«Методологические аспекты и прогнозирование результатов хирургического лечения пациентов с рецидивными злокачественными новообразованиями слизистой оболочки полости рта» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Новикова Ирина Валерьевна

• Новикова Ирина Валерьевна
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Новикова Ирина Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология ЗНО полости рта

1.2 Определение термина «спасительное» хирургическое лечение

1.3 Варианты консервативного лечения рецидивных опухолей полости рта

1.4 Эффективность спасительной хирургии при рецидивном раке полости рта

1.5 Прогностические факторы при выполнении спасительного хирургического лечения

1.6 Прогнозирование результатов спасительного хирургического лечения

1.7 Реконструктивный этап при выполнении спасительного хирургического лечения

1.8 Осложнения при выполнении спасительного хирургического лечения

1.9 Перспективы спасительной хирургии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика оперированных пациентов

2.2 Характеристика опухолевого процесса и лечения на этапах до спасительной хирургии

2.3 Характеристика рецидивного опухолевого процесса, по поводу которого выполнено спасительное хирургическое лечение

2.4 Характеристика выполненных спасительных операций

2.5 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. МЕТОДЫ УСТРАНЕНИЯ ДЕФЕКТОВ ПРИ СПАСИТЕЛЬНОЙ ХИРУРГИИ ПО ПОВОДУ РЕЦИДИВНЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОЛОСТИ РТА

3.1 Применение местных лоскутов с области головы и шеи для устранения дефектов полости рта

3.2 Пекторальные лоскуты для устранения дефектов после спасительного хирургического лечения

3.3 Микрохирургическая реконструкция тканей полости рта с применением кожно-фасциальных и висцеральных аутотрансплантатов

3.4 Свободные кожно-мышечные аутотрансплантаты для устранения дефектов полости рта при выполнении спасительного хирургического лечения

3.5 Реконструкция нижней челюсти с применением CAD/САМ технологий

3.6 Устранение дефектов верхней челюсти

3.7 Формирование стом верхних отделов пищеварительного тракта при спасительной хирургии

3.8 Отсроченные микрохирургические реконструкции

3.9 Применение нескольких свободных аутотрансплантатов

3.10 Особенности выполнения микрохирургической реконструкции при рецидивных злокачественных опухолях полости рта

ГЛАВА 4. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СПАСИТЕЛЬНЫХ ОПЕРАЦИЙ ПО ПОВОДУ РЕЦИДИВОВ ОПУХОЛЕЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА

4.1 Анализ послеоперационных осложнений

4.1.1 Осложнения IIIA или ШВ классов по Clavien-Dindo в зависимости от варианта реконструкции

4.1.2 Влияние предшествующей лучевой терапии на частоту послеоперационных осложнений

4.2 Анализ функциональных результатов

4.3 Оценка качества жизни пациентов с использованием опросников EORTC QLQ-C30 и QLQ-H&N35

4.4 Результаты планового гистологического исследования

ГЛАВА 5. ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СПАСИТЕЛЬНЫХ ОПЕРАЦИЙ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ ПРЕДИКТОРОВ

5.1 Онкологические результаты в общей когорте пациентов

5.2 Статистическая оценка влияния предоперационных прогностических факторов на выживаемость пациентов после спасительной хирургии

5.2.1 Оценка влияния половозрастных факторов и сопутствующей патологии на выживаемость пациентов после спасительной хирургии

5.2.2 Оценка влияния локализации, морфологии и распространенности опухолевого процесса при первичной установке диагноза ЗНО на выживаемость пациентов после спасительной хирургии

5.2.3 Оценка влияния противоопухолевого лечения до спасительной хирургии на выживаемость пациентов

5.2.4 Оценка влияния безрецидивного периода на выживаемость пациентов после спасительной хирургии

5.2.5 Оценка влияния распространенности рецидивного опухолевого процесса на выживаемость пациентов

5.3 Статистическая оценка влияния объема хирургического вмешательства на выживаемость пациентов после спасительной хирургии

5.4 Статистическая оценка влияния послеоперационных (морфологических) прогностических факторов на выживаемость пациентов после спасительной хирургии

ГЛАВА 6. МНОГОФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ. ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ (ШКАЛЫ, НОМОГРАММЫ, КАЛЬКУЛЯТОР). АЛГОРИТМ ВЫБОРА ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ

6.1 Предоперационная прогностическая шкала

6.2 Окончательные прогностические многофакторные регрессионные модели пропорциональных рисков Кокса (SPSS)

6.2.1 Прогностическая модель для риска прогрессирования у пациентов после спасительной хирургии при рецидивах рака полости рта

6.2.2 Прогностическая модель для риска летального исхода пациентов после хирургического лечения по поводу рецидивного опухолевого процесса

6.3 Окончательные прогностические многофакторные регрессионные модели пропорциональных рисков Кокса (R studio)

6.4 Номограмма и интерактивный онлайн-калькулятор

6.5 Прогнозы прогрессирования и летального исхода

6.6 Алгоритм выбора тактики лечения и реконструктивного пособия при рецидивном раке полости рта в зависимости от онкологического прогноза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Методологические аспекты и прогнозирование результатов хирургического лечения пациентов с рецидивными злокачественными новообразованиями слизистой оболочки полости рта»»

Актуальность исследования

Рак полости рта является общемировой проблемой, находясь на 16 месте по заболеваемости и на 15 по смертности. В 2022 году в мире зарегистрировано 389 846 новых случаев злокачественных новообразований полости рта и губы, смертность составила 188 438 случаев. В России в 2023 году впервые диагностировано 11 625 случаев рака полости рта и губы, из них III и IV стадии были у 65,1%. Сохраняется тенденция к установке этого диагноза уже на местнораспространенной стадии. Умерло от ЗНО этой локализации в том же году 9 338 человек [6, 7]. Регионарное метастазирование при раке полости рта, переводящее пациентов в категорию запущенных, встречается в 30-50% случаев [44, 73, 98, 187, 188]. В 96% эти опухоли представлены плоскоклеточным раком [219].

Основным методом лечения пациентов с эпителиальными злокачественными новообразованиями полости рта, согласно действующим клиническим рекомендациям, является хирургический с последующей адъювантной лучевой или химиолучевой терапией при наличии неблагоприятных факторов прогноза [8, 102, 104, 219]. Онкологические показатели ухудшаются при увеличении стадии опухолевого процесса: при I, II, III и IV стадиях пятилетняя общая выживаемость составляет 78,5-79,8%, 68,4-70,0%, 57,6-64,5% и 34,5-53,9%, а пятилетняя выживаемость без прогрессирования - 83,84%, 80,97%, 55,37%, 40,13-73,73% соответственно [145, 187, 192]. При регионарном метастазировании пятилетняя общая выживаемость снижается до 50% [98, 187].

Несмотря на развитие методов лечения, хирургических технологий, совершенствование лучевой терапии, появление новых противоопухолевых лекарственных препаратов, онкологические показатели за последние 4 десятилетия значимо не улучшились. В 2020 году Capote-Moreno A., Brabyn P., Muñoz-Guerra M. F. и соавторы в своем исследовании показали, что двухлетняя выживаемость без заболевания больных плоскоклеточным раком полости рта составляла 58,2% в 1980-х годах, 63,7% - в 1990-х, 72,9% в 2000-2009, 63,8% в 2010-2017 годах (р=0,12). Пятилетняя болезнь-специфическая выживаемость - 62,7%, 64,4%, 73,0% и 71,7% соответственно для тех же временных интервалов (р=0,17) [45].

При раке полости рта отмечается более высокая, чем при других локализациях области головы и шеи, частота рецидивов, а именно 25-37,5% при ранних стадиях, 50-60% при местнораспространенных [22, 66, 89, 104, 182]. Прогрессирование по первичному очагу по

данным разных авторов встречается в 30,2-62,6% случаев, регионарным лимфопутям - в 2451,1%, локорегионарной области - в 4,1-16,3 % [22, 66, 89, 92, 104, 182, 187, 201]. Большинство рецидивов (68-92%) возникают в течение 2 лет после первичного лечения [3, 37, 39, 91, 182, 199].

Основными вариантами лечения при локальном и/или регионарном прогрессировании рака полости рта могут быть хирургический метод, конкурентная лучевая или химиолучевая, повторная лучевая, противоопухолевая лекарственная терапии [3, 34, 48, 97, 104, 219]. Возможности консервативных способов в большинстве случаев ограничены предшествующей онкологической помощью и эскалацией побочных эффектов от повторного лечения [3, 97, 104]. До 80% локо-регионарного прогрессирования возникает в ранее облученной области, что снижает возможность повторного проведения радиотерапии в самостоятельном или адъювантном режиме и может повлиять на особенности выполнения и результаты хирургического лечения [3, 194].

Показатель пятилетней общей выживаемости после хирургического лечения при рецидиве ЗНО полости рта лучше, чем при других методах и составляет от 40,2 до 56,75% по данным метаанализов [48, 78, 84, 104, 132, 219]. В настоящее время достижения в области технологий выполнения вмешательств и реконструкций, подготовки специалистов расширили показания к спасительным операциям, в том числе при местнораспространенном опухолевом процессе [78]. При хирургическом лечении при рецидиве ЗНО полости рта после ранее проведенной лучевой терапии необходимо учитывать фиброзные изменения тканей, нарушение их трофики ввиду гипоксичного, гипоцеллюлярного и гиповаскулярного состояния, протромботическое состояние сосудов [3, 153]. При выборе метода реконструкции следует учитывать распространенность опухоли, обширность и состав планируемого дефекта, онкологический прогноз и желаемые анатомо-функциональные и эстетические результаты [3]. Привнесение пластического материала с хорошей перфузией в ранее облученные и/или рубцовые ткани способствует лучшей репарации и дает преимущество в функциональных исходах [201]. Для замещения дефектов в арсенале хирургов имеется широкий спектр перемещенных лоскутов с области головы, шеи, грудной клетки и свободных, включая кожно-фасциальные, кожно-мышечные, костные, химерные, висцеральные и другие [66, 137, 161, 195]. При планировании микрохирургической реконструкции следует учитывать наличие, состояние и пригодность реципиентных сосудов после ранее проведенного лечения (лучевой терапии, шейной лимфодиссекции, ранее выполненной трансплантации лоскута и т.д.) [49, 51, 61, 103, 178, 201]. В то же время спасительная хирургия может приводить к неудовлетворительным функциональным результатам, сопровождаться длительным или пожизненным питанием через назо-гастральный зонд или гастростому и дыханием через трахеостому, существенно снижая

качество жизни, приводя к инвалидизации больных [8, 84, 120, 136] и, при этом, не способствуя улучшению онкологических показателей.

Возможность, целесообразность и особенности выполнения операций при рецидивном раке головы, шеи и полости рта, в частности, активно обсуждаются в литературе. Zhou В., Cheng J., Deng K. (Китай, 2024 год) обнаружили, что с 2000 года 705 авторами из 425 учреждений в 54 странах было опубликовано 987 статей, связанных с этой проблемой, и их количество ежегодно увеличивалось [219]. При анализе существующих публикаций выявлено, что особое внимание авторы уделяют определению неблагоприятных факторов прогноза, на основании которых разрабатывают модели, предназначенные для помощи в отборе пациентов для спасительного хирургического лечения или принятии решения о его нецелесообразности, либо о необходимости нео- или адъювантной терапии. Неблагоприятными предикторами выживаемости при выполнении сальважных вмешательств по данным литературы могут быть: возраст, индекс коморбидности Чарлсона >6, короткий безрецидивный интервал, предшествующая лучевая терапия, периневральная инвазия, местная распространенность опухолевого процесса, локорегионарный вариант рецидива, положительные края резекции, экстракапсулярное распространение и другие [1, 48, 57, 89, 111, 133, 135, 149, 191, 199].

