Металлопротеинзивная активность и ее связь с массой миокарда и диастолической функцией сердца у больных артериальной гипертонией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Хежева, Фатима Мухамедовна

• Хежева, Фатима Мухамедовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хежева, Фатима Мухамедовна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1 .Обзор литературы.

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Критерии отбора больных.

2.2. Клиническая характеристика больных.

2.3. Протокол исследования.

2.4. Методы исследования

2.4.1. Измерение офисного АД.

2.4.2. Стандартная ЭКГ покоя.

2.4.3. Суточное мониторирование АД.

2.4.4. Суточное мониторирование ЭКГ.

2.4.5. Эхо-Кардиография.

2.4.6. Лабораторное определения сывороточных концентраций

ММР-1 ИТ1МР-1.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Результаты исследования уровней ММР-1 и Т1МР-1: исходные значения, динамика на фоне лечения, связь с клиническими показателями.

3.1.1. Оценка исходных значений уровней ММР-1 и Т1МР-1.

3.1.2. Анализ влияния гипотензивной терапии на уровни ММР-1, и Т1МР-1 в общей группе.

3.1.3. Оценка взаимосвязи уровней ММР-1 и Т1МР-1 с клиническими показателями.

3.2. Результаты ЭКГ покоя и суточного мониторирования ЭКГ: исходные значения, динамика на фоне лечения, корреляционные связи с уровнями ММР-1 иТГМР-1.

3.2.1. Исходные показатели ЭКГ покоя и их динамика на фоне гипотензивной терапии.

3.2.2. Оценка взаимосвязи показателей ЭКГ покоя с сывороточными концентрациями ММР-1 и Т1МР-1.

3.2.3. Исходные показатели суточного мониторирования ЭКГ и их динамика на фоне гипотензивной терапии.

3.2.4. Анализ взаимосвязи показателей суточного мониторирования

ЭКГ и сывороточных концентраций ММР-1 и Т1МР-1.

3.3. Результаты суточного мониторирования АД: исходные значения, динамика на фоне лечения, взаимосвязи с уровнями ММР-1 и Т1МР-1.

3.3.1. Исходные показатели суточного мониторирования АД и их динамика на фоне гипотензивной терапии.

3.3.2. Оценка взаимосвязи показателей суточного мониторирования

АД с уровнями ММР-1 и Т1МР-1.

3.4. Результаты эхокардиографии: исходные значения, динамика на фоне лечения, взаимосвязи с уровнями ММР-1 и Т1МР-1.

3.4.1. Исходные показатели эхокардиографии, традиционной и тканевой допплерографии и их динамика на фоне гипотензивной терапии.

3.4.2. Взаимосвязь показателей эхокардиографии, традиционной и тканевой допплерографии с уровнями ММР-1 и Т1МР-1.

3.5. Оценка динамики сывороточных концентраций ММР-1 и Т1МРв группах больных, принимавших верогалидЕР и сотагексал.

Глава 4. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Металлопротеинзивная активность и ее связь с массой миокарда и диастолической функцией сердца у больных артериальной гипертонией»

Актуальность проблемы.

Гипертоническая болезнь является одним из самых распространенных заболеваний и представляет серьезную социальную проблему [2,30]. Проспективные исследования последних лет показали, что прогноз при гипертонической болезни (ГБ) во многом определяется степенью вовлечения в патологический процесс органов-«мишеней» и в первую очередь сердца [4,26,75,174]. Такое поражение сердца включает в себя гипертрофию и фиброз, морфологически проявляющиеся изменениями геометрии и массы миокарда, а так же увеличением содержания в миокарде коллагена и фиброзной ткани [34,66,181,193].

Миокардиальный фиброз возможно было оценивать только гистологически после проведения биопсии сердца. Но такая процедура требует инвазивного вмешательства, что значительно ограничивает ее применение. В последние годы для достижения этой цели предложено изучение сывороточных маркеров синтеза и деградации миокардиального коллагена. Известны результаты немногочисленных зарубежных исследований, изучавших, в частности, уровень сывороточного маркера деградации коллагена - матриксной металлопротеиназы 1 (ММР-1) и уровень тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (Т1МР-1) у больных ГБ. В проведенных исследованиях было продемонстрировано, что Т1МР-1 можно считать сывороточным маркером фиброза миокарда [58,116,121,133].

Наиболее ранним предвестником гипертрофии левого желудочка и миокардиального фиброза, обусловливающего повышение ригидности стенки левого желудочка у больных ГБ считается нарушение диастолической функции левого желудочка. Гипертрофия левого желудочка и диастолическая дисфункция способствуют повышению давления в левом предсердии, усилению проявлений естественных инволютивных фиброзных изменений и увеличению дисперсии рефрактерных периодов в устье легочных вен, что, по современным представлениям, является одной из главных причин возникновения фибрилляции предсердий [109].

При оценке эффективности терапии АГ крайне важно оценивать состояние массы миокарда ЛЖ и ее изменения, которые могут быть обусловлены уменьшением выраженности фиброзных изменений или уменьшением размеров миоцитов с увеличением относительного содержания коллагена, жесткости миокарда, ведущих впоследствии к снижению сократительной функции сердца.

Таким образом, большой интерес представляет изучение взаимосвязи уровней ММР-1 и ее ингибитора с показателями гипертрофии и диастолической дисфункции, а так же влияния различных групп гипотензивных препаратов на выраженность фиброзных процессов у больных гипертонией и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

Цель исследования:

Изучение взаимосвязи между уровнями сывороточных концентраций ММР-1 и Т1МР-1 и поражением сердца, а так же оценка динамики этих показателей на фоне гипотензивной терапии у больных ГБ в сочетании с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

Задачи:

1.Определить уровни сывороточных маркеров фиброза ММР- 1 (матриксной металлопротеиназы-1), Т1МР-1 (тканевого ингибитора металлопротеиназы-1) у больных гипертонической болезнью в сочетании с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

2. Оценить показатели гипертрофии и диастолической дисфункции по данным двухмерной Эхо-КГ, традиционной и тканевой допплеровской ЭхоКГ.

