Миелодиспластический синдром: некоторые клинико-гематологические особенности течения и выбора терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Климюк, Степан Иванович

• Климюк, Степан Иванович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Климюк, Степан Иванович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1.

Глава 2.

Глава 3.

Глава 4.

Глава 5.

Патогенез и основные клинико-гематологические проявления миелодиспластического синдрома, особенности костномозгового кроветворения и способы лечения больных (Обзор литературы).

1.1. Цитологические и гистологические особенности костного мозга и периферической крови у больных МДС.

1.2. Классификация МДС.

1.3. Патогенез МДС.

1.4. Способы терапии МДС.

Материал и методы исследования.

2.1.Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Определение клеточности костного мозга.

2.2.2. Цитогенетическое исследование.

2.2.3. Методы статистической обработки материалов исследования.

Влияние пола и возраста, больных МДС, на течение заболевания.

Влияние наличия хромосомных аномалий на течение заболевания и выживаемость больных МДС.

Выживаемость больных МДС в зависимости от клеточности костного мозга.

Глава 6. Выживаемость больных МДС в зависимости от варианта лечения.

6.1. Гемокомпонентная и симптоматическая терапия.

6.2. Терапия малыми дозами цитозара и полихимиотерапия.

Глава 7. Иммуносупрессивная терапия больных МДС циклоспорином А.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Миелодиспластический синдром: некоторые клинико-гематологические особенности течения и выбора терапии»

Актуальность темы

Термин «миелодиспластические синдромы» (МДС) объединяет группу приобретенных, клонально обусловленных, гетерогенных опухолевых заболеваний системы кроветворения, при которых поражается ранний полипотентный или миелоидный предшественник. При этом происходит нарушение созревания клеток гемопоэза с изменением их морфологических особенностей (дисплазией) и функциональных свойств. Процесс характеризуется одно-, двух- или трехростковой цитопенией. Типичным считается нормоклеточный или гиперклеточный костный мозг (КМ), однако имеются случаи заболевания со сниженной клеточностью (12 - 15%). Характерной чертой заболевания является пролиферация бластных клеток с дальнейшим развитием острого лейкоза (OJI) в среднем у 25% больных, в зависимости от варианта МДС [1,12,18].

Различают первичный и вторичный МДС. Первичный является идиопатическим, а вторичный может возникать через несколько лет после химио- и/или лучевой терапии.

Диагностика и лечение МДС - актуальная и не вполне решенная проблема современной онкогематологии. Среднегодовая частота этого заболевания приблизительно в 2 раза выше, чем частота острого нелимфобластного лейкоза (ОНЛЛ) и составляет в странах Европы 2-13 на 100 тыс. населения в год [26], а в возрастной группе старше 70 лет - в среднем 25 на 100 000 в год [25, 29]. С. Aul и соавт. (1997) указывает на рост заболеваемости МДС, обусловленной возрастом: 3 - 15 на 100 тыс. населения в год среди людей в возрасте от 50 до 70 лет, а в возрастной группе старше 70 лет - 15 - 50 на 100 тыс. [26]. По данным этих же авторов, доложенным на 7 Международной рабочей группе по МДС в Париже (2003 г.), заболеваемость МДС практически не изменилась за последние годы и в зависимости от возраста она составила: 8,7; 24,5 и 31,3 для возрастных групп 60 - 70 лет, 71 - 80 и >80 лет, соответственно. Кроме того, в последнее время, появляются сообщения о случаях диагностики МДС в детском и подростковом возрастах [2, 6, 9, 14, 15, 17, 65, 77, 93, 94, 95,175].

Этиология первичного МДС до сих пор остается неизвестной. Считают, что факторы, вызывающие МДС, в общем, идентичны таковым при острых лейкозах. Данные литературы о возможной наследственной предрасположенности к развитию МДС немногочисленны и разноречивы [6, 144].

Эффективность медикаментозной терапии МДС остается низкой. Это обусловлено, прежде всего, отсутствием объективных критериев дифференцированного назначения лечения в зависимости от особенностей гемопоэза.

У части больных МДС имеет место выявление активных Т- клеток [122, 161], увеличение in vitro колоний после удаления Т - клеток или инкубации клеток КМ с иммуносупрессивными препаратами [39, 125], улучшение показателей ПК in vivo при применении ЦСА [12, 32, 39, 109, 153] свидетельствуют о непосредственном участии иммунной системы в патогенезе МДС. Однако, небольшое число клинических наблюдений, отсутствие результатов рандомизированных исследований не позволяют окончательно определить место и тактику иммуносупрессивной терапии у больных МДС. В то же время расширение арсенала препаратов с отличным от циклоспорина А (ЦСА) механизмом действия стимулирует дальнейшее изучение иммуносупрессивной терапии.