В приведенных ниже публикациях на основании многофакторного регрессионного анализа выполнено определение статистически значимых независимых неблагоприятных факторов выживаемости у пациентов, оперированных по поводу рецидива плоскоклеточного рака головы и шеи.

По данным исследования 2010 года Tan H. K., Giger R., Auperin A. и соавторов (Франция) предикторами общей выживаемости являлись: IV стадия начальной опухоли (p<0,017) и локорегионарный рецидив (p<0,003). При отсутствии или наличии у больных одного или обоих критериев двухлетний показатель составил 83%, 49% и 0% соответственно (p<0,0005) [191].

Бельгийские ученые Hamoir M., Holvoet E., Ambroise J. и соавторы в 2017 году определили следующие неблагоприятные факторы для болезнь-специфической выживаемости: исходные III или IV стадии опухоли (HR=5,93; 95% ДИ: 1,80-19,5, p<0,01), локорегионарный рецидив (HR=2,93; 95% ДИ: 1,02-8,39, p=0,04) и негортанная локализация опухоли (HR=3,98; 95% ДИ: 1,65-9,62, p<0,01). При отсутствии предикторов двухлетний вышеуказанный показатель составил 96,2%, при наличии одного - 62,5%; двух - 35,5%, трех - 28,6% [83]. Применив ту же модель прогнозирования к 577 пациентам, перенесшим спасительные операции, Quer M., Leon X., Casasayas M. (Испания) и соавторы сообщили о пятилетней болезнь-специфической выживаемости 82,2%, 47,2%, 29,5% и 20,2%, соответственно [162].

По данным работы 2021 года Lupato V., Polesel J., La Torre F. B. и соавторов (Италия) факторами риска летального исхода были: возраст 70 лет и старше (HR=2,18; 95% ДИ: 1,273,73, р=0,005), IV стадия (HR=2,37; 95% ДИ: 1,18-4,76, р=0,015), безрецидивный период менее 12 месяцев (HR=1,72; 95% ДИ: 1,01-2,94, р=0,048) и локорегионарный рецидив (HR=2,22; 95% ДИ: 1,22-4,04, р=0,009). Каждому фактору был присвоен 1 балл. Пациенты с итоговыми баллами 0-1 имели пятилетнюю общую выживаемость - 65,7%, 2 баллами - 35,3%, 3-4 баллами - 0% (р<0,001) [135].

Contrera K. J., Zafereo M. E., Yaniv D. и соавторы (США) в 2022 году провели многофакторный анализ с включением 259 человек с рецидивным плоскоклеточным раком полости рта, определив следующие предикторы риска летального исхода: интервал до развития рецидива менее 6 месяцев (р=0,0001), III-IV стадия последнего (р<0,0001) и предшествующая лучевая терапия (р=0,0001). У больных с местнораспространенной стадией и с предшествующим облучением общая пятилетняя выживаемость составила 23% по сравнению с 70% при отсутствии неблагоприятных факторов (р<0,001) [57].

Авторы работ показывают, что пациенты с максимальным количеством баллов по прогностическим шкалам имеют худшие онкологические прогнозы и предлагают в таких случаях рассмотреть альтернативные методы лечения [136].

В последнее время возрос интерес к графическому представлению моделей, которые можно использовать для прогнозирования результатов лечения на основании учета предикторов, полученных при многофакторных анализах [173]. Номограммы все чаще фигурируют в клинических исследованиях при раке легких, печени, молочной железы, колоректальном раке. Разработаны они и для пациентов со злокачественными новообразованиями полости рта; представлены в публикациях Montero P. H., Yu C., Palmer F. L. и соавторов (2014 год), Li Y., Zhao Z., Liu X., и соавторов (2017 год), Bobdey S., Mair M., Nair S. и соавторов (2018 год), Chang B., He W., Ouyang H. и соавторов (2018 год), Sun W., Cheng M., Zhuang S. и соавторов (2019 год), Nie Z., Zhao P., Shang Y., Sun B. (2021 год), Zhang X. Y., Xie S., Wang D. C. (2023 год) [218].

В результате исследования Xu X. L., Xu J. H., He J. Q. 2024 года, включающего 607 больных плоскоклеточным раком полости рта после хирургического лечения, были разработаны номограммы предварительной оценки трех- и пятилетней общей выживаемости и выживаемости без заболевания на основе независимых прогностических факторов. Кроме того, авторы разработали динамический веб-калькулятор в соответствии с моделью, чтобы упростить применение этих двух номограмм (веб-калькулятор для общей выживаемости: https://xxlchxjh.shinyapps.io/DynNomapp_oral_cancer_OS/; для выживаемости без заболевания: https://xxlchxjh.shinyapps.io/DynNomapp_oral_cancer_DFS/). Все пациенты в послеоперационном

периоде в зависимости от суммы баллов были классифицированы на три группы риска летального исхода и прогрессирования заболевания - низкую, среднюю и высокую [211].

Большинство шкал, классификаций, номограмм и калькуляторов были созданы на основании анализа лечения пациентов с первичными опухолями полости рта или с рецидивными процессами разных локализаций в области головы и шеи.

В российской литературе имеются работы, демонстрирующие оценку лечения пациентов с рецидивным раком полости рта и ротоглотки авторов Федотенко С. П., Жаркова О. А., 2011 года [19] и Задеренко И. А., Дробышева А. Ю., Азизяна Р. И., Алиевой С. Б., 2014 года [5]. Однако в них включены разнородные локализации, не выполнены многофакторные анализы и разработки прогностических моделей.

Для исследуемой категории больных активно обсуждаются повторная радиотерапия и разные варианты противоопухолевого лекарственного лечения в монорежиме, комбинации методов, а также в качестве неоадъювантной и адъювантной терапии при спасительной хирургии [25, 26, 34, 104, 124, 163]. При повторной ЛТ с модулированной интенсивностью, стереотаксической, протонной радиотерапии, высокодозовой, низкодозовой брахитерапии у пациентов с радиотерапией в анамнезе двухлетняя общая выживаемость составила 41-50%, 1635%, 42-55,5%, 42-67%, 18,2-39% соответственно [33, 93, 124]. При использовании химиотерапии медиана выживаемости в большинстве случаев составляет менее года [104, 203]. Проводятся клинические исследования, изучающие эффективность и безопасность применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа у больных рецидивным раком головы и шеи в самостоятельном варианте, в сочетании с таргетными и химиопрепаратами, повторной ЛТ, спасительной операцией [23, 34, 77, 85, 86, 87, 88, 104, 114, 119, 141, 148, 154, 165, 176, 204, 205, 216]. За последние 5 лет почти в 5 раз увеличилось количество работ, посвященных комбинации хирургии и иммунотерапии при рецидивах опухолей головы и шеи. Активно обсуждается иммунотерапия в адъювантном или неоадъювантном режимах [165].

Оптимизация выбора лечебной тактики, возможность прогнозирования исходов и стратификации рисков, персонифицированный подход являются крайне актуальными для пациентов с рецидивными ЗНО головы и шеи (и полости рта, в частности) [137].

Все вышеизложенное и побудило нас к проведению собственного исследования. В МНИОИ имени П.А. Герцена накоплен большой опыт хирургического лечения пациентов с рецидивными ЗНО полости рта, в том числе при местнораспространенном опухолевом процессе. В связи с этим представляется интересной, своевременной и актуальной оценка онкологических и функциональных результатов выполненных операций, проведение статистического анализа с целью определения неблагоприятных предикторов выживаемости, создания прогностических моделей, номограмм и калькулятора.

На основании обобщенного опыта важными являются выработка алгоритма спасительной хирургии и оптимизация подхода к выбору пластического материала для восстановления тканей с последующей функциональной и социальной реабилитацией, учитывая онкологический прогноз. Данная работа может стать и практическим руководством для профильных специалистов и основой для дальнейших исследований по улучшению результатов лечения пациентов с рецидивными злокачественными опухолями полости рта.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения пациентов с рецидивными злокачественными новообразованиями слизистой оболочки полости рта путем персонифицированного прогнозирования онкологических результатов спасительных операций и оптимизации реконструктивных методик.

Задачи исследования:

1. Провести анализ онкологических результатов спасительных операций, выполненных по поводу рецидивных ЗНО слизистой оболочки полости рта.

2. Изучить осложнения хирургического лечения, выполненного по поводу рецидивов рака полости рта, их связь с объемом вмешательства и ранее проведенным лечением.

3. Оценить функциональные результаты и качество жизни пациентов с рецидивными ЗНО полости рта после сальважных операций.

4. Изучить взаимосвязь онкологических результатов с объемами спасительных операций и вариантами устранения дефектов при рецидивном раке полости рта.

5. Определить пред- и послеоперационные факторы риска прогрессирования и летального исхода у больных, оперированных по поводу рецидивного рака полости рта.

6. Создать инструменты (формулы, шкалы, номограммы, калькулятор) прогнозирования беспрогрессивной и общей выживаемости пациентов с рецидивными ЗНО слизистой оболочки полости рта после хирургического лечения.

7. Разработать алгоритм выбора тактики лечения и реконструктивного пособия при рецидивном раке полости рта в зависимости от онкологического прогноза.

Научная новизна

Впервые в российской практике при анализе результатов хирургического лечения значительной когорты пациентов с рецидивными ЗНО слизистой оболочки полости рта выявлены статистически значимые независимые неблагоприятные факторы риска прогрессирования заболевания и летального исхода.

Разработаны новые методы устранения дефектов полости рта у онкологических пациентов, защищенные 11 патентами РФ. Детально описаны особенности выполнения микрохирургических реконструкций у пациентов с рецидивным ЗНО слизистой оболочки полости рта.

Впервые в российской практике разработаны и внедрены предоперационная прогностическая шкала риска (получен патент РФ) и окончательные прогностические шкалы беспрогрессивной и общей выживаемости при выполнении спасительных операций при рецидивном раке полости, представлены формулы, номограммы и онлайн-калькулятор для рассчета онкологических показателей в различные сроки наблюдения до 5 лет.

Впервые описан, представлен и внедрен алгоритм выбора тактики лечения и реконструктивного пособия для пациентов с рецидивным ЗНО слизистой оболочки полости рта в зависимости от онкологического прогноза.

Теоретическая и практическая значимость работы

Настоящее исследование является актуальной научно-практической работой, в которой представлены возможность прогнозирования результатов и методологические аспекты хирургического лечения пациентов с рецидивными злокачественными новообразованиями слизистой оболочки полости рта. Проведен детальный анализ итогов оперативных вмешательств 290 пациентов вышеуказанной категории. Выполнено изучение влияния пред-, интра- и послеоперационных предикторов на риски прогрессирования и летального исхода.

Разработаны и внедрены в практику оригинальные методики оперативных вмешательств, варианты пластического замещения дефектов полости рта, рекомендации по нюансам техники микрохирургической реконструкции, позволяющие улучшить результаты анатомической и функциональной реабилитации сальважных операций по поводу рецидивного рака полости рта; защищены 11 патентами РФ. Доказано, что в рамках описанной концепции, использование этих методик позволяет достичь лучших клинических результатов.

Проведенные многофакторные анализы позволили создать прогностические модели риска прогрессирования и летального исхода, представленные с помощью формул, номограмм

и онлайн-калькулятора, дающих возможность определять результаты спасительного хирургического лечения при рецидивном раке полости рта.

