. Сундукова E.JL, Миняйлова H.H., Ровда Ю.И. Влияние лептина на кли-нико-метаболические процессы организма, развитие ожирения и синдрома инсулинорезистентности // Мать и дитя в Кузбассе. — 2008. — №1. — С. 17-22.

37. Танянский Д.А., Фирова Э.М., Шаталина Л.В., Денисенко А.Д. Связь уровня адипонектина с обменом липидов и углеводов у женщин: роль массы тела // Вестн. С.-Петерб. ун-та. 2008. - Cep.l 1, Вып.4. - С. 53-61.

38. Хохлов P.A., Минаков Э.В., Фурменко Г.И. Распространенность абдоминального ожирения по данным анализа репрезентативной выборки // Ожирение и метаболизм. -2008. —№1. -С. 12-16. 22.

39. Чазова И. Е., Мычка В. Б. Метаболический синдром // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. — 2003. № 3. - С. 32-38.

40. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия // Сердце. 2003. - Т2, №3. - С. 102-144.

41. Чубриева С.Ю. Диагностические критерии метаболического синдрома у женщин // Эфферент. терапия. 2007. - Т.13, №1. - С. 63-69.

42. Чубриева С.Ю. Метаболический синдром у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.05, 14.00.16. СПб, 2009. -45 с.

43. Шальнова С.А., Деев А.Д. Масса тела у мужчин и женщин (результаты обследования российской, национальгой, представительной выборки населения // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2008. —№7. - С.60-63.

44. Шальнова С.А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России: Авто-реф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.06. М., 1999. - 46 с.

45. Шляхто Е.В., Конради А.О., Ротарь О.П., Солнцев В.Н. К вопросу о критериях метаболического синдрома. Как выбор критерия влияет на распространенность // Артериальн. гипертензия. 2009. - Т. 15, № 1. — С. 409-412.

46. Шурыгина В.Д., Шубик Ю.В. Нарушения ритма сердца при метаболическом синдроме // Вестник аритмологии. 2008. — №53. — С. 56-63.

47. Adamczak M., Rzepka E., Chudek J., Wiecek A. Ageing and plasma adi-ponectin concentrations in apparently healthy males and females // Clin. Endocrinol. 2005. - Vol.62, N 1. - P. 114-118.

48. Ahima R.S., Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ // Trends Endocrinol Metab. 2000. - Vol.11, N 8. - P.327-332.

49. Air E.L., Benoit S.С., Clegg D.J. et al. Insulin and leptin combine additively to reduce food intake and body weight in rats // Endocrinology. 2002. - Vol.143, N 6. — P.2449-2452.

50. Aizawa-Abe M., Ogawa Y., Masuzaki H. et al. Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension // J. Clin. Invest. 2000. - Vol.105, N 9. -P.1243-1252.

51. Albahrani A., Usher J., Alkidi M., Marks E. et al. Apolipoprotein A I 75

52. G/A (M I-) polymorphism and lipoprotein (a); Anti- vs. Pro-atherogenie properties // Lipids Health Disease. 2007. - Vol.6. - P. 19-24.

53. Alberti G. Introduction to the metabolic syndrome // Eur. Heart J. 2005. -Vol.7, Suppl. D. - P. D3-D5.

54. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. The metabolic syndrome a new worldwide definition // Lancet. - 2005. - Vol.366, N 9491. - P. 1059-1062.

55. Albu J.B., Curi M., Shur M. et al. Systemic resistance to the antilipolytic effect of insulin in black and white women with visceral obesity // Am. J. Physiol. -1999. Vol.277, N 3, Pt. 1. - P. E551-60.

56. Aldridge W.N., Davison A.N. The mechanism of inhibition of choli-nesterases by organophosphorus compounds // Biochem J. — 1953. — Vol.55, N 5. — P.763-766.

57. Alexander C. M., Landsman P.B., Teutsch S.M., Hafftier S.M. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older // Diabetes. 2003. -Vol.52, N5.-P. 1210-1214.

58. Al-Mahroos F.J., Al-Roomi K.A. Obesity among adult Bahraini population: impact of physical activity and educational level // Ann. Saudi Med. — 2001. — Vol. 21,N3-4.-P. 183-187.

59. Al-Nuaim Ar., Al-Rubean K., Al-Mazrou Y. et al. High prevalence of overweight and obesity in Saudi Arabia // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1996. -Vol.20, N 6. - P. 547-552.

60. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity // Biochem. Biophys. Res. Commun.1999. Vol.257, N 1. - P. 79-83.

61. Aronson D., Bartha P., Zinder O. et al. Obesity is the major determinant of elevated C-reactive protein in subjects with the metabolic syndrome // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2004. - Vol. 28, N 5. - P.674-669.

62. Aubo C., Senti M., Marragut J. et al. Risk of myocardial infarction with Gln/Arg 192 polymorphisms in the human paraoxonase gene and diabetes mellitus // Eur. Heart J. 2000. - Vol.21. - P.31-38.

63. Aynacioglu A. S., Cascorbi I., Mrozikiewicz P. M. et al Paraoxonase 1 mutations in a Turkish population // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1999. — Vol. 157, N 3.-P. 174-177.

64. Aynaciogly A., Kepekci Y. The human paraoxonase Gln-Arg 192 (Q/R) polymorphism in Turkish patients with coronary artery disease // Int. J. Cardiol.2000. Vol.74, N 1. - P. 33-37.

65. Bacci S., Menzaghi C., Ercolino T. et al. The +276 G/T single nucleotide polymorphism of the adiponectin gene is associated with coronary artery disease intype 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2004. - Vol.27, N 8. - P. 2015-2020.

66. Bacha F., Saad R., Gungor N., Arslanian S.A. Adiponectin in Youth. Relationship to visceral diposity, insulin sensitivity, and cell function // Diabetes Care. - 2004. - Vol.27, N2. - P. 547-552.

67. Ball K., Crawford D. Socio-economic factors in obesity: a case of slim chance in a fat world? // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2006. - Vol.15, Suppl. - P. 1520.

68. Ball K., Crawford D. Socioeconomic status and weight change in adults: a review // Soc. Sci. Med. 2005. - Vol.60, N 9. - P. 987-2010.

69. Banerjee R.R., Lazar M.A. Dimerization of resistin and resistin-like molecules is determined by a single cysteine // J. Biol. Chem. 2001. - Vol.276, N 28. -P. 25970-25973.

70. Banerjee R.R., Rangwala S.M., Shapiro J.S. et al. Regulation of fasted blood glucose by resistin // Science. 2004. - Vol.303, N 5661. - P. 1195 -1198.

71. Banerjee I. Relationship between Paraoxonase 1 (PON1) gene polymorphisms and susceptibility of stroke: a meta-analysis // Eur. J. Epidemiol. 2010. — Vol.25, N 7. - P.449-458.

72. Barba G., Russo O., Siani A. et al. Plasma leptin and blood pressure in men: graded association independent of body mass and fat pattern // Obes. Res. 2003. -Vol.11,N 1.-160-166.

73. Begg C. B., Mazumdar M. Operating characteristics of a rank correlation test for publication bias // Biometrics. 1994. - Vol.50, N 4. - P. 1088-1101.

74. Beltowski J. Leptin and atherosclerosis // Atherosclerosis. 2006. - Vol. 189, N 1. - P. 47-60.

75. Beltowski J., Wôjcicka G., Marciniak A., Jamroz A. Oxidative stress, nitric oxide production, and renal sodium handling in leptin-induced hypertension // Life Sci. 2004. - Vol. 74, N 24. - P. 2987-3000.

76. Beltowski J. Role of leptin in blood pressure regulation and arterial hypertension // J. Hypertens. 2006. - Vol.24, N 5. - P.789-801.

77. Bensaid,M., Gary-Bobo M., Esclangon A. et al. The cannabinoid CB1 receptor antagonist SRI 4 L716 increases Acrp30 mRNA expression in adipose tissue of obese fa/fa rats and in cultured adipocyte cells // Mol. Pharmacol. 2003. — Vol.63, N4.-P. 908-914.

78. Berg A.H., Combs T.P., Du X. et al. The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action // Nat. Med. 2001. - Vol.7, N 8. - P. 947-953.

79. Berrios X., Koponen T., Huiguang T. et al. Distribution and prevalence of major risk factors of noncommunicable diseases in selected countries: the WHO Inter-Health Programme // Bull. World Health Organ. 1997. - Vol. 75, N 2. - P. 99-108.

80. Berthier M.T., Houde A., Côté M. et al. Impact of adiponectin gene polymorphisms on plasma lipoprotein and adiponectin concentrations of viscerally obese men // J. Lipid. Res. 2005. - Vol.46, N 2. - P. 237-244.

81. Bjorntorp P. Body fat distribution, insulin esistance, and metabolic diseases // Nutrition. 1997. - Vol.13, N 9. - P. 795-803.

82. Blin N., Stafford D.W. A general method for isolation of high molecular weight DNA from eukaryotes //Nucleic Acids Res. 1976. - Vol.3, N9. - P.2303-2308.

83. Blundell J.E., Cooling J. Routes to obesity: phenotypes, food* choices and activity // Br. J. Nutr. 2000. - Vol.83, Suppl. 1. - P. S33-S38.

84. Bonadonna R.C., Groop L., Kraemer N. et al. Obesity and insulin resistance in humans: a dose-response study // Metabolism. 1990. - Vol.39, N 5. - P. 452459.

85. Bots M.L., Grabber D.E. Intima media thickness as a surrogate marker for generalised atherosclerosis // CardioVasc. Drug Ther. — 2002. — Vol.16, N 4. — P. 341-351.

86. Bots M.L., Hoes A.W., Koudstaal P.J. et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study // Circulation. 1997. - Vol.96, N 5. - P. 1432-1437.

87. Bouatia-Naji N., Meyre D., Lobbens S. et al. ACDC/adiponectin polymorphisms are associated with severe childhood and adult obesity // Diabetes. — 2006. Vol.55, N 2. - P. 545-550.

88. Brooks N.L., Moore K.S., Clark R.D. et al. Do low levels of circulating adi-ponectin represent a biomarker or just another risk factor for the metabolic syndrome? // Diabetes Obes. Metab. 2007. - Vol. 9, N 3. - P. 246-258.

89. Bruun J.M., Lihn A.S., Verdich C. et al. Regulation of adiponectin by adipose tissue-derived cytokines: in vivo and in vitro investigations in humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol.285, N 3. - P. 527-533.

90. Burnett M.S., Devaney J.M., Adenika R.J. et al. Cross-Sectional Associations of Resistin, Coronary Heart Disease, and Insulin Resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. - Vol. 91, N 1. - P. 64-68.

91. Butte N.F., Comuzzie A.G., Cai G. et al. Genetic and environmental factors influencing fasting serum adiponectin in hispanic children // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol.90, N 7. - P. 4170^1176.

92. Buyzere M. deL., Rietzschel E.-R. C-reactive protein's place on the cardiovascular stage: prima ballerina or chorus girl? // J. Hypertens. — 2006. — Vol.24, N 4.-P. 627-632.

93. Calle E.E., Thun M.J., Petrelli J.M. et al. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol.341, N 15. -P. 1097-1105.

94. Camerino C. Low Sympathetic Tone and Obese Phenotype in Oxytocin-deficient Mice // Obesity (Silver Spring). 2009. - Vol. 17, N5. - P. 980-984.

95. Cao H., Girard-Globa A., Serusclat A. et al. Moulin P. Lack of association between carotid intima-media thickness and paraoxonase gene polymorphism in non-insulin dependent diabetes mellitus // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 138, N 2.-P. 361-366.