Кроме того, в настоящее время нет достоверных данных о влиянии иммуносупрессивной терапии МДС у больных с гипоклеточным КМ, которые занимают около 15% всех больных с МДС. Также очень разноречивы данные о влиянии пола, возраста и наличия хромосомных аномалий у больных МДС на их выживаемость и трансформацию заболевания в ОЛ. Все это определяет актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить особенности течения миелодиспластического синдрома у больных в возрасте до 60 лет и старше, в зависимости от наличия хромосомных аномалий и клеточности костного мозга, оценить эффективность терапии в зависимости от клинических вариантов заболевания.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1. Изучить выживаемость больных МДС и трансформацию в острый лейкоз в группах мужчин и женщин до 60 лет и старше.

2. Выявить влияние наличия хромосомных аномалий при МДС на выживаемость больных и трансформацию в острый лейкоз.

3. Изучить клеточность костного мозга у больных и определить ее влияние на характер течения заболевания, трансформацию в острый лейкоз и выживаемость больных.

4. Оценить эффективность гемокомпонентной, программной полихимиотерапии и иммуносупрессивной терапии циклоспорином А в зависимости от клинико-гематологических особенностей течения миелодиспластического синдрома.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ результатов терапии МДС в зависимости от пола, возраста больных, наличия хромосомных аномалий и особенностей костномозгового кроветворения. Установлено, что течение МДС достоверно не зависит от пола и возраста больных, однако выявлена тенденция к лучшей выживаемости у женщин и увеличения частоты трансформации в ОМЛ у больных до 60 лет в сравнении с больными пожилого возраста. Выживаемость у больных МДС до 60 лет достоверно выше, чем в пожилом возрасте. Обнаружено, что у больных с цитогенетическими аномалиями достоверно чаще встречается сниженная клеточность костного мозга в сравнении с больными без цитогенетических аномалий в костномозговых клетках, что приводит к большей гемотрансфузионной зависимости у них. Однако достоверные различия в выживаемости больных в зависимости от клеточности костного мозга отсутствуют.

Выявлено, что гемокомпонентная и симптоматическая терапия у больных МДС с вариантами РА и РАКС пожилого возраста приводит к достоверно лучшей выживаемости в сравнении с больными РАИБ, РАИБ-т и ХММЛ, получавшими полихимиотерапию. Показана эффективность иммуносупрессивной терапии ЦСА у больных МДС с вариантом заболевания РА, в возрасте до 60 лет с гипоклеточным КМ.

Практическая значимость работы

На основании изучения выживаемости больных МДС в зависимости от выбора терапии установлено, что гемокомпонентная и симптоматическая терапия у пожилых больных МДС, а также иммуносупрессивная терапия ЦСА у больных МДС в более молодом возрасте с гипоклеточным КМ при вариантах РА и РАКС достоверно улучшают общую выживаемость, а цитостатическая терапия ее ухудшает. Определен алгоритм контроля за ее эффективностью.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Выживаемость у больных МДС пожилого возраста достоверно ниже в сравнении с больными до 60 лет. Выживаемость у мужчин хуже чем у женщин.

2. Хромосомные аномалии достоверно чаще встречаются у больных МДС с гипоклеточным костным мозгом.

3. Общая выживаемость больных МДС не зависит от клеточности костного мозга.

4. Выживаемость больных МДС, получавших заместительную гемокомпонентную терапию лучше в сравнении с больными, получавшими программную полихимиотерапию.

5. Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А эффективна у молодых больных МДС с гипоклеточным костным мозгом.

Реализация результатов исследования, апробация работы и публикации

Основные материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии МЗ РФ (Санкт - Петербург, 2002), национальных днях лабораторной медицины России «Рациональное применение лабораторных тестов в диагностике и мониторинге наиболее распространенных форм патологии» (Москва, 2002), научно-практической конференции «Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики и лечения» Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко МО РФ (Москва, 2003) и научно-практической конференции «Заболевания крови у пожилых людей: диагностика, лечение и особенности иммуносупрессии» в Российском научно-исследовательском институте геронтологии МЗ РФ (Москва, 2004).

Разработанные рекомендации внедрены в клиническую практику гематологического центра Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко.

По результатам выполненных исследований опубликовано 6 научных работ. и

Структура и объем работы Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 5 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения с оригинальным протоколом обследования и лечения больных МДС. Список литературы включает 187 источников, из которых 12 отечественных и 175 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 6 рисунками и 8 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Климюк, Степан Иванович

ВЫВОДЫ

1. Общая выживаемость у больных МДС до 60 лет достоверно выше в сравнении с больными пожилого возраста (36 и 26 месяцев соответственно), р < 0,05. При этом отсутствует статистически значимое влияние возраста на трансформацию в острый лейкоз.

2. Не обнаружено достоверных различий в течении МДС в зависимости от наличия хромосомных аномалий. Но при этом они достоверно чаще встречаются у больных с гипоклеточным костным мозгом - 36,4%, против 13,8% при нормальной клеточности костного мозга.

3. Зависимость от гемотрансфузий у больных МДС со сниженной клеточностью костного мозга была достоверно выше (75%) в сравнении с больными с нормальной клеточностью (47,4%). Значимого влияния на трансформацию в острый лейкоз и выживаемость в зависимости от клеточности костного мозга не установлено.

