Метаболомный профиль плазмы пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии при ремоделировании миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Агеев Антон Александрович

• Агеев Антон Александрович
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Агеев Антон Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологические показатели заболеваемости и смертности, патогенез хронической сердечной недостаточности

1.2. Современное понимание механизмов ремоделирования миокарда при хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии

1.3. Механизмы развития и методики оценки ишемического ремоделирования миокарда

1.4. Общие вопросы метаболизма миокарда при хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии. Метаболическое ремоделирование

1.5. Метаболомное профилирование

1.6. Заключение по Главе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Протокол исследования

2.2. Методы обследования пациентов и характеристика участников исследования

2.2.1. Демографические и клинические данные участников

2.2.2. Лабораторная диагностика

2.2.3. Метаболомное профилирование плазмы

2.2.4. Инструментальная диагностика

2.2.5. Статистическая обработка данных

2.2.6. Оценка контрольной и конечных точек: повторное определение параметров ремоделирования миокарда и оценка исходов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии

2.2.7. Характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2.7.1. Характеристика пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии (основной группы)

2.2.7.2. Характеристика пациентов с ишемической болезнью сердца (группа положительного

контроля) и здоровых добровольцев (группа отрицательного контроля)

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Эхокардиографические и лабораторные параметры в группах исследования

3.2. Метаболомный профиль плазмы в группах исследования

3.2.1. Сравнение уровней аминокислот между группами исследования

3.2.2. Сравнение уровней продуктов метаболизма ароматической кислоты триптофана (кинурениновый путь) между группами исследования

3.2.3. Сравнение уровней биогенных аминов, нейромедиаторов и их производных, в том числе продуктов серотонинового пути метаболизма триптофана, между группами исследования

3.2.4. Сравнение уровней метаболитов аргинина и продуктов азотистого обмена между группами исследования

3.2.5. Сравнение уровней производных жирных кислот (карнитина и ацилкарнитинов с различной длиной цепи) между группами исследования

3.2.6. Распределение метаболитов по категориям в результате межгруппового сравнения

3.3. Метаболомный профиль плазмы пациентов с хронической сердечной надостаточностью ишемической этиологии в зависимости от их коморбидной патологии и лабораторных

параметров

3.3.1. Взаимосвязь метаболомного профиля плазмы и параметров ремоделирования миокарда

у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии

3.4. Оценка характеристики пациентов основной группы исследования в зависимости от отдаленных изменений параметров ремоделирования миокарда к моменту наступления контрольной точки и определение их связи с исходным метаболомным профилем

3.4.1. Анализ режима медикаментозной терапии к моменту наступления контрольной точки

у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии

3.4.2. Анализ клинической и эхокардиографической картины, а также метаболомного профиля плазмы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии в зависимости от исхода и характера отдаленных изменений согласно расчетным типам ремоделирования левого желудочка

3.4.3. Анализ клинических и эхокардиографических показателей, медикаментозного лечения и метаболомного профиля плазмы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии в зависимости от исхода и характера ремоделирования миокарда

3.5. Оценка влияния расчетных типов ремоделирования миокарда на выживаемость и вероятность повторной госпитализации у пациентов с хронической сердечной

недостаточностью ишемической этиологии

3.5.1. Оценка предикторов неблагоприятного прогноза на основании данных метаболомного профиля плазмы и эхокардиографических параметров у пациентов с хронической сердечной

недостаточностью ишемической этиологии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Дизайн исследования

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Результаты корреляционного анализа метаболомного профиля и

исследуемых параметров пациентов

ПРИЛОЖЕНИЕ В. Анализ исходных параметров в подгруппах ремоделирования миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболомный профиль плазмы пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии при ремоделировании миокарда»

Актуальность темы исследования

В настоящее время пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) насчитывается более 26 миллионов человек в мире [1]. В Российской Федерации (РФ) распространенность ХСН достигает 7,2% от общего числа больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), а среди них 3,0-3,1% приходятся на пациентов высоких функциональных классов (Ш-1У по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца) [2]. При этом по данным исследования ЭПОХА ХСН риски общей смертности таких пациентов сохраняются на уровне 910% в год, а при наступлении острой декомпенсации сердечной недостаточности возрастают до 25% и более [3,4].

Примечательно, что у 50% этой когорты пациентов в РФ причиной развития и прогрессирования ХСН является ремоделирование миокарда, возникающее вследствие перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), а также на фоне хронической ишемии миокарда у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС). ИБС и формирование постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) в исходе ИМ приводит в большей степени к развитию ХСН с умеренно сниженной и сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) [5,6,7], что, несмотря на увеличение доли пациентов с ХСН с сохраненной ФВ за последние годы, по-прежнему создает эпидемиологическо-демографическую проблему и высокую нагрузку на систему здравоохранения.

Важно отметить, что в основе ремоделирования миокарда лежат процессы на молекулярных, клеточных и интерстициальных уровнях, которые в конечном итоге и приводят к структурным изменениям сердца: увеличению его размера, массы, формированию гемодинамически неэффективной не-эллипсовидной конфигурации и в дальнейшем к нарушению его функции. В процесс ремоделирования при этом могут вовлекаться как камеры сердца - предсердия и желудочки, - так и магистральные сосуды [8].

В этом ключе принципиальное значение имеет достижение обратного ремоделирования миокарда, которое возможно в течение 6-12 месяцев на фоне оптимальной терапии ХСН, что было продемонстрировано в ряде клинических исследований. Она подразумевает использование четырех базисных классов препаратов: ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ)/антагониста рецепторов к ангиотензину II (сартаны)/ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитора (АРНИ); антагониста минералокортикоидных рецепторов (АМКР); блокаторов Р-адренергических рецепторов (Р-адреноблокаторов, БАБ); ингибитора натрий-

глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2). Однако по имеющимся данным менее половины пациентов получают оптимально скорректированную терапию [9,10,11,12].

В связи с этим представляется актуальным поиск дополнительных патофизиологических механизмов и, соответственно, высокочувствительных маркеров, способных предсказать возможность обратного ремоделирования миокарда или же его прогрессирования, что значимо для оптимизации терапии ХСН, в том числе ишемической этиологии, и улучшения прогноза у этих пациентов.

Существующее семейство натрийуретических пептидов (мозговой или предсердный натрийуретический пептид (BNP или ANP), N-терминальный промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP), показавшее значимость в дифференциальной диагностике сердечной недостаточности [13], при этом не обладает тонкой прогностической способностью в отношении ремоделирования камер сердца и магистральных сосудов, а также не дифференцирует эти изменения при разной этиологии ХСН. В связи с этим является перспективным использование новых методов обнаружения и идентификации биомаркеров, которым является идентификация метаболомного профиля плазмы [14].

Метаболические нарушения, а следовательно, и изменение уровня циркулирующих метаболитов неразрывно связаны с ремоделированием миокарда. В норме источником аденозинтрифосфата (АТФ) в кардиомиоците служат жирные кислоты. В условиях же нехватки кислорода и ишемии миокарда в большей степени активируются гликолиз, а также анаплероз и глюконеогенез. Эти пути считаются энергетически более «экономичными», однако в то же время менее эффективными. Более того, недоокисленные продукты метаболизма данных путей обладают повреждающим действием в отношении миокарда [15].

Наряду с экспериментальными исследованиями эти данные подтверждены и клиническими, которые продемонстрировали различие метаболомных профилей плазмы и, как следствие, различие в метаболических путях при ХСН с сохранной, умеренно сниженной и сниженной ФВ ЛЖ [16].

В данных исследованиях также показано, что ряд метаболитов (аминокислоты, ацилкарнитины, биогенные амины) ассоциированы не только с изменением фенотипа хронической сердечной недостаточности, но и с изменением отдельных параметров ремоделирования миокарда [17].

Таким образом, поиск и идентификация биомаркеров ремоделирования миокарда, основанных на метаболомном профилировании, представляется актуальными и перспективным направлением в ранней диагностике ХСН ишемической этиологии.

Степень разработанности темы исследования

В настоящее время продолжается активное изучение метаболомных девиаций при ССЗ и в особенности при ХСН как закономерном исходе всех ССЗ. Результаты научных исследований по теме метаболомного профилирования и ремоделирования миокарда опубликованы в российских и международных базах данных [8,9,11,12,14,15,16,17,18]. Тем не менее, учитывая гетерогенность этиологических механизмов ХСН, объединение фенотипов ХСН в рамках некоторых исследований в единую группу, наличие разнородной сопутствующей патологии, неиспользование групп сравнения в виде пациентов, чье основное заболевание не осложнилось СН, и здоровых добровольцев, а также отсутствие сопоставления у них механического ремоделирования миокарда и метаболомного профиля плазмы, требуются дальнейшие научные изыскания. С этой целью проводится настоящая диссертационная работа по оценке метаболомного профиля плазмы пациентов с ХСН ишемической этиологии с ФВ ЛЖ <50% при ремоделировании миокарда.

Цели и задачи исследования

Целью исследования является определение метаболомного профиля плазмы при ремоделировании миокарда у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии с ФВ ЛЖ <50% и на основании полученных данных выявить предикторы неблагоприятного прогноза.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Оценить параметры ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН ишемической этиологии в сравнении с таковыми у пациентов с ИБС без признаков сердечной недостаточности и у здоровых добровольцев с использованием трансторакальной эхокардиографии (ЭХО-КГ);

2. Проанализировать метаболомный профиль плазмы у пациентов с ХСН ишемической этиологии, пациентов с ИБС без признаков сердечной недостаточности и здоровых добровольцев;

3. Оценить взаимосвязь метаболомного профиля плазмы с исходными параметрами ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН ишемической этиологии;

4. Проанализировать отдаленные изменения параметров ремоделирования миокарда через 6 месяцев от момента включения в исследование и определить их связь с исходным метаболомным профилем плазмы у пациентов с ХСН ишемической этиологии;

5. Выявить предикторы наступления неблагоприятных событий (госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН и/или инфарктом миокарда и/или нарушением ритма сердца,

смерть) на основании данных метаболомного профиля плазмы и исходных параметров ремоделирования миокарда у пациентов с ХСН ишемической этиологии.