96. Capewell S., Ford E.S., Croft J.B. et al. Cardiovascular risk factor trends and potential for reducing coronary heart disease mortality in the United States of America // Bull World Health Organ. 2010. - Vol.88, N 2. - P. 120-130.

97. Carmena-Rarnon R., Ordovas J., Ascaso J. et al. Influence of genetic variation at the apo A-I gene locus on lipid levels and response to diet in familial hypercholesterolemia // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 139, N 1. - P. 107-113.

98. Chagnon Y.C., Chung W.K., Perusse L. et al. Bouchard C. Linkages and associations between the leptin receptor (LEPR) gene and human body composition in the Québec Family Study // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999. - Vol.23, N3.-P. 278-286.

99. Chagnon Y.C., Wilmore J.H., Borecki I.B. et al. Associations between the leptin receptor gene and adiposity in middle-age Caucasian males from the HERITAGE family study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol.85, N 1. - P. 2934.

100. Chan K.C., Chou H.H., Wu D.J. et al. Diabetes mellitus has an additional effect on coronary artery disease // Jpn. Heart J. 2004. - Vol.45, N 6. - P. 921927.

101. Chandran M., Phillips S.A., Ciaraldi T., Henry R.R. Adiponectin: more than just another fat cell hormone? // Diabetes Care. 2003. - Vol.26, N 8. - P. 24422450.

102. Chen C., Jiang J., Lii J.M. et al. Resistin decreases expression of endothelial nitric oxide synthase through oxidative stress in human coronary artery endothelial cells // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2010. - Vol.299, N 1. - P. HI93-H201.

103. Chen H., Montagnani M., Funahashi T. et al. Adiponectin stimulates production of nitric oxide in vascular endothelial cells // J. Biol. Chem. 2003. — Vol.278, N 45. - P. 45021-45026.

104. Choi K.M., Lee J., Lee .W. et al. The associations between plasma adiponectin, ghrelin levels and cardiovascular risk factors // Eur. J. Endocrinol. -2004.-Vol.150, N5.-P. 715-718.

105. Clarimon J., Eerola J., Hellstrom O. et al. Paraoxonase 1 (PON1) genepolymorphisms and Parkinson's disease in a Finnish population //Neurosci. Lett. -2004 Vol.36, N 2. - P. 168-170.

106. Clement K. Leptin and the genetics of obesity // Acta. Paediatr. Suppl. -1999. Vol.88, N 428. - P.51-57.

107. Clement K., Viguerie N., Poitou C. et al. Weight loss regulates inflammation-related genes in white adipose tissue of obese subjects // FASEB J. 2004. -Vol.18, N 14.-P. 1657-1669.

108. Cole T.B., Jampsa R.L., Walter B.J. et al. Expression of human paraoxonase (PON1) during development // Pharmacogenetics. 2003. - Vol.13, N 6. - P. 357364.

109. Combs T.P., Berg A.H., Rajala M.W. et al. Sexual differentiation, pregnancy, calorie restriction, and aging affect the adipocyte-specific secretory protein adiponectin // Diabetes. 2003. - Vol.52, N 2. - P. 268-276.

110. Considine R.V., Considine E.L., Williams C. J. et al. The hypothalamic leptin receptor in humans: identification of incidental sequence polymorphisms and absence of the db/db mouse and fa/fa rat mutations // Diabetes. 1996. -Vol.45, N 7.-P.992-994.

111. Constantin A., Costache G., Sima A.V. et al. Leptin G-2548A and leptin receptor Q223R gene polymorphisms are not associated with obesity in Romanian subjects // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010. - Vol.391, N 1. - P. 282286.

112. Couillard C., Lamarche B., Mauriege P. et al. Leptinemia is not a risk factor for ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study // Diabetes Care. 1998. - Vol.21, N 5. - P.782-786.

113. Croth M.V. Dimensions of socioeconomic position related to body mass index and obesity among Danish women and men // Scand. J. Public Health. 2009. -Vol.37, N4.-P. 418-426.

114. Czernichow S., Bertrais S., Oppert J.M. et al. Body composition and fat repartition in relation to structure and function of large arteries in middle-aged adults (the SU.VI.MAX study) // Int. J. Obes. (Lond). 2005. - Vol.29, N 7. - P. 826832.

115. Dagenais G.R., Yi Q., Mann J.F. et al. Prognostic impact of body weight and abdominal obesity in women and men with cardiovascular disease I! Am Heart J. — 2005.-Vol. 149, N 1.-P. 54-60.

116. Danesh J., Whincup P., Walker M. et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses // BMJ. 2000. — Vol.22, N321.-P. 199-204.

117. De Luis D.A., González Sagrado M., Conde R. et al. Resistin levels and inflammatory markers in patients with morbid obesity // Nutr. Hosp. 2010. -Vol.25, N4.-P. 630-4.

118. Deepa M., Farooq S., Datta M. et al. Prevalence of metabolic syndrome using WHO, ATPIII and IDF definitions in Asian Indians: the Chennai Urban Rural Epidemiology Study (CURES-34) // Diabetes Metab. Res. Rev. 2007. - Vol.23, N2.-P. 127-34.

119. DeFronzo R.A., Ferrannini E. Insulin resistance. A multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dyslipidemia, and atherosclerotic cardiovascular disease // Diabetes Care. 1991. - Vol.14, N 3. - P. 173-94.

120. Dekker J. M., Girman C., Rhodes T. et al. Metabolic syndrome and 10-year cardiovascular disease risk in the Hoorn Study // Circulation. 2005. — Vol.112, N 5.-P. 666-673.

121. Despres J.P. Abdominal obesity: the most prevalent cause of the metabolicsyndrome and related cardiometabolic risk // Eur. Heart J. 2006. - Suppl. B. - P. B4-B12.

122. Dick G.M., Katz P.S., Farias I.M. et al. Resistin impairs endothelium-dependent dilation to bradykinin, but not acetylcholine, in the coronary circulation // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. - Vol.291, N 6. - P. H2997-H3002.

123. Diez J.J., Iglesias P. The role of the novel adipocyte-derived hormone adi-ponectin in human disease // Eur. J. Endocrinol. 2003. - Vol.148, N 3. - P. 293300.

124. Dolinkova M., Krizova J., Lacinova Z. et al. Polymorfismy genu pro adiponectin a rezistin u pacientek s mentalni anorexii a obezitou—pilotni studie // Cas. Lek. Cesk. 2006. - Vol.145, N 7. - S.562-566.

125. Douketis J.D., Sharma A.M. Obesity and cardiovascular disease: pathogenic mechanisms and potential benefits of weight reduction // Semin. Vase. Med. —2005. Vol.5, N 1. - P. 25-33.

126. Druce M., Bloom S. R. The regulation of appetite // Arch. Dis. Child.2006. Vol. 91, N 2. - P. 183-187.

127. Dullaart R.P. F., de Vries R., van Tol A., Sluiter W.J. Lower plasma adiponectin is a marker of increased intimamedia thickness associated with type 2 diabetes mellitus and with male gender // Eur. J. Endocr. 2007. - Vol.156. - P. 387-394.

128. Echwald S.M., Rasmussen S.B., Sorensen T.I. et al. Identification of two novel missense mutations in the human OB gene // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1997. - Vol.21, N 4. - P.321-326.

129. Eckel R.H., York D.A, Rossner S. et al. Prevention Conference VII: Obesity, a worldwide epidemic related to heart disease and stroke: executive summary // Circulation. 2004. - Vol.110, N 18. - P. 2968-2975.

130. Edelstein S.L., Barrett-Connor E.L., Wingard D.L., Cohn B.A. Increased meal frequency associated with decreased cholesterol concentrations; Rancho Bernardo, CA, 1984-1987 // Am. J. Clin. Nutr. 1992. - Vol.55, N 3. - P.664-669.

131. Eikelis N., Lambert G.,Wiesner G. et al. Extra-adipocyte leptin release in human obesity and its relation to sympathoadrenal function // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol.286, N 5. - P.E744-752.

132. Einhorn D., Reaven G.M., Cobin R.H. et al. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome // Endocr. Pract.2003. Vol.9, N 3. - P. 237-252.

133. Empana J.P., Ducimetiere P., Charles M.A., Jouven X. Sagittal abdominal diameter and risk of sudden death in asymptomatic middle-aged men: the Paris Prospective Study I. // Circulation. 2004. - Vol. 110, N 18. - P. 2781-2785.

134. Engeland A., Bjorge T., Sogaard A.J., Tverdal A. Body mass index in adolescence in relation to total mortality: 32-year follow-up of 227,000 Norwegian boys and girls // Am. J. Epidemiol. 2003. - Vol.157, N 6. - P. 517-523.

135. Erem C., Arslan C., Hacihasanoglu A. Et al. Prevalence of obesity and associated risk factors in a Turkish population (trabzon city, Turkey) // Obes Res. —2004. Vol.12, N 7. - P. 1117-1127.

136. ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension // J. Hypertens. 2007. - Vol. 25, N 9. - P. 1751-1762.

137. Eskel R.H., Krauss R.M. American Heart Association call to action: obesity as a major risk factor for coronary heart disease // Circulation. — 1998. — Vol. 97, N 21.-P. 2099-2100.

138. Ettinger W.H., Varma V.K., Sorci-Thomas M. et al. Cytokines decrease apolipoprotein accumulation in medium from Hep G2 cells // Arterioscler.

139. Thromb. 1994. - Vol.14, N 1. - P.8-13.

140. Fabry P., Hejl Z., Fodor J. et al.The frequency of meals. Its relation to over-waigth, hypercholesterolaemia, and decreased glucose-tolerance // Lancet. — 1964. Vol.2, N 7360. - P.614-615.

141. Fasshauer M., Kralisch S., Klier M. et al. Adiponectin gene expression and secretion is inhibited by interleukin-6 in 3T3-L1 adipocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. - Vol.301, N 4. - P. 1045-1050.

142. Feingold K.R, Memon R.A., Moser A.H., Grunfeld C. Paraoxonase activity in the serum and hepatic mRNA levels decrease during the acute phase response // Atherosclerosis. 1998. - Vol. 139, N 2. - P.307-315.

143. Feingold K.R., Marshall M., Gulli R. et al. Effect of endotoxin and cytokines on lipoprotein lipase activity in mice // Arterioscler Thromb. —1994. — Vol.14,N 11.-P.1866-1872.

144. Feingold K.R., Soued M., Adi S. et al. Tumor necrosis factor-increased hepatic very-low-density lipoprotein production and increased serum triglyceride levels in diabetic rats // Diabetes. 1990. - Vol.39, N 12. - P. 1569-1574.

145. Fernandez-Real J.M., Ricart W. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome // Endocr Rev. 2003. - Vol.24. - P. 278-301.

146. Ferretti G., Bacchetti T., Moroni C. et al. Paraoxonase Activity in High-Density Lipoproteins: A Comparison between Healthy and Obese Females // J.

147. Clin. Endocr. Metab. 2005. - Vol. 90, N 3. - P. 1728-1733.

148. Filippi E., Sentinelli F., Trischitta V. et al. Association of the human adi-ponectin gene and insulin resistance // Eur. J. Hum. Genet. 2004. - Vol.12, N 3. -P. 199-205.

149. Flegal K.M., Carroll M.D., Ogden C. L., Johnson C. L. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000 // JAMA . 2002. - Vol.288, N 14. -P. 1723-1727.