4. Гемокомпонентная терапия у больных МДС пожилого возраста с вариантами рефрактерная анемия и рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами пожилого возраста, приводит к достоверно лучшей выживаемости, чем полихимиотерапия у больных вариантами рефрактерная анемия с избытком бластов, рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации и хроническим миеломоноцитарным лейкозом. Медиана выживаемости у последних составила 46,7 мес.

5. Иммуносупрессивная терапия циклоспорином А позволяет достичь полной гематологической ремиссии у 33% больных рефрактерной анемией с гипоклеточным костным мозгом в возрасте до 60 лет, а у 50% пациентов получено увеличение плацдарма кроветворения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Гемокомпонентная и симптоматическая терапия являются терапией выбора для большинства больных МДС пожилого возраста, особенно с вариантами рефрактерная анемия и рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами, а также с вариантами рефрактерная анемия с избытком бластов, рефрактерная анемия с избытком бластов в трансформации и хроническим миеломоноцитарным лейкозом, у которых проведение полихимиотерапии сопряжено с высоким риском.

2. Основным способом терапии больных МДС до 60 лет с рефрактерной анемией при гипоклеточном костном мозге является иммуносупрессивная терапия циклоспорином А.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Климюк, Степан Иванович, 2004 год

1. Абдулкадыров K.M., Грицаев C.B., Рукавицын O.A. и др. Применение иммуносупрессивной терапии для лечения больных первичным миелодиспластическим синдромом. Украинский журнал гематологии и трансфузиологии №3 (1) - 2001, стр. 37 43.

2. Брандализа С., Лопес Л. Клинические особенности миелодиспластического синдрома у детей в Бразилии. Гематология и трансфузиология, 1995, №2, стр. 18 -19.

3. Владимирская Е.Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста. Гемат. и трансфуз. , 1997, том 42, №5, стр. 4-9.

4. Георгии А., Бюр Т., Машек X. и др. Гистопатология миелодиспластического синдрома: вопросы диагностики, гипопластический вариант и проблемы вторичного МДС. Гематология и трансфузиология, 1995, №2, стр. 11.

5. Гладыш В.В. Клиника и диагностика идиопатических миелодиспластических синдромов (рефрактерных анемий): Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1998.

6. Гоасген Ж. Прогностические факторы при миелодиспластических синдромах: специфические аспекты у детей. Гематология и трансфузиология, 1995, №2, стр. 10.

7. Зумбос Н. К. вопросу о взаимоотношении апластической анемии и миелодиспластического синдрома. Гемат. и трансфуз., 1999, №4, стр.2325.

8. Михайлова Е.А. Программное лечение взрослых больных апластической анемией, док. диссертация, Москва, 2001 год.

9. Никитин Д., Торубарова Н., Маякова С. Результаты изучения миелодиспластического синдрома у детей Москвы и Санкт-Петербурга. Гематология и трансфузиология, 1995, №2, стр. 19-20.

10. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. Санкт-Петербург, 1996.

11. Кохно A.B. Терапия рефрактерных анемий и острых малопроцентных лейкозов. Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2001.

12. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Михайлова Е.А. и др. Миелодиспластический синдром: некоторые вопросы патогенеза и лечения. Терапевтический архив, 1996, том 68, №7, стр. 34-37.

13. Турбина Н.С. Депрессии кроветворения. Под ред. O.K. Гаврилова, Ф.Э. Файнштейна, Н.С. Турбиной. М., 1987. - стр. 138 - 152.

14. Тчерния Г., Миелот Ф., Бадер Менье Б. и др. Рефрактерная анемия и митохондриальная цитопатия у детей. Гематология и трансфузиология, 1995, №2, стр. 16 17.

15. Тчерния Г. Миелодисплазия у детей: опыт французских исследователей. Гематология и трансфузиология, 1995, № 2, стр. 19.

16. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы. Молекулярная биология, 1996,Том 30, вып. 3, стр.487-497.

17. Хасле X., Керндруп Г. Эпидемиология миелодиспластического синдрома у детей. Гематология и трансфузиология, 1995, №2, стр. 8.

18. Ширин А.Д., Волкова М.А., Френкель М.А. Миелодиспластические синдромы. Клиническая онкогематология. Москва 2001 г., стр. 214 -236.

19. Яворковский Л.И., Ряузова Л.Ю., Соловей Д.Я., Яворковский Л.Л. Миелодиспластический синдром. Первичная миелопоэтическая дисплазия. Рига 1992 г.

20. Aguayo A., Kantarjian Н., Manshouri Т. et al. Angiogenesis in acute and chronic leukemias and myelodysplastic syndromes. Blood, 2000,Vol.96, № 6, P.2240-2245.

21. Ahlo H. FoxPro 2: A Developer's Guide. 1992.

22. Andjelic S., Khanna A., Suthanthiran M.et al. Intracellular Ca2+ elevation and cyclosporin a synergistically induce TGF-beta 1-mediated apoptosis in lymphocytes. J.lmmunol., 1997,Vol. 158, №6, P.2527-2534.