3. Изучить корреляционные связи между уровнями ММР-1, Т1МР-1 и основными клиническими показателями, показателями ЭКГ покоя, суточного мониторирования ЭКГ, суточного мониторирования АД.

4. Изучить взаимосвязь между уровнями ММР-1, Т1МР-1 и показателями гипертрофии, диастолической дисфункции двухмерной Эхо-КГ, традиционной и тканевой допплеровской ЭхоКГ.

5. Провести анализ динамики уровней концентраций ММР-1 и ее ингибитора на фоне гипотензивной терапии антагонистом кальциевых каналов и р-адреноблокатором.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА г

Впервые изучались уровни матриксной металлопротеиназы-1 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 у больных АГ, осложненной пароксизмальной формой фибрилляции предсердий.

Впервые доказано наличие корреляционных связей уровней ММР-1 и ее ингибитора с показателями суточного мониторирования АД: с пульсовым АД, вариабельностью САД, пульсового АД, индексами нагрузки АД, продолжительностью проведения возбуждения по предсердиям.

Доказана связь уровней Т1МР-1 с индексом массы миокарда ЛЖ, толщиной межжелудочковой перегородки, неблагоприятными типами ремоделирования миокарда. Оценена связь уровней ММР-1 и Т1МР-1 с показателями ДДФ ЛЖ.

Впервые проведена оценка динамики уровней ММР-1 и Т1МР-1 на фоне лечения верапамилом и соталолом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

1. Для достижения регресса поражений сердца, в частности, улучшения диастолической дисфункции левого желудочка требуется снижение среднесуточного артериального давления ниже 127/79 мм

2. Для лечения больных гипертонической болезнью и пароксизмальной формой фибрилляции предсердий препаратами первого выбора могут служить верапамил и соталол, обеспечивающие как снижение АД, так и значительное уменьшение количества пароксизмов фибрилляции предсердий.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ.

Автор осуществлял набор пациентов для научного исследования, самостоятельно производил следующие исследования: ЭКГ покоя, суточное мониторирование АД, суточное мониторирование ЭКГ, анализ данных эхокардиографии и лабораторного определения уровней ММР-1 и Т1МР-1 иммуноферментным методом. Интерпретация полученных результатов и их статистическая обработка также осуществлена автором.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Хежева, Фатима Мухамедовна

ВЫВОДЫ.

1. Установлено, что повышение уровня содержания в крови тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 (TIMP-1) положительно коррелирует с величиной пульсового артериального давления, его вариабельностью, а так же с вариабельностью систолического АД, что указывает на связь уровня TIMP-1 со степенью увеличения содержания коллагена в сосудистой стенке.

2. У больных с артериальной гипертонией II-III степени по сравнению с больными, имеющими АГ I степени отмечено усиление связи уровня TIMP-1 с величиной пульсового АД и его вариабельностью.

3. Повышение содержания металлопротеиназы-1 в крови достоверно ассоциируется со снижением индексов нагрузки диастолического АД и увеличением степени ночного снижения АД.

4. Концентрация в крови ингибитора ММР-1 имеет прямую корреляционную связь с толщиной межжелудочковой перегородки в диастолу. У больных с увеличенным индексом массы миокарда левого желудочка содержание в крови ингибитора ММР-1 достоверно выше, чем у больных с нормальной массой миокарда, что свидетельствует о том, что увеличение массы и утолщение стенок миокарда обусловлены не только гипертрофией, но и увеличением содержания коллагеновой ткани в миокарде.

5. Содержание в крови ингибитора металлопротеиназы-1 достоверно выше у больных с прогностически неблагоприятными типами ремоделирования по сравнением с больными, имеющими более благоприятные типы ремоделирования левого желудочка.

6. Снижение содержания металлопротеиназы-1 сопровождается увеличением продолжительности величины интервала и сегмента

7. В группе больных, у которых гипотензивная терапия обеспечила уменьшение среднесуточного давления до уровня ниже 127/79 мм Н§ отмечена положительная динамика металлопротеиназы-1 и ее ингибитора, контролирующих синтез коллагена, выражавшаяся в достоверном повышении содержания в крови ММР-1 и снижении содержания Т1МР-1, что сопровождалось улучшением диастолической функции желудочков.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хежева, Фатима Мухамедовна, 2007 год

1. Абдуллаев Р.Я., Соболь Ю.С. Шиллер Н.Б., Фостер Э. Современная эхокардиография. Фортуна-Пресс. 1998; 44.

2. Агеев Ф.Т., Фомин И.В., Мареев Ю.В., Беленков Ю.Н. Распространенность артериальной гипертонии в Европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА. Кардиология. 2004; 11: 50-54.

3. Алехин М.Н., Седов В.П., Сидоренко Б.А. и др. Влияние нимодипина на диастолическую функцию левого желудочка у больных гипертонической болезнью с артериосклеротической дисциркуляторной энцефалопатией. Клин.Медицина. 1996; 8: 5052.

4. Арабидзе Г.Г. Клинические аспекты оптимизации лечения системной артериальной гипертензии. Кардиология. 1988; 1: 5-9.

5. Большая медицинская энциклопедия. 1979; 10; 18: 201-202.

6. Глотов М.Н., Мазур Н. А. Диастолическая функция левого желудочка у больных гипертонической болезнью: Обзор. Кардиология. 1994; 1-2: 89-93.

7. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. Москва. 1997; 400.