150. Flekac M., Skrha J., Zidkova K. et al. Paraoxonase 1 gene polymorphisms and enzyme activities in diabetes mellitus // Physiol. Res. -2008. — Vol. 57, N 5. — P. 717-726.

151. Fonseca-Alaniz M.H., Takada J., Cardoso Alonso-Vale M.I., Lima F. B. Adipose tissue as an endocrine organ :from theory to practice // J. Pediatr. (Rio J). — 2007. Vol.83, Suppl. 5. — P.S192-203.

152. Fontbonne A. Why can high insulin levels indicate a risk for coronary heart disease? // Diabetologia. 1994. - Vol.37, N 9. - P. 953-955.

153. Fontbonne A., Charles M.A., Thibult N. et al. Hyperinsulinaemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population: the Paris Prospective Study, 15-year follow-up // Diabetologia. 1991. - Vol.34, N 5. - P. 356361.

154. Ford E.S., Giles W.H., Dietz W.H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey // JAMA. 2002. - Vol.287, N 3. - P. 256-259.

155. Frankel D.S, Vasan R.S, D'Agostino R.B. et al. Resistin, Adiponectin, and Risk of Heart Failure .The Framingham Offspring Study // JACC. 2009. -Vol.53, N9.-P. 754-762.

156. Fruhbeck G. Pivotal role of nitric oxide in the control of blood pressure after leptin administration // Diabetes. 1999. - Vol.48, N 4. - P.903-908.

157. Frystyk J., Berne C., Berglund L. et al. Serum adiponectin is a predictor of coronary heart disease: a population-based 10-year follow-up study in elderly men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. - Vol.92, N 2. - P.571-576.

158. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M. et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // J. Clin. Invest. — 2004. -Vol.114, N12.-P. 1752-1761.

159. Gable D.R., Hurel S.J., Humphries S.E Adiponectin and its gene variants as risk factors for insulin resistance, the metabolic syndrome and cardiovascular disease // Atherosclerosis. 2006. - Vol.188, N 2. - P. 231-244.

160. Gaillard S., Gaillard R.C. Adipose tissue as an endocrine organ // Obes. Metab. 2007. - Vol.3, N 4. - P. 191-205.

161. Galic S., Oakhill J.S., Steinberg G.R. Adipose tissue as an endocrine organ // Mol. Cell Endocrinol. -2010. Vol.316, N 2. - P. 129-139.

162. Gao J., Chang C. C., Chen Z. et al. Resistin, an adipocytokine, offers protection against acute myocardial infarction // J. Mol. Cell Cardiol. 2007. - Vol.43, N5. P.601-609.

163. García-Mendizábal M.J., Carrasco J.M., Pérez-Gómez B. et al. Role of educational level in the relationship between Body Mass Index (BMI) and health-related quality of life (HRQL) among rural Spanish women // BMC Public Health. -2009.-VoL9.-P.120.

164. Gardemann A., Philipp M., Hess K. et al. The paraoxonase Leu-Met54 and Gln-Argl91 gene polymorphisms are not associated with the risk of coronary heart disease // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 152, N 2. - P.421^131.

165. Garvey W., Kwon S., Zheng D. et al. Effect of insulin resistance and type 2 diabetes on lipoprotein subclass particle size and concentration determined by nuclear magnetic resonance // Diabetes. 2003. — Vol.52, N 2. - P. 453-461.

166. Gaukrodger N., Mayosi B.M., Imrie H. et al. A rare variant of the leptin gene has large effects on blood pressure and carotid intima-medial thickness: a study of 1428 individuals in 248 families // J. Med. Genet. 2005. - Vol.42, N 6. -P. 474-478.

167. Gnasso A., Motti C., Irace C. et al. The Arg allele in position 192 of PONI is associated with carotid atherosclerosis in subjects with elevated HDLs // Atherosclerosis. 2002. - Vol.164, N 2. - P.289-295.

168. González-Sánchez J.L., Zabena C. A., Martínez-Larrad M.T. et al. An SNP in the adiponectin gene is associated with decreased serum adiponectin levels and risk for impaired glucose tolerance // Obes. Res. 2005. - Vol.13, N 5. — P. 807812.

169. Goodpaster B.H., Thaete F.L., Kelley D.E. Thigh adipose tissue distribution is associated with insulin resistance in obesity and in type 2 diabetes mellitus //

170. Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol.71, N 4. - P.885-892.

171. Gotoda T., Manning B.S., Goldstone A.P. et al. Leptin receptor gene variation and obesity; lack of association in a white British male population // Hum. Mol. Genet. 1997. - V0I.6N 6. - P. 869-876.

172. Gottlieb M.G., Bodanese L.C., Leite L.E. et al. Association between the Gln223Arg polymorphism of the leptin receptor and metabolic syndrome in free-living community elderly // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2009. - Vol.7, N 4. - P. 341-348.

173. Grassi G., Colombo M., Sevalle G. et al. Dissociation between muscle and skin sympathetic activity in essential hypertension, obesity, and congestive heart failure // Hypertension. 1998. - Vol.31, N 1. - P.64-67.

174. Groenendijk M., Cantor R., de Bruin T., Dallinga-Thie G.M. The apoAI-CIII-AIV gene cluster // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 157, N 1. - P. 1-11.

175. Grundy S.M., Cleeman J.I., Daniels S.R. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement // Circulation. 2005. - Vol.112, N 17. - P. 2735 -2752.

176. Grundy S.M. Metabolic syndrome scientific statement by the American Heart Association and the National Heart, Lung, and Blood Institute // Arterioscler. Throm. Vase. Biol. 2005. - Vol.25, N 11. - P. 2243 -2244.

177. Grundy S.M. Metabolic syndrome: connecting and reconciling cardiovascular and diabetes worlds // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. - Vol.47, N 6. - P. 1093 -1100.

178. Guerre-Millo M. Adiponectin: An update // Diabetes & Metabolism. 2008. - Vol.34, N 1.-P. 12-18.

179. Guzik T.J., Mangalat D., Korbut R. Adipocytokines — novel link between inflammation and vascular function? // J Physiol Pharmacol. — 2006. — Vol.57, N 4. -P. 505-528.

180. Hager J., Clement K., Francke S., Dina C. et al. A polymorphism in the 5' untranslated region of the human ob gene is associated with low leptin levels // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1998. - Vol.22, N 3. - P. 200-205.

181. Hagji P., Haris O., Bock K. et al. The influence of menopause and body mass index on serum leptin concentrations // Eur. J. Endocr. 2000. - Vol.143, N l.-P. 55-60.

182. Halleux C. M., Takahashi M., Delporte M.L. et al. Secretion of adiponectin and regulation ofapMlgene expression in human visceral adipose tissue // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 2001. - Vol. 288, N 5. - P. 1102-1107.

183. Hamon S.C., Kardia S.L., Boerwinkle E. et al. Evidence for consistent intragenic and intergenic interactions between SNP effects in the APOA1/C3/A4/A5 gene cluster // Hum. Hered. 2006. - Vol. 61, N 2. - P. 87-96.

184. Hara K., Boutin P., Mori Y. et al. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population // Diabetes. 2002. - Vol. 51, N2. - P. 536-540.

185. Hassinen M., Lakka T.A., Komulainen P. et al. Association of waist and hip circumference with 12-year progression of carotid intima-media thickness in elderly women // Int. J. Obes. (Lond). 2007. -Vol.31, N 9. - P. 1406-1411.

186. Health Survey for England I Department of Health. 2001. -http://www.dh.gov.uk/en/Publicationsandstatistics/PublishedSurvey/HealthSurvey ForEngland/index.htm

187. Heitmann B.L., Koplan J., Lissner L. Childhood obesity: successes and failures of preventive interventions // Nutr. Rev. 2009. — Vol. 67, Suppl. 1. — P. S89-S93.

188. Heng C., Low P., Saha N. Variations in the promoter region of the apolipo-protein A-l gene influence plasma lipoprotein(a) levels in Asian Indian neonates from Singapore // Pediatr. Res. 2001. - Vol. 49, N 4. - P. 514-518.

189. Hensrud D.D., Klein S. Extreme obesity: a new medical crisis in the United

190. States//Mayo Clin. ProC.-2006.-Vol.81, Suppl. 10.-P. S5-S10.

191. Heo M., Leibel R.L., Boyer B.B. et al. Pooling analysis of genetic data: the association of leptin receptor (LEPR) polymorphisms with variables related to human adiposity // Genetics. 2001. - Vol.159, N 3. - P. 1163-1178.

192. Higashiura K., Ura N., Ohata J. et al. Correlations of adiponectin level with insulin resistance and atherosclerosis in Japanese male populations // Clin. Endocrinol. 2004. - Vol.61, N 6. - P. 753-759.

193. Hill J.O., Bessesen D. What to do about the metabolic syndrome? // Arch. Intern. Med. 2003. - Vol.163, N 4. - P. 395-397.

194. Hintz K.K., Aberle N.S., Ren J. Insulin resistance induces hyperleptinemia, cardiac contractile dysfunction but not cardiac leptin resistance in ventricular myocytes I! Int. J. Obes. 2003. - Vol.27, N 10. - P. 1196-1203.

195. Hivert M. F., Sullivan L.M., Fox C. S. et al. Associations of Adiponectin, Resistin, and Tumor Necrosis Factor-with Insulin Resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol.93, N 8. - P. 3165-3172.

196. Hotamisligil G.S. Inflammatory pathways and insulin action // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2003. - Vol.27, N 3. - P.S53-S55.

197. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spieglman B.M. Adipocyte expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance // Science. 1993. - Vol.259, N 1. - P. 87-91.

198. Hubert H.B., Feinleib M., McNamara P.M., Castelli W.P. Obesity as an independent risk factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the Framingham Heart Study // Circulation. — 1983. — Vol.67, N 5. — P. 968- 977.

199. Hukshorn C. J., Lindeman J.H., Toet K.H., et al. Leptin and the proinflammatory state associated with human obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. -Vol.89, N 4. P. 1773-1778.

200. Hulthe J., Bokemark L., Wikstrand J., Fagerberg B. The metabolic syndrome, LDL particle size, and atherosclerosis: the Atherosclerosis and Insulin Resistance (AIR) study // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000. - Vol.20, N 9. -P.2140-2147.

201. Humbert R., Adler D.A., Disteche C. M. et al. The molecular basis of the human serum paraoxonase activity polymorphism // Nat Genet 1993. — Vol.3, N 1. — P.73-76.

202. Hung J., McQuillan B.M., Thompson P.L., Beilby J.P. Circulating adi-ponectin levels associate with inflammatory markers, insulin resistance and metabolic syndrome independent of obesity // Int. J. Obes. (Lond). 2008. - Vol. 32, N 5. — P.772-729.

203. Iglseder B., Mackevics V., Stadlmayer A. et al. Plasma adiponectin levels and sonographic phenotypes of subclinical'carotid artery atherosclerosis: data from the SAPHIR Study // Stroke. 2005. -Vol.36, N 12. - P. 2577-2582.

204. Imai Y., Marita H., Kurihara H. et al. Evidence for association between paraoxonase gene polymorphisms and atherosclerotic diseases // Atherosclerosis. -2000 Vol.149, N 2. — P.435-442.

205. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome // Diabetes Care. 2001. - Vol.24, N4.-P. 683-689.

206. Iwashima Y., Katsuya T., Ishikawa K. et al. Association of hypoadiponecti-nemia with smoking habit in men // Hypertension. 2005. - Vol.45, N 6. - P. 1094-1100.