23. Anzai T., Hirose W., Nalcane H et al. Myelodysplastic syndrome assoiated with immunoblastic lymphadenopathy-like T-cell lymphoma: simultaneous clinical improvement with chemotherapy. Jpn. J. Oncol. 1994, Vol.24, №2, P.106-110.

24. Appelbaum S., Anderson M. And J. allogenic bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome: outcomes analysis according to IPSS score. Leukemia, 1998, Vol.12, suppl.l, P.25-29.

25. Aul C., Gattermann N., Germing U. et al. Dtsch. Med. Wchschr.-Bd.l 17.-S. 1223-1231.

26. Aul C., Germing U. Gattermann N. Leuc. Res., 1997. Vol. 21 (suppl. 1). P. S3.

27. Bartl R., Frisch B., Baumgart R. Morphologic classification of the myelodysplastic syndromes (MDS): combined utilization of bone marrow aspirates and trephinebiopsies. Leukemia Research, 1992, Vol.l6,№l, P. 1533.

28. Barret A., Molldrem J., Saunthrajarian Y. et al. Prolonged transfusion independence and disease stability in patients with myeiodysplastic syndromes responding to antithymocyte globulin. Blood,1998, Vol.92, №10, Suppl.l, abst.2932.

29. Bauduer F., Ducout L., Capdupuy C. et al. Leuk. Res.-1997.-Vol. 21.(suppl. 1).-P. 5.

30. Bennett J., Catovsky D., Daniel M. et al. Proposals for the classification of the myeiodysplastic syndromes. Br.J.Haematol., 1982,Vol.51, №2, P. 189-199.

31. Beran M., Estey E., O'Brien S. et al. Topotecan and cytarabine is an active combination regimen in myeiodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia. J. Clin Oncol. ,1999, Vol.17, № 9, P.2819-2830.

32. Biesma D.H., van den Twell G., Verdonck L.F. Immunosupressive therapy for hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1997; 79; 1548-1551.

33. Boultwood J., Louis S., Wainscoat J. S. The 5-q syndrome. Blood. 1994. P. 84

34. Bouscary D., De Vos J., Guesnu M. Fsa/Apo-l(CD95) expression and apoptosis in patients with myeiodysplastic syndromes. Leukemia, 1997,№11, P.839-845.

35. Bowen D. T., Denzinger C., Brugger W. et al. Poor response rate to a combtinuous schedule of amifostine therapy for low/intermediaterisk myeiodysplastic patients. Br. J. Haemat., 1998, Vol.103, P.785-787.

36. Campos L, Rouault J-P., Sabido 0. et al. High expression of bcl-2 protein in acute myeloid leukemia cells is associated with poor response to chemotherapy. Blood,1993, Vol. 81, P. 3091-3096.

37. Catalano L., Selleri C., Califano C. et al. Prolonged response to cyclosporine A in hypoplastic refractory anemia and correlation with in vitro studies. Haematologica, 2000, Vol. 85, P. 113-138.

38. Centenara E., Guamone R, Ippole G. et al. Cyclosporin A in severe refractory anemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: apreliminaryreport. Haematologica 1998; 83; 622 -626.

39. Clark D. M., Lampert I. A. Apoptosis is a common histopathological finding in myelodysplasia: the correlate of ineffective hematopoiesis. Leuk Lymphoma, 1990,№2,P.415-418.

40. Cutolo M., Barone A., Accardo S. et al. Effect of cyclosporineA on apoptosis in human cultured monocytic THP-1 cells and synovial macrophages. Clin. Exp. Rheumatol. 1998,Vol.16, №4, P.417-422.

41. Davis R. E., Greenberg P. L. Bcl-2 expression by myeloid precursors in myelodysplasia syndromes: relation ti desease progression. Leuk Research, 1998, №22, P.767-777.

42. Deeg H., Beckham C., Loken M. et al. Negative regulators of hemopoiesis and stroma function in patients with myelodysplastic syndrome. Leuk. Lymphoma, 2000,Vol. 37, №3-4, P.405-414.

43. DiGiuseppe J. A., LeBeau P., Augenbraun J., Borowitz M.J. Multiparameter flow-cytometric analysis of bcl-2 and Fas expression in normal and neoplastic hematopoiesis. Am. J. Clin. Pathol, 1996, Vol. 106, №3, P.345-351.

44. Duhrsen U., Hossfeld O. K. Stromal abnormalities in neoplastic bone marrow diseases. Ann. Hemat., 1996, №73,P.53-70.

45. Elihu H., Estey M. New agents for the treatment of acute myeloid leukemia. Leukemia, 1998, №12, P. 13-15.

46. Evan G. I., Wyillie A.M., Gilbert C.S., et al. Induction of apoptosis in fibroblasts by c-myc protein. Cell, 1992, №62, P. 119-124.

47. Fanidi A., Harrington E.A., Evan G. I. Interaction between c-myc and bcl-2 protooncogenes: A noval paradigm for oncogene cooperation. Nature , 1992, №359, P. 554-557.

