Методы функциональной диагностики толерантности к нитропрепаратам тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Соловьева, Марина Владимировна

• Соловьева, Марина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Соловьева, Марина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Фармакологические свойства нитропрепатов.

1.2. Формирование концепции "толерантности к нитратам".

1.3. Толерантность к нитратам: определение, виды, терминология.

1.4.Современные представления о механизмах возникновения толерантности к нитратам.

1.5.Профилактика толерантности к нитратам.

1.6.Методы диагностики толерантности к нитратам.

ГЛАВА И.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Общая характеристика больных.

2. Методы исследования.

ГЛАВАШ. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Модификация и разработка малоэнергоемких функциональных тестов (МЭФТ).

2. Применение модифицированных и разработанных МЭФТ для диагностики толерантности к нитратам у больных ИБС.

2.1. Результаты проведения комплекса МЭФТ у больных со стабильной стенокардией.

2.2. Результаты проведения комплекса МЭФТ у больных с "синдромом толерантности" к нитратам.

2.3. Результаты применения МЭФТ у больных со стенокардией на фоне 4-х недельного лечения нитратами пролонгированного действия.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методы функциональной диагностики толерантности к нитропрепаратам»

Актуальность проблемы. На протяжении последнего столетия нитропрепараты продолжают оставаться одним из основных средств лечения больных ишемической болезнью сердца -ИБС [10,49,93].

Терапевтическое действие нитратов определяется мощной периферической вазодилатацией, за счет чего достигается гемодинамическая разгрузка сердца, нитраты улучшают кровоснабжение ишемизированных отделов миокарда и снижают функциональную активность тромбоцитов [33,58,90,188]. В настоящее время нитропрепараты явно незаслуженно "обделены" вниманием доказательной медицины, им отводится преимущественно симптоматическая роль в лечении ИБС, связанная со снятием и/или предупреждением ангинозной боли. Однако в период обострения заболевания эти препараты принимаются практически всеми больными [104,199].

Многолетний опыт применения нитратов позволил выделить основную проблему, возникающую при их применении - развитие толерантности, го есть обратимого снижения величины и продолжительности эффекта нитропрепаратов при длительном их применении [53,135,186].

Несмотря на то, что в настоящее время предложен целый ряд теорий, объясняющих причины развития и механизмы возникновения толерантности к нитратам (функциональная блокада 8Н-групп нитрорецепторов, вторичная активация симпатической и ренин-ангиотензиновой систем, внутрисосудистая задержка жидкости), на практике остается нерешенной проблема, связанная с ранним выявлением и количественной оценкой толерантности к нитратам [50,176,182]. Предложенное для этих целей парное стресс-тестирование больных не нашло своего примененния в практическом здравоохранении. До настоящего времени на практике используются субъективные клинические критерии наличия толерантности к нитратам.

Успешное разрешение проблемы толерантности к нитропрепапатам связывается с разработкой и внедрением в клиническую практику простых, информативных функциональных тестов, позволяющих выявить начальные стадии развития толерантности к нитратам и количественно оценивать выраженность толерантности для своевременного ее предупреждения.

Основным требованием к методам диагностики толерантности к нитратам несомненно должна явиться их безопасность, так как клинические проявления толерантности очень схожи с таковыми при нестабильной стенокардии. Последнее обосновало необходимость поиска малоэнергоемких функциональных тестов, позволяющих своевременно и без риска для больного распознать снижение эффективности нитропрепаратов. В настоящем исследовании в качестве гаких гестов были использованы ортостатическая проба, проба со статической нагрузкой малых групп мышц, проба с 6-минутной ходьбой, проба с нитроглицерином. Возможности применения этих методов для диагностики толерантности к нитратам остаются не изученными. Малые энергозатраты в процессе тестирования позволяют реально использовать принцип парного нагрузочного тестирования для выявления гемодинамических реакций в ответ на введение нитропрепарата.

Цель исследования.

Разработать методы диагностики толерантности к нитратам на основе применения малоэнергоемких функциональных тестов (МЭФТ).

Задачи исследования:

1. Изучить гемодинамические реакции при применении малоэнергоемких функциональных нагрузок (ортостатической пробы, пробы с изометрической нагрузкой малых групп мышц, пробы с 6-минутной ходьбой в аэробном режиме) и модифицировать методики их применения.

2. Разработать фармакологический тест с нитроглицерином и изучить возможность его применения для диагностики толерантности к нитратам.

3. Изучить возможности применения суточного бифункционального мониторирования ЭКГ и АД для диагностики толерантности к нитратам.

4. Разработать комплекс МЭФТ для диагностики толерантности к нитратам и определить его диагностическую значимость.

5. Разработать практические рекомендации по применению комплекса МЭФТ для диагностики толерантности к нитратам.

Научная новизна.

1. Получены новые доказательства возможности использования ранних (в течение первых 1-5 минут) гемодинамических реакций, развивающихся в ответ на МЭФТ для диагностики толерантности к нитротерапии.