Научная новизна

В настоящей научно-исследовательской работе впервые проводилось изучение метаболомного профиля плазмы при ремоделировании миокарда у пациентов с ХСН ишемической этиологии и ФВ ЛЖ <50%. Впервые проведен сравнительный анализ метаболомных профилей пациентов с ХСН ишемической этиологией с умеренно сниженной и сниженной ФВ ЛЖ, пациентов с ИБС, не осложненной сердечной недостаточностью, и здоровых добровольцев. В отличие от многих существующих исследований по тематике метаболомного профилирования плазмы пациентов с ХСН, где ретроспективно исследовались разнородные по этиологии состояния группы пациентов и оценивалась связь ограниченного количества эхокардиографических параметров и метаболитов, настоящая научно-исследовательская работа имеет проспективный дизайн и направлена на детальный анализ связи широкой панели эхокардиографических параметров с метаболомным профилем плазмы пациентов с ХСН ишемической этиологии. В исследовании выявлено статистически значимое изменение метаболизма аминокислот, обмена триптофана по кинурениновому и серотониновому путям (биогенным аминам), а также продуктов азотистого обмена, метаболизма жирных кислот и их производных как между исследуемыми группами, так и в связи с различным характером исходного и отдаленного ремоделирования миокарда. В соответствии с полученными данными можно рассмотреть панель из идентифицированных метаболитов в качестве биомаркеров и потенциальных терапевтических мишеней ХСН ишемической этиологии и ФВ <50%. Аналогов выполненной работы в современной литературе не встречается.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость настоящего исследования заключается в расширении понимания патофизиологических механизмов ХСН и обратного ремоделирования миокарда. В проведенном исследовании выявлены особенности метаболомного профиля плазмы у пациентов с ХСН ишемической этиологии и ФВ ЛЖ <50%. Выделен ряд циркулирующих метаболитов, изменение концентрации которых связано с течением ХСН ишемической этиологии и ФВ ЛЖ <50%, а также с обратным ремоделированием миокарда. В совокупности данные метаболиты могут быть рассмотрены в качестве потенциальных биомаркеров и целей для персонализированного подхода в лекарственной терапии.

Методология и методы исследования

Представленная научно-исследовательская работа выполнена в рамках проспективного обсервационного (наблюдательного) сравнительного исследования и основана на достижениях современной отечественной и зарубежной медицинской науки, особенно в области лечения, прогнозирования и диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, а также в сфере, непосредственно касающейся темы настоящей диссертации. Для оценки степени изученности проблемы обнаружения маркеров ранней диагностики обратного ремоделирования миокарда при ХСН ишемической этиологии был выполнен обзор фундаментальных и прикладных научных работ, в том числе направленных на изучение общемировой и, в частности, российской эпидемиологической обстановки. Благодаря проделанному поиску, были сформированы научная проблема и её состояние на настоящий момент, цели и задачи запланированного исследования, разработаны дизайн и методология достижения результатов с учетом законодательных и правовых актов РФ в сфере защиты прав пациента.

Для достижения поставленных целей и задач в соответствии с критериями включения и невключения был произведен отбор пациентов в три группы сравнения с последующей фиксацией фактического материала, основанном на клинических данных, а также общих и специализированных лабораторно-инструментальных методах обследования, его количественном и качественном описании. Все полученные данные систематизировались и после подвергались статистической обработке, соответствующей поставленным целям и задачам исследования, с помощью программного обеспечения (Statistica 10.0 (разработчик: StatSoft Inc., США) и StatTech v.3.0.5 (разработчик: ООО «Статтех», Россия). Комплексное использование представленных методов обеспечило репрезентативность выборки и достоверность результатов настоящей работы. Все полученные результаты после статистического анализа подвергались обобщению и объяснению. Итоговая систематизация полученных данных с опорой на имеющиеся представления по заявленной теме позволила достичь поставленной цели и предложить направления дальнейшего решения научной проблемы.

Личный вклад

Личный вклад автора отмечен на всех этапах настоящего исследования и заключается в самостоятельной постановке целей и задач работы; поиске источников информации, а также анализе отечественной и зарубежной литературы по заявленной теме; определении объекта и предмета исследования; наборе, клиническом и специализированном обследовании всех 177 участников исследования; составлении объединенной электронной базы данных обследованных

пациентов с ХСН ишемической этиологии, пациентов с ИБС без признаков сердечной недостаточности и здоровых добровольцев; статистической обработке данных, обобщении и анализе полученных результатов исследования; формулировке практических рекомендаций и выводов научно-квалификационной работы, а также её оформление; подготовка результатов исследования и их обсуждение в научных публикациях, докладах, внедрение в практическую деятельность.

Внедрение результатов в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс кардиологического отделения №1 Университетской клинической больницы №1 и в образовательный процесс кафедры Госпитальной терапии №1 Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Положения, выносимые на защиту

1. Метаболомный профиль плазмы пациентов с хронической сердечной недостаточностью и фракцией выброса <50% характеризуется повышением концентраций продуктов обмена триптофана по кинурениновому пути (кинуреновой кислоты, кинуренина, 5-гидроксииндолуксусной кислоты) и средне- и длинноцепочечных ацилкарнитинов (С5-0С,С10-2, С12-1, С14, С14-1, С14-2, С16, С16-1, С18, С18-1, С18-2, С18-ОН), а также снижением концентраций аминокислот (глицина, аргинина, гистидина, валина, гомоаргинина), иных представителей обмена триптофана (индолил-3-пропионовой кислоты) и биогенных аминов (5-гидрокситриптофана, 5-метокситриптамина и гистамина), что свидетельствует о нарушении обмена жирных кислот и аминокислот.

2. Обратное ремоделирование полости левого желудочка ассоциировано с наименьшим положительным отклонением от референтных значений концентрации длинноцепочечного ацилкарнитина С18-ОН, а полости правого желудочка - с наименьшим отрицательным отклонением от референтных значений концентрации триптофана. Наибольшее положительное отклонение от референтных значений кинуренина в свою очередь ассоциировано с обратным ремоделированием левого желудочка у пациентов, исходно имеющих концентрическую гипертрофию данного отдела сердца.

3. Наиболее тяжелое клиническое течение с риском наступления летального исхода и повторной госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН и/или инфарктом миокарда и/или

нарушением ритма сердца ассоциировано со снижением концентрации валина в плазме крови менее 215,94 мкмоль/л и характеризуется повышением концентраций ацилкарнитинов С2 и С5-DC.

4. Суммарная панель метаболитов, представленная аминокислотами (глицин, аргинин, гистидин, валин, гомоаргинин), продуктами обмена триптофана (кинуреновая кислота, кинуренин, 5-гидроксииндолуксусная кислота; индолил-3-пропионовая кислота), биогенными аминами (5-гидрокситриптофан, 5-метокситриптамин, гистамин), средне- и длинноцепочечными ацилкарнитинами (C5-DC, C10-2, C12-1, C14, C14-1, C14-2, C16, C16-1, C18, C18-1, C18-2, C18-OH), может быть рассмотрена в качестве комплексного диагностического биомаркера хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии с фракцией выброса менее 50%.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту научной специальности 3.1.20. Кардиология на основании поставленной цели, задач и полученных результатов. Результаты настоящего исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно -пункту №13 настоящего паспорта (современные инвазивные и неинвазивные диагностические технологии у больных с сердечно-сосудистой патологией).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений, использованием комплекса современных методов исследования метаболомного профиля плазмы, которые соответствуют сформулированной цели и поставленным задачам. Выводы и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, основаны на фактических данных. Анализ фактических данных производился с использованием адекватных и современных методов статистической обработки информации, требуемых для получения достоверных результатов исследования.

Основные результаты исследования доложены и обсуждены на Национальном конгрессе с международным участием «Сердечная недостаточность 2021» (г. Москва, 2021 г.), Форуме молодых кардиологов «Движение вверх» Российского кардиологического общества (г. Кемерово, 2023 г.).

Апробация работы состоялась 21 мая 2024 года на заседании кафедры Госпитальной терапии №1 Института клинической медицины имени Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый

МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), протокол заседания кафедры № 17 от 21 мая 2024 г.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 6 работ, в том числе 4 научных статьи, отражающие основные результаты диссертации на соискание учёной степени кандидата наук, в изданиях, индексируемых в международных базах (Web of Science, Scopus, PubMed, MathSciNet, zbMATH, Chemical Abstracts, Springer), а также 2 публикации в сборниках материалов всероссийских научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты, обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, а также списка литературы, включающего 141 источник (49 отечественных и 92 зарубежных источника). Для наглядности диссертация иллюстрирована 40 таблицами и 13 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологические показатели заболеваемости и смертности, патогенез хронической сердечной недостаточности

Согласно определению Российского кардиологического общества хроническая сердечная недостаточность - это синдром, развивающийся в результате нарушения способности сердца к наполнению и/или опорожнению, протекающий в условиях дисбаланса вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогормональных систем, сопровождающийся недостаточной перфузией органов и систем и проявляющийся жалобами: одышкой, слабостью, сердцебиением и повышенной утомляемостью и, при прогрессировании, задержкой жидкости в организме (отёчным синдромом) [18].