48. Fenaux P., Morel P., Rose C. et al. Prognostic factors in adult de novo myelodysplastic syndromes treated by intensive chemotherapy. Br. J. Haemat. 1991,Vol. 77, P.497-501.

49. Fenaux P., Myelodysplastic syndromes. Textbook of malignant haematology -1999-P. 787-813.

50. Ferrara F., Leoni F., Pinto A. et a!. Fludarabine, cytarabine and granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of high risk myelodysplastic syndromes. Cancer, 1999, Vol 86, № 10, P. 2006-2013.

51. Florensa L, Vallespi T., Woessner S. et al. Incidence and characteristics of lymphoid malignance in untreatmed myelodysplastic syndrome. Leuk Lymphoma 1996, Vol. 23, №5-6, P. 609-612.

52. Gajate C., Santos-Beneit A., Macho A. et al. Involvement of mitochondria and caspase-3 in ET-18-OCH(3)-induced apoptosis of human leukemic cells. Int. J. Cancer, 2000,Vol. 86, №2, P. 208-218.

53. Germing U, Strupp C, Kundgen A. et al. No evidence of incidence of MDS. Abstracts/Leukemia Res, 2003, Vol. 27, Suppl. 1, S2. ,

54. Greenberg B. R, Wilson F .D, Wool. Granulopoietic effects of human bone marrow fibroblastic cells and abnormalities in the "granulopoietic microenvironment". Blood, 1981, Vol. 58, P. 557-564.

55. Greenberg P. L. Blood, 1983, Vol. 61, P. 1035 -1044.

56. Greenberg P, Cox C, LeBeau M.M. et al. Blood, 1997, Vol. 89, P. 2079 2088.

57. Grub S, Persohn E, Trommer W. et al. Mechanism of cyclosporin A-induced apoptosis in rat hepatocyte primary cultures. Toxicol. Appl. Pharmacol, 2000,Vol. 163,№3,P .209-220.

58. Gupta P., Niehans G., LeRoy S. et al. Fas ligand expression in the bone marrow in myelodysplastic syndromes correlates with FAB subtype and anemia, and predicts survival. Leukemia, 1999,№13, P. 44-53.

59. Hamada K., Takahashi I., Matsuoka M. et al. Apoptosis of peripheral leukocytes in patients with myelodysplastic syndromes. Rinsho Ketsueki, 1998, Vol. 39, №11,P. 1079-1084.

60. Hanspal M., Smockova Y., Uong Q. Molecular identification and functional characterisation of a novel protein that mediates the attachment of erytroblaststomacrophages. Blood, 1998, Vol.92, P.2940-2950.

61. Hasle H., Jacobsen B.B. Brit. J. Haemat, 1992.-Vol. 81.-P. 495-498.

62. Hassan Z., Fadeel B., Zhivotovsky B. et al. Two pathways of apoptosis induced with all-trans retinoic acid and etoposide in the myeloid cell line P39. Exp. Hematol, 1999, Vol. 27, №3, P. 1322-1329.

63. Heim S. Cytogenetic findings in primary and secondary MDS. Leukemia Research, 1992, Vol. 16, №1, P. 43-46.

64. Heim S., Mitelman F. Cancer Cytogenetics Alan R. Liss. Inc. N. Y. 1987.

65. Heim S., Mitelman F. Cromosome abnormalities in the myelodysplastic syndromes. Clin. Hematol. 1986. Vol. 15. P. 1003 1021.

66. Hellstrom Linberg E., Kanter - Lewenson L, Ost A. Morphological changes and apoptosis in bone marrow from patients with myelodysplastic syndromes treated with granulocyte-CSF and erythropoietin. Leuk Research, 1997, №21, P. 415-425.

67. Ho S., Clipstone N., Timmermann L. et al. The mechanism of action of cyclosporin A and FK506. Clin. Immun. And lmmunopaph.,1996, Vol. 80, №3, P. 40-45.

68. Hofman W., Ganser A., Seipeit G. et al. Treatment op patients with low-risk myelodysplastic syndromes using a combination of all-trans retinoic acid, interferonalpha, and gpanulocyte colony-stimulating factor. Ann Hematol., 1999, Vol. 73, №3,P. 12-30.

69. Hofman W., Kalina U., Seipeit G. et al. Megakaryocyte growth in patients with refractory anemia is suppressed by treatment with interferon alpha. Eur. J. Haematol, 1999,Vol. 62, №5, P. 336-340.

70. Horigome A., Hirano T., Oka K. et al. Glucocorticoids and cyclosporine induce apoptosis in mitogen-activated human peripheral mononuclear cells, lmmunopharmac., 1997,Vol. 37, №1, P. 87-94.

71. Hortelano S., Lopez Collazo E., Bosca L. Protective effect of cyclosporin A and FK506 from nitric oxide-dependent apoptosis in activated macrophages. Br. J. Pharmac. 1999, Vol. 126, №5, P.l 139-1146.