2. Модифицированы известные малоэнергоемкие функциональные тесты и разработан диагностический комплекс МЭФТ и гемодинамические критерии толерантности к нитратам.

3. Показана высокая чувствительность и специфичность МЭФТ для диагностики толерантности к нитратам при комплексном применении тестов.

4. Получены новые данные о возможности применения суточного бифункционального мониторирования ЭКГ и АД для диагностики толерантности к нитратам.

5. Доказана безопасность применения разработанного комплекса МЭФТ для диагностики толерантности к нитротерапии.

Практическая значимость.

1. Разработаны и предложены простые, малоэнергоемкие, не требующие больших временных затрат и аппаратного обеспечения функциональные тесты для клинического применения в целях диагностики толерантности к нитратам.

2. Разработаны практические рекомендации по применению бифункционального мониторирования ЭКГ (сегмента 8Т) и АД для диагностики толеантности к нитратам.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику лечебной деятельности ГВВ№2, поликлиника №74 г. Москвы.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Соловьева, Марина Владимировна

ВЫВОДЫ.

1. Разработанные МЭФТ не являются стрессовыми, при их применении прирост двойного произведения (АДхЧСС:100) в 810 раз меньше, чем при дозированной физической нагрузке на тредмиле. Нагрузки с помощью МЭФТ легко переносятся больными, не приводят к развитию осложнений, побочных эффектов и являются безопасными для больных с тяжелой стенокардией как при однократном, так и при парном тестировании.

2. В целях диагностики толерантности к нитратам может быть использована оценка ранних (в течение первых 5-6 минут) гемодинамических реакций МЭФТ, что позволяет сократить более, чем в 2 раза временные затраты на проведение исследования и повысить его безопасность, сделать реально доступным парное применение тестов.

3. В качестве критерия толерантности к нитратам предлагается использовать показатель снижения ответной гемодинамической реакции АД и ЧСС до уровня 20% от первоначальной в ответ на парное применение малоэнергоемких функциональных тестов до и после приема нитропрепарата.

4. Наибольшей чувствительностью и специфичностью для диагностики толерантности к нитратам является применение модифицированных вариантов парной ортостатической пробы и парной пробы с повторным приемом нитроглицерина. Для диагностики толерантности к нитратам минимальным является применение двух тестов, применение всех тестов повышает чувствительность и специфичность комплекса МЭФТ.

5.Одним из критериев толерантности к нитратам может явиться снижение гемодинамических реакций на повторный прием нитроглицерина или возникновение эпизодов болевой и безболевой ишемии, не связанных с резкими колебаниями АД. б.Гемодинамическая толерантность по времени своего возникновения опережает антиангинальную, выявление отсутствия изменений или недостаточного изменения реакции АД и ЧСС при парном тестировании может быть использовано для раннего, доклинического выявления толерантности к нитратам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях эффективного контроля за нитротерапией и раннего выявления толерантности к нитратам рекомендуется применение разработанного комплекса парных МЭФТ.

2. В качестве новых функциональных тестов для диагностики толерантности к нитратам рекомендуется применение теста с повторным приемом нитроглицерина и суточного бифункционального мониторирования ЭКГ (сегмента 5Т) и АД с оценкой )пиэодов болевой и безболевой ишемии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Соловьева, Марина Владимировна, 2002 год

1. Аронов Д.М., Сидоренко Б.А., Луганов В.П., Матвеева Л.С., Шарфнадель М.Г. // Актуальные вопросы классификации функционального состояния больных ишемической болезнью сердца. Кардиология,-1982,-1 .-С.5-10.

2. Аронов Д.М. // Функциональные пробы в кардиологии. Кардиология.-1995.-3.-С.74-82.

3. Балеф Э.Л., Диденко Т.Г. // Ортостатическая проба в диагностике ишемической болезни сердца. Здравоохранение Казахстана.-1986. -2.-С.53-55.

4. Беленький В.Е., Куропаткин Г.В. // Что такое ходьба. Вест, травматологии и ортопедии им. Н.Н.Приорова.-1994.-4.-С.57-61.

5. Белоусов Ю.Б., Упницкий A.A., Карасев A.B. // Сравнительная эффективность нитрокора и нитрогранулонга у больных со стенокардией II-III ФК. Кардиология.-1995.-2.-С.9-12.

6. Белкания Г.С. // К вопросу о перераспределении крови в ортостазе. Косм. биол.-1981 .-6.-С.З-7.

7. Бова A.A., Фекета В.П., Капустин Е.В., Денещук В.Ю. // Особенности реакции сердечно-сосудистой системы человека надозированную физическую нагрузку в зависимости от типа саморегуляции кровообращения. Физиология человека. -1993.-5 -С. 168-171.

8. Болезни сердца и сосудов / Под ред. Е.И.Чазова. -М Медицина, 1992.-С.311.