207. Iwashima Y., Katsuya T., Ishikawa K. et al. Hypoadiponectinemia is an independent risk factor for hypertension // Hypertension. 2004. - Vol.43, N 6. -P.1318-1323.

208. James P.T. Obesity: the worldwide epidemic // Clin. Dermatol. — 2004. — Vol.22, N 4. P. 276-280.

209. Jang Y., Ho Lee J., Chae J.S. et al. Association of the 276G->T polymorphism of the adiponectin gene with cardiovascular disease risk factors in nondia-betic Koreans // Am. J. Clin. Nutr. 2005. - Vol.82, N 4. - P. 760-767.

210. Janke J., Engeli S., Gorzelniak K. et al. Resistin gene expression in human adipocytes is not related to insulin resistance // Obes. Res. 2002. — Vol.10, N 1. -P. 1-5.

211. Jee S.H., Lee S.Y., Nam C. M. et al. Effect of smoking on the paradox of high waist-to-hip ratio and low body mass index // Obes Res. 2002. - Vol.10, N 9.-P. 891-895.

212. Jenkins D.J., Wolever T.M., Vuksan V. et al. Nibbling versus gorging: metabolic advantages of increased meal frequency // N. Engl. J. Med. 1989. -Vol.321, N 14. - P.929-934.

213. Jones E.D., Ivanov L.L., Wallace D.C., VonCannon L. Examining the metabolic syndrome in Russia // International Journal of Nursing Practice. 2006. -Vol.12, N5.-P. 260-266.

214. Juo S., Wyszynski D., Beaty T. et al. Mild association between the A/G polymorphism in the promoter of the apolipoprotein A-I gene and apolipoprotein A-I levels: A meta-analysis // Am. J. Med. Genet. 1999. - Vol.82, N 3. - P. 235241.

215. Jureti D., Motejlkova A., Kunovi B. et al. Paraoxonase/arylesterase in serum of patients with type II diabetes mellitus // Acta Pharm. 2006. - Vol.56, N 1. - P. 59-68.

216. Jürimäe J., Purge P., Jürimäe T. Adiponectin is altered after maximal exercise in highly trained male rowers // Eur. J. Appl. Physiol. 2005. - Vol.93, N4. -P. 502-505.

217. Kadowaki T., Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors // Endocrine Reviews. -2005. Vol.26, N 3. - P. 439-451.

218. Kadowaki T., Yamauchi T., Kubota N. et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome // J. Clin. Invest. 2006. - Vol.116, N 7. - P. 1784-1792.

219. Kahn B.B., Alquier T., Carling D., Hardie D.G. AMP-activated protein kinase: ancient energy gauge provides clues to modern understanding of metabolism//Cell Metab.-2005.-Vol.1, N 1.-P. 15-25.

220. Kahn R., Buse J., Ferrannini E., Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the Amerian Diabet Assotiation and European Assotiation for the Study of Diabetes // Diabetologia. 2005. - Vol.48, N 9.-P.1684-1699.

221. Kamboh M., Bunker C., Aston C., Nestlerode CS, McAllister A.E., Ukoli F.A. Genetic association of five apolipoprotein polymorphisms with serum lipoprotein-lipid levels in African blacks // Genet. Epidemiol. 1999. - Vol.16, N 2. -P. 205-222.

222. Kamboh M., Aston C., Nestlerode C. et al. Haplotype analysis of two APOAl/MspI polymorphisms in relation to plasma levels of apo A-I and HDL-cholesterol // Atherosclerosis. 1996. - Vol.127, N 2. - P. 255-262.

223. Kanazawa M., Yoshiike N., Osaka T., Numba Y., Zimmet P., Inoue S. Criteria and classification of obesity in Japan and Asia-Oceania // Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2002. - Vol.11, Suppl. 8. - P. S732-S737.

224. Kant A.K., Schatzkin A., Graubard B.I., Ballard-Barbash R. Frequency of eating occasions and weight change in the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1995. - Vol.19, N 7. - P.468-474.

225. Kao Y., Donaghue K. C., Chan A., Bennetts B. H., Knight J., Siink M. Paraoxonase gene cluster is a genetic marker for early microvascular complicationsin type 1 diabetes // Diabet. Med. 2002. - Vol. 19, N 3. - P. 212-215.

226. Karelis A.D., Brochu M., Rabasa-Lhoret R. Can we identify metabolically healthy but obese individuals (MHO)? // Diabetes Metab. 2004. - Vol.30, N 6. -P.569-572.

227. Karvonen M.K., Pesonen U., Heinonen P. et al. Identification of new sequence variants in the leptin gene // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. Vol.83, N 9. - P. 3239-3242.

228. Kasteloot H. Social class and mortality: the importance of body mass index // Acta Cardiologica. 2003. - Vol. 58, N 5. - P. 375-377.

229. Katzmarzyk P.T., Craig C. L. Independent effects of waist circumference and physical activity on all cause mortality in Canadian women // Appl. Physiol. Nut. Metal. 2006. - Vol.31, N 3. - P. 271-276.

230. Kawamoto R., Ohtsuka N., Ninomiya D., Nakamura S. Association of obesity and visceral fat distribution with intima-media thickness of carotid arteries in middle-aged and older persons // Intern. Med. 2008. - Vol.47, N 3. - P. 143-149.

231. Kekalainen P., Sarlund H., Pyorala K., Laakso M. Hyperinsulinemia cluster predicts the development of type 2 diabetes independently of family history of diabetes // Diabetes Care. 1999. - Vol.22, N 1. - P. 86-92.

232. Kershaw E.E., Flier J.S. Adipose tissue as an endocrine organ // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol.89, N 6. - P. 2548-2556. •

233. Kim S.H., Kang E.S., Hur K.Y. et al. Adiponectin gene polymorphism 45T>G is associated with carotid artery plaques in patients with type 2 diabetes mellitus // Metabolism. 2008. - Vol.57, N 2. - P. 274-279.

234. Kimura K, Tsuda K., Baba A. et al. Involvement of nitric oxide in endothe-lium-dependent arterial relaxation by leptin // Biochem Biophys Res Commun. -2000. Vol.273, N 2. - P.745-749.

235. Kinumi T., Ogawa Y., Kimata J. et al. Proteomic characterization of oxidative dysfunction in human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) induced by exposure to oxidized LDL // Free Radie. Res. 2005. - Vol. 39, N 12. - P. 13351344.

236. Kobayashi H., Ouchi N., Kihara S. et al. Selective suppression of endothelial cell apoptosis by the high molecular weight form of adiponectin // Circ. Res. -2004. Vol.94, N 4. - P. 27-31.

237. Kojima S., Funahashi T., Maruyoshi H. et al. Levels of the adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, have a close relationship with atheroma // Thromb. Res. 2005. - Vol. 115, N 6. - P. 483-490.

238. Kola B., Boscaro M., Rutter G.A. et al. Expanding role of AMPK in endocrinology // Trends Endocrinol. Metab. 2006. - Vol.17, N 5. - P. 205-215.

239. Koncsos P., Seres I., Harangi M. et al. Human paraoxonase-1 activity in childhood obesity and its relation to leptin and adiponectin levels // Pediatr. Res. -2010. Vol.67, N 3. - P. 309-313.

240. Kondo H., Shimomura I., Matsukawa Y. et al. .Association of adiponectin mutation with type 2 diabetes: a candidate gene for the insulin resistance syndrome // Diabetes. 2002. - Vol.51, N 7. - P. 2325-2328.

241. Krauss R., Siri P. Metabolic abnormalities: triglyceride and low-density lipoprotein // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2004. - Vol.33, N 2. - P. 405415.

242. Krizova J., Dolinkova M., Lacinova Z. et al. Adiponectin and resistin gene polymorphisms in patients with anorexia nervosa and obesity and its influence onmetabolic phenotype // Physiol. Res. 2008. - Vol.57, N 4. - P. 539-546.

243. Kubota N., Terauchi Y., Yamauchi T. et al. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation // J. Biol. Chem. 2002. - Vol.277, N 29.-P. 25863-25866.

244. Kuczmarski R.J., Flegal K.M., Campbell S.M., Johnson C. L. Increasing prevalence of overweight among US adults: the National Health and Nutrition Examination Surveys, 1960 to 1991 // JAMA. 1994. - Vol.272, N 3. - P. 205-211.

245. Kumada M., Kihara S., Ouchi N. et al. Adiponectin specifically increased tissue inhibitor of metalloproteinase-1 through interleukin-10 expression in human macrophages // Circulation. 2004. - Vol.109, N 17. - P. 2046-2049.

246. Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S. et al. Association of hypoadiponectine-mia with coronary artery disease in men // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. —2003. Vol.23, N 1.-P. 85-89.

247. Lacquemant C., Froguel P., Lobbens S. et al. The adiponectin gene SNP +45 is associated with coronary artery disease in type 2 (non-insulin dependent) diabetes mellitus // Diabet Med. 2004. - Vol.21, N 7. - P. 776-781.

248. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A. et al. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men // JAMA. — 2002. Vol.288, N 21. - P. 2709-2716.

249. Lakka T.A., Lakka H.M., Salonen R. et al. Abdominal obesity is associated with accelerated progression of carotid atherosclerosis in men // Atherosclerosis. — 2001. Vol.154, N 2. - P.497-504.

250. Lakshmy R., Ahmad D., Abraham R.A. et al. Paraoxonase gene Q192R and L55M polymorphisms in Indians with acute myocardial infarction & associationwith oxidized low density lipoprotein I I Med. Res. 2010. - Vol.131. - P.522-529.

251. Lamant M., Smih F., Harmancey R. et al. ApoO, a novel apolipoprotein, is an original glycoprotein up-regulated by diabetes in human heart // J. Biol. Chem. 2006. - Vol.281, N 47. - P. 36289-36302.

252. Lanfranco F., Zitzmann M.,Simoni M., Nieschlag E. Serum adiponectin level in hypogonadal men: influence of testosterone replacement therapy // Clin. Endocrinol. (OxQ. 2004. - Vol.60, N 4. - P. 500-507.

253. Larson I., Ordovas J., Barnard J. et al. Effects of apolipoprotein A-I genetic variations on plasma apolipoprotein, serum lipoprotein and glucose levels // Clin. Genet. 2002. - Vol.61, N 3. - P. 176-184.

254. Laughlin G.A., Barrett-Connor E., May S. Sex-specific determinants of serum adiponectin in older adults: the role of endogenous sex gormones // Int. J. Obesity. 2007. - Vol.31, N 3. - P. 457-465

255. Lawlor D.A., Day I.N., Gaunt T.R. et al. The association of the PON1 Q192R polymorphism with coronary heart disease: findings from the British Women's Heart and Health cohort study and a meta-analysis // BMC Genet. -2004.-Vol.5.-P. 17.

256. Lemieux I., Pascot A., Couillard C. et al. Hypertriglyceridemic waist: A marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein

257. B; small, dense LDL) in men? // Circulation. 2000. - Vol.102, N 2. - P. 179-184.

258. Lempiainen P., Mykkanen L., Pyorala K. et al. Insulin resistance syndrome predicts coronary heart disease events in elderly nondiabetic men // Circulation. -1999. Vol.100, N 2. - P. 123-128.

259. Leus F.R., Zwart M., Kastelein J.J.P., Voorbij H.A.M. PON2 gene variants are associated with clinical manifestations of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia patients // Atherosclerosis. 2001. - Vol.154, N 3. - P.641-649.

260. Li P., Shibata R., Unno K. et al. Evidence for the importance of adiponectin in the cardioprotective effects of pioglitazone // Hypertension. 2010. — Vol.55, N 1. -P.69-75.