72. Intervizzi R., Pecci A., Rossi G. et al. Idarubicine and cytosine arabinoside in the induction and maintenance therapy of high-risk myelodysplastic syndromes. Hematologica, 1997, Vol. 82, P. 660-663.

73. Jackowska T., Rokicka Milewska R., Pacholska J. et al. Myelodysplastic childhood syndromes: report of two cases started as refractory anemia. Clinical and Laboratory Studies 7-th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes, 2003, abstr. P. 5.

74. Janasova A., Neuwirtova R., Cermak J. et al. Cyclosporin A therapy in hypoplastic MDS patients and certain refractory anemias without hypoplastic bone marrow. Br. J. Haematol., 1998,Vol. 100, P. 304-309.

75. Johnstone R., Cretney E., Smyth M. P-glycoprotein protects leukemia cells agains caspase-dependent, but not caspase-independent, cell death. Blood, 1999,Vol. 93, №3, P. 1075-1085.

76. Jonson E., Cotter F.E. Monosomy 7 and 7q- -associated with myeloid malignancy. Blood Rev., 1997, № 11, P. 46-55.

77. Jonveaux Ph. Mutation in the p53 gene in myelodysplastic syndromes. Oncogene 1991, №2, P. 2243-2248.

78. Kaneko H., Misawa S, Horiike S. TP53 mutations emerge at early phase of myelodysplasia syndrome and are associated with complex chromosomal abnormalities. Blood, 1995, Vol. 85, №8, P. 2189-2193.

79. Kantrow S., Gierman J., Jaligram V. et al. Regulation of tumor necrosis factor cytotoxicity by calcineurin. FEBS Lett, 2000,Vol.483, №2-3, P. 119-124.

80. Kaplan E.L., Meier P. Non-parametric estimation from incomplete observations. J. Am. Stat. Assoc. 1958,Vol. 53, №2-3, P.457 481.

81. Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomen with wide ranging implications in tissue kinetics. Brit. J. Cancer, 1972, Vol. 26, P. 239-257.

82. Kikukawa M., Aoki N., Sakamoto Y. et al. Study of p53 in elderly patients with myelodysplastic syndromes by immunohistochemistry and DNA analysis. Am. J. Pathol., 1999, Vol. 155, №3, P. 717-721.

83. Kitagawa M, Yoshida S., Kuwata T., Tanizawa T. p53 expression in myeloid cells of myelodysplastic syndromes. Association with evolution of overt leukemia. Am. J. Pathol, 1994, Vol. 145, №2, P. 338-344.

84. Kitagawa M., Saitol., Kuwata T. et al. Overexpression of tumor necrotic factor alpha and interferon-gamma by bone marrow cells from patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia, 1997, №12, P. 2049-2054.

85. Kitagawa M, Yamaguchi S, Takahashi M. et al. Localization of Fas and Fas ligand in bone marrow cells demonstrating myelodysplasia. Leukemia, 1998, №12, P.486-492.

86. Klimecki W., Heaton R., Glinsmann Gibson B. et al. Amifostine suppresses apoptosis in myelodysplastic CD34+ cells and promotes progenitor grownvia polyamine-like effects. Blood, 1997, Vol. 80, Suppl. 1, abstr. 520a.

87. Klimkovich N. Participation red cell membranes in development MDS at children. Clinical and Laboratory Studies 7-th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes, 2003, abstr. P. 5 6.

88. Klimkovich N., Kozarezova T. The Histologic characteristic of a bone marrow at children with MDS. Clinical and Laboratory Studies 7-th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes, 2003, abstr. P. 6.

89. Kozarezova T., Klimkovich N. Some epidemiological aspects MDS at children of Belarus. Clinical and Laboratory Studies 7-th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes, 2003, abstr. P. 6.

90. Koike M., Ishiyama T., Tomoyasu et al. Spontaneous cytokine overproduction by peripheral blood mononuclear cells from patients with myelodysplastic syndromes and aplastic anemia. Leuk. Research, 1995, Vol. 19, №9, P. 639-644.

91. Kuriya S., Murai K., Miyairi Y. et al. A combination chemotherapy with low-dose of cytarabine and etoposide of high-risk myelodysplastic syndromes and their leukemic stage. Cancer, 1996, Vol. 78, №3, P. 422-426.

92. Kyriakou D., Eliopoulos A., Alexandrakis M. et al. Increase expression of c-myc p67 oncoprotein in patients with myelodysplastic syndromes in transformation to acute leukaemia. Haematologia, 1996, Vol. 28, №1, P. 1-7.

93. Labat Moleur F., Guillermet Ch., Lorimier Ph. et al. TUNEL apoptotic cell detection in tissue sections: critical evalution and improvement. The Jour. Of Histochemistry and cytochemistry, 1998, Vol. 46, №3, P. 327-334.

94. Lai J. Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia with 17p deletion. An entity characterized by specific dysgranulopoiesis and a high incidence P53 mutations. Leukemia, 1995, №9, P. 370-375.