9. Бубеев Ю.А., Хоменко М.Н., Полюхович В.В., Ремизов Ю.И.// Сравнительное исследование внешнего дыхания, газоэнергообмена и кровообращения при статической и динамической мышечных нагрузках. Авиакосм, и экол. медицина.-1995.-4.-С.32-37.

10. Гасилин B.C., Сидоренко Б. А. Стенокардия.-М.,1987.-С.34.

11. Глезер Г.А., Москаленко Н.П., Глезен М.Г. И Ортостатическая проба в клинической практике. Клин, медицина.-1995.-2.-С.52-54.

12. Григорьев P.A., Лупанов В.П., Ходарцев A.A. // Диагностика, лечение и прогноз больных ИБС. Тула, НИИ новых медицинских технологий, ТППО,- 1996.-С. 321.

13. Денещук Ю.С., Бова A.A., Леонов Е.П. // Особенности гемодинамики при дозированной физической нагрузке у летчиков в зависимости от исходного типа саморегуляции кровообращения. Воен.-мед. журн.-1993.-8.-С.59.

14. Денещук Ю.С., Бова A.A., Леонов Е.П. // Гемодинамические механизмы обеспечения физической нагрузки у летчиков. Воен.-мед. журн.-1994.-6.-С.50-52.

15. Доронин В.А., Петров И.Н. Пропорциональное регулирование ритма сердечной деятельности в покое и при физической нагрузке. Научная конф. молодых ученых России. Москва. 1994. С.247.

16. Жебель В.Н., Микунис Р.И. // Сравнительная оценка нитропрепаратов пролонгированного действия у больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией различных функциональных классов. Клиническая медицина.-1995.-5.-С.74.

17. Зеленин A.B. Диагностическая и прогностическая значимость функциональных нагрузочных проб в оценке клинических вариантов течения ишемической болези сердца: Автореф. дис.-.канд. мед. наук.-М.1996.-С.19.

18. Исмаилова Г.Э. // Применение эйконола для предупреждения развития толерантности к нитратам у больных ишемической болезнью сердца.-1996.-С.22.

19. Карпман В.А., Белоцерковский З.Б., Любина Б.Г., Ибрагимов Т.К., Ольм Т.Э. // Кардио-гемодинамика при физических нагрузках минимальной мощности. Сб. статей, посвящ. 25 летию каф. спорт, медицины. М.-1995.-С.42-46.

20. Карпман В.А., Белоцерковский З.Б., Любина Б.Г., Ибрагимов Т.К., Ольм Т.Э., Орел В.Р. // Динамика кровообращения при минимальных физических нагрузках. Физиология человека,-1994. -1.-С.84-89.

21. Клейст Т., Буссманн В.Д. // Снижение артериального давления при применении органических нитратов. Тер. архив.-1993.-2.-С.90-3. 3!.Косьмицки М., Садовски 3. // Новости фармации и медицины.-1996.-2-3.-С.54-60.

22. Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б., Евдокимова Т.А., Недошивин А.О. // Гемодинамический ответ на изометрические нагрузки у здоровых лиц с различными типами кровообращения. Физиология человека.-1995.-2.-С.74-80.

23. Лазебник Л.Б. // Российские нигропрепараты. Кардиология.-1994. -3-4.-С.142.

24. Лазебник Л.Б. // Терапевтический диапазон трансдермальных нитропласгырсй. Клиническая медицина.-1995.-5.-С.47-50.

25. Лечение стабильной стенокардии. // Рекомендации специальной комиссии Европейского общества кардиологов. Рус. Мед. журнал.-1998,- 1.С. 3-28.

26. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: Пер. с англ., М.,Медицина, 1991,-С.334-337.

27. Лупанов. В.П. // Применение нитратов при стенокардии. Рус. Мед. журнал.-2000.- 2(103)-С. 65-70.

28. Мазур H.A. // Эффективные и безо' 1сные методы лечения больных хронической ишемической болезнью сердца. Рус. Мед. журнал,-1998,- 6( 14).-С.908-В.

29. Мартынов А.И., Гасилин B.C., Верткин A.A., Барышникова Т.А., Фищенко А.Д. // Применение различных форм нитратов у больных ишемической болезнью сердца.-Москва. Тетрафарм.-1994.-С.З-6. 46.

30. Марцевич С.Ю., Козырева М.П., Мете ;ица В.И. // Возможность потенцирования антиангинального действия нитратов метионином у больных со стабильной стенокардией напряжения. Кардиология.-1991 .-8.С.33-36.

31. Марцевич С.Ю., Метелица В.И., Кутишенко Н.П. // Синдром отмены нитратов. Тер. архив.-1992.-12.-С.73-76.

32. Марцевич С.Ю. // Проблемы неэффективности длительной терапии антиангинальными препаратами у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология.-1996.-3.С.27-34.

33. Марцевич С.Ю. // Молсидомин и органические нитраты: выбор терапии при стенокардии. Кардиология.-1998.-10.С.78-81.

34. Машковский М.Д. Лекарственные средства. -М., 1984.-т. 1. С.412-417.