По данным Всемирной федерации сердца в настоящее время насчитывается более 26 миллионов пациентов с хронической сердечной недостаточностью в мире [1], в том числе и в Российской Федерации, где распространённость данной патологии оценивается в 7% от общей популяции, 4,5% из которых имеют клинические проявления сердечной недостаточности (СН). Наиболее подвержены заболеванию ХСН пациенты пожилого и старческого возрастов [ 19,20].

В ближайшей перспективе в России ожидается неуклонное увеличение заболеваемости ХСН, связанное в первую очередь с увеличением возраста пациентов, - у лиц старше 60 лет заболеваемость ХСН в настоящий момент составляет уже более 60% [21]. По гендерному признаку они в целом устойчиво разделены на протяжении последних лет: 72% из них составляют мужчины, а 28% - женщины [22].

Увеличение заболеваемости будет наблюдаться и за счет возрастающей распространенности основных причин развития ХСН в России: артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца и их комбинации, а также важных факторов риска - сахарного диабета, ожирения, курения [18,23]. При этом для пациентов с АГ (как правило, женщин, лиц старческого возраста и/или больных с ожирением [24]) более характерно развитие фенотипа сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ, ФВ ЛЖ >50%) и преимущественно диастолической дисфункцией, а для пациентов мужского пола с ИБС - СН с низкой ФВ (СНнФВ, ФВ ЛЖ<40%) и наличием систолической дисфункции. Пациенты с ФВ от 41 до 49% по-прежнему находятся в промежуточном положении между двумя указанными ранее фенотипами (СН с промежуточной ФВ (СНпФВ); согласно обновлениям рекомендаций РКО-НОИСН-ОССН от 2022 года переименована в группу СН со слегка сниженной ФВ (СНслснФВ) [25]).

Тем не менее, значимое социально-экономическое и медицинское бремя ложится на пациентов с систолической дисфункцией (в первую очередь имеющих СНнФВ и в меньшей степени СНслснФВ), вследствие частых декомпенсаций, повторных регоспитализаций. Основной причиной развития и прогрессирования ХСН таких пациентов является ремоделирование миокарда (РМ). Согласно принятому соглашению на Международном Форуме по Ремоделированию Сердца (2000 г., США) ремоделирование миокарда представляет собой процесс, затрагивающий молекулярные, клеточные, интерстициальные и другие биоструктурные уровни, и клинически проявляющийся изменением размера, формы и, как следствие, функции сердца после его повреждения [26]. Пусковым механизмом этого процесса является перенесенный ранее острый инфаркт миокарда (ОИМ), но также он может развиваться на фоне хронической ишемии миокарда при ИБС [18]. И чем этот процесс более выражен, тем быстрее и тяжелее прогрессирует сердечная недостаточность у пациента за счет следующих механизмов, представленных далее, в разделе 1.2.

1.2. Современное понимание механизмов ремоделирования миокарда при хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии

Ключевой причиной ухудшения насосной функции сердца при ХСН ишемической этиологии является прогрессирующее изменение геометрии левого желудочка (ЛЖ) [18,20], выраженное в переходе от его адаптивного ремоделирования к дезадаптивному.

Считается, что оптимальная работа ЛЖ осуществляется в условиях, когда он имеет форму «вытянутого эллипсоида вращения» [27] с отношением длинной оси к короткой как 2:1. Для недопущения снижения этого соотношения, то есть для поддержания прежних размеров полости ЛЖ и толщины его стенок, на фоне хронической («гибернирующий миокард») или острой ишемии (гибель кардиомиоцитов, развитие «оглушенного миокарда») активируются компенсаторные механизмы [28]. Они направлены на поддержание адаптивного ремоделирования и работают в соответствии с законом Лапласа [29]: предотвращение растяжения полости ЛЖ, поддержание его сократительной способности, в том числе за счет компенсаторной гипертрофии неповрежденного миокарда и/или репаративного фиброза, исключение прогрессирования миокардиального стресса [30].

Однако со временем компенсаторные возможности неизбежно ослабевают: могут наступить новые кардиальные события (повторный ИМ), прогрессируют гипоксия, фиброз и апоптоз кардиомиоцитов (КМЦ), которые также поддерживаются активацией нейрогуморальных систем (ренин-альдостерон-ангиотензиновой (РААС), симпатоадреналовой систем (САС),

системы натрийуретических пептидов (НУП) и эндотелина, вазопрессина, цитокинов), - ответом на снижение насосной функции сердца [18].

Дезадаптивное ремоделирование может протекать как параллельно адаптивному, так и быть его закономерным продолжением. Оно проявляется интенсификацией двух потенциально важных компонентов ремоделирования: механического воздействия на миокард (повышение пост- и преднагрузки, «механическое ремоделирование») и девиацией метаболизма в кардиомиоцитах («метаболическое ремоделирование») [31]. В совокупности оба компонента поддерживают фибротические процессы и миокардиальный стресс и приводят к появлению новых зон гипо- и акинезии, трансформации тоногенной дилатации в миогенную, деформации стенок и полости ЛЖ [32]. Как результат - дальнейшее падение сократительной функции ЛЖ. При этом будет наблюдаться уменьшение отношения длинной оси ЛЖ к короткой и появления соотношения, близкого к 1:1, то есть к повышению сферичности его формы.

В конечном итоге «раздувающие силы» [33] стремятся придать ЛЖ форму шара, являющейся наиболее гемодинамически неэффективной. Как итог, изменение геометрии полости ЛЖ сопровождается прогрессирующим нарушением контрактильности ЛЖ, снижением насосной функции сердца, нарастанием рестрикции, и приводит к ещё большему усугублению течения ХСН. В исследовании Кима Л.Б., Куликова В.Ю. с соавт. вышеуказанные изменения подтверждаются и на патоморфологическом уровне [30].

Стоит отметить, что в процесс ремоделирования вовлекается не только ЛЖ, но и другие камеры сердца. Левое предсердие (ЛП) в условиях воздействующих факторов также подвержено механическому и метаболическому ремоделированию, однако его миокард имеет значительно меньший компенсаторный потенциал, чем миокард ЛЖ. Кроме того, будучи функционально связанным с ЛЖ, оно подвергается ремоделированию как самостоятельно, так и под влиянием ремоделирования самого ЛЖ - его гипертрофии и изменения геометрической модели. Патология же обеих левых камер сердца за счёт увеличения давления их наполнения становится причиной развития легочной гипертензии (ЛГ), в том числе из-за митральной регургитации на фоне расширения полости ЛЖ, а также собственно нарушения контрактильной функции ЛП. В последнем случае увеличение полости предсердия, жесткости и ригидности его стенок оказывает выраженное пассивное влияние на давление в системе малого круга кровообращения (МКК) [34]. В итоге на фоне ЛГ возрастает реверсивная гемодинамическая нагрузка на правый желудочек (ПЖ), который вследствие этого также может подвергаться ремоделированию. Ещё одним механизмом ремоделирования ПЖ принято считать и гипертрофические изменения межжелудочковой перегородки, являющейся общим анатомическим образованием для ЛЖ и ПЖ [35,36,37]. Очевидно и влияние на ремоделирование ПЖ непосредственно хронической или острой ишемии его миокарда, который согласно исследованию Crystal G. с соавт. имеет к ней,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агеев Антон Александрович, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. World heart federation roadmap for heart failure / J. P. Ferreira, S. Kraus, S. Mitchell, [et al.] // Global heart. - 2019. - Vol. 14. - № 3. - P. 197-214.

2. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА-ХСН / Д. С. Поляков, И. В. Фомин, Ю. Н. Беленков, [и др.] // Кардиология. - 2021. - Т. 61. - № 4. - С. 4-14.

3. Эпидемиологическая программа ЭПОХА-ХСН: декомпенсация хронической сердечной недостаточности в реальной клинической практике (ЭПОХА-Д-ХСН) / Д. С. Поляков, И. В. Фомин, Ф. Ю. Валикулова, [и др.] // Журнал сердечная недостаточность. - 2016. - Т. 17. - № 5. -С. 299-305.

4. Ведущие предикторы ранней и поздней госпитальной летальности среди больных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности и пути улучшения прогноза / Д. С. Поляков, И. В. Фомин, Н. Г. Виноградова, [и др.] // Южно-Российский журнал терапевтической практики. - 2021.

- Т. 2. - № 1. - С. 40-49.

5. Бойцов, С. А. Хроническая сердечная недостаточность: эволюция этиологии, распространенности и смертности за последние 20 лет / С. А. Бойцов // Терапевтический архив.

- 2022. - Т. 94. - № 1. - С. 5-8.

6. Myocardial ischemia and coronary disease in heart failure / B. R. Pagliaro, F. Cannata, G. G. Stefanini, [et al.] // Heart Failure Reviews. - 2020. - Vol. 25. - № 1. - P. 53-65.

7. Фомин, И. В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать / И. В. Фомин // Российский кардиологический журнал. -

2016. - № 8 (136). - С. 7-13.

8. A review of the molecular mechanisms underlying the development and progression of cardiac remodeling / L. Schirone, M. Forte, S. Palmerio, [et al.] // Oxidative medicine and cellular longevity. -

2017. - Vol. 2017. - № 1. - P. 3920195.

9. Полное обратное ремоделирование и восстановление сократительной функции левого желудочка у пациента с тяжелой хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза (клиническое наблюдение) / С. А. Белый, В. И. Лукашенко, А. В. Кривенцов, [и др.] // Кардиология. - 2023. - Т. 63. - № 12. - С. 93-95.