261. Li W.D., Reed D.R., Lee J.H. et al. Sequence variants in the 5' flank.ing region of the leptin gene are associated with obesity in women. // Ann. Hum. Genet. 1999. - Vol. 63, Pt. 3. - P.227-234.

262. Lim C. T., Kola B., Korbonits M. AMPK as a mediator of hormonal signalling // J. Mol. Endocr. 2010. - Vol. 44, N 2. - P.87-97.

263. Lindsay R.S., Funahashi T., Hanson R.L. et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population // Lancet. — 2002. Vol.360, N9326.-P. 57-58.

264. Liu J., Grundy S.M., Wang W. et al. Ethnic-specific criteria for the metabolic syndrome: evidence from // China. Diabetes Care. — 2006. Vol.29, N 6. — P. 1414-1416.

265. Lo J., Dolan S.E., Kanter L.C. et al. Effects of obesity, body composition, and adiponectin on carotid intima-media thickness in healthy women // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. - Vol.91, N 5. -P. 1677-1682.

266. Lofgren I., Herron K., Zern T. et al. Waist circumference is a better predictor than body mass index of coronary heart disease risk in overweight premenopausal women // J. Nutr. 2004. - Vol.134, N 5. - P. 1071-1076.

267. Lorenz M.W., Markus H.S., Bots M.L. et al. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and metaanalysis // Circulation. 2007. - Vol.115, N 4. - P. 459-467.

268. Lucantoni R., Ponti E., Berselli M. et al. The A19G polymorphism in the 5' untranslated region of the human obese gene does not affect leptin levels in severely obese paients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol.85, N10. - P. 3589-3591.

269. Ludwig D.S., Peterson K.E., Gortmaker S.L. Relation between consumption of sugar-sweetened drinks and childhood obesity: A prospective, observational analysis // Lancet. 2001. - Vol.357, N 9255. - P. 505-508.

270. Ma X., Warram J.H., Trischitta V., Doria A. Genetic variants at the resistin locus and risk of type 2 diabetes in Caucasians // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. Vol.87, N 9. - P.4407-4410.

271. Mackness M, Mackness B. Paraoxonase 1 and atherosclerosis: is the gene or the protein more important? // Free Radic Biol Med. 2004. - Vol.37, N 9. - P. 1317-1323.

272. Mackness M.I., Arrol S., Durrington P.N. Paraoxonase prevents accumulation of lipoperoxides in low-density lipoprotein // FEBS Lett. — 1991. — Vol. 286, N 1-2.-P. 152-154.

273. Mackness M.I., Mackness B., Durrington P.N. et al. Paraoxonase: biochemistry, genetics and relationship to plasma lipoproteins // Curr. Opin. Lipidol. -1996. Vol.7, N 2. - P.69 -76.

274. Maeda K., Okubo K., Shimomura I. et al. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apMl (AdiPose Most abundant Gene transcript 1) // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. - Vol.221, N 2. - P. 286-289.

275. Mäher V., O'Dowd M., Carey M. et al. Association of central obesity with early Carotid intima-media thickening is independent of that from other risk factors //Int. J. Obes. 2009. - Vol.33, N 1. - P. 136-143.

276. Mancia G., Bombelli M., Corrao G., et al. Metabolic syndrome in the Pres-sioni Arteriöse Monitorate E Loro Associazioni (PAMELA) study: daily life blood pressure, cardiac damage, and prognosis // Hypertension. 2007. - Vol.49, N 1. — P. 40-47.

277. Manolio T.A., Boerwinkle E., O'Donnell C. J., Wilson A.F. Genetics of ultrasonographic carotid atherosclerosis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2004. -Vol.24, N9.-P. 1567-1577.

278. Manson J. E., Willett W. C., Stampfer M. J. et al. Body weight and mortality among women // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol.333, N 11. - P. 677-685.

279. Mantzoros C. S. The role of leptin in human obesity and disease: A review of current evidence // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol.130, N 8. - P. 671-680.

280. Markus H., Kapozsta Z., Ditrich R. et al. Increased common carotid intima-media thickness in UK African Caribbeans and its relation to chronic inflammation and vascular candidate gene polymorphisms // Stroke. — 2001. — Vol. 32, N11.—1. P.2465—2471.

281. Martin L.J., Woo J.G., Daniels S.R. et al. The relationships of adiponectin with insulin and lipids are strengthened with increasing adiposity // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol.90, N 7. - P. 4255-4259.

282. Martin S. S., Qasim A., Muredach P. R. Leptin resistance: a possible interface of inflammation and metabolism in obesity-related cardiovascular disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. - Vol.52, N 15. - P. 1201-1210.

283. Matsubara M., Maruoka S., Katayose S. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. — Jun., Vol.87, N 6. - P. 2764-2769.

284. Matsuoka N., Ogawa Y., Hosoda K. et al. Human leptin receptor gene in obese Japanese subjects: evidence against either obesity-causing mutations or association of sequence variants with obesity // Diabetologia. — 1997. — Vol.40, N 10. -P. 1204-1210.

285. Matsuzawa Y., Funahashi T., Kihara S., Shimomura I. Adiponectin and metabolic syndrome // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2004. - Vol.24, N 1. — P. 29-33.

286. Mattevi V.S., Zembrzuski V.M., Hutz M.H. Association analysis of genes involved in the leptin-signaling pâthway with obesity in Brazil // Int. J. Obes. — 2002. Vol.26, N 9. - P. 1179-1185

287. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man // Diabetologia. 1985. - Vol.28, N 7. - P. 412-419.

288. Mazur A. An enzyme in animal tissues capable of hydrolysing the phosphorus-fluorine bond of alkyl fluorophosphates // J. Biol. Chem. — 1946. — Vol.64. P. 271-289.

289. Mazurek T., Zhang L., Zalewski A. et al. Human epicardial adipose tissue is a source of inflammatory mediators // Circulation. — 2003. Vol.108, N 20. —1. P.2460-2466.

290. McTernan C. L., McTernan P.G., Harte A.L. et al. Resistin, central obesity, and type 2 diabetes // Lancet. 2002. - Vol.359, N 9300. - P. 46-47.

291. Memon R.A., Grunfeld C., Feingold K.R. TNF-alpha is not the cause of fatty liver disease in obese diabetic mice // Nat Med. 2001. - Vol. 7, N 1. - P.2-3.

292. Mendall M.A., Strachan D.P., Butland B.K. et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular risk factors in men // Eur. Heart J. 2000. - Vol.21, N 19. - P.1584-1590.

293. Menzaghi C., Ercolino T., Di Paola R. et al. A haplotype at the adiponectin locus is associated with obesity and other features of the insulin resistance syndrome // Diabetes. 2002. - Vol.51, N 7. - P. 2306-2312.

294. Menzaghi C., Trischitta V., Doria A. Genetic influences of adiponectin on insulin resistance, type 2 diabetes, and cardiovascular disease // Diabetes. — 2007. -Vol.56, N5.-P. 1198-1209.

295. Messier V., Karelis A.D., Prud'homme D. et al. Identifying metabolically healthy but obese individuals in sedentary postmenopausal women // Obesity (Silver Spring). 2010 - Vol. 18, N 5. - P. 911-917.

296. Metzner H.L., Lamphiear D.E., Wheeler N.C., Larkin F.A. The relationship between frequency of eating and adiposity in adult men and women in the Tecum-seh Community Health Study // Am. J. Clin. Nutr. 1977. - Vol.30, N 5. - P.712-715.

297. Mitchell B.D., Hazuda H.P., Haffner S.M. et al. Myocardial infarction in Mexican-Americans and non-Hispanic whites. The San Antonio Heart Study // Circulation. 1991. - Vol. 83, N 1. - P. 45-51.

298. Mitchell J.L., Morgan D.A., Correia M.L. et al. Does leptin stimulate nitric oxide to oppose the effects of sympathetic activation? // Hypertension. 2001. — Vol.38, N5.-P. 1081-1086.

299. Mitka M. Metabolic syndrome recasts old cardiac, diabetes risk factors as a "new" entity // JAMA. 2004. - Vol.291, N 17. - P. 2062 -2063.

300. Mitsuhashi H., Yatsuya H., Tamakoshi K. et al. Adiponectin level and left ventricular hypertrophy in Japanese men // Hypertension. 2007. — Vol.49, N 6. — P. 1448-1454.

301. Modan M., Halkin H., Lusky A. et al. Hyperinsulinemia is characterized by jointly disturbed plasma VLDL, LDL, and HDL levels. A population-based study // Arteriosclerosis. 1988. - Vol.8, N 3. - P. 227-236.

302. Mokdad A.H., Bowmen B.A., Ford E.S. et al. The continuing epidemics of obesity and diabetes in the United States // JAMA. 2001. - Vol.286, N 10. - P. 1195-1200.

303. Mokdad A.H., Serdula M.K., Dietz W.H. et al. The spread of the obesity epidemic in the United States, 1991-1998 // JAMA. 1999. - Vol.282, N 16. - P. 1519-1522.

304. Moschen A.R., Molnar C., Geiger S. et al. Anti-inflammatory effects of excessive weight loss: potent suppression of adipose interleukin 6 and tumour necrosis factor alpha expression // Gut. 2010. - Vol.59, N 9. - P. 1259-1264.

305. Moschos S., Chan J.L., Mantzoros C. S. Leptin and reproduction: a review // Fertil. Steril. 2002. - Vol.77, N 3. - P. 433-444.

306. Murakami T., Yamashita T., Iida M. et al. A short form of leptin receptor performs signal transduction // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1997.1. Vol.231, N1.-P.26-29.

307. Must A., Jacques P.F., Dallal G.E., Bajema C. J., Dietz W.H. Long-term morbidity and mortality of overweight adolescents: a follow-up of the Harvard Growth Study of 1922 to 1935 // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol.327, N 19. - P. 1350-1355.

308. Naderali E.K., Brown M.J., Pickavance L.C. Dietary obesity in the rat induces endothelial dysfunction without causing insulin resistance: a possible role for triacylglycerols // Clin. Sci. 2001. - Vol.101, N 5. - P.499-506.

309. Nakamura Y., Shimada K., Fukuda D. et al. Implications of plasma concentrations of adiponectin in patients with coronary artery disease // Heart. 2004. -Vol.90, N5.-P. 528-533.

310. Nakanishi S., Yamane K., Kamei N. et al. A protective effect of adiponectin against oxidative stress in Japanese Americans: the association between adiponectin or leptin and urinary isoprostane // Metab. Clin. Exp. — 2005. Vol.54, N 2.-P. 194-199.

311. Nakano Y., Tobe T., Choi-Miura N.H. et al. Isolation and characterization of GBP28, a novel gelatin-binding protein purified from human plasma // J. Biochem. (Tokyo). 1996. - Vol. 120, N 4. - P. 803-812.

312. Naseem K.M. The role of nitric oxide in cardiovascular diseases // Mol. Aspects. Med. 2005. - Vol.26, N 1 -2. - P.33-65.

313. Nilsson P.M. Is adiponectin and its genetic regulators useful or not for prediction of carotid intima-media thickness and coronary heart disease? // Eur. Heart J. 2008. - Vol.29, N 3. - P. 293-295.

314. Nilsson P.M., Engstrom G., Hedblad B. et al. Plasma adiponectin levels in relation to carotid intima media thickness and markers of insulin resistance. // Arte-rioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. - Vol.26, N 12. - P. 2758-2762.

315. Nishizawa H., Shimomura I., Kishida K. et al. Androgens decrease plasma adiponectin, an insulin-sensitizing adipocyte-derived protein // Diabetes. 2002.1. Vol.51, N9.-P. 2734-2741.