8. Дубов П.В. Особенности коронарного кровообращения гипертрофированного миокарда и функциональное состояние левого желудочка у больных гипертонической болезнью. Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва. 1985.

9. Жаринов О.И., Ковтун В.В., Акашева Д.У. и др. Состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности и вариабельность ритма сердца у больных с частой желудочковой экстрасистолией. Кардиология. 1993; 8: 41-43.

10. Зелвеян П.А., Ощепкова Е.В., Рогоза А.Н. Уровень артериального давления в ночные часы и ранние изменения структуры левого желудочка у больных с мягкой АГ. Тезисы докладов v конгресса «Человек и лекарство». Медицина. 1998; 79.

11. Зелвеян П.А., Ощепкова Е.В., Буниятин М.С. Суточный ритм артериального давления и состояние органов-мишеней у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни. Терапевтический архив. 2001; 73(2): 33-8.

12. Зелвеян П.А., Буниятин М.С., Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В.и др. Суточный ритм артериального давления: клиническое значение и прогностическая ценность. Кардиология. 2002; 42(10): 55-61.

13. Капелько В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца. Кардиология. 2000; 9: 78-90.

14. Капелько В.И. Ремоделирование миокарда: роль матриксных металлопротеиназ. Кардиология. 2001; 6: 49-55.

15. Капелько В.И., Попович М.И. Метаболические и функциональные основы экспериментальных кардиомиопатий. Кишинев. «Штинца». 1990; 176-197.

16. Карпенко М.А. Артериальная гипертензия: возрастные, половые, генетические особенности. Диссертация на соискания ученой степени доктора мед.наук СПб., 2003.

17. Конради А.О. Ремоделирование сердца и крупных сосудов при гипертонической болезни. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора мед.наук.СПб., 2003.

18. Мазур H.A. Органные поражения, нарушения метаболизма при артериальной гипертонии и влияние на них гипотензивной терапии. Тер.архив. 1995; 67; 6: 3-5.

19. Мазур H.A. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией. Москва. Медпрактика-М. 2003; 13-16.

20. Мархасин B.C., Изаков В.Я., Шумаков В.И. Физиологические основы нарушения сократительной функции миокарда. Санкт-Питербург: Наука. 1994; 245.

21. Минушкин JI.O. Гены эндотелиальных факторов и артериальная гипертония. Новости кардиологии: русский медицинский сервер. 2000; 6.

22. Никитин Н.П., Джон Дж.Ф.Клиланд. Применение тканевой миокардиальной Допплер-эхокардиографии в кардиологии. Кардиология. 2002; 3: 66-79.

23. Оганов Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России и возможности профилактики. Тер.архив. 1997; 69; 8: 66-69.

24. Ольбинская Л.И. Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. Москва. 1998; 27-32.

25. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции.Сердце. 2006;5(2):65-69.

26. Ощепкова Е.В., Рогоза А.Н., Варвакин Ю.А. и др. Вариабельность артериального давления (по данным 24- часового мониторирования) при легкой артериальной гипертонии. Тер. архив. 1994; 8: 70-73.

27. Ощепкова Е.В. О Федеральной целевой программе «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации». Кардиология. 2002; 6: 58-59.

28. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Лечение артериальной гипертензии. Москва. Практическая кардиология. 1999; 215-31.

29. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Дмитриев В.В., и др. Суточное мониторирование артериального давления (методические вопросы). Под редакцией Арабидзе Г.Г., Атькова О.Ю. Москва. АШ.1997;44.

30. Саркисов Д.С., Арутюнов В.Д., Крымский Л.Д., Рубецкой Л.С. Гипертрофия миокарда и ее обратимость. Медицина. 1966; 32-48.

31. Соловьева Н.И. Биоорганическая химия. 1998; 24: 245-255.

32. Стелла М. Ранние изменения анатомии левого желудочка. Международные направления в исследовании артериальной гипертензии. 1998; 6: 19.

33. Чазов Е.И. Болезни органов кровообращения. Медицина. 1997; 160.

34. Чазов Е.И., Чазова И.Е. Руководство по артериальной гипертонии. Медиа Медика. 2005; 324-341.

35. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. Москва.1993; 66-82.

36. Abaci A., Oguzhan A., Kiranatli B.et al. Influence of alteration in preload on the pattern of ventricular diastolic filling as assessed by Doppler tissue imaging. Eur Heart J. 1999; 20: 292.

37. Agevvall S. Matrix metalloproteinases and cardiovascular disease. EHJ. 2006; 27:121-122.

38. Alicandri C., Frauello R., Boni E. et al. Left ventricular hypertrophy and ambulatory monitoring of blood pressure. J Clin Hypertens. 1987; 3; 2: 197-202.

39. Amerena J.V., Zabalgotia M., Valentini M. et al. Changes in left ventricular structure and geometry with treatment of hypertension in the hot study. J of Hypertension. 1999; 3: 73.

40. Appel L.J., Staton W.B. Ambulatory blood pressure monitoring and blood pressure self-measurement in the diagnosis and management of hypertension. Ann intern Med.l993; 118(11):867-82.

41. Asmar R., Rudnichi A., Blacher J. et al. Pulse pressure and aortic pulse wave are markers of cardiovascular risk in hypertensive populations. Am J Hypertens. 2001; 14(2):91-97.

42. Aurigernma G.P., Gottdiener J.S., Shemanski L. et al. Predictive value of systolic and diastolic function for incident congestive heart failure in the elderly: the cardiovascular health study. J Am Coll Cardiology. 2001;37:1042-8.

43. Basset P., Bellocq J.P., Wolf C., Stoll I. et al. A novel metalloproteinase gene specifically expressed in stromal cells of breast carcinomas. Nature. 1990; 348: 699-704.