10. Сумин, А. Н. Оптимальная медикаментозная терапия хронической сердечной недостаточности: роль антагонистов минералокортикоидных рецепторов / А. Н. Сумин // РМЖ. -

2018. - Т. 26. - № 11-1. - С. 71-75.

11. Myocardial fibrosis: biomedical research from bench to bedside / M. Gyongyosi, J. Winkler, I. Ramos, [et al.] // European journal of heart failure. - 2017. - Vol. 19. - № 2. - P. 177-191.

12. Effect of eplerenone on extracellular cardiac matrix biomarkers in patients with acute ST-elevation myocardial infarction without heart failure: insights from the randomized double-blind REMINDER Study / J. P. Ferreira, K. Duarte, G. Montalescot, [et al.] // Clinical Research in Cardiology.

- 2018. - Vol. 107. - P. 49-59.

13. Диагностическая и прогностическая значимость натрийуретических пептидов у кардиологических больных / А. М. Алиева, И. Г. Никитин, А. В. Стародубова, [и др.] // Лечебное дело. - 2016. - № 3. - С. 78-84.

14. Метаболомное профилирование больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / Ю. Н. Беленков, Е. В. Привалова, М. В. Кожевникова, [и др.] // Кардиология. - 2018. - Т. 58. - № 9. - С. 59-62.

15. Assessing cardiac metabolism: a scientific statement from the American Heart Association / H. Taegtmeyer, M. E. Young, G. D. Lopaschuk, [et al.] // Circulation research. - 2016. - Vol. 118. - № 10.

- P. 1659-1701.

16. Metabolomic approach to profile functional and metabolic changes in heart failure / M. Deidda, C. Piras, C. C. Dessalvi, [et al.] // Journal of Translational Medicine. - 2015. - Vol. 13. - P. 1-11.

17. Metabolomic signatures of cardiac remodelling and heart failure risk in the community / C. Andersson, C. Liu, S. Cheng, [et al.] // ESC heart failure. - 2020. - Vol. 7. - № 6. - P. 3707-3715.

18. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020 / С Н. Терещенко, А. С. Галявич, Т. М. Ускач, [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. -№ 11. - С. 311-374.

19. Александрова, Е. Б. Хроническая сердечная недостаточность у больных гипертонической и ишемической болезнью сердца: возрастные и гендерные особенности / Е. Б. Александрова, Т. С. Шиндина, М. Л. Максимов, [и др.] // Врач скорой помощи. - 2020. - № 6. - С. 63-70.

20. Душина, А. Г. Особенности хронической сердечной недостаточности в зависимости от фракции выброса левого желудочка / А. Г. Душина, Е. А. Лопина, Р. А. Либис // Российский кардиологический журнал. - 2019. - № 2. - С. 7-11.

21. Каграманова, С. Р. Современное представление о распространенности хронической сердечной недостаточности / С. Р. Каграманова, Е. Н. Чичерина //Дальневосточный медицинский журнал. - 2019. - № 3. - С. 96-100.

22. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Утверждены на Конгрессе ОССН 7 декабря 2012 года, на Правлении ОССН 31 марта 2013 и Конгрессе РКО 25 сентября 2013 года / В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев, Г. П. Арутюнов, [и др.] // Журнал сердечная недостаточность. - 2013. - Т. 14. - № 7. - С. 379-472.

23. Никитина, Е. А. Сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистый прогноз у пациентов с острым коронарным синдромом, прошедших трехэтапную кардиореабилитацию / Е. А. Никитина, Е. Н. Чичерина // Вятский медицинский вестник. - 2018. - № 3 (59). - С. 19-23.

24. Истинная распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации (исследование ЭПОХА, госпитальный этап) / И. В. Фомин, Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, [и др.] // Журнал сердечная недостаточность. - 2011. - Т. 12. - № 2. - С. 63-68.

25. Ларина, В. Н. Краткий обзор обновлений клинических рекомендаций по хронической сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов 2021 года / В. Н. Ларина, И. К. Скиба, А. С. Скиба // Российский кардиологический журнал. - 2022. - Т. 27. - № 2. - С. 97-105.

26. Cohn, J. N. Cardiac remodeling—concepts and clinical implications: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling / J. N. Cohn, R. Ferrari, N. Sharpe // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. - Vol. 35. - № 3. - P. 569-582.

27. Дорошенко, Д. А. Трансторакальная эхокардиография у взрослых : методические рекомендации / Д. А. Дорошенко, М. А. Беневская, Н. Н. Ветшева // Серия «Лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики». - Вып. 54. - Москва : ГБУЗ «НПКЦ ДиТ ДЗМ», 2020. - 40 с. - ISSN 2618-7124.

28. Ремоделирование миокарда при ишемической болезни сердца / Р. Г. Оганов, Н. Э. Закирова, Г. Р. Клочкова, [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2009. - Т. 5. -№ 1. - С. 42-45.

29. Cardiovascular remodelling in coronary artery disease and heart failure / G. Heusch, P. Libby, B. Gersh, [et al.] // The Lancet. - 2014. - Vol. 383. - № 9932. - P. 1933-1943.

30. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка и фазы репаративного фиброза / Л. Б. Ким, В. Ю. Куликов, Н. Г. Минина, [и др.] // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: биология, клиническая медицина. - 2005. - Т. 3. - № 3. - С. 53-63.

31. Волкова, И. И. Ремоделирование сердца и сосудов при ишемической болезни сердца / И. И. Волкова // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2010. - № 4. - С. 96-98.

32. Left ventricular remodelling post-myocardial infarction: pathophysiology, imaging, and novel therapies / S. Frantz, M. J. Hundertmark, J. Schulz-Menger, [et al.] // European Heart Journal. - 2022. -Vol. 43. - № 27. - P. 2549-2561.

33. Перуцкий, Д. Н. Основные концепции постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка / Д. Н. Перуцкий, Т. И. Макеева, С. Л. Константинов // Актуальные проблемы медицины. - 2011. - Т. 14. - № 10 (105). - С. 51-59.

34. Особенности структурного ремоделирования сердца при хронической фибрилляции предсердий на фоне ишемической болезни сердца с артериальной гипертензией / Н. Н. Мирончук,

Л. Х. Аминева, Г. Х. Мирсаева, [и др.] // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90. - № 4. - С. 2934.

35. Дупляков, Д. В. Сердечно-сосудистые заболевания в амбулаторной практике / Д. В. Дупляков, Е. А. Медведева. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 112 с. - ISBN: 978-5-9704-4331-6.

36. Состояние систолической и диастолической функции, особенности ремоделирования левого желудочка при хронической сердечной недостаточности ишемического генеза / Н. Э. Закирова, Д. Ф. Низамова, И. Е. Николаева, [и др.] // Евразийский кардиологический журнал. -2017. - № 3. - С. 38-39.

37. Ремоделирование сердца у больных постинфарктным кардиосклерозом на разных стадиях хронической сердечной недостаточности / В. В. Мазур, А. М. Калинкин, О. А. Замораев, [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2008. - Т. 13. - № 3. - С. 18-21.

38. Crystal, G. J. Right ventricular perfusion: physiology and clinical implications / G. J. Crystal, P. S. Pagel // Anesthesiology. - 2018. - Vol. 128. - №. 1. - P. 202-218.

39. Impact of right atrial physiology on heart failure and adverse events after myocardial infarction / A. Schuster, S. J. Backhaus, T. Stiermaier, [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2020. - Vol. 9. - № 1. - P. 210.

40. Чреспищеводная эхокардиография: методика, показания, возможности / М. В. Кадырова, М. В. Ильина, П. В. Арбекова, [и др.] // Медицинская визуализация. - 2018. - № 2. - С. 25-46.

41. Краева, О. А. Вопросы ремоделирования сердца / О. А. Краева, Н. В. Башмакова // Лечение и профилактика. - 2020. - Т. 10. - № 4. - С. 83-88.

42. Хурс, Е. М. Эхокардиография в диагностике структурно-функционального состояния и ремоделирования сердца / Е. М. Хурс, А. В. Поддубная // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2010. - № 1. - С. 89-100.

43. Влияние ингибиторов рецепторов ангиотензина-неприлизина на ремоделирование миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий / Т. М. Ускач, А. А. Сафиуллина, М. И. Макеев, [и др.] // Кардиология. - 2019. - Т. 59. - № 10S. -С. 64-72.

44. Cardiac remodeling after large ST-elevation myocardial infarction in the current therapeutic era / M. A. Daubert, J. A. White, H. R. Al-Khalidi, [et al.] // American Heart Journal. - 2020. - Vol. 223. -P. 87-97.

45. Обратное ремоделирование миокарда на фоне модуляции сердечной сократимости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий / А. А. Сафиуллина, Т. М. Ускач, С. В. Добровольская, [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. - Т. 21. - № 2. - С. 31-40.

46. Клинические рекомендации ОССН-РКО-РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение / В. Ю. Мареев, И. В. Фомин, Ф. Т. Агеев, [и др.] //Кардиология. - 2018. - Т. 58. - № 6S. - С. 8158.

47. Динамика маркеров выраженности хронической сердечной недостаточности и обратное ремоделирование миокарда на фоне модуляции сердечной сократимости / М. А. Вандер, Е. А. Лясникова, Л. А. Белякова, [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2021. - № 1. - С. 17-28.

48. Imaging, biomarker, and clinical predictors of cardiac remodeling in heart failure with reduced ejection fraction / A. Aimo, H. K. Gaggin, A. Barison, [et al.] // JACC: Heart Failure. - 2019. - Vol. 7. - № 9. - P. 782-794.