95. Lepelly P., Soenen V., Preudhomme C. et al. Expression of the multidrug resistance P-glycoprotein and its relationship to haematological characteristics and response to treatment in myelodysplastic syndromes. Leukemia, 1994, №6, P. 998-1004.

96. Lepelley P., Soenen V., Preudhomme C. et al. Bcl-2 expression, in myelodysplastic syndromes and its correlation with haematological features, p53 mutations and prognosis. Leukemia, 1995, №9, P. 726-730.

97. Lepelley P., Campergue L., Grardel N. et al. Is apoptosis a massive procession myelodysplastic syndromes? Br. J. Haemat. 1996,Vol. 95, P. 368371.

98. Lepelley P., Grardel N., Erny O. et al. Fas/Apo-1 (CD95) expression in myelodysplastic syndromes. Leuk. Lymphoma, 1998, Vol. 30, №3-4, P. 307-312.

99. List A. F., Brasfield F., Heaton R. et al. Stimulation of haematopoiesis by amifostine in patients with myelodysplastic syndrome. Blood, 1997, Vol. 90, P. 3364-3369.

100. List A. F. Pharmacological differentiation and anti-apoptotic therapy in myelodysplastic syndromes. Forum trends in experimental and clinic medicine, 1999, №9, P. 35-45.

101. Loosdrecht A. A., Vellenga E. Myelodysplasia and apoptosis: new insighta into ineffective erytropoiesis. Medical Oncology, 2000, №17, P. 16-21.

102. Maciejewski J., Hibbs J., Anderson S. et al. Bone marrow and peripheral blood lymphocyte phenotype in patients with bone marrow failure. Exp. Hematol. 1994; 22; 1102 -1110.

103. Mangi M.N., Salisbury J. R., Patel N., et al. Bone marrow histological and immunohistological patterns in primary myelodysplastic syndromes. Br. J. Haemat. 1990, Vol. 74, Suppr.l, P. 22-28.

104. Mangi M., Salisbury J., Mufti G. Abnormal localisation of immamure precursors (ALIP) in the bone marrow of myelodysplastic syndromes: current state of knowledge and future direction. Leuk. Research, 1991, Vol. 15, № 7, P. 627-639.

105. Mangi M.H., Mufti G.J. Primary myelodysplastic syndromes: diagnostic and prognostic significance of immunohistochemical assessment of bone marrow biopsies. Blood, 1992, Vol. 79, №1, p. 198-205.

106. Marsh J. C. W., Geaiy C. G. Br. J. Haemat. 1991, Vol. 77, P. 117 -122.

107. Maschek H., Kaloutsi V., Rodriguez-Kaiser M. et al. Ann. Hematol. 1993, Vol. 66, P. 117-122.

108. Maung Z.T., Maclean F. R., Reid M.M. et al. The relationship between bcl-2 expression and response to chemotherapy in acute leukemia. Br. J. Haemat.,1994, Vol. 88,P. 105-110.

109. McDonald J., Goldberg M., Gwag B. et al. Cyclosporine induces neuronal apoptosis and selective oligodendrocyte death in cortical cultures. Ann. Neurol., 1996,Vol. 40, №5, P. 750-758.

110. Mellibovsky L, Diez A., Perez-Vila E. et al. Vitamin D treatment in myelodysplastic syndromes. Br. J. Haematol. 1998,Vol. 100, №3, P. 516-520.

111. Michels S., Chan W., Jakubowsky D., Vogler R. Unclassifiable myelodysplastic syndrome: a stude of sixteen cases with proposals for a newsubtype. Lab. Invest. 1990, Vol. 62, P. 67 (abstr.).

112. Mineishi S., Filippa D., Childs B., et al. Blood, 1994, Vol. 84, №10. Suppl. 1. № 1245.

113. Misawa S., Horiike S. TP 53 mutations in myelodysplastic syndrome. Leuk. Lymphoma, 1996, Vol. 23, P. 417-422.

114. Molldrem J., Caples M., Mavroudis D. et al. Antithymocyte globulin for patients witn myelodysplasia syndromes. Br. J. Haematol. 1997,Vol. 99, P. 699705.

115. Molldrem J., Jiang Y., Mavroudis D. et al. Haematological response of patients witn myelodysplasia syndromes to antithymocyte globulin treatment is associated with a loss of CD8+ T-cell CFU-GM inhibition. Blood,1997, Vol. 90, №10, abst. 369.

116. Mongkonsritragoon W., Letendre L., Li C.Y. Multiple lymphoid nodules in marrow have the same clonality as underlying myelodysplastic syndrome recognised with fluorescent in situ hybridisation technique. Am. J. Hematol.1998,Vol. 59, №3, P. 252-257.

117. Motomura S., Motoji T., Ocutomi K et al. Successful treatment of refractory anemia by high dose methylprednisolone associated with an increment in CD68 - positive cells in bone marrow. Am. J. Hematol. 2001; 66; P. 80 - 84.