44. Beaudeux J.L., Giral P.,Bruckert E.,Bernard M. et al. Serum matrix metalloproteinase-3 and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 as potential markers of carotid aterosclerosis in infraclinical hyperlipidemia. Atherosclerosis. 2003; 169:139-146.

45. Bernatova I., Pechanova O., Babal P., Kysela S., Stvrtina S., Andriansitohaina R. Wine polyphenols improve cardiovascular remodeling and vascular function in NO-deficient hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002; 282: 3: 942-8.

46. Bhambi B., Eghbali M. Effect of norepinephrine on myocardial collagen gene expression and response of cardiac fibroblast after norepinephrine treatment. Am J Patol. 1991; 139: 1131-1142.

47. Bikkina M., Larson M.G., Levy D. Asymptomatic ventricular arrhythmias and mortality risk in subjects with left ventricular hypertrophy. J.Am.Coll.Cardiol. 1993; 22: 4: 1111-6.

48. Birkedal H.H., Moore W.G., Bodden M.K., Windsor L.J., Birkedal H.B., DeCarlo A., et al. Matrix metalloproteinases: a review. Crit. Rev. Oral Biol. Med. 1993; 4: 197-250.

49. Border W.A., Noble N.A. Transforming growth factor ß in Tissue fibrosis. Engl J Med. 1994; 331: 1286-1292.

50. Bouwens F.R., Dupres D.A., De Benrera M. Influence of arterial blood pressure and nonhemodynamic factors on left ventricular hypertrophy in moderate essential hypertension .Am. J Cardiology. 1991; 68: 925929.

51. Briest W., Holzl A., Rassle B., et al. Cardiac remodeling after long term norepinephrine treatment in rats. Cardiovasc. Res. 2001; 52: 265-273.

52. Brilla C.G., Maisch B., Rupp H. et al. Pharmacological modulation of cardiac fibroblast function. Herz. 1995; 20: 27-134.

53. Brilla C.G., Moderer S., Salge U., Heidmann H.H. Collagenolytic activity in left ventricular endomyocardial biopsies of patients with hypertensive heart disease or hypertrophic cardiomyopaty. Circulation. 1994; 90: 1: 1-264.

54. Brilla C.G., Scheer C., Rupp H. Renin-angiotensin system and myocardial collagen matrix : modulation of cardiac fibroblast function by angiotensin 2 type 1 receptor antagonism. J Hypertens. 1997; 15: 6: 13-9.

55. Brilla G. Regression of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease: diverse effects of various antihypertensive drugs. Cardiovasc. Res. 2000; 46:2: 324-331.

56. Bruel A., Oxlund H. The effect of growth hormone on rat myocardial collagen. Growth Horm. IGF Res. 1999; 9: 2: 123-130.

57. Chua C.C., Chua B.H., Zhao Z.Y. et al. Effects of growth factors on collagen metabolism in cultured human heart fibroblasts. Connect Tissue Res. 1991; 26: 271-281.

58. Chua C.C., Hamdy R.C., Chua B.N. Angiotensin II induces TIMP-1 production in rat heart endothelial cells. Biochim Biophys Acta. 1996; 1311:175-80.

59. Clark I.M., Powell L.K., Wright J.K., Cawston T.E. Polyclonal and monoclonal antibodies against human tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP) and the design of an enzyme-linked immunosorbent assay to measure TIMP. Matrix. 1991; 11: 76-85.

60. Corcoran M.L., Stetler-Stevenson W.G.: Tissue inhibitor of metalloproteinases stimulates fibroblasts proliferation via a cyclic adenosine 3,5-monophosphate (cAMP) dependent mechanism. J Biol Chem. 1995; 270: 13453.

61. Cosin I., Hernandiz A., Solaz J. et al. Fisiopatologia cardiaca en la hypertension aquda. in: Diez J. ed. El corazon en la hypertension arterial. Barcelona. Doyma SA. 1992; 137-145.

62. Cosin J., Hernandiz A., Andres F. Mechanisms of ventricular arrhythmias in the presence of pathological hypertrophy. Eur. Heart J. 1993; 14: 65-70.

63. Cox J. Malley K. Atkins N., Brienz E.A. Comparison of the twenty-four-hour blood pressure profile in normotensive and hypertensive subjects. J. Hypertens. 1991; 9; 1: 3-6.

64. Dahlof B., Devereux R.B., Kjedsen SE et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Lasartan intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet.2002; 359:995-1003.

65. Davis K.L., Laine G.A., Geissler H.J., Mehlhorn U., Brennan M., Allen S.J. Effects of myocardial edema on the development of myocardial interstitial fibrosis. Microcirculation. 2000; 7: 4: 269-80.

66. De Simon G., Devereux R.B., Koran M.I. et al. Miduall left ventricular mechanics. An independent predictor of cardiovascular risk in arterial hypertension. Circulation. 1996; 93: 259 -265.

67. Death A.K., Nakhla S., McGrath K.S. et al. Nitroglycerin upregulates matrix metalloproteinase expression human macrophages. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1943-1950.

68. Devereux R.B., Alonso D.R. et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy finding. Am J Cardiology. 1986;57:450-8.

69. Devereux R.B., Alonso D.R., Lutas E.M., et al. Standartization of M-mode echocardiograaphic left ventricular anatomic measurements. J Am Coll. 1984;4:1222-30.

70. Devereux R.B., Pickering T.G., Harshield G.A. Left ventricular hypertrophy in patients with hypertension importance of blood pressure to regularly recurring stress. Circulation. 1983; 68: 470-476.

71. Diez I., Laviades C., Mayor G., Cil V.J., Monreal I. Increased serum concentration of procollagen peptides in essential hypertension. Rekation to cardiac alterations. Circulation. 1995; 91:5: 1450-6.