49. Peripheral blood mitochondrial DNA content in relation to circulating metabolites and inflammatory markers: A population study / J. Knez, V. G. Marrachelli, N. Cauwenberghs, [et al.] // Plos one. - 2017. - Vol. 12. - № 7. - P. e0181036.

50. Metabolic dysfunction in heart failure: diagnostic, prognostic, and pathophysiologic insights from metabolomic profiling / W. G. Hunter, J. P. Kelly, R. W. McGarrah, [et al.] // Current heart failure reports. - 2016. - Vol. 13. - № 3. - P. 119-131.

51. Коробкова, Е.О. Метаболомное профилирование у больных артериальной гипертонией с дисфункцией эндотелия и метаболическим синдромом: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05 / Коробкова Екатерина Олеговна; науч. рук. Ю.Н. Беленков; Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2020. - 101 с.

52. Абдуллаев, А. А. Метаболомные подходы в изучении сердечно-сосудистых заболеваний / А. А. Абдуллаев, Г. Ж. Абдуллаева, Х. Ф. Юсупова // Евразийский кардиологический журнал. -2021. - № 1. - С. 106-117.

53. De Jong, K. A. Complex energy metabolic changes in heart failure with preserved ejection fraction and heart failure with reduced ejection fraction / K. A. De Jong, G. D. Lopaschuk // Canadian Journal of Cardiology. - 2017. - Vol. 33. - № 7. - P. 860-871.

54. Bugger, H. Mitochondrial ROS in myocardial ischemia reperfusion and remodeling / H. Bugger, K. Pfeil // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2020. - Vol. 1866. - № 7. - P. 165768.

55. Жданов, В. С. Эволюция и патология атеросклероза у человека : учебное пособие / В. С. Жданов, А. М. Вихерт, Н. Г. Стернби. - Москва : Триада-х, 2002. - Т. 4. - 144 с. - ISBN: 5-82490052-3

56. Cardioprotection in right heart failure / K. Boengler, K. D. Schlüter, R. T. Schermuly, [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 2020. - Vol. 177. - № 23. - P. 5413-5431.

57. Contribution of oxidative metabolism and glycolysis to ATP production in hypertrophied hearts / M. F. Allard, B. O. Schonekess, S. L. Henning, [et al.] //American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 1994. - Vol. 267. - № 2. - P. H742-H750.

58. van Bilsen, M. Metabolic remodelling of the failing heart: beneficial or detrimental? / M. van Bilsen, F. A. van Nieuwenhoven, G. J. van der Vusse // Cardiovascular research. - 2009. - Vol. 81. - № 3. - P. 420-428.

59. Chen, L. Metabolic remodeling of substrate utilization during heart failure progression / L. Chen, J. Song, S. Hu // Heart failure reviews. - 2019. - Vol. 24. - № 1. - P. 143-154.

60. McGarrah, R. W. Branched-chain amino acids in cardiovascular disease / R. W. McGarrah, P. J. White // Nature Reviews Cardiology. - 2023. - Vol. 20. - № 2. - P. 77-89.

61. Ketone metabolism in the failing heart / G. D. Lopaschuk, Q. G. Karwi, K. L. Ho, [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2020. - Vol. 1865. - №. 12. - P. 158813.

62. Left ventricular dilatation and the risk of congestive heart failure in people without myocardial infarction / R. S. Vasan, M. G. Larson, E. J. Benjamin, [et al.] // New England Journal of Medicine. -1997. - Vol. 336. - № 19. - P. 1350-1355.

63. Novel findings from a metabolomics study of left ventricular diastolic function: the Bogalusa Heart Study / A. C. Razavi, L. A. Bazzano, J. He, [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2020. - Vol. 9. - № 3. - P. e015118.

64. Lipid metabolism in sickness and in health: Emerging regulators of lipotoxicity / H. Yoon, J. L Shaw, M. C. Haigis, [et al.] // Molecular Cell. - 2021. - Vol. 81. - № 18. - P. 3708-3730.

65. Cardiac-specific deletion of acetyl CoA carboxylase 2 prevents metabolic remodeling during pressure-overload hypertrophy / S. C. Kolwicz Jr, D. P. Olson, L. C. Marney, [et al.] // Circulation research. - 2012. - Vol. 111. - № 6. - P. 728-738.

66. Metabolomics of the tryptophan-kynurenine degradation pathway and risk of atrial fibrillation and heart failure: potential modification effect of Mediterranean diet / C. Razquin, M. Ruiz-Canela, E. Toledo, [et al.] // The American journal of clinical nutrition. - 2021. - Vol. 114. - № 5. - P. 1646-1654.

67. Plasma kynurenines and prognosis in patients with heart failure / A. Lund, J. E. Nordrehaug, G. Slettom, [et al.] // PLoS One. - 2020. - Vol. 15. - № 1. - P. e0227365.

68. Emerging roles for serotonin in regulating metabolism: new implications for an ancient molecule / J. M. Yabut, J. D. Crane, A. E. Green, [et al.] // Endocrine reviews. - 2019. - Vol. 40. - № 4. - P. 10921107.

69. Plasma proteomic approach in patients with heart failure: insights into pathogenesis of disease progression and potential novel treatment targets / T. H. Cao, D. J. Jones, A. A. Voors, [et al.] // European journal of heart failure. - 2020. - Vol. 22. - № 1. - P. 70-80.

70. Zhou, B. Mitochondrial dysfunction in pathophysiology of heart failure / B. Zhou, R. Tian // The Journal of clinical investigation. - 2018. - Vol. 128. - № 9. - P. 3716-3726.

71. Провоспалительные цитокины при хронической сердечной недостаточности: состояние проблемы / А. А. Коротаева, Е. В. Самойлова, Д. Р. Миндзаев, [и др.] // Терапевтический архив. -2021. - Т. 93. - № 11. - С. 1389-1394.

72. Burchfield, J. S. Pathological ventricular remodeling: mechanisms: part 1 of 2 / J. S. Burchfield, M. Xie, J. A. Hill // Circulation. - 2013. - Vol. 128. - № 4. - P. 388-400.

73. Xie, M. Pathological ventricular remodeling: therapies: part 2 of 2 / M. Xie, J. S. Burchfield, J. A. Hill // Circulation. - 2013. - Vol. 128. - №. 9. - P. 1021-1030.

74. Potential impact and study considerations of metabolomics in cardiovascular health and disease: a scientific statement from the American Heart Association / S. Cheng, S. H. Shah, E. J. Corwin, [et al.] // Circulation: Cardiovascular Genetics. - 2017. - Vol. 10. - № 2. - P. e000032.

75. Metabolomics as a tool for cardiac research / J. L. Griffin, H. Atherton, J. Shockcor, [et al.] // Nature Reviews Cardiology. - 2011. - Vol. 8. - № 11. - P. 630-643.

76. Potential of metabolomics as a functional genomics tool / R. J. Bino, R. D. Hall, O. Fiehn, [et al.] // Trends in plant science. - 2004. - Vol. 9. - № 9. - P. 418-425.

77. Energy metabolic reprogramming in the hypertrophied and early stage failing heart: a multisystems approach / L. Lai, T. C. Leone, M. P. Keller, [et al.] // Circulation: Heart Failure. - 2014.

- Vol. 7. - № 6. - P. 1022-1031.

78. Mass spectrometry-based metabolomics of yeast / C. A. Crutchfield, W. Lu, E. Melamud, [et al.] // Methods in enzymology. - Academic Press, 2010. - Vol. 470. - P. 393-426.

79. Untargeted large-scale plant metabolomics using liquid chromatography coupled to mass spectrometry / R. C. De Vos, S. Moco, A. Lommen, [et al.] // Nature protocols. - 2007. - Vol. 2. - № 4.

- P. 778-791.

80. The human serum metabolome / N. Psychogios, D. D. Hau, J. Peng, [et al.] // PloS one. - 2011.

- Vol. 6. - № 2. - P. e16957.

81. Заикин, В. Г. Масс-спектрометрия как важнейшая аналитическая основа ряда омиксных наук / В. Г. Заикин, Р. С. Борисов // Масс-спектрометрия. - 2021. - Т. 18. - № 1.

82. Protocol for quality control in metabolic profiling of biological fluids by U (H) PLC-MS / H. G. Gika, C. Zisi, G. Theodoridis, [et al.] // Journal of Chromatography B. - 2016. - Vol. 1008. - P. 15-25.

83. Кривова, А.В. Метаболомное профилирование у пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью: дис. ... канд. мед. наук: 3.1.20 / Кривова Анастасия Викторовна; науч. рук. Ю.Н. Беленков; Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2023. - 153 с.

84. Жбанов, К.А. Клиническая и прогностическая значимость нейрегулина-1 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохранной фракцией выброса: дис. ... канд. мед. наук: 3.1.20 / Жбанов Константин Александрович; науч. рук. Ю.Н. Беленков; Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2023. - 96 с.

85. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020 / О. Л. Барбараш, Ю. А. Карпов, В. В. Кашталап, [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2020. - № 11. - С. 201-250.

86. Кривова, А.В. Метаболомное профилирование у пациентов с артериальной гипертензией и хронической сердечной недостаточностью: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 3.1.20 / Кривова Анастасия Викторовна; Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2023. - 24 с.

87. Шумская, Ю. Ф. Снижение рентгеновской плотности печени как потенциальный предиктор тяжелого течения COVID-19: ретроспективное когортное исследование / Ю. Ф. Шумская, Д. А. Ахмедзянова, М. Г. Мнацаканян //Consilium Medicum. - 2023. - Т. 25. - № 5. - С. 351-356.