Разработанный и предложенный алгоритм выбора тактики лечения и реконструктивного пособия с учетом онкологического прогноза позволяет персонифицировать и оптимизировать подходы, что дает преимущества в лечении столь непростой категории пациентов.

Полученные значимые результаты могут стать основой дальнейших исследований по улучшению результатов лечения больных с рецидивными злокачественными опухолями полости рта.

Методология и методы исследования

Представленная работа является одноцентровым нерандомизированным исследованием, выполненным на ретро- и проспективном материале одного отделения. Анализ и обобщение данных отечественных и зарубежных литературных источников стал теоретической базой, определившей актуальность изучаемых проблем и саму цель, в соответствии с которыми разработан дизайн исследования. Предметом последнего явилось изучение возможностей прогнозирования онкологических результатов хирургического лечения пациентов с рецидивными злокачественными новообразованиями слизистой оболочки полости рта, а объектом - показатели обследования и лечения 290 пациентов, оперированных с 2015 по 2024 годы.

Согласно дизайну, исследование состоит из нескольких этапов. На начальном этапе, после сбора данных всех включенных в исследование пациентов, выполнен анализ предоперационных факторов, способных повлиять на беспрогрессивную и общую выживаемость с применением однофакторной регрессии Кокса и метода Каплана-Мейера.

Клиническая часть работы разделена на подглавы, посвященные изучению тех или иных методик (в большой степени оригинальных) спасительных хирургических вмешательств при означенной патологии. Наглядно иллюстрированы все возможные варианты реконструктивных пособий (применение лоскутов с области головы и шеи, грудной клетки, свободных кожно-фасциальных, висцеральных, кожно-мышечных, химерных, кожно-мышечно-костных трансплантатов, использование CAD/CAM технологий и индивидуальных имплантатов). Представлены варианты устранения сквозных дефектов, отсроченной реконструкции, применения нескольких аутотрансплантатов. Оценены и подробным образом описаны особенности выполнения микрохирургической пластики после ранее проведенной лучевой терапии и/или хирургического лечения в области интереса. Проведен анализ

послеоперационных осложнений выполненных вмешательств, их связь с ранее проведенным противоопухолевым лечением.

Далее выполнена оценка качества жизни, функциональных и онкологических результатов спасительных операций. Выявлены и изучены послеоперационные факторы, определены неблагоприятные предикторы риска прогрессирования заболевания и летального исхода при помощи однофакторной регрессии Кокса и метода Каплана-Мейера.

Большой частью работы была статистическая оценка и обработка данных. Значимые факторы при однофакторной регрессии, исключая предикторы, коррелирующие друг с другом по клинической значимости, были включены в многофакторный анализ. Создана предоперационная шкала риска для беспрогрессивной и общей выживаемости. Далее в двух программах (SPSS и R studio) созданы прогностические шкалы риска прогрессирования и летального исхода, представленные в виде формул, номограмм и онлайн-калькулятора. Статистическая обработка данных проведена с помощью программного обеспечения IBM SPSS Statistics (версия 27.0). Разработка прогностических моделей также была выполнена с использованием языка программирования R (версия 4.3.1; R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) и интерактивной среды для разработки R studio.

В завершении работы, с учетом полученного вышеописанными инструментами онкологического прогноза, предложен алгоритм выбора тактики лечения и реконструктивного пособия пациентам с рецидивными эпителиальными ЗНО полости рта.

Основные положения, выносимые на защиту

1. После спасительной хирургии дефекты могут быть устранены с использованием большого арсенала пластического материала (местные ткани, лоскуты с области головы, шеи, грудной клетки и свободные аутотрансплантаты) с целью достижения оптимальных анатомо-функциональных и эстетических результатов. Микрохиругическая реконструкция после ранее проведенного хирургического лечения и лучевой терапии имеет ряд особенностей, связанных с дефицитом реципиентных сосудов, состоянием тканей и сложностью устраняемых дефектов. Альтернативой применению нескольких аутотрансплантатов могут быть варианты химерных лоскутов.

2. Одномоментный реконструктивный этап с применением свободных или перемещенных с области грудной клетки лоскутов, а также большая доза ЛТ значимо увеличивают количество осложнений.

3. Наилучшие показатели реабилитации наблюдали у пациентов с реконструкцией тканей полости рта свободными кожно-фасциальными или висцеральными лоскутами (100%),

местными тканями (88,4%). Худшие показатели выявлены при устранении сложных функциональных дефектов после суб-/тотальной резекции языка (72,2%) и отсроченной реконструкции тканей полости рта и нижней челюсти (64,3%).

4. При оценке качества жизни после спасительных вмешательств посредством опросников отмечено статистически значимое увеличение показателей общего статуса здоровья, снижение усталости и болевого синдрома, повышение аппетита и снижение физического функционирования.

5. Разработанная предоперационная шкала рисков наступления события включает максимально 4 балла, каждый из которых соответствуют неблагоприятному предиктору -локорегионарное прогрессирование, безрецидивный период менее 6 месяцев, распространенность по регионарному лимфоколлектору - г№Ь, глубина инвазии опухоли более 20 мм. При 0 баллов наблюдается низкий риск события, при 1-2 баллах - промежуточный, при 3-4 - высокий с показателями беспрогрессивной выживаемости - 46,0%, 36,0% и 12,5% соответственно и общей выживаемости - 64,4%, 51,8% и 10,3% соответственно.

6. В зависимости от наличия значимых независимых предикторов, вошедших в окончательную прогностическую шкалу, выделены группы благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогнозов прогрессирования и летального исхода. Пятилетняя выживаемость без прогрессирования в вышеуказанных группах составила 60,4%, 24,7% и 10,7% (р<0,001) соответственно, а пятилетняя общая выживаемость - 81,4%, 32,1% и 9,5% (р<0,001). Локорегионарное распространение рецидивного процесса увеличивает риски прогрессирования в 2,2 раза, периневральная инвазия - в 1,6 раза, положительный край резекции - в 2,5 раза. Значимыми независимыми предикторами риска развития летального исхода являются: локорегионарное прогрессирование (увеличивает риски в 1,9 раза), срок прогрессирования в течение года (в 2 раза), распространенность по первичному очагу гТ4а (в 1,9 раза), по лимфатическим узлам гШЬ (в 1,8 раза), положительный край резекции (в 2,7 раза).

7. Разработанные прогностические инструменты (формулы, номограммы и онлайн калькулятор) позволяют рассчитать беспрогрессивную и общую выживаемость после спасительной хирургии через 12, 24, 36, 48, 60 месяцев.

8. Разработанный и представленный алгоритм выбора тактики лечения и реконструктивного пособия при рецидивном резектабельном ЗНО слизистой оболочки полости рта в зависимости от онкологического прогноза позволяет персонифицировать и оптимизировать результаты лечения пациентов с рецидивными резектабельными ЗНО слизистой оболочки полости рта.

Степень достоверности и результатов

Высокая достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объемом клинического материала, а также использованием методов статистического анализа, соответствующих поставленным задачам, критериям и требованиям доказательной медицины.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Новикова Ирина Валерьевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алымов Ю. В. Пембролизумаб в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи: клинические исследования и реальная практика / Ю. В. Алымов, И. С. Романов, А. В. Игнатова // Опухоли головы и шеи. - 2023 - Т 13, № 2. - С. 32-43

2. Болотина Л. В. Опухоли головы и шеи. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1.1. Злокачественные опухоли / Л.В. Болотина, Л.Ю. Владимирова, Н. В. Деньгина [и др.] // - 2024.

- Т. 14. - № 3 S 2. - С. 160-182.

3. Гаврищук П. А. Рецидив рака слизистой оболочки полости рта / Лечение и прогноз // П. А. Гаврищук., Л. П. Яковлева, М. А. Кропотов [и др.] // American Scientific Journal. - 2020. - № 43-1(43). - С. 13-21.

4. Епифанов С. А. Удаление опухоли верхней челюсти с одномоментной установкой внутрикостных скуловых имплантатов / С. А. Епифанов, А. П. Поляков, А. В. Мордовский [и др.] // Опухоли головы и шеи. - 2019. - Т. 9, № 2. - С. 88-94.

5. Задеренко И. А. Варианты лечения локорегионарных рецидивов плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки / И. А Задеренко, А. Ю. Дробышев, Р. И. Азизян, С. Б. Алиева. // Опухоли головы и шеи. - 2014. - № 1. - С. 24-29.

6. Каприн А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность)/ А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. - М: МНИОИ им. П.А. Герцена

- филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2023. - 275 с.

7. Каприн А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 239 с.

8. Курпешев О. К. Пути улучшения результатов консервативной терапии злокачественных опухолей органов головы и шеи. Часть I. Современное состояние вопроса (обзор) / О. К. Курпешев // Российский онкологический журнал. - 2024. - Т. 29, № 1. - С. 51-67.

9. Кутукова С. И. Прогностическая роль факторов системного воспаления в течении плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта / С. И. Кутукова, Н. П. Беляк, Ю. В. Иваськова // Медицинский алфавит. - 2021. - № 10. - С. 28-34.

10. Мордовский А. В. Результаты функциональной реконструкции языка у пациентов с местно-распространенным раком полости рта / А. В. Мордовский, А. П. Поляков, А. Д. Каприн [и др.] // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2022. - Т. 11, № 1. - С. 5-10.

11. Мордовский А. В. Методологические аспекты аутотрансплантации реиннервированного химерного кожно-мышечного лоскута из бассейна торакодорзальной артерии при реконструкции языка: клинический пример / А. В. Мордовский, А. П. Поляков, М. В.

Ратушный, И. В. Ребрикова // Вопросы реконструктивной и пластической хирургии. - 2020. - Т. 23, № 3(74). - С. 84-91.

12. Мордовский А. В. Микрохирургическая аутотрансплантация после гемиглоссэктомии у онкологических больных: серия клинических примеров и обзор литературы / А. В. Мордовский, А. П. Поляков, М. В. Ратушный [и др.] // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2023. - Т. 12, № 4. - С. 42-49.

13. Мудунов А. М. К вопросу об оптимальной последовательности терапии пациентов с рецидивирующим/метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи в свете результатов исследования TPExtreme (GORTEC 2014-01) / А. М. Мудунов // Опухоли головы и шеи. - 2021 - Т. 11, № 4. - С.58-63.

14. Мусин Ш. И. Сравнительный анализ границ резекций в зависимости от метода устранения дефекта при раке слизистой полости рта / Ш. И. Мусин, К. В. Меньшиков, А. В. Султанбаев [и др.] // Опухоли головы и шеи. - 2023. - Т. 13, № 4. - С. 10-8.

15. Поляков А. П. Комбинированное лечение местно-распространенного рака полости рта с одномоментной микрохирургической реконструкцией языка / А. П. Поляков, А. В. Мордовский, И. В. Ребрикова [и др.] // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2022. - Т. 11, № 2. - С. 57-61.

16. Ратушный М. В. Клинический случай одномоментного устранения двух разносторонних дефектов полости рта тонкокишечным аутотрансплантатом / М. В. Ратушный, И. В. Новикова, А. П. Поляков [и др.] // Пластическая хирургия и эстетическая медицина. - 2024. - № 3. - С. 7985.

17. Ратушный М. В. Применение висцеральных аутотрансплантатов для реконструкции тканей полости рта и устранения ксеростомии у онкологических пациентов: серия клинических примеров и морфологическое исследование / М. В. Ратушный, А. П. Поляков, И. В. Ребрикова [и др.] // Пластическая хирургия и эстетическая медицина. - 2023. - № 2. - С. 5-16.