72. Diez J., Laviades C., Monreal I., Gil M.G., Panizo A., Pardo J. Toward the biochemical assessment of myocardial fibrosis in hypertensive patients. Am J Cardiol. 1995; 76: 13: 14-17.

73. Diez J., Panizo A., Gil M. J., Monreal I., Hernandez M., Pardo Mindan J. Serum markers of collagen type 1 metabolism in spontaneously hypertensive rats: relation to myocardial fibrosis. Circulation. 1996; 93: 5: 1026-32.

74. Docherty A.J., Lyons A., Smith B.J., Wright E.M., Stephens P.E., Harris T.J., et al. Sequence of human tissue inhibitor of metal loproteinases and its identity to erythroid-potentiating activity. Nature. 1985; 318: 66-69.

75. Dollery C.M., McEwan J.R, Henney A.M. Matrix metalloproteinases and cardiovascular disease. Circ Res. 1995; 77: 863-868.

76. Douglas P.S., Berko B., Lesh M. Alteration in diastolic function in response to progressive left ventricular hypertrophy. J Amer Coll. Cardiol. 1989; 13:461-467.

77. Elser M. The sympathetic system and hypertension. Am J Hypertens. 2000; 13: 99-105.

78. Ferrara A. L., Pasanisi P., Crivaro M. et al. Cardiovascular abnormalities in never- treated hypertensives according to nondipper status. J of Hypertension. 1998; 11: 1352-1357.

79. Forough R., Koyama N., Hasenstab D., Lea H., Clowes M., Nikkari S.T., Clowes A.W. Overexpression of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 inhibits vascular smooth muscle cell functions in vitro and vivo. Circ Res. 1996; 79: 812-820.

80. Forough R., Lea H., Starcher B., et all. Metalloproteinase Blockade by Local Overexpression of TIMP-1 increases Elastin Accumulation in Rat

81. Carotid Artery Intimae. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1998; 803-807.

82. Forough R., Nikkari S.T., Hasenstab D., Lea H., Clowes A.W. Cloning and characterization of a cDNA encoding the balloon tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1). Gene. 1995; 163: 267-271.

83. Fouad F.M., Tarasi R.S. Left ventricular diastolic function on the heart in systemic hypertension. Am J. Cardiology. 1990; 65: 85-88.

84. Fratolla A., Parati G., Guspidi C. Prognostic value of 24-hour pressure variability. J Hypertension. 1993; 11:1133-1137.

85. Funk R.C., Wilke A., Rupp H. et al. Regulation and role of myocardial collagen matrix remodeling in hypertensive heart disease. Adv Exp Med Biol. 1997;432:35-44.

86. Garcia M.G., Thomas J.D., Klein A.L. New Doppler echocardiographic applications for the study of diastolic function. J.Am Coll Cardiol 19988; 32:865-875.

87. Garcia-Fernander M.A., Azevedo J., Moreno M. et al. Regional diastolic function in ischemic heart disease using pulsed wave Doppler tissue imaging. Eur Heart J. 1999; 20: 496-505.

88. Geenen D.L., Malhotra A., Scheuer J. Angiotensin II increases cardiac protein synthesis in adult rat heart. Am J Physiol. 1993; 265: 238-43.

89. Gomez D.E., Alonso D.F., Yoshiji H., Thorgersson U.P. Tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, regulation and biological functions. Eur.J Cell Biol. 1997; 74: 111-122.

90. Guedez L., Stetler-Stevenson W.G., Wolff L., Wang J., Fukushima P., Mansoor A., et al. In vitro suppression of programmed cell death of B cells by tissue inhibitor of metalloproteinases-1. J Clin invest 1998; 102: 2002-2010.

91. Guidelines Subcommittee, 1999. World Organization-International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J of hypertension.1999;17:151-183.

92. Harper J., Harper E., Covell J.W. Collagen characterization in volum-overload-indiced cardiac hypertrophy in minipigs. Am J Physiol (Heart Circulat Physiol ). 1993; 265: 434-438.

93. Hayakawa T., Yamashita K., Tanzawa K., Uchijima E., Iawata K. Growth promoting activity of tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) for a wide range of cells. Febs. 1992; 298: 29-32.

94. Hoegholm A., Kustensen K.S., Madsen N.H. et al. Ambulatory blood pressure monitoring as a predictor of cardiac involvement in newly' diagnosed essential hypertension. Eur Heart J. 1991; 12: 28.

95. Illyes G., Hamar I. et al. Myocardial collagen degradation: morphological and biochemical correlation. Acta Biol Hung. 1991; 42: 275-283.

96. Inokubo Y., Hanada H., Ishizaka H., Fukushi T. et al. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients acute coronary syndrome. Am Heart J. 2001;141:211-217.

97. Intengan H.D., Schifrin E.L. Vascular remodeling in hypertension: roles of apoptosis, inflammation and fibrosis. USA. Hypertension. 2001; 38: 2: 581-7.

98. Ishigai Y., Mori T., Ikeda T. et al. Role of bradykinin-NO pathway in prevention of cardiac hypertrophy by ACE inhibitor in rat cardiomyocites. Am. J Physiol. 1997; 273: 2659-2663.

99. Ito O., Okamoto M. Murakami Y., Nakayamg R. Correlations between blood pressure, left ventricular diastolic function in hypertensive patients. Am J of Cardiology. 1991; 21: 931 -941.

100. Jackson C. Matrix metalloproteinasas and angiogenesis. Curr.Opin Nephrol Hypertens. 2002; 11:3: 295-9.

101. Ju H., Hao J., Zhao S. et al. Antiproliferative and antifibrotic effects of mimosine on adult cardiac fibroblasts. Biochim Biophys Acta 1998; 1448:51-60.

102. Jung K., Nowak L., Lein M., Henke W., Schorr D., Loening S.A. What kind of specimen should be selected for determine tissue ingibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) in blood? Clin Chim Acta. 1996; 254: 97-100.