88. 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure / P. A. Heidenreich, B. Bozkurt, D. Aguilar, [et al.] // Journal of Cardiac Failure. - 2022. - Vol. 28. - № 5.

89. The effects of different initiation time of exercise training on left ventricular remodeling and cardiopulmonary rehabilitation in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction / Y. M. Zhang, Y. Lu, Y. Tang, [et al.] // Disability and rehabilitation. - 2016. - Vol. 38. - № 3. - P. 268276.

90. Ying, W. NAD+/NADH and NADP+/NADPH in cellular functions and cell death: regulation and biological consequences / W. Ying // Antioxidants & redox signaling. - 2008. - Vol. 10. - № 2. - P. 179206.

91. Polyzos, K. A. The role of the kynurenine pathway of tryptophan metabolism in cardiovascular disease: An emerging field / K. A. Polyzos, D. F. J. Ketelhuth // Hamostaseologie. - 2015. - Vol. 35. - № 2. - P. 128-136.

92. Low serum tryptophan predicts higher mortality in cardiovascular disease / C. Murr, T. B. Grammer, M. E. Kleber, [et al.] // European journal of clinical investigation. - 2015. - Vol. 45. - № 3. -P. 247-254.

93. Increases in plasma tryptophan are inversely associated with incident cardiovascular disease in the Prevencion con Dieta Mediterranea (PREDIMED) Study / E. Yu, M. Ruiz-Canela, M. Guasch-Ferre, [et al.] // The Journal of nutrition. - 2017. - Vol. 147. - № 3. - P. 314-322.

94. Indoleamine 2, 3-dioxygenase enzyme activity correlates with risk factors for atherosclerosis: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study / M. Pertovaara, A. Raitala, M. Juonala, [et al.] // Clinical & Experimental Immunology. - 2007. - Vol. 148. - № 1. - P. 106-111.

95. Сравнительный анализ содержания триптофана и метаболитов кинуренинового и серотонинового путей у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца / М. В. Кожевникова, А. В. Кривова, Е. О. Коробкова, А. А. Агеев, [и др.] // Кардиология. - 2022.

- Т. 62. - № 11. - С. 40-48.

96. Development and validation of a liquid chromatography method using UV/fluorescence detection for the quantitative determination of metabolites of the kynurenine pathway in human urine: application to patients with heart failure / A. Sousa, C. Ribeiro, V. M. Gon9alves, [et al.] // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2021. - Vol. 198. - P. 113997.

97. Potent neuroprotective properties against the Alzheimer P-amyloid by an endogenous melatonin-related indole structure, indole-3-propionic acid / Y. J. Chyan, B. Poeggeler, R. A. Omar, [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 1999. - Vol. 274. - № 31. - P. 21937-21942.

98. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites / W. R. Wikoff, A. T. Anfora, J. Liu, [et al.] // Proceedings of the national academy of sciences. - 2009.

- Vol. 106. - № 10. - P. 3698-3703.

99. New Indole-3-Propionic Acid and 5-Methoxy-Indole Carboxylic Acid Derived Hydrazone Hybrids as Multifunctional Neuroprotectors / N. Anastassova, D. Stefanova, N. Hristova-Avakumova, N., [et al.] // Antioxidants. - 2023. - Vol. 12. - № 4. - P. 977.

100. Associations between plasma tryptophan and indole-3-propionic acid levels and mortality in patients with coronary artery disease / Q. Li, Y. You, Y. Zeng, [et al.] // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2022. - Vol. 116. - № 4. - P. 1070-1077.

101. Gut microbially produced indole-3-propionic acid inhibits atherosclerosis by promoting reverse cholesterol transport and its deficiency is causally related to atherosclerotic cardiovascular disease / H. Xue, X. Chen, C. Yu, [et al.] // Circulation research. - 2022. - Vol. 131. - № 5. - P. 404-420.

102. Gut-derived metabolite indole-3-propionic acid modulates mitochondrial function in cardiomyocytes and alters cardiac function / M. Gesper, A. B. Nonnast, N. Kumowski, [et al.] // Frontiers in Medicine. - 2021. - Vol. 8. - P. 648259.

103. Cardiac roles of serotonin (5-HT) and 5-HT-receptors in health and disease / J. Neumann, B. Hofmann, S. Dhein, [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - Vol. 24. - № 5. -P. 4765.

104. Increased release of serotonin from rat primary isolated adult cardiac myofibroblasts / E. Tarbit, I. Singh, J. N. Peart, [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11. - № 1. - P. 20376.

105. Kynurenine metabolites predict survival in pulmonary arterial hypertension: A role for IL-6/IL-6Ra / Z. Cai, S. Tian, T. Klein, [et al.] // Scientific Reports. - 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. 12326.

106. Different tryptophan-kynurenine metabolism profiles in human pulmonary arterial hypertension and animal models of pulmonary hypertension / Z. Cai, T. Klein, L. Tu, [et al.] // European Heart Journal.

- 2020. - Vol. 41. - №. Supplement_2. - P. ehaa946. 3814.

107. Ala, M. The footprint of kynurenine pathway in cardiovascular diseases / M. Ala, S. P. Eftekhar // International Journal of Tryptophan Research. - 2022. - Vol. 15. - P. 11786469221096643.

108. Bertero, E. Metabolic remodelling in heart failure / E. Bertero, C. Maack // Nature Reviews Cardiology. - 2018. - Vol. 15. - № 8. - P. 457-470.

109. Cardiac energy metabolism in heart failure / G. D. Lopaschuk, Q. G. Karwi, R. Tian, [et al.] // Circulation research. - 2021. - Vol. 128. - № 10. - P. 1487-1513.

110. Plasma acylcarnitine concentrations reflect the acylcarnitine profile in cardiac tissues / M. Makrecka-Kuka, E. Sevostjanovs, K. Vilks, [et al.] // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. - № 1. - P. 17528.

111. Plasma free fatty acids and risk of heart failure: the Cardiovascular Health Study / L. Djousse, D. Benkeser, A. Arnold, [et al.] // Circulation: Heart Failure. - 2013. - Vol. 6. - № 5. - P. 964-969.

112. Dissecting cellular mechanisms of long-chain acylcarnitines-driven cardiotoxicity: Disturbance of calcium homeostasis, activation of Ca2+-dependent phospholipases, and mitochondrial energetics collapse / A. V. Berezhnov, E. I. Fedotova, M. N. Nenov, [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 20. - P. 7461.

113. Right versus left ventricular remodeling in heart failure due to chronic volume overload / T. Havlenova, P. Skaroupkova, M. Miklovic, [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11. - № 1. - P. 17136.

114. Relationship of Acylcarnitines to Myocardial Ischemic Remodeling and Clinical Manifestations in Chronic Heart Failure / Y. N. Belenkov, A. A. Ageev, M. V. Kozhevnikova, [et al.] // Journal of Cardiovascular Development and Disease. - 2023. - Vol. 10. - № 10. - P. 438.

115. Drapkina, O. M. Role of Gut Microbiota in the Pathogenesis of Cardiovascular Diseases and Metabolic Syndrome / O. M. Drapkina, O. E. Shirobokikh // Rational Pharmacotherapy in Cardiology.

- 2018. - Vol. 14. - № 4. - P. 567-574.

116. The response of canine faecal microbiota to increased dietary protein is influenced by body condition / J. Xu, A. Verbrugghe, M. Louren9o, [et al.] //BMC veterinary research. - 2017. - Vol. 13. -P. 1-11.

117. The Microbial and Metabolic Signatures of Patients with Stable Coronary Artery Disease / J. Zhong, D. Wu, Y. Zeng, [et al.] //Microbiology Spectrum. - 2022. - Vol. 10. - № 6. - P. e02467-22.

118. Ароматические аминокислоты: фенилаланин и тирозин у пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца / А. В. Кривова, М. В. Кожевникова, Е. О. Коробкова, А. А. Агеев, [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2022. - Т. 18. -№ 3. - С. 297-305.

119. Концентрации аминокислот с разветвленной цепью в плазме крови у лиц без сердечнососудистых заболеваний в сравнении с пациентами с гипертонической болезнью и ишемической болезнью сердца / М. В. Кожевникова, А. В. Кривова, Е. О. Коробкова, А. А. Агеев, [и др.] //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2023. - Т. 19. - № 3. - С. 230-239.

120. Plasma amino acid profiling identifies specific amino acid associations with cardiovascular function in patients with systolic heart failure / D. Hakuno, Y. Hamba, T. Toya, [et al.] // PLoS One. -2015. - Vol. 10. - № 2. - P. e0117325.

121. Antihypertensive drug valsartan as a novel BDK inhibitor / Y. Kitaura, D. Shindo, T. Ogawa, [et al.] // Pharmacological Research. - 2021. - Vol. 167. - P. 105518.

122. Plasma amino acid profiling improves predictive accuracy of adverse events in patients with heart failure / H. Kouzu, S. Katano, T. Yano, [et al.] // ESC Heart Failure. - 2021. - Vol. 8. - № 6. - P. 5045-5056.

123. Characteristics of blood metabolic profile in coronary heart disease, dilated cardiomyopathy and valvular heart disease induced heart failure / C. Liu, R. Li, Y. Liu, [et al.] // Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2021. - Vol. 7. - P. 622236.

124. Increased cardiac uptake of ketone bodies and free fatty acids in human heart failure and hypertrophic left ventricular remodeling / G. Voros, J. Ector, C. Garweg, [et al.] // Circulation: Heart Failure. - 2018. - Vol. 11. - № 12. - P. e004953.

125. Arginine and Endothelial Function / J. Gambardella, W. Khondkar, M.B. Morelli, [et al.] // Biomedicines. - 2020. - Vol. 8. - № 8. - P. 277.