18. Смык Д. И. Повторная лучевая терапия в лечении рецидивов опухолей головы и шеи. Обзор литературы / Д. И. Смык, И. А. Гулидов, К. Б. Гордон // Радиация и риск (Бюллетень Национального радиационно-эпидемиологического регистра). - 2023. - Т. 32, № 1. - С. 72-92.

19. Федотенко С. П. Послеоперационные осложнения и выживаемость у больных раком полости рта и ротоглотки, оперированных по поводу остаточной опухоли или рецидива после лучевой терапии / С. П. Федотенко, О. А. Жарков // Опухоли головы и шеи. - 2011. - №1. - С. 31-36.

20. Akali N. R. Prior chemoradiotherapy and pathological perineural invasion predict the survival outcomes of salvage surgery in head and neck squamous cell carcinoma / N. R. Akali, R. Buggaveeti , S. V. Sukumaran [et al.] // Head Neck. - 2021. - Vol. 43, N 3. - P.874-883

21. Albano D. Oral squamous cell carcinoma: features and medico-legal implications of diagnostic omission / D. Albano, A. Argo, G .Bilello [et al.] // Case Rep Dent. - 2024. - Vol. 2024, - 2578271.

22. Alim N. Recurrence of oral squamous cell carcinoma in surgically treated patients at Khartoum Teaching Dental Hospital retrospective cross-sectional study / N. Alim, M. Elsheikh, A. A. Satti [et al.] // BMC Cancer. - 2024. - Vol. 24, N 1. - P. 781.

23. Al-Rawi N. H. Anatomical landscape of oral squamous cell carcinoma: A single cancer center study in UAE / N. H. Al-Rawi, I. Y. Hachim, M. Y. [et al.] // Heliyon. - 2023. - Vol. 9, N 5. - e15884.

24. Altay-Langguth A. Re-irradiation with concurrent and maintenance nivolumab in locally recurrent and inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck: a single-center cohort study / A. Altay-Langguth, P. Balermpas, C. Brandts [et al.] // Clin Transl Radiat Oncol. - 2021. - Vol. 28. -P. 71-78.

25. Alterio D. Reirradiation of head and neck squamous cell carcinomas: a pragmatic approach-part I: prognostic factors and indications to treatment / D. Alterio, M. Zaffaroni, P. Bossi [et al.] // Radiol Med. - 2024. - Vol. 129, N 1. - P. 160-173.

26. Alterio D. Reirradiation of head and neck squamous cell carcinomas: a pragmatic approach, part II: radiation technique and fractionations // D. Alterio, M. Zaffaroni, P. Bossi [et al.] // Radiol Med. -2023. - Vol. 128, N 8. - P. 1007-1021.

27. Amendola F. Soft palate reconstruction with free jejunum flap: Impact on the velopharyngeal insufficiency / F. Amendola, D. Spadoni, L. Losco [et al.] // J Plast Reconstr Aesthet Surg. - 2022. -Vol. 75, N 8. - P. 2684-2690.

28. Andratschke N. Reirradiation - still navigating uncharted waters? / N. Andratschke, J. Willmann, A. L. Appelt [et al.] // Clin Transl Radiat Oncol. - 2024 - Vol.49. - 100871.

29. Arun I. Lymph node characteristics and their prognostic significance in oral squamous cell carcinoma / I. Arun, N. Maity, S. Hameed [et al.] // Head Neck. - 2021. - Vol. 43, N 2. - P. 520-533.

30. Awan M. J. Final results of a multi-institutional phase II trial of reirradiation with concurrent weekly cisplatin and cetuximab for recurrent or second primary squamous cell carcinoma of the head and neck / M. J. Awan, L. Nedzi , D. Wang [et al.] // Ann Oncol. - 2018. - Vol. 29, N 4. - P. 9981003.

31. Baek C. H. Free flap outcome of salvage surgery compared to primary surgery for head and neck defects: a propensity score analysis / C. H. Baek, W. R. Park, N. Y Choi [et al.] // Oral Oncol. -2016. - Vol. 62 - P. 85-89.

32. Bajwa M. S. The relevance of surgical margins in clinically early oral squamous cell carcinoma / M. S. Bajwa, D. Houghton, K. Java [et al.] // Oral Oncol. - 2020 - Vol. 110. - 104913.

33. Beddok A. Curative high-dose reirradiation for patients with recurrent head and neck squamous cell carcinoma using IMRT or proton therapy: outcomes and analysis of patterns of failure / A. Beddok, C. Saint-Martin, S. Krhili [et al.] // Head Neck. - 2022. - Vol. 44, N 11. - P. 2452-2464.

34. Belfiore M. P. Recurrent Versus Metastatic Head and Neck Cancer: An Evolving Landscape and the Role of Immunotherapy / M. P. Belfiore, V. Nardone, I. D'Onofrio [et al.] // Biomedicines. -2024. - Vol. 12, N 9. - 2080.

35. Bin X. Surgical anatomy of the submental artery perforator flap and assessment for application in postoperative reconstruction following oral cancer surgery: a prospective clinical study / X. Bin, X. Wu, L. Huang [et al.] // Int J Oral Maxillofac Surg. - 2021. - Vol. 50. - P. 879886

36. Binmadi N. Perineural invasion is a significant prognostic factor in oral squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis / N. Binmadi, N. Alsharif, S. Almazrooa [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2023. - Vol. 13, N 21. - 3339.

37. Blatt S. Tumor recurrence and follow-up intervals in oral squamous cell carcinoma / S. Blatt, M. Krüger, K. Sagheb [et al.] // J Clin Med. - 2022. - Vol. 11, N 23. - 7061.

38. Borsetto D. Factors affecting prognosis in locoregional recurrence of oral squamous cell carcinoma / D. Borsetto, J. A. Higginson, A. Aslam [et al.] // J Oral Pathol Med. - 2019. - Vol. 48, N 3. - P. 206-213.

39. Borsetto D. The risk of recurrence in surgically treated head and neck squamous cell carcinomas: a conditional probability approach / D. Borsetto, M. Sethi, J. Polesel [et al.] // Acta Oncol. - 2021. - Vol. 60, N 7. - P. 942-947.

40. Brennan P. A. Surgical tumour margins and their significance in oral squamous cell carcinoma / P. A. Brennan , F. Dylgjeri, R. D. Coletta [et al.] // J Oral Pathol Med. - 2022. - Vol. 51, N 4. - P. 311-314.

41. Bulbul M. G. Salvage surgery for recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: systematic review and meta-analysis. / M. G. Bulbul, T. J. Genovese, K. Hagan [et al.] // Head Neck. -2022. - Vol. 44, N 1. - P. 275-285.

42. Bussu F. Interventional radiotherapy (brachytherapy) for re-irradiation of recurrent head and neck malignancies: oncologic outcomes and morbidity / F. Bussu, B. Fionda, M. Rigante [et al.] // Acta Otorhinolaryngol Ital. - 2024 - Vol. 44, S 1. - P. S28-S36.

43. Calabrese L. Systematic review of minimally-invasive reconstructive options for oral cavity defects / L. Calabrese, E. Fazio, S. Bassani [et al.] // Acta Otorhinolaryngol Ital. - 2024. -Vol. 44, S 1. - P. S42-S57.

44. Cao L-M. Lymph node metastasis in oral squamous cell carcinoma: Where we are and where we are going / L-M. Cao, N-N. Zhong, Z-Z. Li [et al.] // Clin Transl Disc. - 2023. - Vol. 3. - P. 1-18.

45. Capote-Moreno A. Oral squamous cell carcinoma: epidemiological study and risk factor assessment based on a 39-year series / A. Capote-Moreno, P. Brabyn, M. F. Muñoz-Guerra [et al.] // Int J Oral Maxillofac Surg. - 2020. - Vol. 49, N 12. - P. 1525-1534.

46. Carey R. M. Nodal metastasis in surgically treated oral cavity squamous cell carcinoma / R. M. Carey, V. J. Anagnos, A. Prasad [et al.] // ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. - 2023. - Vol. 85, N 6.

- P. 348-359.

47. Chang C. W. Incidence and prognostic significance of extranodal extension in isolated nodal recurrence of oral squamous cell carcinoma. / C. W. Chang, C. Wang, C. J. Lu [et al.] // Radiother Oncol. - 2022. - Vol. 167. - P. 81-88.

48. Chang J. H. Locoregionally recurrent head and neck squamous cell carcinoma: incidence, survival, prognostic factors, and treatment outcomes / J. H. Chang, C. C. Wu, K. S. Yuan [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, N 33. - P. 55600-55612.

49. Chang K. Free tissue reconstruction in the "vessel-depleted" neck: a multi-institutional cohort study / K. Chang, K. E. Akakpo, E. M. Graboyes [et al.] // Microsurgery. - 2023. - Vol. 43, N 3. - P. 205-212.

50. Chen A. M. Re-irradiation versus systemic therapy for the management of local-regionally recurrent head and neck cancer / A. M. Chen, J. P. Harris, R. Nabar [et al.] // Radiother Oncol. - 2024.

- Vol. 196. - 110278.

51. Chen H. Salvage surgery in oral and maxillofacial surgery: oral and oropharyngeal cancer / H. Chen, Z. Liu, Y. He // J. Oral Maxillofac. Surg. Med. Pathol. - 2023. - Vol. 35, N 1. - P. 1-7.

52. Chen T. C. Outcomes of salvage treatment in patients with recurrent oral squamous cell carcinoma / T. C. Chen, T. H. Lo, H. C. Huang [et al.] // Head Neck. - 2021. - Vol. 43, N 12. - P. 3764-3774.

53. Chen Y. C. Outcomes of re-irradiation for oral cavity squamous cell carcinoma / Y. C. Chen, K. H. Fan, C. Y. Lin [et al.] // Biomed J. - 2022. - Vol. 45, N 6. - P. 940-947.

54. Chen Y. Surgical margins in head and neck squamous cell carcinoma: A narrative review / Y. Chen, N. N. Zhong, L. M. Cao [et al.] // Int J Surg. - 2024. - Vol. 110, N 6. - P. 3680-3700.

55. Choi S. Lymphovascular invasion: traditional but vital and sensible prognostic factor in early gastric cancer / S. Choi, J. H. Song, S. Lee [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2021. - Vol. 28, N 13. - P. 8928-8935

56. Chung E. J. Clinical outcomes and prognostic factor analysis after salvage surgery for recurrent squamous cell carcinoma of the oral cavity / E. J. Chung, M. W. Park, K. H. Kwon, Y. S. Rho // Int J Oral Maxillofac Surg. - 2020. - Vol. 49, N 3. - P. 285-291.

57. Contrera K. J. Outcomes for recurrent oral cavity squamous cell carcinoma / K. J. Contrera, M. E. Zafereo, D. Yaniv [et al.] // Oral Oncol. - 2022. - Vol. 134. - 106127.

58. D. K. Evaluation of resection margins in oral squamous cell carcinoma / K. D., T. P., S. L. [et al.] // Acta Chir Plast. - 2023. - Vol. 64, N 3-4. - P. 110-115.

59. Dekerle L. Long-term survival after head and neck cancer surgery with immediate free flap reconstruction / L. Dekerle, S. Cortese, J. Salleron [et al.] // Ann. De. Chir. Plast. EsthETique. - 2021. - Vol. 66. - P. 357-363.

60. Delerue C. Stereotactic reirradiation in the treatment of head and neck cancers: a retrospective study on the long-term experience of the Oscar Lambret Center / C. Delerue, D. Pasquier, E. Bogart [et al.] // Radiother Oncol. - 2024. - Vol. 190. - 110029.