316. Norata G.D., Ongari M., Garlaschelli K. et al. Plasma resistin levels correlate with determinants of the metabolic syndrome Catapano // Eur. J. Endocrinol. — 2007. Vol. 156, N 2. - P. 279-284.

317. Ohashi K., Ouchi N., Kihara S. et al. Adiponectin I164T mutation is associated with the metabolic syndrome and coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. - Vol.43, N 7. - P. 1195-1200.

318. Ohta H., Wada H., Niwa T. et al. Disruption of tumor necrosis factor-alpha gene diminishes the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice // Atherosclerosis. 2005. - Vol. 180, N 1. - P. 11 -17.

319. Okamoto Y., Kihara S., Funahashi T. et al. Adiponectin: a key adipocyto-kine in metabolic syndrome // Clin. Sci. (Lond). 2006. - Vol.110, N 3. - P.267-278.

320. Oksanen L., Kainulainen K., Heiman M., et al. Novel polymorphism of the human ob gene promoter in lean and morbidly obese subjects // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1997. - Vol.21, N 6. - P. 489-494.

321. Olszanecka A., Posnik-Urbariska A., Kawecka-Jaszcz K. et al. Adipocytoki-nes and blood pressure, lipids and glucose metabolism in hypertensive perimeno-pausal women // Kardiol. Pol. 2010. - Vol.68, N 7. - P. 753-760.

322. Onat A., Ceyhan K., Basar O. et al. Metabolic syndrome: major impact on coronary risk in a population with low cholesterol levels: a prospective and cross-sectional evaluation // Atherosclerosis. 2002. - Vol.165, N 2. - P. 285-292.

323. Ookuma M., Ookuma K., York D. Effects of leptin on insulin secretion from isolated rat pancreatic islets // Diabetes. 1998. - Vol.47, N 2. - P.219-223.

324. Ordovas J. Genetic interactions with diet influence the risk of cardiovascular disease // Am. J. Clinical Nutrition. 2006. - Vol.83, N 2. - P. 443S-446S.

325. O'Rourke L., Shepherd P.R. Biphasic regulation of extracellular-signal-regulated protein kinase by leptin in macrophages: role in regulating STAT3 Ser727 phosphorylation and DNA binding // Biochem. J. 2002. - Vol. 364, Pt. 3. — P.875-879.

326. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Adipocyte-derived plasma protein, adi-ponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages // Circulation. 2001. - Vol.103, N 8. -P. 1057-1063.

327. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kappaB signaling through a cAMP-dependent pathway // Circulation. 2000. - Vol.102, N 11. - P. 1296-1301.

328. Ouchi N., Kobayashi H., Kihara S. et al. Adiponectin stimulates angiogene-sis by promoting cross-talk between AMP-activated protein kinase and Akt signaling in endothelial cells // J. Biol. Chem. 2004. - Vol.279, N 2. - P. 1304-1309.

329. Ouchi N., Ohishi M., Kihara S. et al. Association of hypoadiponectinemia with impaired vasoreactivity // Hypertension. 2003. - Vol.42, N 3. - P. 231-234.

330. Ouchi N., Kihara S., Arita Y. et al. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived plasma protein adiponectin // Circulation. — 1999. Vol.100, N 25. - P. 2473-2476.

331. Ouchi N., Kihara S., Funahashi T. et al. Obesity, adiponectin and vascular inflammatory disease // Curr. Opin. Lipidol. 2003. - Vol.14, N 6. - P. 561-566.

332. Paigen B., Ishida B.Y., Verstuyft J. et al. Atherosclerosis susceptibility differences among progenitors of recombinant inbred strains of mice // Arteriosclerosis. 1990.- Vol.10,N2.-P. 316-323.

333. Pajvani U.B., Du X., Combs T.P. et al. Structure-function studies of the adi-pocyte-secreted hormone Acrp30/adiponectin. Implications for metabolic regulation and bioactivity // J. Biol. Chem. 2003. - Vol.278, N 11. - P. 9073-9085.

334. Paracchini V., Pedotti P., Taioli E. Genetics of leptin and obesity: a HuGE review // Am. J. Epidemiol. 2005. - Vol.162, N 2. - P. 101-114.

335. Parra S., Alonso-Villaverde C., Coll B. et al. Serum paraoxonase-1 activity and concentration are influenced by human immunodeficiency virus infection // Atherosclerosis. 2007. - Vol.194, N 1. - P. 175-181.

336. Patel S., Flyvbjerg A., Kozakova M. et al. Variation in the ADIPOQ gene promoter is associated with carotid intima media thickness independent of plasma adiponectin levels in healthy subjects // Eur. Heart J. 2008. — Vol.29, N 3. - P. 386-393.

337. Pati N., Pati U. Paraoxonase gene polymorphism and coronary artery disease in Indian subjects // Int. J. Cardiol. 1998. - Vol.66, N 2. - P.165-168.

338. Paul-Hayase H., Rosseneu M., Robinson D. et al. Polymorphisms of apo AI-CIII-AIV gene cluster: detection of genetic variation determining plasma apo Al, apo CIII and apo AIV concentrations // Hum. Genet. 1992. - Vol.88, N 4. - P. 439-446.

339. Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update // J. Clin. Invest. -2003.- Vol.111, N 12.-P. 1805-1812.

340. Piatti P., Mario C., Monti L.D. et al. Association of insulin resistance, hyper-leptinemia, and impaired nitric oxide release with in-stent restenosis in patients undergoing coronary stenting // Circulation. 2003. - Vol.108, N 17. - P. 20742081.

341. Pischon T., Boeing H., Hoffmann K. et al. General and abdominal adiposity and risk of death in Europe // N. Engl. J. Med. 2008. - Vol.359, N 20. - P. 21052120.

342. Pischon T., Girman C. J., Hotamisligil G.S. et al. Plasma adiponectin levels and risk of myocardial infarction in men // JAMA. 2004. - Vol.291, N 14. - P. 1730-1737.

343. Pi-Sunyer F.X. The epidemiology of central fat distribution in relation to disease // Nutr. Rev. 2004. - Vol.62, N 7, Pt.2. - P. S120-S126.

344. Pi-Sunyer F.X. The obesity epidemic: pathophysiology and consequences of obesity // Obes. Res. 2002. - Vol.10, N 10, Suppl. 2. -P. 97S-104S.

345. Pizzuti A., Argiolas A., Di Paola R. et al. An ATG repeat in the 3'-untranslated region of the human resistin gene is associated with a decreased risk of insulin resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol.87, N 9. - P.4403-4406.

346. Poehlman E.T. Menopause, energy expenditure, and body composition // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2002. - Vol.81, N 7. - P. 603-611.

347. Popa C., Netea M.G., van Riel P.L. et al. The role of TNF-alpha in chronic inflammatory conditions, intermediary metabolism, and cardiovascular risk // J. Lipid Res. 2007. - Vol.48, N 4. - P.751 -762.

348. Porreca E., Di Febbo C., Fusco L. et al. Soluble thrombomodulin and vascular adhesion molecule-1 are associated to leptin plasma levels in obese women // Atherosclerosis. -2004. Vol.172, N 1. - P. 175-180.

349. Porter M.H., Cutchins A., Fine J.B. et al. Effects of TNF-alpha on glucose metabolism and lipolysis in adipose tissue and isolated fat-cell preparations // J1.b Clin Med. 2002. - Vol. 139, N 3. - P. 140-146.

350. Portolés O., Sorlí J.V., Francés F. et al. Effect of genetic variation in the leptin gene promoter and the leptin receptor gene on obesity risk in a population-based case-control study in Spain // Eur. J. Epidemiol. 2006. - Vol.21, N 8. - P. 605-612.

351. Prentice A. Obesity and its potential mechanistic basic // Br. Med. Bull. -2001.-Vol. 60. -P.51—67.

352. Primo-Parmo S.L., Sorenson R.C., Teiber J., La Du B.N. The human serum paraoxonase/arylesterase gene (PONI) is one member of a multigene family // Genomics. 1996. - Vol.33, N 3. - P.498-507.

353. Qi L., Doria A., Manson J.E. et al. Adiponectin genetic variability, plasma adiponectin, and cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes // Diabetes. -2006.-Vol.55, N5.-P. 1512-1516.

354. Qi L., Li T., Rimm E., Zhang C. et al. The +276 polymorphism of the APM1 gene, plasma adiponectin concentration, and cardiovascular risk in diabetic men // Diabetes. -2005. Vol.54, N 5. - P. 1607-1610.

355. Quételet L.A.J. Sur I'homme et le dévelop-pement de ses facultes, ou Essai de physique sociale. — Paris: Bachelier, 1835.

356. Quinton N.D., Lee A.J., Ross R.J. et al. A single nucleotide polymorphism

357. SNP) in the leptin receptor is associated with BMI, fat mass and leptin levels in postmenopausal Caucasian women // Hum. Genet. 2001. — Vol.108, N 3. - P. 233-236.

358. Ragin C. C., Dallal C., Okobia M. et al. Leptin levels and leptin receptor polymorphism frequency in healthy populations // Infect Agent Cancer. — 2009. -Vol.10, N4, Suppl. l.-P. S13.

359. Rajala M.W., Scherer P.E. Minireview: the adipocyte-at the crossroads of energy homeostasis, inflammation, and atherosclerosis // Endocrinology. — 2003. -Vol.144, N 9. P. 3765-3773.

360. Ran J., Xiong X., Liu W. et al. Increased plasma adiponectin closely associates with vascular endothelial dysfunction in type 2 diabetic patients with diabetic nephropathy // Diabetes res. clin. pract. 2010. - Vol. 88, N 2. - P. 177-183.

361. Reaven G. All obese individuals are not created equal: insulin resistance is the major determinant of cardiovascular disease in overweight/obese individuals // Vase. Dis. Res. 2005. - Vol.2, N 3. - P. 105-112.

362. Reaven G.M. Banting Lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease//Diabetes.-1988.-Vol.37, N 12.-P. 1595-1607.

363. Reaven G.M. Insulin resistance, cardiovascular disease, and the metabolic syndrome: how well do the emperor's clothes fit? // Diabetes Care. 2004. -Vol.27, N4.-P. 1011-1012.

364. Reaven G. The metabolic syndrome or the insulin resistance syndrome? Different names, different concepts, and different goals // Endocrinol. Metab. Clinics. North. Am. 2004. - Vol.33, N 2. - P. 283-303.

365. Reed D., Dwyer K.M., Dwyer J.H. Abdominal obesity and carotid arterywall thickness. The Los Angeles Atherosclerosis Study // Int. J. Obes. Relat. Me-tab. Disord.-2003.-Vol.27,N 12.-P. 1546-1551.

366. Reguero J., Cubero G., Batalla A. et al. Apolipoprotein A1 gene polymorphisms and risk of early coronary disease // Cardiology. 1998. - Vol.90, N 3. - P. 231-235.

367. Ren J. Leptin and hyperleptinemia—from friend to foe for cardiovascular function // J. Endocrinol. 2004. - Vol.181, N 1. - P.l-10.

368. Ribeiro R., Lopes C., Medeiros R. Leptin and prostate: implications for cancer prevention overview of genetics and molecular interactions // Eur. J. Cancer Prev. - 2004. -Vol.13, N 5. - P. 359-368.

369. Ridker P.M. High-sensitivity C-reactive protein and cardiovascular risk: rationale for screening and primary prevention // Am. J. Cardiol. — 2003. Vol.92, N 4B. - P. 17K-22K.