126. L-аргинин и его метилированные производные в крови спортсменов / М. А. Гилинский, С. Г. Кривощеков, Т. В. Латышева, [и др.] //Физиология человека. - 2018. - Т. 44. - № 6. - С. 86-92.

127. Relationship between exercise intervention and NO pathway in patients with heart failure with preserved ejection fraction / F. Baldassarri, E. Schwedhelm, D. Atzler, [et al.] // Biomarkers. - 2018. -Vol. 23. - № 6. - P. 540-550.

128. Myeloperoxidase and related biomarkers are suggestive footprints of endothelial microvascular inflammation in HFpEF patients / C. Hage, E. Michaëlsson, B. Kull, [et al.] // ESC heart failure. - 2020. - Vol. 7. - № 4. - P. 1534-1546.

129. Differential effects of arginine methylation on diastolic dysfunction and disease progression in patients with chronic systolic heart failure / W. H. Wilson Tang, W. Tong, K. Shrestha, [et al.] // European heart journal. - 2008. - Vol. 29. - № 20. - P. 2506-2513.

130. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) as an important risk factor for the increased cardiovascular diseases and heart failure in chronic kidney disease / X. Liu, X. Xu, R. Shang, [et al.] // Nitric oxide: biology and chemistry. - 2018. - Vol. 78. - P. 113-120.

131. Алексеевская, Е. С. Гомолог аргинина гомоаргинин в качестве субстрата аргинин: глицинамидинотрансферазы и аргиназ человека / Е. С. Алексеевская, Т. Ф. Субботина, А. А. Жлоба // Бюллетень сибирской медицины. - 2018. - Т. 17. - № 1. - С. 7-14.

132. Paulus, W. J. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation / W. J. Paulus, C. Tschope // Journal of the American College of Cardiology. - 2013. - Vol. 62. - № 4. -P. 263-271.

133. The role of asymmetric dimethylarginine and arginine in the failing heart and its vasculature / M. Visser, W. J. Paulus, M. A. Vermeulen, [et al.] // European journal of heart failure. - 2010. - Vol. 12. -№ 12. - P. 1274-1281.

134. Arginine metabolic endotypes in pulmonary arterial hypertension / C. C. Kao, S. H. Wedes, J. W. Hsu, [et al.] // Pulmonary circulation. - 2015. - Vol. 5. - № 1. - P. 124-134.

135. Alterations in lung arginine metabolism in lambs with pulmonary hypertension associated with increased pulmonary blood flow / S. Sharma, S. Kumar, N. Sud, [et al.] // Vascular pharmacology. -2009. - Vol. 51. - № 5-6. - P. 359-364.

136. Disturbed carnitine regulation in chronic heart failure—increased plasma levels of palmitoyl-carnitine are associated with poor prognosis / T. Ueland, A. Svardal, E. 0ie, [et al.] // International journal of cardiology. - 2013. - Vol. 167. - № 5. - P. 1892-1899.

137. Роль пируватдегидрогеназного комплекса в развитии ишемически-реперфузионного синдрома / Попов, К. А., Денисова, Я. Е., Быков, И. М., [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2022. - Т. 29. - № 4. - С. 75-93.

138. Heart failure drug titration, discontinuation, mortality and heart failure hospitalization risk: a multinational observational study (US, UK and Sweden) / G. Savarese, J. Bodegard, A. Norhammar, [et al.] // European journal of heart failure. - 2021. - Vol. 23. - № 9. - P. 1499-1511.

139. Patient-Reported Compliance in older age patients with chronic heart failure / B. Jankowska-Polanska, N. Swi^toniowska-Lonc, A. Slawuta, [et al.] // PloS one. - 2020. - Vol. 15. - №. 4. - P. e0231076.

140. Boulet, J. Left ventricular reverse remodeling in heart failure: remission to recovery / J. Boulet, M. R. Mehra // Structural Heart. - 2021. - Vol. 5. - № 5. - P. 466-481.

141. Reverse cardiac remodeling and outcome after initiation of sacubitril/valsartan / J. L. Januzzi Jr, A. Camacho, I. L. Pina, [et al.] // Circulation: Heart Failure. - 2020. - Vol. 13. - № 6. - P. e006946.

ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Дизайн исследования

Отбор кандидатов (палиенюв) с признаками ИБС н ХСН ишеыическов этнологии; отбор здоровых добровольцев без признаков ССЗ

Комплексное клинико-лабораюрно-инструыентальное обследование (в том числе определение уровня с помощью ИФА) с оценкой структурно-

функционального состояния сердечно-сосудистой системы, параметров МШШШ миокарда

Выполнение recia б-минугной ходьбы. ШОКС для пациентов с ХСН

Выполнение исследовании при необходимости верификации ИБС: тесг/Стресс-ЭХО-КГУВелоэргаметрня: или МСКТ КА ила КАТ

Основная группа: пацаеаты с ХСН ишеыическов этиологии

[группа ХСН-ИБС; и = 77)

Группа положительного контроля: палвевты с ИБС без признаков ХСН [группа ИБС: п = 50)

I

Группа отрицательного контроля: добровольцы без признаков ССЗ

[группа ЗД; п = 30)

I

Выполнение дополнительных/других методик, проводимых в рамках исследования: одноразовый дополнительный забор кровн V____J

Проведение целевого ЖИАШ!ЙВЖЯпрофилирования плазмы (в объеме Si метаболитов) с помощью СВЭЖХ в сочетании с масс-сиектрометриеи

Статистическая обработка полученных результатов

Оценка контрольной точки через 26-27 недель (6 месяцев) или ранее (во время наступления повторной госпитализации с последующим летальным исходом) для основной группы исследования: повторное определение

параметров; оценка лекарственной терапии; оценкаЕжж^щцщдет миокарда

Оценка первичной (легальный исход в связи с декомпенсацией ХСН; ОИМ: ¿ОТЖдаЖЗШВ. значимым НРС; ОНМЮТИА) и вторичной [комбинированной -госпитализация вследствие вышеуказанных прнчнн и летальный исход) конечной

точки через 39-40 недель (9 месяцев) для основной гр\гппы исследования

4

Повторная обработка результатов, определение предикторов неблагоприятного

прогноза

Сокращения: ИБС - ишемическая болезнь сердца; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания; ЗД - здоровые добровольцы; NT-ргоВКР - Ктерминальный промозговой натрийуретический пептид; ИФА - иммуноферментный анализ; ШОКС - шкала оценки клинического состояния; ЭХО-КГ - эхокардиография; МСКТ КА - мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий; КАГ -коронароангиография; СВЭЖХ - сверхпроизводительная высокоэффективна жидкостная хроматография; ОИМ - острый инфаркт миокарда; ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения; НРС - гемодинамически значимое нарушение ритма сердца, потребовавшее госпитализации.

Рисунок А.1 - Протокол исследования (авторский рисунок)

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Результаты корреляционного анализа метаболомного профиля и

исследуемых параметров пациентов

я к и о s Я о. В 5 Е s В к а S я К со к s § га н 1 « га И О X s 1 я и чО ■ ос X 0 1

с. С я Н о. < о S UH ю S ч 0 X 1 и Я Uh и и и

ИБС: ИКМП -0,30 -0,30 -0,28 -0,33 -0,32 0,15 0,13 -0,21 0,35 0,31 0,06

ИБС: ССН 0,09 0,00 0,07 0,06 0,17 0,16 -0,33 0,11 0,00 0,01 0,02 -0,13

НУО: СД/НТГ 0,13 0,08 -0,06 0,13 0,27 0,34 -0,13 0,23 0,07 0,00 0,09 0,37

Г-Х 0,02 -0,10 0,09 0,16 0,11 0,11 -0,21 0,08 0,31 -0,02 -0,01 0,04

ОНМК/ТИА 0,09 -0,31 0,00 -0,04 -0,07 -0,13 0,11 -0,13 0,10 0,20 0,14 0,07

НРС: ФП -0,20 -0,19 -0,33 -0,22 -0,20 -0,35 0,06 -0,01 -0,23 0,21 0,14 -0,10

НРС: ЖТ 0,09 -0,02 0,17 0,08 -0,01 0,05 -0,05 0,30 -0,07 -0,04 -0,06 -0,06

Сокращения: ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИКМП - ишемическая кардиомиопатия; ССН - стабильная стенокардия напряжения; НУО - нарушение углеводного обмена; СД/НТГ - сахарный диабет 2 типа/нарушение толерантности к глюкозе; Г-Х - гиперхолестеринемия; ОНМК/ТИА - острое нарушение мозгового кровообращения/транзиторная ишемическая атака; НРС - нарушение ритма сердца; ФП - фибрилляция предсердий; ЖТ - желудочковая тахикардия.