61. Dhondge R. Lingual artery as the recipient vessel of choice in patients requiring a second or third free flap in recurrent oral cancers and vessel-depleted neck: a 5-year experience in a single institute / R. Dhondge, M. Hussain, A. Singh, R. Nagarkar // Indian J Plast Surg. - 2023. - Vol. 56, N 6. - P. 494-498.

62. Diao K. Stereotactic body ablative radiotherapy for reirradiation of small volume head and neck cancers is associated with prolonged survival: large, single-institution, modern cohort study / K. Diao, T. P. Nguyen, A. C. Moreno [et al.] // Head Neck. - 2021. - Vol. 43, N 11. - P. 3331-3344.

63. Doll C. Pattern of cervical lymph node metastases in squamous cell carcinoma of the upper oral cavity - how to manage the neck / C. Doll, F. Mrosk, J. Wuester [et al.] // Oral Oncol. - 2022. - Vol. 130. - P. 105898.

64. Durrani Z. A study of prognostic significance of perineural invasion in oral squamous cell carcinoma / Z. Durrani, S. Khalid, O. Bashir, K. Khan // On J Dent Oral Health. - 2021. - Vol. 4. - 6.

65. Faraji F. Evolving treatment paradigms in recurrent and metastatic head and neck squamous cell carcinoma: the emergence of immunotherapy / F. Faraji, E. E.W. Cohen, T. W. Guo // Transl Cancer Res. - 2023. - Vol. 12, No. 5. - P. 1353-1358.

66. Farsi S. Oncologic outcomes of salvage surgery in recurrent oral tongue squamous cell carcinoma / S. Farsi, S. Amole, D. King [et al.] // Cureus. - 2024. - Vol. 16, N. 4. - e58403.

67. Fatani B. Facial reconstruction using facial artery myomucosal flap: a comprehensive review / B. Fatani, A. I. Alhilal, H. H. Alzahrani [et al.] // Cureus. - 2023. - Vol. 15, N. 7. - e42060.

68. Feng A. L. Revisiting pedicled latissimus dorsi flaps in head and neck reconstruction: contrasting shoulder morbidities across mysofascial flaps / A. L. Feng, H. B. Nasser, A. J. Rosko [et al.] // Plast Aesthet Res. - 2021. - Vol. 8. - P. 1-15.

69. Feng Z. Neck recurrence of oral squamous cell carcinoma in unusual sites: retrospective study of 1658 cases / Z. Feng, L. X. Niu, J. Y. Zhang [et al.] // Head Neck. - 2016. - Vol. 38, Suppl 1. - P. E680-E686.

70. Forastiere NCCN practice guidelines for head and neck cancer / A. Forastiere, H. Goepfert, D. Goffinet [et al.] // Oncology. - 1998. - Vol. 12(7A). - P. 39-147.

71. Fowler J. Surgical margins of the oral cavity: is 5 mm really necessary? / J. Fowler, Y. Campanile, A. Warner [et al.] // J Otolaryngol Head Neck Surg. - 2022. - Vol. 51. - P. 38.

72. Gamez M. E. A systematic review on re-irradiation with charged particle beam therapy in the management of locally recurrent skull base and head and neck tumors / M. E. Gamez, S. H. Patel, L. A. McGee [et al.] // Int J Part Ther. - 2021. - Vol. 8, N 1. - P. 131-154.

73. Gao W. Extranodal extension in bilateral cervical metastases: a predictor of undesirable survival outcomes despite aggressive salvage treatment in oral cancer patients / W. Gao, Y. Hu, D. Zhu [et al.] // J Cancer. - 2021. - Vol. 12, N 19. - P. 5848-5863.

74. Giger R. Outcome of salvage therapy in isolated regional recurrence in head and neck squamous cell carcinoma / R. Giger, R. Fink, M. Dematte [et al.] // Laryngoscope. - 2021. - Vol. 131, N 1. - P. 67-72.

75. Gilbert H. Recurrence patterns in squamous cell carcinoma of the oral cavity, pharynx, and larynx / H. Gilbert, A. R. Kagan // J Surg Oncol. - 1974. - Vol. 6. - P. 357-380.

76. Gillenwater A. M. Outcomes for recurrent oral cavity squamous cell carcinoma / A. M. Gillenwater, E. Y. Hanna, R. S. Weber [et al.] // Oral Oncol. - 2022. - Vol. 134. - P. 106127.

77. Gillison M. L. Long-term outcomes with nivolumab as first-line treatment in recurrent or metastatic head and neck cancer: subgroup analysis of CheckMate 141 / M. L. Gillison, G. Blumenschein, J. Fayette [et al.] // Oncologist. - 2022. - Vol. 27, N 2. - P. e194-e198.

78. González-García R. The role of salvage surgery in oral squamous cell carcinoma / R. González-García // Plast Aesthet Res. - 2016. - Vol. 3. - P. 189-196.

79. Goswami P. R. Perineural invasion (PNI) definition, histopathological parameters of PNI in oral squamous cell carcinoma with molecular insight and prognostic significance / P. R. Goswami, G. Singh // Cureus. - 2023. - Vol. 15, N 6. - e40165.

80. Goto M. Prognostic factors and outcomes for salvage surgery in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the tongue / M. Goto, N. Hanai, T. Ozawa [et al.] // Asia-Pac. J. Clin. Oncol. - 2016. - Vol. 12, N 1. - P. e141-e148.

81. Guigay J. Cetuximab, docetaxel, and cisplatin versus platinum, fluorouracil, and cetuximab as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous-cell carcinoma (GORTEC 2014-01 TPExtreme): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial / J. Guigay, A. Aupérin, J. Fayette [et al.] // Lancet Oncol. - 2021. - Vol. 22, N 4. - P. 463-475.

82. Hafström A. Predictors of survival in advanced oral cancers after salvage surgery with free tissue flap reconstruction / A. Hafström, P. Wahlberg, S. Klasson [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2023. - Vol. 280, N 6. - P. 2953-2964.

83. Hamoir M. Salvage surgery in recurrent head and neck squamous cell carcinoma: oncologic outcome and predictors of disease free survival / M. Hamoir, E. Holvoet, J. Ambroise [et al.] // Oral Oncol. - 2017. - Vol. 67. - P. 1-9.

84. Hamoir M. The current role of salvage surgery in recurrent head and neck squamous cell carcinoma / M. Hamoir, S. Schmitz, C. Suarez [et al.] // Cancers (Basel). - 2018. - Vol. 10, N 8. -267.

85. Hanna G. J. Neoadjuvant and adjuvant nivolumab and lirilumab in patients with recurrent, resectable squamous cell carcinoma of the head and neck / G. J. Hanna, A. O'Neill, K. Y. Shin [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2022. - Vol. 28, N 3. - P. 468-478.

86. Harrington K. J. Efficacy and safety of nivolumab plus ipilimumab vs nivolumab alone for treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: the phase 2 CheckMate 714 randomized clinical trial / K. J. Harrington, R. L. Ferris, M. Gillison [et al.] // JAMA Oncol. - 2023. - Vol. 9, N 6. - P. 779-789.

87. Harrington K. J. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab in recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): subgroup analysis by pattern of disease recurrence / K.J. Harrington, E.E.W. Cohen, D. Soulieres [et al.] // Oral Oncol. - 2023. - Vol. 147. - 106587.

88. Harrington K. J. Pembrolizumab with or without chemotherapy in recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: updated results of the phase III KEYNOTE-048 study / K. J. Harrington, B. Burtness, R. Greil [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2023. - Vol. 41, N 4. - P. 790-802.

89. Hartl D. M. Review of outcomes after salvage surgery for recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / D. M. Hartl, J. Guerlain, P. Gorphe [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, No. 19. - 4692.

90. Hasegawa T. Multi-center retrospective study of the prognosis and treatment outcomes of Japanese oral squamous cell carcinoma patients with single lymph node metastasis and extra nodal extension / T. Hasegawa, S. Yanamoto, M. Otsuru [et al.] // J. Surg. Oncol. - 2018. - Vol. 117, N 8. -P. 1736-1743.

91. Hasegawa T. Time to recurrence associated with poor prognosis in Japanese oral squamous cell carcinoma patients / T. Hasegawa, E. Kobayashi, R. Amano [et al.] // J. Maxillofac. Oral Surg. - 2022. - Vol. 21, N 3. - P. 856-864.

92. Hassan N. H. Risk factors associated with disease recurrence in patients with T4 staged squamous cell carcinoma of the oral cavity treated with surgery and postoperative radiotherapy / N. H. Hassan, B. Ayub, T. A. Qureshi [et al.] // J. Pak. Med. Assoc. - 2022. - Vol. 72, N 12. - P. 2399-2403.

93. Hayashi Y. Re-irradiation using proton beam therapy combined with weekly intra-arterial chemotherapy for recurrent oral cancer / Y. Hayashi, T. Nakamura, K. Mitsudo [et al.] // Asia-Pac. J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 13, N 5. - P. e394-e401.

94. He Y. Salvage surgery for patients with residual/persistent diseases after improper or insufficient treatment of oral squamous cell carcinoma: can we rectify these mistakes? / Y. He, Z. Liu, S. Sheng [et al.] // BMC Cancer. - 2021. - Vol. 21. - 878.

95. Herle P. Preoperative radiation and free flap outcomes for head and neck reconstruction: a systematic review and meta-analysis / P. Herle, L. Shukla, W. A. Morrison, R. Shayan // ANZ J. Surg.

- 2015. - Vol. 85, N 3. - P. 121-127.

96. Higaki M. Extranodal extension in oral squamous cell carcinoma: clinical and histopathological analysis / M. Higaki, K. Koizumi, T. Ando [et al.] // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. -2024. - Vol. 137, N 6. - P. 632-639.

97. Ho A. S. Decision making in the management of recurrent head and neck cancer / A. S. Ho, D. H. Kraus, I. Ganly [et al.] // Head Neck. - 2014. - Vol. 36, N 1. - P. 144-151.

98. Ho A. S. Metastatic lymph node burden and survival in oral cavity cancer / A. S. Ho, S. Kim, M. Tighiouart [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 35, N 31. - P. 3601-3609.

99. Hsu C. L. Prognostic impact of bridge or neoadjuvant induction chemotherapy in patients with resected oral cavity cancer: a nationwide cohort study / C. L. Hsu, Y. W. Wen, H. M. Wang [et al.] // Cancer Med. - 2024. - Vol. 13, N 15. - e70061.

100. Huang M. Contralateral facial artery myomucosal island flap for the reconstruction of T2-T3 oncologic oral defects / M. Huang, P. Li, L. Yang, Y. Xiao [et al.] // Front. Oncol. - 2024. - Vol. 14. -1393687.

101. Huang Q. Contralateral facial artery myomucosal island flap for the reconstruction of T2-T3 oncologic oral defects / M. Huang, P. Li, L. Yang, Y. Xiao [et al.] // Front. Oncol. - 2024. - Vol. 14. -1393687.

102. Huber G. F. Opportunities and limits in salvage surgery in persistent or recurrent head and neck squamous cell carcinoma / G. F. Huber // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13, N 10. - 2457.

103. Iacoviello P. Optimization of vascular supply in free flaps for head and neck reconstruction: analysis of a young team's experience / P. Iacoviello, S. Bacigaluppi, S. Callegari [et al.] // Front. Surg.

- 2022. - Vol. 9. - 912010.

104. Ionna F. Recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: a big and intriguing challenge which may be resolved by integrated treatments combining locoregional and systemic therapies / F. Ionna, P. Bossi, A. Guida [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13, N 10. -2371.