35. Метелица В.И., Марцевич С.Ю. и др. // Изучение возможности толерантности к антиангинальному эффекту изосорбида динитрата и верапамила. Кардиология.-1985.-1 .-С.63-67.

36. Метелица В.И. // Длительное применение антиангинальных препаратов и развитие толерантности к ним. Клиническая медицина.-1985.-2.-С.27-33.

37. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Сластникова И.Д. и др. // Новые подходы к фармакодинамическим исследованиям антиангинальных лекарств. Фармакол. и токсикол.-1986.-5.-С.56-59.

38. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии / Под ред. Е.И.Чазова, М.:Медицина. 1987.-С.35-39.

39. Метелица В.И. // Фармакотерапия в профилактике ишемической болезни сердца. Кардиология.-1987,-1 .-С.5-10.

40. Метелица В.И. // Основные антиангинальные средства. Первый Российский нац. конгресс "Человек и лекарство".М.-1992.-С.175.

41. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Кокурина Е.В., КОзырева М.П., Бочкарева Е.В. // Проблема толерантности к нитратам и пути ее решения у больных стенокардией напряжения. Тер. архив.-1993.-9.-С.34-40.

42. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П., Кутишенко Н.П., Вакуловская М.К., Благодатских C.B. // Клиническая значимость толерантности и рефрактерности к нитратам и различные способы их предупреждения. Кардиология.-1995.-4.-С.71-72.

43. Метелица В.И. // Фармакотерапия стабильной стенокардии (обоснование для стандартного лечения). Введение, разделы 1-5. Кардиология.-1997.-10.-С.72-83.

44. Метелица В.И. // Фармакотерапия стабильной стенокардии (обоснование для стандартного лечения). Заключение, разделы 6-11. Кардиология.-1997,-11.-С.70-4.

45. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П., Оганов Р.Т. // Толерантность к нитратам: новые данные о механизме развития и возможностях коррекции. Кардиология,-1998.-12.-С.55-63.

46. Москаленко Н.П., Глезер М.Г. Ч Ортопроба в практической работе врача-кардиолога. Кардиология,-1979.-1 1.-С.1 17-122.

47. Нечунаева О.Л. // Прогрессирующая стенокардия у больных в пожилом и старческом возрасте. Материалы респ. научно практической конференции. Казань.-1991.-С. 121-122.

48. Носков В.Б., Котов А.Н., Волков М.Ю., Суханов Ю.В. // Влияние различных способов гипогидратации организма на ортостатическую толерантность здорового человека. Физиология человека.-1996.-6.-С.22-26.

49. Петров И.Н., Макарычев В.А. // Критериальная оценка должных величин ритма сердечной деятельности в покое и при физический нагрузке.-Моск. мед. акад. им И.М.Сеченова.-М.,1993.-С.8. 69.

50. Полтавская М.Г., Сыркин А.Л., Аллилуев И.Г., Печерская М.Б. // Антиангинальная эффективность трансдермального нитроглицерина при регулярном применении у больных со стабильной и нестабильной стенокардией. Кардиология,-1996.-4.-С. 12-14.

51. Попов А.Н., Уклистая Е.А. // Толерантность к нитратам. Астраханский Гос. Мед. Институт,-1994.-С.22.

52. Рашмер Р. Динамика сердечно-сосудистой системы: Пер.с англ. М.,Медицина, 1981 .-.261-266.

53. Савенков М.П., Соловьева М.В., Семенова E.H., Палкин М.Н. Функциональная диагностика и профилактика развитиятолерантности к нитратам. Материалы V Всероссийского съезда кардиологов. Г. Челябинск.-1996.-С. 147.

54. Савенков М.П., Соловьева М.В., Палкин М.Н., Какорина J1.A., Борщевская М.В. // Клинический опыт применения оликарда 40 ретард у больных ишемической болезнью сердца. Материалы симпозиума: "Применение препаратов нео гилуритмал, оликард".-1997.

55. Сидоренко Б. А., Преображенский Д.В. // Нитраты. ЗАО "Информатик'\-1998.-С.113.

56. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Заикин С.Ю. Толерантность к нитратам: механизм развития, клиническое значение и возможные способы преодоления. Кардиология. 1998,- 9.-С. 84-91.

57. Справочник по клиническим функциональным исследованиям / Под ред. А.Гиттера и Л.Хейльмейера: Пер. с нем., М.,Медицина.-1966.-С.60-63.

58. Строжаков Г.И., Сергеев П.В., Шило В.Ю., Духанин A.C.// Механизмы вазодилатирующего действия нитратов и развития к ним толерантности. Химико-фармацевтический журнал.-1992.-11-12.-С.4-10.

59. Сумароков А.Б., Блохин А.Б., Меньшиков М.Ю., Кузьмин A.B., Чикашвили Д.И., Руда М.Я. // Клинико-инструментальное и биохимическое исследование толерантности к нитратам у больных коронарным атеросклерозом. Кардиология.-1995.-2.-С.4-8.