370. Ridker P.M., Wilson P.W.F., Grundy S.M. Should C-reactive protein be added to metabolic syndrome and to assessment of global cardiovascular risk? // Circulation. 2004. - Vol.109, N 23. - P. 2818-2825.

371. Ronti T., Lupattelli G., Mannarino E. The Endocrine Function of Adipose Tissue: An Update // Clin. Endocrinol. 2006. - Vol.64, N 4. - P. 355-365.

372. Ross R. Atherosclerosis is an inflammatory disease // Am. Heart J. — 1999. -Vol. 138, N 5, Pt. 2. P.S419-S420.

373. Ross R., Berentzen T., Bradshaw A. J. et al. Does the relationship between waist circumference, morbidity and mortality depend on measurement protocol for waist circumference? // Obes. Rev. 2008. - Vol.9, N 4. - P. 312-325.

374. Ruan H., Lodish H.F. Insulin resistance in adipose tissue: direct and indirect effects of tumor necrosis factor-alpha // Cytokine Growth Factor Rev. — 2003. — Vol.14, N 5.-P.447-455.

375. Ruderman N.B., Saha A.K., Kraegen E.W. Minireview: malonyl-CoA, AMP-activated protein kinase, and adiposity // Endocrinology. 2003. - Vol.144, N 12. — P. 5166-5171.

376. Ruiz J., Blanche' H., James R.W. et al. Gln-Arg 192 polymorphism of paraoxonase and coronary heart disease in type 2 diabetes // Lancet. — 1995. — Vol. 346, N 8979. P.869-872.

377. Rutter M.K., Meigs J.B., Sullivan L.M. et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and prediction of cardiovascular events in the Framingham Offspring Study // Circulation. 2004. - Vol. 110, N 4. - P. 380-385.

378. Ryan D.H., Stewart T.M. Medical management of obesity in women: office-based approaches to weight management // Clin. Obstet. Gynecol. 2004. -Vol.47, N 4.-P.914-927.

379. Ryden L., Standi E., Bartnik M. et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary // Eur. Heart J. 2007. - Vol.28, N l.-P. 88-136.

380. Sakai T, Matsuura B, Onji M. Serum paraoxonase activity and genotype distribution in Japanese patients with diabetes mellitus // Intern. Med. 1998. — Vol.37, N 7.-P.581-584.

381. Salopuro T., Pulkkinen L., Lindstrom J. et al. Genetic variation in leptin receptor gene is associated with type 2 diabetes and body weight: The Finnish Diabetes // Int. J. Obes. 2005. - Vol. 29, N 10. - P. 1245-1251.

382. Santos A.C., Barros H. Impact of metabolic syndrome definitions on prevalence estimates: a study in a Portuguese community // Diab. Vase. Dis. Res. — 2007. Vol.4, N 4. - P. 320-327.

383. Santos A.C., Lopes C., Guimaraes J.T., Barros H. Central obesity as a major determinant of increased high-sensitivity C-reactive protein in metabolic syndrome //Int. J. Obes. (Lond). -2005. Vol.29, N 12.-P. 1452-1456.

384. Santos A.C., Severo M., Barros H. Incidence and risk factors for the metabolic syndrome in an urban South European population // Prev. Med. 2010. — Vol.50, N3.-P.99-105.

385. Sardo M. A., Campo S., Bonaiuto M. et al. Antioxidant effect of atorvastatin is independent of PON1 gene T(-107)C, Q192R and L55M polymorphisms in hy-percholesterolaemic patients // Curr. Med. Res. Opin. — 2005. — Vol.21, N 5. — P. 777-784.

386. Satoh N., Naruse M., Usui T. et al. Leptin-to-adiponectin ratio as a potential atherogenic index in obese type 2 diabetic patients // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27, N 10. P.2488-2490.

387. Sattar N., Gaw A., Scherbakova O. et al. Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart desease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study // Circulation. 2003. - Vol.108, N4.-P. 414-419.

388. Sattar N., Wannamethee G., Sarwar N. et al. Adiponectin and coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis // Circulation. — 2006. — Vol.114, N 7.-P. 623-629.

389. Savage P.J., Harlan W.R. Racial and ethnic diversity in obesity and other risk factors for cardiovascular disease: implications for studies and treatment // Ethn. Dis. 1991. - Vol. 1, N 2. - P.200-211.

390. Scherer P.E., Williams S., Fogliano M. et al. A novel serum protein similar to Clq, produced exclusively in adipocytes // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol.270, N 45.-P. 26746-26749.

391. Schmidt M. I., Duncan B. B., Bang H. et al. Identifying individuals at high risk for diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities study // Diabetes Care . 2005. - Vol.28, N 8. - P. 2013-2018.

392. Schneider H.J., Glaesmer H., Klotsche J. et al. Accuracy of anthropometric indicators of obesity to predict cardiovascular risk // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2007. Vol.92, N 2. - P.589-594.

393. Schreyer S.A., Peschon J.J., LeBoeuf R.C. Accelerated atherosclerosis in mice lacking tumor necrosis factor receptor p55 // J Biol Chem. — 1996. — Vol.271, N42.-P. 26174-26178.

394. Schulze M.B., Shai I., Rimm E.B. et al. Adiponectin and future coronary heart disease events among men with type 2 diabetes // Diabetes. — 2005. — Vol.54, N2.-P. 534-539.

395. Schwartz M.W., Seeley R.J., Campfleld L.A. et al. Identification of targets of leptin action in rat hypothalamus // J. Clin. Invest. 1996. — Vol.98, N 5. -P.1101-1106.

396. Scuteri A., Najjar S.S., Morrell C. H., Lakatta E.G. The metabolic syndrome in older individuals: prevalence and prediction of cardiovascular events: the Cardiovascular Health Study // Diabetes Care. 2005. - Vol.28, N 4. - P. 882 -887.

397. Sentí M., Tomás M., Fitó M. et al. Antioxidant paraoxonase 1 activity in the metabolic syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol.88, N 11. - P. 5422-5426.

398. Sentí M., Tomás M., Vila J. et al. Relationship of age-related myocardial infarction risk and Gln/Arg 192 variants of the human paraoxonase 1 gene: the REGICOR study // Atherosclerosis. 2001. - Vol. 156, N 2. - P. 443-449.

399. Shamsuzzaman A.S., Winnicki M., Wölk R. et al. Independent association between plasma leptin and C-reactive protein in healthy humans // Circulation. -2004. Vol. 109, N 18. - P.2181-2185.

400. Shapiro L., Scherer P.E. The crystal structure of a complement-lq family protein suggests an evolutionary link to tumor necrosis factor // Curr. Biol. 1998. -Vol.8, N6.-P. 335-340.

401. Shen W-, Wang Z., Punyanyita M. et al. Adipose tissue quantification by imaging methods: a proposed classification // Obes Res. — 2003. — Vol.l 1, N 1. — P. 5-16.

402. Shibata R., Ouchi N., Kihara S. et al. Adiponectin stimulates angiogenesis in response to tissue ischemia through stimulation of amp-activated protein kinasesignaling // J. Biol. Chem. 2004. - Vol.279, N 27. - P. 28670-28674.

403. Shibata R., Sato K., Pimentel D.R. et al. Adiponectin protects against myocardial ischemia-reperfusion injury through AMPK- and COX-2-dependent mechanisms //Nat. Med. 2005. - Vol.11, N 10. - P. 1096-1103.

404. Shigemura N., Ohta R., Kusakabe Y. et al. Leptin modulates behavioral responses to sweet substances by influencing peripheral taste structures // Endocrinology. 2004. - Vol. 145, N 2. - P.839-847.

405. Shojima N., Sakoda H., Ogihara T., Fujishiro M. Humoral regulation of re-sistin expression in 3T3-L1 and mouse adipose cells // Diabetes. — 2002. Vol.51, N6.-P. 1737-1744.

406. Silhal J.V., Krsek M., Skrha J.V. et al. Plasma resistin, adiponectin and leptin levels in lean and obese subjects: correlations with insulin resistance // Eur. J. Endocr. 2003. - Vol.149, N 4. - P. 331-335.

407. Silswal N., Singh A.K., Aruna B. et al. Human resistin stimulates the proinflammatory cytokines TNF-alpha and IL-12 in macrophages by NF-kappaB-dependent pathway // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. - Vol.334, N 4. -P. 1092-1101.

408. Singhal A., Farooqi I.S., Cole T.J. et al. Influence of leptin on arterial dis-tensibility: a novel link between obesity and cardiovascular disease? // Circulation. 2002. - Vol. 106, N 15. - P. 1919-1924.

409. Singhal A., Jamieson N., Fewtrell M. et al. Adiponectin predicts insulin resistance but not endothelial function in young healthy adolescents // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. - Vol. 90, N 8. - P. 4615-4621.

410. Sinorita H., Asdie R.H., Pramono R.B. et al. Leptin, adiponectin and resistinconcentration in obesity class I and II at Sardjito Hospital Yogyakarta // Acta. Med. Indones. 2010. - Vol.42, N 2. - P. 74-77.

411. Skoog T., Dichtl W., Boquist S. et al. Plasma tumour necrosis factor-alpha and early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged men // Eur. Heart J. -2002. Vol.23, N 5. - P.376-383.

412. Smith S.R., Bai F., Charbonneau C. et al. A promoter genotype and oxidative stress potentially link resistin to human insulin resistance // Diabetes. — 2003. -Vol.52, N7.-P. 1611-1608.

413. Snyder E.E., Walts B., Perusse L. et al. The human obesity gene map: the 2003 update 11 Obes. Res. 2004. - Vol.12, N 3. - P. 369-439.

414. Speakman J.R. Obesity: the integrated roles of environment and genetics // J. Nutr. 2004. - Vol.134, N 8, Suppl. - P. 2090S-2105S.

415. Stefan N., Stumvoll M. Adiponectin its role in metabolism and beyond // Horm. Metab. Res. - 2002. - Vol.34, N 9. - P. 469-474.

416. Steppan C. M., Bailey S.T., Bhat S. et al. The hormone resistin links obesityto diabetes // Nature. 2001. - Vol.409, N 6818. - P.307-312.

417. Stern M.P., Williams K., Gonzalez-Villalpando C. et al. Does the metabolic syndrome improve identification of individuals at risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease?// Diabetes Care. 2004. - Vol.27, N 11. - P. 2676-2681.

418. Stumvoll M., Tschritter O., Fritsche A. et al. Association of the T-G polymorphism in adiponectin (exon 2) with obesity and insulin sensitivity: interaction with family history of type 2 diabetes // Diabetes. 2002. - Vol.51, N 1. - P. 3741.

419. Suehiro T., Nakamura T., Inoue M. et al. A polymorphism upstream from the human paraoxonase (PON1) gene and its association with PON1 expression // Atherosclerosis. 2000. - Vol. 150, N 2. - P.295-298.

420. Suh M., Lee J.Y., Ahn S.V., Kim H.C. C-reactive Protein and Carotid Intima-media Thickness in a Population of Middle-aged Koreans. // J. Prev. Med. PubliC. Health. 2009. - Vol.42, N 1. - P. 29-34.

421. Sundell J., Huupponen R., Raitakari O.T. et al. High serum leptin is associated with attenuated coronary vasoreactivity // Obes. Res. — 2003. — Vol.11, N 6. -P.776-782.

422. Swinburn B.A., Caterson I., Seidell J.C., James W.P. Diet, nutrition and the prevention of excess weight gain and obesity // Public Health Nutr. — 2004. -Vol.7, N 1A. P. 123-146.