103. Katritsis D.G., Ellenbogen K.A., Panagiotaros D.B.et al. Ablation of superior pulmonary veins compared to ablation of all four pulmonary veins: a randomized clinical trial. J Cardiovasc Electrophysiol. 2004; 15:6:641-5.

104. Kleiner D.E., Stetler-Stevenson W.G. Structural biochemistry and activation of matrix metalloproteases. Curr.Opin.Biol. 1993; 5: 891897.

105. Laifer E., Iening G. L., Korner D. I. Prevalence of cardiac structural and untreated primary hypertension. Hypertension. 1989; 13: 151-162.

106. Lakatta E.G., Levy D. Arterial and cardiac aging: major shareholders in cardiovascular disease enterprises. Part 1: aging arteries: A «set up» for vascular disease. Circulation. 2003; 103:139.

107. Laurent G.J. Dynamic state of collagen: pathways of collagen degradation in vivo and their possible role in regulation of collagen mass. Am J Physiol. 1987; 252: 1-9.

108. Laviades C., Varo N., Fernandez J., Mayor G., Maria J., Monreal I., Diez J. Abnormalities of the Extracellular Degradation of Collagen Type 1 in Essential Hypertension. Circulation. 1998; 98: 535-540.

109. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al. Left ventricular mass and incidence of coronary heart disease in an elderly cohort: The Framingham Heart Study. Ann Intern Med. 1989; 110-9.

110. Li G., Fridman R., Kim H.R. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 inhibits apoptosis of human breast epithelial cells. Cancer Res. 1999; 59: 6267-6275.

111. Li Y.Y., Feldman A.M., Sun Y. et al. Differential expression of tissue inhibitors of metalloproteinases in the failing human heart. Circulation. 1998; 98:1728-34.

112. Li Y.Y., Feng Y., McTiernan C.F. et al. Downregulathion of matrix metalloproteinases and reduction in collagen damage in the failing human heart after support with left ventricular assist devices. Circulation. 2001; 104:1147-52.

113. Lindsay M.M., Maxwell P., Dinn F.G. TIMP 1: marker of left ventricular diastolic dysfunction and fibrosis in hypertension. Hypertension. 2002; 40: 2: 136-41.

114. Lindstrom L., Wranne B. Pulsed tissue Doppler evolution of mitral annulus motion: a new window to assessment of diastolic function. Clin Physiol 1999; 19:1-10.

115. Li-Saw-Hee F.L., Edmunds E., Blann A.D., et all. Matrixmetalloproteinase-9 and tissue inhibitor metalloproteinase-1 levels in essential hypertension. Relationship to left ventricular mass and antihypertensive therapy. Int J Cardiol. 2000; 75: 43-47.

116. Lubos E., Schnabel R., Rupprecht H.J. et al. Prognostic value of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 for cardiovascular death among patients with cardiovascular disease: results from the AtheroGene study.EHJ.2006; 27:150-156.

117. Mac Dougall J.R., Matrisian L.M. Contributions of tumor and stromal matrix metalloproteinases to tumor progression, invasion and metastasis. Cancer Metastasis Rev 1995; 14: 4: 351-62.

118. Mads N. Holten-Andersen, Christensen I.J., Nielsen H.J., Lijia H., Murphy G. Measurement of the noncomplexed Free Fraction of Tissue inhibitor of Metalloproteinases-1 in Plasma by immunoassay. Clinical Chemistry. 2002; 48: 1305-1313.

119. Maisch B. Ventricular remodeling. Cardiology. 1996; 87: 1-10.

120. Masson S., Arosio B., Luvara G. et al. Remodeling of cardiac extracellular matrix during beta-adrenergic stimulation: upregulation of SPAR in the myocardium of adult rats. J Mol Cell Cardiol. 1998; 30: 1505-1514.

121. Maxwell P.R., Timms P.M., Chandran S. et al. Peripheral blood level alterations of TIMP-1, MMP-2 and MMP-9 in patients with type 1 diabetes. Diabet Med.2001; 18:777-80.

122. Mc. Donald K.M., Mock J., D'Alotia. et al. Bradykinin antagonism inhibits the antigrowth effect of converting enzyme inhibition in the dog myocardium after discrete transmural myocardial necrosis. Circulation. 1995; 91: 2043-2048.

123. Mignatti P., Rifkin D.B. Physiological Reviews. Biology and biochemistry of proteinases in tumor invasion. 1993; 73: 161-195.

124. Monkrieff I. et al. Оценка выраженности сосудистого фиброза. Достижения в кардиологии. Новости в артериальной гипертензии. 2001; 2: 4.

125. Montgomery A.M., Muellar В.М., Residifeld R.A., Taylor S.M., De Clerk Y: Effect of tissue inhibitor of metalloproteinases expression on growth and spontaneous metastasis of a human melanoma cell line. Cancer Res. 1994; 54: 5467.

126. Motz W., Strauer B.E. Left ventricular function and collagen content after regression of hypertensive hypertrophy. Hypertension. 1989; 13: 1:43-50.

127. Motz. W.H., Strauer B.E. Differential therapy of hypertensive heart disease. Am. J Cardiol. 1990; 65: 60-64.

128. Mukheriee D., Sen S. Collagen phenotypes during development and regression of myocardial hypertrophy in spontaneously hypertensive rats. Circulat Res. 1990; 67: 1474-1480.

129. Nagase H. Activation mechanisms of matrix metalloproteinases. Biol.Chem.1997; 378:151-60.

130. Nagase H., Okada Y. In the textbook of Rheumatology. (USA). 1996; 5:323-341.

131. Nagueh S.F., Kopelen H.A.et al. Hemodynamic determinants of the mitral annulus diastolic velocities by tissue Doppler. J.Am Coll.Cardiol. 2001; 37: 278-285.