60. Титунин П.А.,Свещинский МЛ., Чудимов В.Ф., Зеров С.Ф.// Вариант количественной оценки механизмов ортостатической реакции центральной гемодинамики. Косм. Биол. И авиакосм. Медицина,-1987.-2.-С.46-52.

61. Упницкий A.A. Комбинированные нагрузочные тесты при ранних стадиях ишемической болезни сердца: Автореф. дис.-.канд. мед. наук.-М., 1994.-С. 19.

62. Фищенко А.Д., Верткин A.A., Мартынов А.И. // Применение нитратов в лечении ишемической болезни сердца. Кардиология. 1996.-6.-С. 88-95.

63. Флоря В.Г., Мареев В.Д., Беленков Ю.Н., Ачиков A.A. // Сердце и периферия при недостаточности кровообращения. Связь с толерантностью к нагрузке. Кардиология.-1995.-5.-С.37-42.

64. Хамитова Е.С. Комплексная оценка эффективности фармакотерапии нитратами у больных с ишемической болезнью сердца: Автореф. дис.-.канд. мед. наук.,М., 1995.-С.24.

65. Цыбенко В.А., Грищенко A.B. // Изменение центральной гемодинамики при антиортостатических воздействиях у людей с различными типами кровообращения и уровнем физической подготовленности. Физиология человека,-1993.-3.-С. 100-105.

66. Чазов Е.И. // Пути повышения эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца. Кардиология,-1996.-6-С. 88-95.

67. Шакарова С.ULI. Изучение толерантности к антиангинальным препаратам: Автореф. дис.-.канд. мед. наук.-М., 1985.-С.24.

68. Шамилян Т.А., Арушанян Э.Б. // Прогностическое значение синхронности сдвигов показателей вариационной пульсометрии при лекарственной терапии больных ишемической болезнью сердца. Кардиология,-1994.-3-4.-С.98.

69. Шахов Б.Е., Яшина Е.В., Чеботарь Е.В., Филиппов Ю.Н., Фомин Л.Б. // Практическая значимость нагрузочных тестов. Нижегор. Мед. журн.-1993.-3.-С.35-37.

70. Юренев А.П., Беленков Ю.Н., Атьков О.Ю., Крол В.А., Фомина Г А. // О механизме действия нитроглицерина. Кардиология.-1977.-6.-С.50-54.

71. Abrams J. // Nitrate tolerance and dependence. Am. Heart J. -1980.-Vol.99, N l.-P.l 13-123.

72. Abrams J. // The brief saga of transdermal nitroglycerin discs: paradise lost9 Am. J. Cardiol.-1984.-Vol.54.-P.220-224.

73. Abrams J. // Pharmacology of nitroglycerin and long-acting nitrates. Am. J. Cardiol.-1985.-Vol.56.-P.12A-18A.

74. Abrams J. // Tolerance to organic nitrates. Circulation.-1986. -Vol.74.-P.l 181-1185.

75. Abrams J. // Clinical aspects of nitrate tolerance. Eur. Heart J.-1991.-Vol.12 Suppl E.-P.42-52.

76. Abrams J. // Interactions between organic nitrates and thiol groups. Am. J. Med.-1991.-Vol.91.-P.106S-112S.

77. Abrams J. // Nitrates and nitrate tolerance in congestive heart failure. Coron. Artery Dis.-1993.-Vol.4( 1 ).-P.27-36.

78. Abrams J. // Beneficial actions of nitrates in cardiovascular disease. Am. J. Cardiol. -1996.-77-P.31C-37C.

79. Abrams J., Elkayam U., Thadani U., Fung H-L. // Tolerance: an historical overview. Am. J. Cardiol. -1998.-81(1 A).-P.3A-14A.

80. ACC/AHA/ ACP-ASIM. Guidelines for the Management of Patient with Chronic Stable Angina (Gibbons R.J., Chair, et al).-JACC.-l999.-33.-P.2029-197.

81. Abshagen U. // Kontrollierte klinische Studien zur Toleranzentwicklung und Dosierungsprobleme der Nitrattherapie. Herz.-1996.-Vol.21 Suppl l.-S.23-30.

82. Alpert J.S. // Nitrate therapy in the elderly. Am. J. Cardiol. -1990.-Vol.65.-P.23J-27J.

83. Bassan M.M. // The antianginal effect of long-term 3 times daily administered isosorbide dinitrate. J. Am. Coll. Cardiol. -1990,-Vol. 16.-P.936-940.

84. Bassenge E., Zanzinger J. // Nitrates in different vascular beds, nitrate tolerance, and interactions with endothelial function. Am. J. Cardiol.-1992.-Vol.70(8).-P.23B-29B.

85. Bassenge E., Fink B. // Unexpected, tolrance-devoid coronary and venodilation by non-intermittent long-term administration of pentaerithrityltetranitrate. XVIlth Congress of the Eur.Society of Cardiol. Eur. Heart J.-1995.-V01.16.-P. 171.