105. Janot F. Randomized trial of postoperative reirradiation combined with chemotherapy after salvage surgery compared with salvage surgery alone in head and neck carcinoma / F. Janot, D. de Raucourt, E. Benhamou [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 34. - P. 5518-5523.

106. Jung T. Y. Salvage surgery with second free flap reconstruction for recurrent oral squamous cell carcinoma / T. Y. Jung, K. W. Sung, S. Y. Park [et al.] // Heliyon. - 2020. - Vol. 6, N 6. - e04014.

107. Kang Z. Progression and postoperative complications of osteoradionecrosis of the jaw: a 20-year retrospective study of 124 non-nasopharyngeal cancer cases and meta-analysis / Z. Kang, T. Jin, X. Li [et al.] // BMC Oral Health. - 2022. - Vol. 22. - 213.

108. Katna R. Clinical outcomes for microvascular reconstruction in oral cancers: experience from a single surgical centre / R. Katna, G. Naik, F. Girkar [et al.] // Ann. R. Coll. Surg. Engl. - 2023. - Vol. 105, N 3. - P. 247-251.

109. Khan N. The role of salvage surgery with interstitial brachytherapy for the management of regionally recurrent head and neck cancers / N. Khan, M. Clemens, J. Liu [et al.] // Cancers Head Neck. - 2019. - Vol. 4. - 4.

110. Kim H. W. A systematic review of therapeutic outcomes following treatment of squamous cell carcinoma of the retromolar trigone / H. W. Kim, M. Y. Kim, C. H. Kim // J. Korean Assoc. Oral Maxillofac. Surg. - 2021. - Vol. 47, N 4. - P. 291-314.

111. Kim J. Selection of ideal candidates for surgical salvage of head and neck squamous cell carcinoma: effect of the Charlson-age comorbidity index and oncologic characteristics on 1-year survival and hospital course / J. Kim, S. Kim, W. G. Albergotti [et al.] // JAMA Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2015. - Vol. 141, N 12. - P. 1059-1065.

112. Komanduri S. K. Free gastric flap for oral reconstruction - a feasibility study in oral defects / S. K. Komanduri, D. Hormuzdi, S. S. Desai [et al.] // Indian J. Surg. Oncol. - 2021. - Vol. 12, N 1. - P. 172-176.

113. Kostrzewa J. P. Outcomes of salvage surgery with free flap reconstruction for recurrent oral and oropharyngeal cancer / J. P. Kostrzewa, W. P. Lancaster, T. A. Iseli [et al.] // Laryngoscope. -2010. - Vol. 120, N 2. - P. 267-272.

114. Koukourakis I. M. Anti-PD-1 immunotherapy with dose-adjusted ultra-hypofractionated reirradiation in patients with locoregionally recurrent head and neck cancer / I. M. Koukourakis, A. G. Giakzidis, M. I. Koukourakis // Clin. Transl. Oncol. - 2023. - Vol. 25, N 10. - P. 3032-3041.

115. Kowalski L. P. Results of salvage treatment of the neck in patients with oral cancer / L. P. Kowalski // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2002. - Vol. 128. - P. 58-62.

116. Lai C. S. Recipient vessel selection for multiple free flap transfers in head and neck reconstruction at different periods / C. S. Lai, C. H. Shen, Y. T. Chang [et al.] // Microsurgery. - 2021. - Vol. 41, N 5. - P. 438-447.

117. Lakshminarayana G. Choice of regional flaps for oral cancer defects: relevance in current era / G. Lakshminarayana, S. Venkitachalam, C. S. Mani // J. Maxillofac. Oral Surg. - 2021. - Vol. 20, N 2. - P. 246-251.

118. Langer C. J. Phase II study of low-dose paclitaxel and cisplatin in combination with split-course concomitant twice-daily reirradiation in recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: results of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 9911 / C. J. Langer, J. Harris, E. M. Horwitz [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, N 30. - P. 4800-4805.

119. Leddon J. L. Phase II trial of adjuvant nivolumab following salvage resection in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / J. L. Leddon, S. Gulati, S. Haque [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2022. - Vol. 28, N 16. - P. 3464-3472.

120. Lee H. I. Re-irradiation for recurrent or second primary head and neck cancer / H. I. Lee, J. H. Kim, S. H. Ahn [et al.] // Radiat. Oncol. J. - 2021. - Vol. 39, N 4. - P. 279-287.

121. Lee J. Reirradiation with intensity-modulated radiation therapy for recurrent or secondary head and neck cancer: meta-analysis and systematic review / J. Lee, I. S. Shin, W. C. Kim [et al.] // Head Neck. - 2020. - Vol. 42, N 9. - P. 2473-2485.

122. Lee O. H. Clinical outcome of salvage surgery in patients with recurrent oral cavity cancer: a systematic review and meta-analysis / O. H. Lee, J. Bang, G. J. Kim [et al.] // Head Neck. - 2024. -Vol. 46, N 11. - P. 2901-2909.

123. Li J. Prognostic value of perineural invasion in oral tongue squamous cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis / J. Li, S. Liu, Z. Li [et al.] // Front. Oncol. - 2021. - Vol. 11. -683825.

124. Li Y. Current radiotherapy for recurrent head and neck cancer in the modern era: a state-of-the-art review / Y. Li, Y. Jiang, B. Qiu [et al.] // J. Transl. Med. - 2022. - Vol. 20, N 1. - 566.

125. Liao C. T. Optimizing margin status for improving prognosis in patients with oral cavity squamous cell carcinoma: a retrospective study from the two highest-volume Taiwanese hospitals / C. T. Liao, L. Y. Lee, S. R. Lee [et al.] // Front. Oncol. - 2022. - Vol. 12. - 1019555.

126. Liao C. T. Outcome analysis of patients with oral cavity cancer and extracapsular spread in neck lymph nodes / C. T. Liao, L. Y. Lee, S. F. Huang [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2011. - Vol. 81, N 4. - P. 930-937.

127. Liao C. T. Salvage therapy in relapsed squamous cell carcinoma of the oral cavity: how and when? / C. T. Liao, J. T. Chang, H. M. Wang [et al.] // Cancer. - 2008. - Vol. 112. N. 1. - P. 94-103.

128. Lin Y. S. Free colon tissue transfer for the management of xerostomia in head and neck cancer patients: a bacteriological study and clinical case series / Y. S. Lin, S. A. Mousavi, H. C. Chen // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. - 2022. - Vol. 75, N 8. - P. 2676-2683.

129. Ling D. C. Risk of severe toxicity according to site of recurrence in patients treated with stereotactic body radiation therapy for recurrent head and neck cancer / D. C. Ling, J. A. Vargo, R. L. Ferris [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2016. - Vol. 95, N 3. - P. 973-980.

130. Liu M. Pectoralis major myocutaneous flap for head and neck defects in the era of free flaps: harvesting technique and indications / M. Liu, W. Liu, X. Yang [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7. -46256.

131. Liu S. A. Impact of recurrence interval on survival of oral cavity squamous cell carcinoma patients after local relapse / S. A. Liu, Y. K. Wong, J. C. Lin [et al.] // Otolaryngol. Head Neck Surg. -2007. - Vol. 136. - P. 112-118.

132. Llansana A. PATH classification: a proposal for patients with HNSCC treated with salvage surgery / A. Llansana, D. V. Porcuna, R. Vasquez [et al.] // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2025. -Vol. 282, N 2. - P. 971-979.

133. Lu H. J. Preoperative prediction model to evaluate salvage surgery in patients with recurrent or second primary oral cavity squamous cell carcinoma / H. J. Lu, C. Y. Peng, H. C. Tseng [et al.] // Oral Oncol. - 2022. - Vol. 131. - 105951.

134. Luginbuhl A. Multi-institutional study validates safety of intraoperative cesium-131 brachytherapy for treatment of recurrent head and neck cancer / A. Luginbuhl, A. Calder, D. Kutler [et al.] // Front. Oncol. - 2021. - Vol. 11. - 786216.

135. Lupato V. A pre-operative prognostic score for the selection of patients for salvage surgery after recurrent head and neck squamous cell carcinomas / V. Lupato, J. Polesel, F.B. La Torre [et al.] // Sci. Rep. - 2021. - Vol. 11, N 1. - 502.

136. Lupato V. Prognostic factors in salvage surgery for recurrent head and neck cancer: a systematic review and meta-analysis / V. Lupato, V. Giacomarra, S. Alfieri [et al.] // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2022. - Vol. 169. - 103550.

137. Mastronicola R. Current approaches to salvage surgery for head and neck cancer: a comprehensive review / R. Mastronicola, P. Le Roux, A. Casse [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. -Vol. 15, N 9. - 2625.

138. Matsumoto H. Morphological changes and durability of skin and mucosal flaps in intraoral and pharyngeal reconstructions: long-term follow-up and literature review for potential second carcinomas / H. Matsumoto, Y. Kimata, T. Ota [et al.] // Acta Med. Okayama. - 2021. - Vol. 75, N 6. - P. 725734.

139. Matsuo M. Interval to recurrence affects survival in recurrent head and neck squamous cell carcinoma / M. Matsuo, K. Hashimoto, R. Kogo [et al.] // Cancer Diagn. Progn. - 2024. - Vol. 4, N 5. - P. 658-666.

140. McCarn K. E. Second free tissue transfers in head and neck reconstruction / K. E. McCarn, T. Ghanem, J. Tartaglia [et al.] // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2008. - Vol. 139. - 525.

141. Melo-Alvim C. Radiotherapy, chemotherapy and immunotherapy - current practice and future perspectives for recurrent/metastatic oral cavity squamous cell carcinoma / C. Melo-Alvim, M. E. Neves, J. L. Santos [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2022. - Vol. 13, N 1. - 99.

142. Miao H. J. Oncologic safety of the pedicled submental island flap for reconstruction in oral tongue squamous cell carcinoma: an analysis of 101 cases / H. J. Miao, S. K. Sun, Y. Y. Tian [et al.] // Oral Oncol. - 2023. - Vol. 140. - 106395.

143. Miller H. Effect of preoperative radiation on free flap outcomes for head and neck reconstruction: an updated systematic review and meta-analysis / H. Miller, K. Bush, M. Delancy [et al.] // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. - 2022. - Vol. 75, N 2. - P. 743-752.

144. Mohamad I. Current treatment strategies and risk stratification for oral carcinoma / I. Mohamad, M. D. E. Glaun, K. Prabhash [et al.] // Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book. - 2023. - Vol. 43. - e389810.

145. Montero P. H. Cancer of the oral cavity / P. H. Montero, S. G. Patel // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2015. - Vol. 24, N 3. - P. 491-508.

146. Moratin J. Multiple sequential free flap reconstructions of the head and neck: a single-center experience / J. Moratin, D. Horn, M. Heinemann [et al.] // Plast. Reconstr. Surg. - 2021. - Vol. 148, N 5. - P. 791e-799e.

147. Mücke T. Recurrence interval affects survival after local relapse of oral cancer / T. Mücke, S. Wagenpfeil, M. R. Kesting [et al.] // Oral Oncol. - 2009. - Vol. 45. - P. 687-691.

148. Muzaffar J. Recent advances and future directions in clinical management of head and neck squamous cell carcinoma / J. Muzaffar, S. Bari, K. Kirtane, C. H. Chung // Cancers (Basel). - 2021. -Vol. 13, N 2. - 338.

149. Nandy K. Salvage surgery for recurrent carcinoma of the oral cavity: assessment of prognostic factors / K. Nandy, S. Rai, S. Bhatt [et al.] // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2022. - Vol. 51, N 5. - P. 602-611.