132. Nagueh S.F., Middleton K.J., Kopelen H.A. et al. Doppler tissue imaging: a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation of filling pressures. J Am Coll Cardiol. 1997; 30:1527-1533.

133. Noji Y., Kajinami K., Kawashiri M.A.et al. Circulating matrix metalloproteinases and their inhibitors in premature coronary atherosclerosis. Clin Chem. Lab. Med. 2001;39:380-4.

134. O'Braian E., Coyle D. Ambulatory blood pressure measurement and the occurrence of hypertensive organ involment. Neth. J Med. 1995;47(4) 145-151.

135. Oki T., Tabata T., Yamada H. et al. Clinical application of pulsed Doppler tissue imaging for assessing abnormal left ventricular relaxation. Am J. Cardiol. 1997; 79: 921-928.

136. Olsen M.H., Wachtell K., Hermann K. et al. Is Cardiovascular remodeling in patients with essential hypertension related to more then height blood pressure? A LIFE study. Am Heart J. 2002; 144 (3): 5307.

137. Omura T., Kim S., Takeuchi K. et al. Transforming growth factor beta 1 and extracellular matrix gene expression in isoprenaline induced cardiac hypertrophy: effects of inhibition of the rennin-angiotensin system. Cardiovasc Res. 1994; 28: 1835-1842.

138. Opdenakker G.,van Damm J.Cytokine-regulated proteases in autoimmune diseases. Immunol.Today.l994;15:103-107.

139. Palatini P., Frigo G., Vriz O. et al. Early signs of cardiac involvement in hypertension. Am Heart J. 2001; 142(6): 1016-23.

140. Palatini P., Mormino P., Santonastaso M., et al. Ambulatory blood pressure predicts end-organ damage only in subjects with reproducible recordings. J Hypertension. 1999; 17:4:465-473.

141. Palka P., Lange A., Fleming A.D. et al. Age-related transmural peak mean velocities and peak velocity gradients by Doppler myocardial imaging in normal subjects. Eur Heart J. 1996; 17: 940-950.

142. Papademetriou V., Gottdiener J.S.,Fletcher R.D. et al. Echocardiography assessment by computerassisted analysis of diastolic left ventricular function and hypertrophy in borderline or mild systemic hypertension. Am J Cardiology 1985;56: 546-50.

143. Plehn G., Schannvvell C.M., Marx R. et al. Doppler-echocardiographic parameters of left ventricular diastolic function in patients with mild arterial hypertension. Eur. Heart. J. 2000; 21: 102.

144. Prospective Studies Collaboration: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002; 360:1903.

145. Ries C., Petrides P.E. Cytokine regulation of matrix metalloproteinase activity and its regulatory dysfunction in disease. Biol.Chem.Hoppe Seyler. 1995; 376: 345-355.

146. Risteli J., Elomaa I., Niemi S., Novamo A., Risteli L., Radioimmunoassay for the pyridinoline cross-linked carboxyterminal telopeptide of type 1 collagen: a new serum marker of bone collagen degradation. Clin Chem. 1993; 39: 635-640.

147. Robb S.D., McDonagh T.A., Byrne J et al. Plasma BNP and NT ANP concentrations in individuals with EEG evidence of LVH: a population based study. Europ. Heaart J 1996; 17 (Abstr.Suppl.): 296 (1646).

148. Ruiz-Nodar J.M., Aguilar-Torres R.I., Martinez-Elbal L. Are there any characteristically echocardiographic features for the elderly with hypertension. J of Hypertension. 1997; 15: 94.

149. Sato A., Suzuki Y., Saruta T. Effects of spironolactone and angiotensin-converting enzyme inhibitor on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Hypertens Res. 1999; 22: 1: 17-22.

150. Schmieder R.E.,Messerli F.H., Garavaglia G.E. et al. Does the renin-angiotensin-aldosterone system modify cardiac structure and function in essential hypertension? Am J Med.l988;84 (Suppl.2A): 136-9.

151. Schwartzkopff B., Brehm M., Mundhenke M., Stauer B.E. Repair of coronary arterioles after treatment with perindopril in hypertensive heart disease. Hypertension. 2000; 36: 220-225.

152. Schwartzkopff B., Fassbach M., Pelzer B. et al. Elevated serum markers of collagen degradation in patients with mild to moderate dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2002; 4:439.

153. Schwartzkopff B., Frenzel H., Dieckerhoffl. et al. Morphometric investigation of human myocardium in arterial hypertension and valvular aortic stenosis. Eur.Heart.I. 1992; 13: 17-23.

154. Senior R.M., Griffin G.L., Fliszar C.J., Shapiro S.D., Goldberg G.I., Welgus H.G. Human 92- and 72-kilodaltontype 4-kollagenases are elastases. J Biol Chem. 1991; 266: 7870-7875.

155. Shamarin V., Smolensky A., Ektova T. et al. Left ventricular diastolic function in hypertensive patients. J of Hypertension. 1997; 15; 4: 193.

156. Silence j., Collen D., Lijnen H.R. et al. Reduced atherosclerotic plaque but enhanced aneurysm formation in mice with inactivation of the tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) gene. Circ. Res.2002; 90:897-903.

157. Simpson R.A., Hemingway D.M., Thompson M.M. Plasma TIMP-1-a marker of metastasis in colorectal cancer. Colorectal Dis. 2000; 2:100105.

158. Sinac K. I., Clements P. Diastolic function of the heart in clinical cardiology. J. of Hypertension. 1989; 64: 646-650.

159. Smith V.E., Shulman P., Karimeddini M.K. et all. Rapid ventricular filling in left ventricular hypertrophy; 2-patologic hypertrophy. IFCC. 1985; 5: 869-878.