86. Beyerle A., I ehmann G., Reiniger R., Rudolph W. // Comparison of nitrate interval therapy and continuous molsidomine administration. XVth Congress of the Eur.Society of Cardiol. Eur. Heart J. -1993.-Vol. 14.-P.84.

87. Bittner V., Weiner D.M., Yusuf S. // Prediction of mortality and morbidity with a 6 min. walktest in patients ith left ventricular dysfunction. SOLVD-invest. JAMA.-1993.-Vol.270. -P. 1702-1707.

88. Brown B.G., Bolson E., Petersen R.B., Pierce C., Dodge H.T. // The mechanisms of nitroglycerin action: stenosis vasodilation as a major component of drug response. Circulation.-1981 .-Vol.64. -P. 1089-1097.

89. Bruse R.A. // Exercise testing of patients with coronary artery disease. Ann. Clin. Res.-1971.-Vol.3.-P.323-332.lM.Brunton T., Lauder. // On the use of nitrate of amyl in angina pectoris. Lancet.-1867.-N.2.-P.97.

90. Dalai J.J., Parker J.O. U Nitrate cross-tolerance: effect of sublingual isosorbide dinitrate and nitroglycerin during sustained nitrate therapy. Am. J. Cardiol.-1984,-Vol.54. -P.286-288.

91. De Bono D.L. // Investigation and management of stable angina: revised, guidelines, 1998. Heart 1999.-81 .-P.546-55.

92. Demilliano P.A., Koster R.W., Bar F.W., Janssen J., Decock C., Schelling A., Vandebos A. // Long-term efficacy of continuous andintermittent use of transdermal nitroglycerin in stable angina pectoris. AM. J. Cardiol.-1991 .-Vol.68.-P.857-862.

93. Dendorfer A. 11 Pharmakologie der Nitrate und anderer NO-Donatoren. Herz.-1996.-Vol.21 Suppl 1.-S.38-41.

94. Diodati J., Theroex P., Latour J.G. // Effects of nitroglycerin at therapeutic doses on platelet aggregation in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol.-1990.-Vol.66.-P.683-688.

95. Elkayam U. // Tolerance to organic nitrates: evidence, mechanisms, clinical relevance, and strategies for prevention. Ann. Intern. Med.-1991.-Vol. 1 14(8).-P.667-677.

96. Elkayam U., Mehra A., Shotan A., Osprzega E. // Nitrate resistance and tolerance: potential limitations in treatment of congestive heart failure. Am. J. Cardiol.-1992. -Vol.70(8). -P.98B-104B.

97. Elkavam U., Mehra A., Shotan A., Osprzega E. // Possible mechanisms of nitrate tolerance. Am. J. Cardiol.-1992. -Vol.70( 17).-P.49G-53G.

98. Feelisch M., Noack E. // Correlation between nitric oxide formation during degeneration of organic nitrates and activation of guanylate cyclase. Eur. J. Pharmacol.-1987.-Vol.139.-P. 19-30.

99. Flaherty J.T. // Nitrate tolerance. A review of the evidence. Drugs.-1989.-Vol.37.-P.523-550.

100. Forster S., Woditsch I., Schroder H., Schror K. // Reduced nitric oxide release causes nitrate tolerance in the intact coronary circulation. J. Cardiovasc. Pharmacol.-1991.-Vol. 17. -P.867-872.

101. Fox K.M., Dargie H.J., Deanfield J., Maseri A. // Avoidance of tolerance and lac of rebound with intermittent dose titrated transdermal glyceryl trinitrate. Br. Heart. J.-1991 .-Vol.66. -P. 151-155.

102. Fung H.L. // Pharmacokinetics and pharmacodynamics of organic nitrates. Am. J. Cardiol.-1987.-Vol.60.-P.4H-8H.

103. Fung H.L., Chong S., Kowaluk E. // Mechanisms of nitrate action and vascular tolerance. Eur. Heart J.-1989.-Vol. 10 Suppl A -P.2-6.

104. Fung H.L. // Nitrate therapy: is there an optimal substance and formulation0 Eur. Heart J. 1991 .-Vol. 12 Suppl A.-P.9-12.

105. Fung H.L., Bauer J.A. // Mechanisms of nitrate tolerance. Cardiovasc. Drugs Ther.-1994.-Vol.8(3).-P.489-99.

106. Greco R., Schiattarella M„ Wolff S„ D'Alterio D., Tartaglia P. // Long-term efficacy of nitroglycerin patch in stable angina pectoris. Am. J. Cardiol.-1990.-Vol.65.-P.9J-15J.

107. Grobecker H. // Pharmacology and clinical pharmacology of organic nitrates. Eur. J. Clin. Pharmacol -1990,- Vol.38 Suppl 1.-P.93-97.

108. Grossman E., Messerli F.H., Oren S., Soria F., Schmieder R.E. // Am. J. Cardiol.-l 993.-Vol.72.-P.574-579.

109. Gumbleton M., Benet L.Z. // Pharmacological activity of the dinitrate metabolites of nitroglycerin following their oral administration to healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. -1991.-Vol.31.-P.211-213.