150. Narayana A. High-dose rate brachytherapy in recurrent and previously irradiated head and neck cancers - preliminary results / A. Narayana, G. N. Cohen, M. Zaider [et al.] // Brachytherapy. - 2007. - Vol. 6. - P. 157-163.

151. Nie Z. Nomograms to predict the prognosis in locally advanced oral squamous cell carcinoma after curative resection / Z. Nie, P. Zhao, Y. Shang, B. Sun // BMC Cancer. - 2021. - Vol. 21, N 1. -372.

152. Noothanapati N. R. Reconstruction in salvage surgery for head and neck cancers / N. R. Noothanapati, N. R. Akali, R. Buggaveeti [et al.] // Craniomaxillofac. Trauma Reconstr. - 2023. - Vol. 16, N 3. - P. 211-221.

153. Paderno A. Microvascular head and neck reconstruction after (chemo) radiation: facts and prejudices / A. Paderno, C. Piazza, L. Bresciani [et al.] // Curr. Opin. Otolaryngol Head Neck Surg. -2016. - Vol. 24, N 2. - P. 83-90.

154. Pannunzio S. Multimodality treatment in recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of head and neck: current therapy, challenges, and future perspectives / S. Pannunzio, A. Di Bello, D. Occhipinti [et al.] // Front. Oncol. - 2024. - Vol. 13. - 1288695.

155. Pazdrowski J. Pectoralis major myocutaneous flaps vs revascularised free tissue flaps following salvage surgery for recurrent head and neck cancer / J. Pazdrowski, P. Golusinski, M. Szewczyk [et al.] // Otolaryngol. Pol. - 2022. - Vol. 76, N 5. - P. 22-28.

156. Philip J. Submental island flap - should we be worried about lymph node transfer? An anatomical and histological study / J. Philip, K. Mizen, M. Singh [et al.] // Br. J. Oral Maxillofac. Surg. - 2023. - Vol. 61. - P. 221-226.

157. Polyakov A. P. Functional tongue and floor of mouth reconstruction with a chimeric flap after total glossectomy / A. P. Polyakov, A. V. Mordovskiy, M. V. Ratushnyy, I. V. Rebrikova // Oral Maxillofac Surg. - 2021. - Vol. 25, N 2. - P. 271-277.

158. Poncet P. Total laryngectomy for salvage in cancers of the glottic region / P Poncet // Laryngoscope. - 1975. - Vol. 85, N 9. - P. 1430-1434.

159. Prasad K. Trends in positive surgical margins in cT3-T4 oral cavity squamous cell carcinoma / K. Prasad, M. C. Topf, S. Clookey [et al.] // Otolaryngol Head Neck Surg. - 2023. - Vol. 169, N 5. -P. 1200-1207.

160. Puthawala A. Interstitial low-dose-rate brachytherapy as a salvage treatment for recurrent head-and-neck cancers: long-term results / A. Puthawala, A. M. Nisar Syed, S. Gamie [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2001. - Vol. 51, N 2. - P. 354-362.

161. Quadri P. Oral Cavity Reconstruction / P. Quadri, C. McMullen // Otolaryngol Clin North Am. - 2023. - Vol. 56, N 4. - P. 671-686.

162. Quer M. Salvage surgery in head and neck cancer: external validation of predictors of disease-specific survival / M. Quer, X. Leon, M. Casasayas [et al.] // Oral Oncol. - 2020. - Vol. 109. -104876.

163. Queyrel E. Reirradiation of squamous cell carcinoma of the head and neck with external photons: A practical review of the literature / E. Queyrel, A. Lapierre, Y. Pointreau [et al.] // Cancer Radiother. - 2024. - Vol. 28, N 6-7. - P. 580-585.

164. Quintana D. M. V. O. Prognostic impact of perineural invasion in oral cancer: a systematic review / D. M. V. O Quintana, R. A. Dedivitis, L. P. Kowalski // Acta Otorhinolaryngol. Ital. - 2022. -Vol. 42, N 1. - P. 17-25.

165. Rao Y. J. Integrating immunotherapy into multimodal treatment of head and neck cancer / Y. J. Rao, J. F. Goodman, F. Haroun [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, N 3. - 672.

166. Robbins K. T. Committee for neck dissection classification, american head and neck society. consensus statement on the classification and terminology of neck dissection / K. T. Robbins, A. R. Shaha, J. E. Medina [et al.] // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2008. - Vol. 134, N 5. - P. 536538.

167. Roesch J. Young DEGRO Group. Dose-escalated re-irradiation improves outcome in locally recurrent head and neck cancer - Results of a large multicenter analysis / J. Roesch, M. Oertel, S. Wegen [et al.] // Radiother Oncol. - 2023. - Vol. 181. - 109380.

168. Romesser P. B. Proton beam reirradiation for recurrent head and neck cancer: multi-institutional report on feasibility and early outcomes / P. B. Romesser, O. Cahlon, E. D. Scher [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2016. - Vol. 95, N 1. - P. 386-395.

169. Ross G. Second free flaps in head and neck reconstruction / G. Ross, T. M. Yla-Kotola, D. Goldstein [et al.] // J Plast Reconstr Aesthet Surg. - 2012. - Vol. 65, N 9. - P. 1165-1168.

170. Rudzianskas V. Reirradiation for patients with recurrence head and neck squamous cell carcinoma: a single-institution comparative study / V. Rudzianskas, A. Inciûra, S. Vaitkus [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2014. - Vol. 50, N 2. - P. 92-99.

171. Rudzianskas V. Reirradiation of recurrent head and neck cancer using high-dose-rate brachytherapy / V. Rudzianskas, A. Inciura, E. Juozaityte [et al.] // Acta Otorhinolaryngol Ital. - 2012. - Vol. 32, N 5. - P. 297-303.

172. Runnels J. Combining radiotherapy and immunotherapy in head and neck cancer / J. Runnels, J. R. Bloom, K. Hsieh [et al.] // Biomedicines. - 2023. - Vol. 11, N 8. - P. 2097.

173. Russo D. Development and validation of prognostic models for oral squamous cell carcinoma: a systematic review and appraisal of the literature / D. Russo, P. Mariani, V. C. A. Caponio [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13, N 22. - 5755.

174. Ruud Kjœr E. K. The impact of comorbidity on survival in patients with head and neck squamous cell carcinoma: a nationwide case-control study spanning 35 years / E. K. Ruud Kjœr, J. S. Jensen, K. K. Jakobsen [et al.] // Front Oncol. - 2021. - Vol. 10. - 617184.

175. Rwigema J. C. The impact of tumor volume and radiotherapy dose on outcome in previously irradiated recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck treated with stereotactic body radiation therapy / J. C. Rwigema, D. E. Heron, R. L. Ferris [et al.] // Am J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 34, N 4. - P 372-379.

176. Saba N. F. Intensity-modulated reirradiation therapy with nivolumab in recurrent or second primary head and neck squamous cell carcinoma: a nonrandomized controlled trial / N. F. Saba, S. J. Wong, T. Nasti [et al.] // JAMA Oncol. - 2024. - Vol. 10, N 7. - P. 896-904.

177. Sanabria A. Salvage surgery for head and neck cancer: a plea for better definitions / A. Sanabria, L. P Kowalski, A. R. Shaha [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2014. - Vol. 271. - P. 1347-1350.

178. Schettini A. V. Transverse cervical vessels as a recipient site for microvascular reconstruction in vessel-depleted necks: a safe option / A. V. Schettini, A. Modarressi, E. Ruegg [et al.] // JPRAS Open. - 2021. - Vol. 30. - P. 6-12.

179. Schultze-Mosgau S. Vascularization in the transition area between free grafted soft tissues and pre-irradiated graft bed tissues following preoperative radiotherapy in the head and neck region / S. Schultze-Mosgau, G. G. Grabenbauer, M. Radespiel-Tröger [et al.] // Head Neck. - 2002. - Vol. 24, N 1. - P. 42-51.

180. Schwartz G. J. Salvage treatment for recurrent squamous cell carcinoma of the oral cavity / G. J. Schwartz, R. H. Mehta, B. L. Wenig [et al.] // Head Neck. - 2000. - Vol. 22. - P. 34-41.

181. Scolari C. Re-irradiation for head and neck cancer: outcome and toxicity analysis using a prospective single institution database / C. Scolari, A. Buchali, A. Franzen [et al.] // Front Oncol. -2023. - Vol. 13. - 1175609.

182. Shetty K. S. R. Salvage surgery in recurrent oral squamous cell carcinoma / K. S. R Shetty, V. Kurle, P. Greeshma [et al.] // Front Oral Health. - 2022. - Vol. 2. - 815606.

183. Song D. Combination mode and optimization strategy of harvest procedure of anterolateral thigh chimeric perforator myocutaneous flap / D. Song, Z. Li, Y. Zhang // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. - 2023. - Vol. 37, N 2. - P. 180-184.

184. Soror T. Salvage high-dose-rate interventional radiotherapy (brachytherapy) combined with surgery for regionally relapsed head and neck cancers / T. Soror, J. Paul, C. Melchert [et al.] // Cancers (Basel). - 2023. - Vol. 15, N 18. - 4549.

185. Soulieres D. Pembrolizumab (pembro) vs standard-of-care (SOC) in previously treated recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): 6-year follow-up of KEYNOTE-040 / D. Soulieres, K. J. Harrington, C Le Tourneau [et al.] // Ann Oncol. - 2022. - Vol. 33, N 7. - 843.

186. Spencer S. A. Final report of RTOG 9610, a multi-institutional trial of reirradiation and chemotherapy for unresectable recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck / S. A. Spencer, J. Harris, R. H. Wheeler [et al.] // Head Neck. - 2008. - Vol. 30, N 3. - P. 281-288.

187. Struckmeier A. K. Improved recurrence rates and progression-free survival in primarily surgically treated oral squamous cell carcinoma - results from a German tertiary medical center / A. K. Struckmeier, M. Buchbender, R. Lutz [et al.] // Clin Oral Invest. - 2024. - Vol. 28. - 262.

188. Struckmeier A. K. Occult metastasis is no burden factor in oral squamous cell carcinoma patients when adhering to a standardized approach in neck dissection / A. K. Struckmeier, M. Buchbender, T. Moest [et al.] // Clin Oral Invest. - 2024. - Vol. 28, N 1. - 113.

189. Suh J. M. Head and neck reconstruction using free flaps: a 30-year medical record review / J. M. Suh, C. H. Chung, Y. J. Chang // Arch Craniofac Surg. - 2021. - Vol. 22, N 1. - P. 38-44.

190. Szewczyk M. Prognostic factors associated with successful salvage surgery in recurrent oral cancer. / M. Szewczyk, P. Golusinski, J. Pazdrowski [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2021. - Vol. 11. -1105.

191. Tan H. K. Salvage surgery after concomitant chemoradiation in head and neck squamous cell carcinomas - stratification for postsalvage survival / H. K. Tan, R. Giger, A. Auperin [et al.] // Head Neck. - 2010. - Vol. 32, N 2. - P. 139-147.

192. Tan Y. Oral squamous cell carcinomas: state of the field and emerging directions / Y. Tan, Z. Wang, M. Xu [et al.] // Int J Oral Sci. - 2023. - Vol. 15, N 1. - 44.

193. Tao Y. Randomized trial comparing two methods of re-irradiation after salvage surgery in head and neck squamous cell carcinoma: Once daily split-course radiotherapy with concomitant chemotherapy or twice daily radiotherapy with cetuximab / Y. Tao, L. Faivre, A. Laprie [et al.] // Radiother Oncol. - 2018. - Vol. 128, N 3. - P. 467-471.