160. Sohn D.W., Chai I.H., Lee D.J. et al. Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evolution of left ventricular diastoling function. J. Am. Coll. Cardiol. 1997; 30: 474-480.

161. Staessen J.A., Thijs L., Fagard R., et al. Predicting cardiovascular risk using conventional and ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. Systolic hypertension in Europe. Trial investigators. 1999; 282: 539-546.

162. Sundstrom J., Evans J.C., Benjamin E.J., et all. Relations of plasma total TIMP-1 levels to cardiovascular risk factors and echocardiographic measures: the Framingham heart study. EHJ.2004; 25:1509-1516.

163. Sundstrom J., Relations of plasma total TIMP-1 levels to cardiovascular risk factors and echocardiographic measures: the Framingam heart study. Letters to the Editor.Reply. EHJ.2005; 26:418419.

164. Szlachic. J., Tubau J. F., O'Kelly B. et al. Correlates of diastolic filling abnormalities in hypertension: A dopplerechocadiographic study. Am. Heart J. 1990; 120:386-391.

165. Szmigielski C., Raczkowska M., Styczynski G., et al. Metabolism of collagen is altered in hypertensives with increased intimae media thickness. Circulation. 2003;108:iv-400.

166. Tamargo J. Treatment of the cardiovascular remodeling in hypertensive patients. Ars. Pharm. 1995; 36: 4: 527-546.

167. The DEFIANT Research Group. Improved diastolic function with the calcium antagonist nisoldipine (coat-core) in patients postmyocardial infarction: results of the DEFIANT study. Eur Heart J. 1992; 13: 14961505.

168. Timms P.M., Wright A., Maxwell P., et al. Plasma tissue inhibitor of metalloproteinase-1 levels are elevated in essential hypertension and related to left ventricular hypertrophy. Am J Hypertens. 2002; 15:26972.

169. Tyagi S.C., Kumar S., Katwa L. Differential regulation of extracellular matrix metalloproteinase and tissue inhibitor by heparin and cholesterol in fibroblast cells. J Mol Cell Cardiol. 1997; 29: 391-404.

170. Van Dam I., Fast T., De Boo I. Et al. Normal diastolic filling patterns ofthe left ventricular. Eur Heart J. 1989; 9: 165-171.

171. Verdecchia P., Porcellati C., Reboldi G. et al. Left ventricular hypertrophy as an independent predictor of acute cerebrovascular events in essential hypertension. Circulation. 2001; 104:2039-44.

172. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al. Prognostic value of left ventricular mass and geometry in systemic hypertension with left ventricular hypertrophy. Am J Cardiology. 1996;78:197-202.

173. Verdechia P., Schillaci G., Guerrieri M. et al. Prevalence and determinants of the left ventricular diastolic filling. Eur. Heart. J. 1990; 11:8:679-691.

174. Wachtell K. Left ventricular filling patterns in patients with systemic Hypertension and LVH (The LIFE study). Am. J. Card. 2000; 85; 4: 466-472.

175. Wachtell K., Dahlof B., Rorredal J et al. Change of left ventricular geometric pattern after 1 year of antihypertensive treatment: the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension (LIFE) Study. Am Heart J 2002; 144 (6): 1057-64.

176. Wada Y., Kato S., Okamoto V., et al. Diltiazem a calcium antagonist inhibits matrix metalloproteinase-1 (tissue collagenase) production and collagenolytic activity in human vascular smooth muscle cells. Int Mol. Med. 2001;8:561-566.

177. Walther T., Schubert A., Falk V. et al. Regression of left ventricular hypertrophy after surgical therapy for aortic stenosis is associated with changes in extracellular matrix gene expression. Circulation. 2001; 104:154-8.

178. Weber K.T., Brilla C.G., Campbell S.E. et al. Myocardial fibrosis: role of angiotensin 2 and aldosterone. Angiotensin and the Heart. 1993: 107-124.

179. Weber K.T., Ialil J. E. Janicki J.S., et al. Myocardial collagen remodeling in pressure overload, hypertrophy: A case for interstitional heart disease .Am. J Hypertens. 1989; 2: 931-937.

180. White W.B., Morganroth I. Usefullness of ambulatory monitoring of blood pressure in assessing antihypertensive therapy. Am J of cardiology. 1989; 63: 94-98.

181. Wilson S.H., Herrmenn J., Lerman L.O., et al. Simvastatin preserves the structure of coronary adventitial vase vasorum in experimental hypercholesterolemia independent of lipid lowering. Circulation. 2002; 105: 415-418.

182. Wong H., Lumma W.C., Smith A.M., et al. Statins suppress THP-1 cell migration and secretion of matrix metalloproteinase-9 by inhibiting gelatylation. J Leukoc Biol. 2001; 69: 959-962.

183. Wossner J.F. Faseb J. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling. Faseb. 1991; 5: 2145.

184. Zabalgotia M., Rahman S., Haley W. E. et al. Comparison in systemic hypertension of left ventricular mass geometry with systolic and diastolic function in patients <65 to > = 65 years of age. Am J of Cardiology. 1998; 82; 5: 604-608.

185. Zannad Faiez. Новости ежегодной конференции ISH. Европейский кардиолог журнал по факсу. 2002 (28\10); 7: 67.

186. Zhang J., Fujimoto N., Iwata К., Sakai Т., Okada Y., Hayakawa Т. A one-step sandwich enzyme immunoassay for human matrixmetalloproteinase 1 (interstitial collagenase) using monoclonal antibodes. Clin Chim Acta. 1993; 219: 1-14.

187. Zucker S., Lysik R.M., DiMassimo B.I., Zarrabi H.M., Moll U.M., Grimson R. et al. Plasma assay of gelatinase B: tissue inhibitor of metalloproteinase complexes in cancer. Cancer. 1995; 76:700-708.