Рисунок Б.1 - Взаимосвязь основных и сопутствующих патологий с метаболитами у пациентов в группе ХСН ишемической этиологии (авторский рисунок)

Глутаминовая к-та Тирозин Лейцин Валин Гидроксипролин Метилгистидин Кинурсновая к-та И-З-Мол к-та 5-Н1АА § о. •©• и 1 л Норэпинефрин Общий ДМА ТМАО Бетаин £ 5 е; с; >> н к а"

Гемоглобин 0,10 0,08 0,07 0,23 -0,24 -0,21 -0,10 -0,22 -0,16 0,03 0,03 -0,19 -0,30 -0,18 -0,12

Глюкоза 0,11 0,00 0,38 0,46 -0,19 0,07 -0,06 0,13 -0,26 -0,10 0,30 -0,03 -0,03 -0,28 -0,16

Крсатинин 0,05 -0,10 0,20 0,06 0,03 0,12 0,54 0,21 0,52 0,03 0,05 0,21 0,31 -0,04 0,08

ОХС -0,06 -0,30 0,10 0,01 -0,30 -0,32 -0,23 -0,18 -0,07 -0,32 0,02 -0,34 -0,16 -0,11 -0,11

ЛПНП -0,45 -0,44 -0,07 -0,22 -0,19 -0,42 -0,01 -0,42 0,32 -0,05 -0,12 -0,04 -0,14 0,14 0,00

ЛПВП 0,16 -0,27 0,35 0,04 0,03 -0,01 0,02 -0,18 -0,10 -0,26 0,06 0,11 -0,29 -0,54 -0,09

Мочевая к-та 0,05 0,17 -0,04 -0,06 0,03 0,37 0,29 0,19 0,21 0,07 0,06 0,22 0,04 0,14 0,02

Фибриноген 0,06 -0,05 0,34 0,22 -0,18 -0,18 -0,16 0,09 -0,01 -0,36 0,30 -0,17 -0,14 -0,36 -0,40

МТ-ргоВКР 0,13 0,18 -0,29 -0,24 0,11 0,11 0,14 0,11 033 0,11 0,09 0,22 -0,04 0,08 0,02

и

С5-1 О о о 1 (Ч 1 гч ■ч- •ч-

«о и О и и и и и и и и

Гемоглобин Глюкоза 0,09 0,00 -0,14 -0,06 -0,04 -0,20 -0,05 -0,01 0,05 -0,10 -0,12 -0,14 -0,20 -0,09 -0,07 -0,17 -0,18 -0,16 0,12 -0,19 -0,14 -0,08 -0,20 -0,19 -0,23 0,02 0,07

Креатинин 0,22 0,45 0,39 0,29 0,34 0,42 0,29 0,28 0,26 031 0,02 0,30

ОХС -0,22 -0,26 -0,36 -0,33 -0,31 -0,47 -0,45 -0,37 -0,44 -0,37 -0,21 -0,12

ЛПНП 0,11 -0,14 -0,11 -0,13 -0,06 -0,33 -0,09 0,16 -0,09 -0,04 -0,05 -0,13

ЛПВП 0,00 0,03 -0,06 -0,16 0,12 0,38 -0,50 -о,* н -0,29 -0,35 0,40

Мочевая к-та 0,34 0,25 0,39 0,17 0,21 0,37 0,24 0,26 0,26 0,23 0,20 0,19 0,26

Фибриноген -0,01 0,09 -0,01 -0,08 -0,09 -0,14 -0,08 0,14 0,17 0,14 0,20 0,29 0,19 -0,16 -0,11 -0,18 -0,18 -0,29 -0,09

ЫТ-ргоВЫР 0,18 0,20 0,27 0,19 0,22 0,18 0,22

Сокращения: ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ИБС - ишемическая болезнь сердца; И-3-Мол - индолил-3-молочная (кислота); 5-Н1АА - 5-гидроксииндолуксусная кислота; ДМА - диметиларгинин; ТМАО - триметиламин-Ы-оксид; ОХС - общий холестерин сыворотки; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ЛПВП - липопротеины высокой плотности; N1-ргоБ^ЫР - N-терминальный промозговой натрийуретический пептид. Полный список расшифровок наименований жирных кислот и их производных представлен в разделе «Список сокращений».

Рисунок Б.2 - Корреляции лабораторных показателей с метаболитами у пациентов в группе ХСН ишемической этиологии (авторский рисунок)

X X X

X N X и =1

э - с. с Й 2 и

а о о с. Ё &

и X £ Я

КДР

кдо

икдо

БД ПЖ

рКА

ИрКА

рВОА

НрВОА

рЛА

рНПВ

ВД1А

рсгАК

регМК

регТК

регКЛА

-0,11 -0,08 -0,05 -0,07 -0,07 -0,09 -0,02 -0,04 0,20 0,02 0,01 0,12 -0,13 -0,12 -0,16 -0,12 -0,20 -0,27 -0,26 0.00 0,00 -0,06 -0,07 -0,04 -0,28 0,04 -0,20 0.12 -0,26 0,01 0,14 -0,17 -0,25 -0,08 -0,04

-0,01 0,06 -0,07

0,02 0,06 -0,05

0,09 0,14 -0,05

0,03 0,03 -0,02

0,05 0,10 -0,04

0,01 0,02 -0,03

0,10 0,16 -0,08

0,03 0,02 -0,06

0,12 -0,01 0,08

0,04 -0,04 4),07

0,07 -0,06 0,00

0,06 -0,03 0,04

-0,02 0,06 41.19

-0,06 0,09 4), 16

-0.10 -0,04 41.16

-0,22 -0,09 -0,16

41,03 -0,05

-0,17 -0,06 41,28

-0,19 -0,13 -0,26

41,21) -0,17 0,04 -0,23 | | (1,16

-0,22 -0,19 -0,04 0,04 -0,01

0.30

0,01 0,17 41.24

0,00 -0,01 -0,01

41,01 0,00 -0,15

0,00 0,13 0,10

-0,03 0,10 -0,16

0,02 -0,02 0,12

0,07 -0,21 0,13

41,09 -0,12 41.26

41,07 -0,03 -0,20

-0,12 -0,12 41,11

0,14 0,08 0,05

-0,12 -0,08 -0,13 -0,06 -0,07 -0,03 -0,12 41,05 0,12 0,09 0,12 0,13 -0,13 -0,12 -0,04 -0,03 -0,11 -0,18 -0,09 -0,16 0,06 -0,14 0,01 0,09 -0,17 -0,02 -0,06 0,22 41,07 0,10 0,05 0.11 0,11 -0,18 0,13

-0,18 -0,14 -0,15

-0,13 -0,05 41.18

-0,18 -0,14 41,11

-0,16 -0,12 41,07

-0,15 -0,11 -0,19

-0,14 -0,07 41,17

-0,22 -0,12 0,11

-0,19 -0,06 0,13

0,12 0,03 0,15

-0,01 0,01 0.17

-0,08 0,00 0,03

0.13 0,07 0,20

-0,11 -0,04 41.26

-0,12 -0,10 -0.27

-0,13 -0,03 41,23

-0,02 -0,02 41,17

41,10 -0,03 41,13

41,15 -0,08 -0,25

-0,12 0,00 -0.22

-0,01 -0,17 41,11

0,09 0,13 41,04

41.10 -0,10 41,19

-0,05 0,11 41,14

0,01 0,08 0,13

-0,18 0,01 41.08

0,07 0,04 |

-0,01 -0,06 41,04

-0,09 -0,14 41,32

-0,03 -0,01 41.04

-0,03 0,07 0,14

0,15 | 11.3: | 41,11

-0,04 0,02 41,18

-0,15 -0,04 41,20

-0,08 0,02 41.13

-0,10 0,09 41,08

0,14 -0,05

0,19 -0,02

0,17 0,04

0,17 0,01

0,16 0,04

0,17 0,01

0,01 -0,01

0,00 -0,05

0,07 0,01

-0,05 -0,06

0,10 41,09

-0,09 0,02

0,07 0,13

0,11 0,16

0,10 0,09

-0,15 0,10

-0,09 -0,01

-0,04 0,14

-0,03 0,14

0,15 -0,16

0,20 41,25

0,06 -0.17

0.08 Г-0

0,21 0,22

-0,03 0,21

-0,13 -0,03

0,09 0,22

0,28 0,22

-0,08 0.24

0,03 -0,19

0,13 -0,03

0,06 0,07

0,02 0,20

-0,09 0.00

0,21 0,01

0,06 0,08 0,08 0,10 0,03 0,05 0,17 0,26 0,16 0,04 0,22 0,03 -0,10 41,19 -0,18 -0,12 41,13 -0,25 41,21 0,03 0,11 0,00 0,04 41,02 4),28 0,09 -0,20 0,25

-0,11

41.09 -0,07 41,08

41.10 -0,10 0,03 0,03 0,16 0,07 0,03 0,15 -0,09 -0,11 -0,13 41,12 -0,20 -0,17 -0,16 -0,08 -0,04 -0,07 -0,07 0,19 41,14 0,14 -0,08

0,08 -0,16 -0,09

0,02 -0,13 41,07

0,09 -0,13 0,01

0,06 -0,15 41,04

-0,01 -0,16 0,00

-0.02 -0,18 41,05

" Й^ -0,01 0,03

0,25 -0,05 -0,02

0,13 0,17 0,22

0,07 -0,02 0,10

0.12 -0,04 0,07

0,01 0,16 0,16 -0,21 | ч - ч > | 41.01

№ 41.01

БД ПЖ

зТ| 41,07

■0,05 ¡41,24 41,09 -0,18 -11.36 41.20 41,12

-0,38

рКА

ПрКА

рВОА

ИрВОА

рЛЛ

рННИ

0.12

0,03 41,10 41,10 0,17

-0.12

-0,05 0,06 0,06 0,07 -0.11 0,04

регАК

рсгМК

рсгТК

рсгКЛА

41,14

41,01 41,11 41,14

-0,11 -0,06 41,22

-0,09 -0,14 41.22 -0.13 -0.12

-0,21 0.07 0,01

-0,26 -0,19 -0,02

:з 0,16 0,04

ДВР7!

-0.02 0.38 0.42

~3ц] -0.20 -0.01

0.27 0,13 41,10

-0,02 0,01 -0.04

-0,19 -0,21 41,01

зт! -0,20 0,06

-0.01 -0,13 -0,18

0,02 -0,07 41,02

41.10 41,06

41.13

41.06