194. Tham J. L. M. Stereotactic body radiotherapy in recurrent and oligometastatic head and neck tumours. / J. L. M. Tham, S. P. Ng, R. Khor [et al.] // J Clin Med. - 2024. - Vol. 13, N 11. - 3020.

195. Thariat J. Reconstructive flap surgery in head and neck cancer patients: an interdisciplinary view of the challenges encountered by radiation oncologists in postoperative radiotherapy / J. Thariat, F. Carsuzaa, A. Beddok [et al.] // Front Oncol. - 2024. - Vol. 14. - 1379861.

196. Tian Z. Salvage surgery for recurrent tongue cancer with contralateral neck metastasis / Z. Tian, S. Wang, R Xia [et al.] // J Oral Maxillofac Surg. - 2021. - Vol. 79, N 2. - P. 490-500.

197. Ting K. C. Perineural invasion/lymphovascular invasion double positive predicts distant metastasis and poor survival in T3-4 oral squamous cell carcinoma / K. C. Ting, T. L. Lee, W. Y. Li [et al.] // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11. - 19770.

198. Topkan E. Comment on: re-irradiation versus systemic therapy for the management of local-regionally recurrent head and neck cancer / E. Topkan, E. Somay, U. Selek // Radiother Oncol. - 2024. - Vol. 199. - 110467.

199. Tsai C. Y. Early relapse is an adverse prognostic factor for survival outcomes in patients with oral cavity squamous cell carcinoma: results from a nationwide registry study / C. Y. Tsai, Y. W. Wen, S. R. Lee [et al.] // BMC Cancer. - 2023. - Vol. 23, N 1. - P. 126.

200. Tupper C. Radical Wertheim as a salvage procedure. Patients with recurrence following initial definitive radiotherapy / C. Tupper // Am J Obstet Gynecol. - 1965. - Vol. 91. - P. 364-368.

201. van Weert S. Salvage surgery in head and neck cancer. / S. Van Weert, C.R. Leemans // Oral Dis. - 2021. - Vol. 27, N 1. - P. 117-124.

202. Vargo J. A. A multi-institutional comparison of SBRT and IMRT for definitive reirradiation of recurrent or second primary head and neck cancer / J. A. Vargo, M. C. Ward, J. J. Caudell [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2018. - Vol. 100, N 3. - P. 595-605.

203. Vermorken J. B. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer / J. B. Vermorken, R. Mesia, F. Rivera [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1116.

204. Vos J. L. FDG-PET accurately identifies pathological response early upon neoadjuvant immune checkpoint blockade in head and neck squamous cell carcinoma / J. L. Vos, C. L. Zuur, L. A. Smit [et al.] // Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2022. - Vol. 49, N 6. - P. 2010-2022.

205. Vos J. L. Neoadjuvant immunotherapy with nivolumab and ipilimumab induces major pathological responses in patients with head and neck squamous cell carcinoma / J. L. Vos, J. B. W. Elbers, O. Krijgsman [et al.] // Nat Commun. - 2022. - Vol. 12, N 1. - 7348.

206. Ward M. C. Multi-institution reirradiation (MIRI) collaborative. Refining patient selection for reirradiation of head and neck squamous carcinoma in the IMRT Era: a multi-institution cohort study by the MIRI collaborative / M. C. Ward, N. Riaz, J. J. Caudell [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2018. - Vol. 100, N 3. - P. 586-594.

207. Weckx A. Time to recurrence and patient survival in recurrent oral squamous cell carcinoma / A. Weckx, M. Riekert, A. Grandoch [et al.] // Oral Oncol. - 2019. - Vol. 94. - P. 8-13.

208. Williamson A. Functional and quality-of-life outcomes following salvage surgery for recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: a systematic review and meta-analysis / A. Williamson, F. Jashek-Ahmed, J. Hardman [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2023. - Vol. 280, N 10. - P. 4597-4618.

209. Wong A. The jaw-dropping costs of oral cavity cancer malpractice. / A. Wong, D. Zhu, J Tong [et al.] // Head & Neck. - 2021. - Vol. 43, N 10. - P. 2869-2875.

210. Xu H. Combination of radiotherapy and flap reconstruction for cancer treatments (Review). / H. Xu, Y. Liang, W Tang [et al.] // Mol Clin Oncol. - 2024. - Vol. 20, N 5. - 34.

211. Xu X. L. Novel prognostic nomograms for postoperative patients with oral cavity squamous cell carcinoma in the central region of China / X. L. Xu, J. H. Xu, J. Q. He [et al.] // BMC Cancer. -2024. - Vol. 24, N 1. - 730.

212. Xu Y. Virtual surgical planning/3D printing assisted fibula osteoseptocutaneous flap combined with anterolateral thigh flaps for extensive composite oromandibular defects reconstruction: a retrospective study of case series / Y. Xu, Y. Li, W. Xiao [et al.] // Front Bioeng Biotechnol. - 2023. -Vol. 11. - 1273318.

213. Yamazaki H. Re-irradiation for isolated neck recurrence in head and neck tumor: impact of rN category. / H. Yamazaki, G. Suzuki, N. Aibe [et al.] // Sci Rep. - 2024. - Vol. 14, N 1. - 3107.

214. Yosefof E. Recurrence and salvage treatment in patients with oral cancer / E. Yosefof, O. Hilly, S Stern [et al.] // Laryngoscope. - 2022. - Vol. 132, N 4. - P. 786-792.

215. Young K. Stratification of surgical margin distances by the millimeter on local recurrence in oral cavity cancer: a systematic review and meta-analysis. K. Young, H. Bulosan, C. C. Kida [et al.] / Head Neck. - 2023. - Vol. 45. - P. 1305-1314.

216. Zandberg D. P. A phase II trial of reirradiation combined with pembrolizumab in patients with locoregional inoperable recurrence or second primary squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) / D. P. Zandberg, J. R. Bauman, R. Mehra [et al.] // JCO. - 2024. - Vol. 42 (16 Suppl). - P. 6049-6049.

217. Zhang S. Advancements of radiotherapy for recurrent head and neck cancer in modern era / S. Zhang, N. Zeng, J. Yang [et al.] // Radiat Oncol. - 2023. - Vol. 18, N 1. - 166.

218. Zhang X. Y. Prognosis and nomogram prediction for patients with oral squamous cell carcinoma: a cohort study / X. Y. Zhang, S. Xie, D. C. Wang [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2023. -Vol. 13, N 10. - 1768.

219. Zhou B. An academic achievements visualization research since the 21st century: research on salvage surgery for head and neck cancer / B. Zhou, J. Cheng, K. Deng // Front Surg. - 2024. - Vol. 11. - 1378529.

220. Zhu J. Perineural invasion as a prognostic factor in head and neck squamous cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis / J. Zhu, R. Zhou, Y Wang, M. Yu // Acta Otolaryngol. - 2019. -Vol. 139. - P. 1038-1043.

221. Zittel S. Clinical outcome and prognostic factors in recurrent oral squamous cell carcinoma after primary surgical treatment: a retrospective study / S. Zittel, J. Moratin, D. Horn [et al.] // Clin Oral Investig. - 2022. - Vol. 26, N 2. - P. 2055-2064.

339

ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение А

а

есжтс оьд-сзо (\-ersion 3.0)

Мы хотим задать Вам несколько вопросов, касающихся Вас и Вашего здоровья. Пожалуйста, ответьте самостоятельно на все вопросы, обведя кружком номер ответа, наиболее точно отражающего Вашу ситуацию. Здесь нет "верных" или "неверных" ответов. Вся предоставленная Вами информация будет сохранена в тайне. Пожалуйста, укажите:

Ваши инициалы (первые буквы Ф.И.О.): Дату рождения (день, месяц, год): Сегодняшнюю дату (день, месяц, год):

I I I I I I I I I I I I I I

31 | | | | | | | | |

Не было

Слегка Сущест Очень -венно сильно

1. Испытываете лн Вы какие-нибудь затруднения прн выполнении работы, требующей значительных физических усилий, например, когда несете тяжелую хозяйственную сумку или чемодан?

2. Испытываете ли Вы какие-нибудь затруднения, совершая длительную прогулку?

3. Испытываете ли Вы какие-нибудь затруднения, совершая небольшую прогулку на улице?

4. Должны ли Вы проводить в постели или в кресле большую часть дня?

5. Требуется лн Вам помощь при приеме пищи, одевании, умывании или пользовании туалетом?

В течение последней недели:

6. Ограничивало ли Вас что-либо тем или иным образом прн выполнении Вами Вашей работы или других повседневных дел?

7. Ограничивало лн Вас что-либо тем или иным образом при занятиях любимым делом или иным проведением свободного времени?

8. Была ли у Вас одышка?

9. Была лн у Вас боль?

10. Нуждались ли Вы в отдыхе?

11. Был ли у Вас нарушен сон?

12. Было лн у Вас чувство слабости?

13. Было лн у Вас снижение аппетита?

Не было

Слегкя Сущест Очень -венно сильно

Пожалуйста, перейдите на следующую страницу.

Приложение Б

О

EORTC OLO-H&N35

Больные иногда сообщают о наличия перечисленных ниже симптомов или проблем. Пожалуйста укажите, в какой степени зги симптомы пли проблемы проявлялись у Вас на протяжении последней недели.

В течение последнем недели:

Не С'дегкя Сущест - Очень был венно сильно

31. Испытывали ли вы боли во рту ?

32. У вас болели челюсти ?

33. Испытывали ли бы повышенную чувствительность Борту?

34. Болело ли у вас горло?

35. Испытывали ли вы трудности при глотании жидкостей?

36. Испытывали ли вы трудности при глотании измельченной пищи?

37. Испытывали ли вы трудности при глотании твердой пищи?

38. Испытывали ли вы при глотании ощущение, что вы давитесь?

39. Были ли у вас проблемы с зубами?

40. Было ли вам трудно широко открыть рот?

41. Испытывали ли вы сухость во рту?

42. Была л 11 в аша слюна вязкой?

43. Испытывали лн вы проблемы с чувством обоняния?

44. Испытывали ли вы проблемы со вкусовыми ощущениями?

45. Был ли у вас кашель?

46. Испытывали ли вы хрипоту?

47. Чувствовали ли вы себя больным (-он)?

48. Не вызывал ли у вас беспокойства ваш собственный внешний вид?

Пожалуйста, перейдите па следующую страницу

В течение последней недели:

49. Было ли вам трудно сеть ?

50. Испытывали ли вы какие- либо неудобства во время еды в присутствии членов вашей семьи?

51. Испытывали ли вы какие - либо неудобства во время еды в присутствии других.людей ?

52. Были ли у вас проблемы с получением удовольствия от еды ?

53. Были ли у вас проблемы прп общении с другими людьми ?

54. Трудно лн сам было говорить по телефону?

55. Трудно ли вам было общаться с членами вашей семьи?

56. Трудно ли вам было общаться с вашими друзьями?

57. Чувствовали ли вы неловкость прп появлении в общественных местах?

58. Испытывали ли вы проблемы во время физических контактов с членами вашей семьи пли друзьями?

59. Испытывали ли вы падение интереса к половой активности?

60. Получали ли вы меньше удовольствия от занятия сексом?

В течение последней недели:

61. Пользовались ли вы болеутоляющими средствами ?

62. Употребляли ли вы какие бы то ни было пищевые добавки (кроме вптамплов)

63. Использовали ли вы пищевой зонд для принятия пищи?

64. Вы похудели?

65. Вы поправились?