423. Tajtakova M., Petrasova D., Petrovicova J. et al. Adiponectin as a biomarker of clinical manifestation of metabolic syndrome // Endocr. Regul. — 2006. — Vol.40, N 1.-P.15-19.

424. Takahashi M., Arita Y., Yamagata K. et al. Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2000. -Vol.24, N7.-P. 861-868.

425. Takemura Y., Ouchi N., Shibata R. et al. Adiponectin modulates inflammatory reactions via calreticulin receptor-dependent clearance of early apoptotic bodies // J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 117, N 2. - P. 375-386.

426. Tartaglia L.A., Dembski M.,Weng X., et al. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R // Cell. 1995. - Vol.83. - P. 1263-71.

427. Thamer C., Stefan N., Stumvoll M. et al. Reduced adiponectin serum levels in smokers // Atherosclerosis. 2004. - Vol.179, N 2. - P. 421-422.

428. The original WHO recommendations World Health Organization. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Report of a WHO consultation. Geneva: World Health Organization, 1999. — 66 p.

429. Thogersen A.M., Soderberg S., Jansson J.H. et al. Interactions between fibrinolysis, lipoproteins and leptin related to a first myocardial infarction // Eur. J. CardioVasc. Prev. Rehabil. 2004. - Vol.11, N 1. - P.33-40.

430. Thompson D.B., Ravussin E., Bennett P.H., Bogardus C. Structure and sequence variation at the human leptin receptor gene in lean and obese Pima Indians // Hum. Mol. Genet. 1997. - Vol.6, N 5. - P.675-679.

431. Tilg H., Moschen A.R. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. // Nat. Rev. Immunol. — 2006. — Vol.6, N 10. — P.772-783.

432. Tomas M., Latorre G., Senti M., Marrugat J. The antioxidant function of high density lipoproteins: a new paradigm in atherosclerosis // Rev. Esp. Cardiol. -2004. Vol. 57, N 6. - P. 557-569.

433. Toschke A.M., Kiichenhoff H., Koletzko B., von Kries R. Meal frequency and childhood obesity // Obes. Res. 2005. - Vol.13, N 11. - P. 1932-1938.

434. Toth B., Fischl A., Scholz C. et al. Insulin and leptin receptors as possible new candidates for endocrine control in normal and disturbed human pregnancy //

435. Mol. Hum. Reprod. 2009. - Vol. 15, N 4. - P.231 -239.

436. Towfighi A., Zheng .L, Ovbiagele B. Weight of the obesity epidemic: rising stroke rates among middle-aged women in the United States // Stroke. — 2010. — Vol.41, N7.-P. 1371-1375.

437. Trujillo M.E., Scherer P.E. Adiponectin: journey from an adipocyte secretory protein to biomarker of the metabolic syndrome // J. Intern. Med. 2005. -Vol.257,N2.-P. 167-175.

438. Tschritter O., Fritsche A., Thamer C. et al. Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensitivity of both glucose and lipid metabolism // Diabetes. -2003. Vol.52, N 2. - P. 239-243.

439. Tuteja R., Tuteja N., Melo C. et al. Transcription efficiency of human apoli-poprotein A-I promoter varies with naturally occurring A to G transition // FEBS Lett. 1992. - Vol.304, N 1. - P. 98-101.

440. Ukkola O., Ravussin E., Jacobson P. et al. Mutations in the adiponectin gene in lean and obese subjects from the Swedish obese subjects cohort // Metabolism. — 2003. Vol.52, N 7. - P. 881 -884.

441. Utzschneider K.M., Carr D.B., Tong J. et al. Resistin is not associated with insulin sensitivity or the metabolic syndrome in humans // Diabetologia. — 2005. — Vol.48, N 11. P. 2330-2333.

442. Uysal K.T., Wiesbrock S.M., Marino M.W., Hotamisligil G.S. Protection from obesity-induced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function // Nature. 1997. - Vol.3 89, N 6651. - P.610-614.

443. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities, a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease // Am. J. Clin. Nutr. 1956. -Vol. 4, N 2. - P. 20-34.

444. Vaz M., Jennings G., Turner A. et al. Regional sympathetic nervous activity and oxygen consumption in obese normotensive human subjects // Circulation. — 1997. Vol.96, N 10. - P.3423—3429.

445. Vecchione C., Maffei A., Colella S. et al. Leptin effect on endothelial nitric oxide is mediated through Akt-endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway // Diabetes. 2002. - Vol.51, N 1. - P. 168-173

446. Vendramini M.F., Pereira A.C., Ferreira S.R. et al. Association of genetic variants in the adiponectin encoding gene (ADIPOQ) with type 2 diabetes in Japanese Brazilians // J. Diabetes Complications. 2010. - Vol.24, N 2. - P. 115-120.

447. Villegas R., Perry I.J., Creagh D. et al. Prevalence of the metabolic syndrome in middle-aged men and women // Diabetes Care. 2003. — Vol.26, N11.— P. 3198-3199.

448. Viollet B., Foretz M., Guigas B. et al. Activation of AMP-activated protein kinase in the liver: a new strategy for the management of metabolic hepatic disorders // J. Physiol. 2006. - Vol.574, Pt.l. - P. 41-53.

449. Wajchenberg B.L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: their relation to the metabolic syndrome // Endocr. Rev. 2000. - Vol.21, N 6. - P. 697-738.

450. Waki H., Yamauchi T., Kamon J. et al. Impaired multimerization of human adiponectin mutants associated with diabetes: Molecular structure and multimer formation of adiponectin // J. Biol. Chem. 2003. - Vol.278, N 41. - P. 4035240363.

451. Wang J., Obici S., Morgan K. et al. Overfeeding rapidly induces leptin and insulin resistance // Diabetes. 2001. - Vol.50, N 12. - P.2786-2791.

452. Wang X., Badenhop R., Humphrey K., Wilcken D.E. C to T and/or G to A transitions are responsible for loss of a Mspl restriction site at the 5'-end of the human apolipoprotein Al gene // Hum. Genet. 1995. - Vol.95, N 4. - P. 473-474.

453. Wang X., Liu S., McCredie R., Wilcken D.E.L. Polymorphisms at the 5'-end of the apolipoprotein Al gene and severity of coronary artery disease // J. Clin. Invest. 1996. - Vol.98, N 2. - P. 372-377.

454. Wang Y., Rimm E.B., Stampfer M.J. et al. Comparison of abdominal adiposity and overall obesity in predicting risk of type 2 diabetes among men // Am. J. Clin. Nutr. 2005. - Vol.81, N 3. - P. 555-563.

455. Wannamethee S.G., Shaper A.G., Lennon L., Morris R.W. Metabolic syndrome vs. Framingham Risk Score for prediction of coronary heart disease, stroke, and type 2 diabetes. mellitusIII Arch. Intern; Med. 2005: - Vol.165, N 22. - P. 2644 -2650.

456. Wauters M., Mertens I., Rankinen T. et al. Leptin receptor gene polymorphisms are associated' with insulin in obese women with impaired s glucose tolerance // Ji Glin. Endocrinol. Metab. 2001. Vol.86, N 7. - P3227-3232.

457. Way J.M., Gorgun G. Z., Tong Q. ct al. Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists // J. Biol. Chem. 2001. - Vol.276, N 28. - P. 2565125653.

458. Weyer C., Funahashi T., Tanaka S. et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type: 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia // J. Glin: Endocrinol; Metab. 2001. - Vol.86, N 5. -P. 1930-1935/

459. Wong, G. W., Wang, J., Hug, C. et al. A family of Arcp30/adiponectin structural and functional paralogs // ProC. Natl. Acadl Sci. — 2004. Vol.101, N 28.-P. 10302-10307.

460. Xiaowei M.A., Warram J:H., Trischitta V., Doria A. Genetic variants at the resistin locus and risk of type 2 diabetes in Caucasians // J. Clin. Endocrinol; Metab. 2002. - Vol.87, N 9. - P. 4407-4410.

461. Xita N., Georgiou I., Chatzikyriakidou A. et al. Effect of adiponectin gene polymorphisms on circulating adiponectin and insulin resistance indexes in women with polycystic ovary syndrome // Clin. Chem. 2005. - Vol.51, N 2. - P.416-423.

462. Yamauchi T., Kamon J., Minokoshi Y. et al. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase // Nat. Med. 2002. - Vol.8, N 11. - P. 1288-1295.

463. Yamauchi T., Kamon J., Ito Y. et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects // Nature. 2003. - Vol. 423, N 6941. - P. 762-769.

464. Yamauchi T., Hara K., Kubota N. et al. Dual roles of adiponectin/Acrp30 in vivo as an anti-diabetic and anti-atherogenic adipokine // Curr. Drug. Targets Immune. Endocr. Metabol. Disord. 2003. - Vol.3, N 4. - P. 243-254.

465. Yamauchi T., Kamon J., Waki H. et al. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity // Nat. Med.-2001.-Vol.7, N8.-P. 941-946.

466. Yamauchi T., Kadowaki T. Physiological and pathophysiological roles of adiponectin and adiponectin receptors in the integrated regulation of metabolic and cardiovascular diseases // Int. J. Obes. 2008. - Vol.32, N.7. - P. S13-18.

467. Yang W.S., Hsiung C. A., Ho L.T. et al. Genetic epistasis of adiponectin and PPARgamma2 genotypes in modulation of insulin sensitivity: a family-based association study // Diabetologia. 2003. - Vol.46, N 7. - P. 977-983.

468. Yang W.S., Chuang L.M. Human genetics of adiponectin in the metabolic syndrome // J. Mol. Med. 2006. - Vol.84, N 2. - P. 112-121.

469. Yang W.S., Lee W.J., Funahashi T. et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol.86, N 8. -P. 3815-3819.

470. Yang W.S., Lee W.JT, Funahashi T. et al. Plasma adiponectin levels in overweight and obese Asians // Obes. Res. 2002. - Vol.10, N 11. - P. 1104-1110.

471. Yang Y., Chen C., Wu I. et al. Adiponectin SNP276 is associated with obesity, the metabolic syndrome, and diabetes in the elderly // Am. J. Clin. Nutr. — 2007. Vol.86, N2.-P. 509-513.

472. Young J.B., Macdonald I.A. Sympathoadrenal activity in human obesity: heterogeneity of findings since 1980 // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1992. -Vol. 16, N 12. — P.959-967.

473. Yudkin J.S., Eringa E., Stehouwer C. D. "Vasocrine" signalling from perivascular fat: a mechanism linking insulin resistance to vascular disease // Lancet. 2005. - Vol.365, N 9473. - P.1817-1820.

474. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., Bautista L. et al. Obesity and the risk of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control study // Lancet. 2005. - Vol.366, N 9497. - P. 1640-1649.

475. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study // Lancet. 2004. - Vol.364, N 9438. - P. 937-952.

476. Zhang L., Curhan G.C., Forman J.P. Plasma resistin levels associate with risk for hypertension among nondiabetic women // J. Am. Soc. Nephrol. — 2010. -Vol.21,N7.-P. 1185-1191.

477. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature. — 1994. — Vol.372, N 6505. -P.425-432.

478. Zhuo Q., Wang Z.Q., Fu P. et al. Association between adiponectin and metabolic syndrome in older adults from major cities of China // Biomed. Environ. Sci. 2010. - Vol.23, N 1. -P.53-61.

479. Ziccardi P., Nappo F., Giugliano G. et al. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial functions in obese women after weight loss over one year // Circulation. 2002. - Vol.105, N 7. - P.804-809.