110. Held P., Olsson G. // The rationale for nitrates in angina pectoris. Can. J. Cardiol.-1995,-Vol. 11 Suppl B.-P.l 1B-13B.

111. Kaneta S., Tanaka Y., Miva A., Izawa T., Fukushima H., Ogava N // No development of tolerance to the hypotensive effect of KRN2391, a novel vasodilator containing a nitrate moiety. Arch. Int. Pharmacodyn Ther.-1993.-Vol.323.-P. 16-22.

112. Karlberg K.E., Sylven C. // Tolerance to nitroglycerine develops against it platelet antiaggregatory effect as well asvasodilatory effect. XVth Congress of the Eur.Society of Cardiol. Eur. Heart J.-1993.-Vol.14.-P.456.

113. Katz R.J. // Mechanisms of nitrate tolerance: a review. Cardiovasc. Drugs Ther.-1990.-Vol.4( 1 ).-P.247-252.

114. Katz R.J., Levy W.S., Buff L„ Wasserman A.G. // Prevention of nitrate tolerance with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Circulation.-1991.-Vol.83.-P. 1271-1277.

115. Kertland H. // Nitrate tolerance mechanisms and prevention. Conn. Med.-1993.-Vol.57.-P.232-234.

116. Kjoller-Hansen L., Boesgaard S., Laursen J.B., Poulsen H.E., Aldershvile J. // Nitroglycerinpraeparater. Virkning og toleranceudvikling. Ugeskr. Laeger.-1994.-Vol. 156(24). -S.3621-3625.

117. Kojda G., Meyer W., Noack E. // Influence of endothelium and nitrovasodilators on free thiols and disulfides in porcine coronary smooth muscle. Eur. J. Pharmakol.-1993.-Vol.250. -P.385-394.

118. Kosmicki M., Sadowski Z., Kowalik I., Szwed H. // What intervals in oral therapy of isosorbidi dinitrate in various doses are sufficient to prevent nitrate tolerance? XVIIth Congress of the Eur.Society of Cardiol. Eur. Heart J.-1995. -Vol.16.-P.37.

119. Lawson D.L., Nichols W.W., Mehta P., Mehta J.L. // Captopril -induced reversal of nitroglycerin tolerance: role of sulfhydryl group vs ACE-inhibitory activity. J. Cardiovasc. Pharmacol.-1991. -Vol. 17.-P.411-418.

120. Lipkin D.P., Scrivent A.J., Crake T. // Six-min. walktest. Br. Med. Journal.-1986.-Vol.292.-P.653-655.

121. Loscalzo J. // Antiplatelet and antithrombotic effects of organic nitrates. Am. J. Cardiol.-1992.-327.-P.18B-22B.

122. Makhoul N., Dakak N., Flugelman M.Y., Merdler A. et al. // Nitrate tolerance in heart failure: differential venous, pulmonary and systemic arterial effects. Am. J. Cardiol.-1990. -Vol.65.-P.28-31.

123. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Fors of the European Society of Cardiology. Eur. Heart J.-1997.-Vol. 18.-P.394-413.

124. Mangione N.J., Glasser S.P. // Phenomenon of nitrate tolerance. Am. Heart J.-1994.-Vol. 128( 1 ).-P. 137-146.

125. Mehta J.L. // Emerging options in the management of myocardial ishemia. Am. J. Cardiol.-1994.-Vol.73(3).-P.18A-27A.

126. Murrell W. // Nitro-glycerine as a remedy for angina pectoris. Lancet.-1879,-Vol. 1 .-P.80-81.

127. Nakamura Y., Moss A.J., Brown M.W. et al. // Long-term nitrate use may be deleterious in ishemic heart disease. A. Study using the databases from two large-scale postinfarction studies. Am. Heart.J.-1999.-138.-P.577-85.

128. Noack E. // Mechanisms of nitrate tolerance influence of the metabolic activation pathways. Z-Kardiol.-1990.-Vol.79 Suppl 3. P.51-55.

129. Noack E. // New pharmacological concepts concerning the active mechanism of organic nitro-compounds. Nitroglycerin 7 /

130. Packer M., Lee W.H., Kessler P.D. et al. // Prevention and reversal of nitrate tolerance in patients with congestive heart failure. N. Eng. J. Med.-1987.-Vol.317.-P.799-804.

131. Packer M. // What causes tolerance to nitroglycerine? The hundred year old mystery continues. J. Am. Coll. Cardiol.-1990. -Vol.16.-P.932-935.

132. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. // Nitric oxide release accounts for the biologic activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature.-1987,-Vol.327.-P.524-526.

133. Parker J.O. // Nitrate tolerance. Am. J. Cardiol.-1985. -P.22L-31L.

134. Parker J.O., Farrell B„ Lahey K.A., Moe G. // Effect of intervals between doses on the development of tolerance to isosorbide dinitrate. N. Engl. J. Med.-1987.-Vol.316. -P. 1440-1444.

135. Parker J.O. // Nitrate therapy in stable angina pectoris. N. Engl. J. Med.-1987.-Vol.316.-P. 1635-1642.

136. Parker J.O. // Nitrate tolerance can it be prevented? Eur. Heart J.1991.-Vol. 12 Suppl A.-P.13-15.

137. Parker J.O. // Update on nitrate tolerance. Br. J. Clin. Pharmacol.1992.-Vol.34.-P. 11S-14S.

138. Parker J.O. // Nitrates and angina pectoris. Am. J. Cardiol. -1993.-Vol.72.-P.3C-8C.

139. Parker J.O. // Organic nitrates: new formulations and their clinical advantages. Am. J. Cardiol.-1996.-Vol.77(13).-P.38C-40C.

140. Parker J.O. // Nitrate tolerance problems both new and old. // Can. J. Cardiol.-1996,-12(Suppl C).-P.5-8.

141. Rudolph W., Dirschinger J., Reiniger G., Beyerle A., Hall D. // When does nitrate tolerance develop? What dosages and which intervals are necessary to ensure maintained effectiveness? Eur. Heart J.-1988.-Vol.9 Suppl A.-P.63-72.

142. Rutherford J.D. // Nitrate tolerance in angina therapy. How to avoid it. Drugs.-1995.-Vol.49(2).-P. 196-199.

143. Salva-Lacombe P., Garcia-Vicente J.A., Costa-Pages J., Lucio-Morselli P. Causes and problems of nonresponse or poor response to drugs. Drugs.-1996.-Vol.51 (4).-P.552-570.

144. Schror K. // Organische Nitrate. Wirkmechanismen und neue therapeutische Ansätze bei Myokardischämie. Internist Berl.-1995.-Vol.36(4).-S.392-397.

145. Silber S. // Can the problem of nitrate tolerance be solved? Z. Kardiol.-1985.-Suppl 1.-P.51-54.

146. Silber S. // Nitrates: why and how should they be used today? Current status of the clinical usefulness of nitroglycerin, isosorbide dinitrate and isosorbide-5-mononitrate. Eur. J. Clin. Pharmacol.-I990.-Vol.38 Suppl 1.-P.635-651.

147. Silber S. // Besonderheiten der Angina-pectoris-Therapie mit Nitraten. Herz.-1996.-Vol.21 Suppl 1.-S.4-22.

148. Stewart D.D. // Remarkable tolerance to nitroglycerin. Philadelphia Polyclinic.-1888.-P. 172.

149. Swan H.J.C. // The overriding issue of nitrate tolerance. Nitroglycerin 7 / Ed.Hugenholtz P.G. Walter de Gruyter. -1991 .-P. 11 -20.

150. Taylor J. A., Hand G.A., Johnson D.G., Seals DR. // Sympathoadrenal-circulatory regulation of arterial pressure during orthostatic stress in young and older men. Am. J. Physiol.-1992.-Vol.263.-P.l 147-1155.

151. Teo K.R., Catellier D.J. // Long-term nitrate use in chronic coronary artery desease: need for a randomized controlled trial. Am. Heart. J.-1999,-138.-P.400-2.

152. Thadani U., Hamilton S.F., Olson E., Anderson J., Vogles W., Prasad R., Teague S.M. // Transdermal nitroglycerin patches in angina pectoris. Dose titration, duration of effect and rapid tolerance. Ann. Intern. Med.-1986.-Vol. 105.-P.485-492.

153. Thadani U., Prasad R., Hamilton S.F., Voyles W., Doyll R. // Usefulness of twice-daily isosorbide-5-mononitrate in preventinydevelopment of tolerance in angina pectoris. Am. J. Cardiol. -1987.-Vol.60.-P.477-482.

154. Thadani U. // Nitrate therapy and the development of tolerance. Arch. Fam. Med.-1993.-Vol.2.-P.880-885.

155. Thadani U., Lipicky R.J. >t Short and long-acting oral nitrates for stable angina pectoris. Cardiovasc. Drugs Ther.-1994.-Vol.8(4).-P.611-623.

156. Thadani U., Opie L.H. // Nitrates for unstable angina. Cardiovasc. Drug Ther.-1994.-Vol.8(5).-P.719-726.

157. Thadani U. // Secondary preventive potential of nitrates in ischaemic heart desease. Eur. Heart. J.-1996.-17.-P.30-6.

158. Unger P., Leone A., Degre S., Berkenboom G. // Tolerance to intravenous nitrates. J. Cardiovasc. Pharmacol.-1991 .-Vol. 17 Suppl 3.-P.S300-S303.

159. Van de Voorde J. // Mechanisms involved in the development of tolerance to nitrovasodilators. J. Cardiovasc. Pharmacol.-1991. -Vol.17 Suppl 3.-P.S304-S308.

160. Vapaatalo H. // NO-donors in cardiology. Pol. J. Pharmacology.-1994.-Vol.46(6).-P.53 1-540.