118. Mufti G.J. Chromosomal deletions in the myelodysplastic syndrome. Leukemia Research, 1992, Vol. 16, №1, P. 35-41.

119. Mundle S., Ali A., Cartlidge J. et al. Evidence for involvement of tumor necrotic factor-alpha in apoptotic death of marrow cells in myelodysplastic syndromes. Am. J. Hematol., 1999, Vol. 60, №1, P. 36-47.

120. Mundle S., Mativi B., Bagai K. et al. Spontaneous down-regulation of Fas-associated phosphatase-1 may contribute to excessive apoptosis in myelodysplastic syndrome. Int. J. Haemat., 1999, Vol. 70, №2, P. 83-90.

121. Mundle S., Venugopal P., Shetty V. The relative extent and propensity of CD34+VS. CD34- cells to undergo apoptosis in myelodysplastic marrows. Int. J. Haemat, 1999, Vol. 69, №3, P. 152-159.

122. Nagata S., Golstein P. The Fas death factor. Science, 1995, Vol. 267, P. 1449-1455.

123. Nemunaitis J., Rosenfeld C., Getty L. et al. Pentoxifylline and ciprofloxacin in patients with myelodysplastic syndromes. A phase II trial. Am. J. Clin. Oncol. 1995,Vol. 18, №3, P. 189-193.

124. Nisse C., Lorthois C., Dorp V. et al. Exposure to occupational and environmental factors in myelodysplastic syndromes. Preliminary results of a case-control study. Leukemia, 1995, № 9, P. 693-699.

125. Ohmori M., Ohmori S., Ueda Y. et al. Myelodysplastic syndrome (MDS) associated inhibitory activity on haemopoietic progenitor cells. Br. J. Haemat. 1990, Vol. 74, P. 179-184.

126. Ohyashiki K., Ohyashiki J.H., Iwabuchi A. et al. Clinical aspects, cytogenetics and disease evolution in myelodysplastic syndromes. Leukemia and Lymphoma, 1996, Vol. 23, P. 409-415.

127. Ogata K., Yamata T., Ito T et al. Low-dose etoposide: a potential therapy for myelodysplastic syndromes. Br. J. Haemat., 1992, Vol. 827, P. 354-357.

128. Omoto D., Deguchi S., Takaba S. et al. Low-dose melphalana for treatment of high-risk myelodysplastic syndromes. Leukemia, 1996, №10, P. 609-614.

129. Oscier D.G. Myelodysplastic syndromes. In Haematological Problems inthe Eiderly. Balliere's Clinical Haematology, 1987, Vol. 1, №2, P. 389-426.

130. Pallis M., Russel N. P-glycoprotein plays a drug-efflux-independent role in augmenting cell survival in acute myeloblasts leukemia and is associated with modulation of a sphingomyelin-ceramide apoptotic pathway. Blood, 2000,Vol. 95, №9, P. 2897-28904.

131. Parker J., Fishloclc K., Mijovic A. et al. Low-risk myelodysplastic syndrome is associated with excessive apoptosis and an increase ratio of pro-versus anti-apoptotic bcl-2-related proteins. Br. J. Haemal, 1998, Vol. 103, №4, P.1075-1082.

132. Perry S., Kim M., Spangrude G. Direct effects of cyclosporine A on proliferation of hematopoietic stem and progenitor cells. Cell Transplant., 1999,Vol. 8, №4, P. 339-344.

133. Pradhan A., Mijovic A., Mills K. et al. Genes differentially expressed in adult familial myelodysplastic syndromes (MDS). Clinical and Laboratory Studies 7-th International Symposium on Myelodysplastic Syndromes, 2003, abstr. P. 6.

134. Pruneri G., Bertolini F., Soligo D. et al. Angiogenesis in myelodysplastic syndromes. Br. J. Cancer, 1999,Vol. 81, № 8, P. 1398-1401.

135. Qawi H., Goyal R., Ali I. et al. Biologic characteristics of patients with hypocellular myelodysplastic syndromes. Leuk. Research, 1999, №23, P. 357364.

136. Rajapaska R. Altered oncoprotein expression, and apoptosis in myelodysplastic syndrome marrow cells. Blood, 1996, Vol. 88, №11, P. 42754282.

137. Raza A., Gregory S., Mundle S. et al. Increased apoptosis as the significant cause of ineffective hematopoietic in myelodysplastic syndromes. Blood, 1994,Vol.84, №10, Suppl. 1, abst. 2528.

138. Raza A., Gezer S., Mundle S. et al Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoietic cell 50 patients with myelodysplastic syndrome. Blood, 1995, Vol. 86, № 1, P. 486-492.

139. Raza A., Mundle S., Shetty V. et al. Novel insights into the biology of myelodysplasia syndromes: excessive apoptosis and the role of cytokines. Int. J. Hematol. 1996, Vol. 63, №4, P. 265-278.

140. Raza A., Gezer S., Venugopal P. et al. Hematopoietic and cytogenetic responses to novel anti-cytokine therapy in myelodysplastic syndromes. Proc ASCO, 1997, Vol. 16, abstr. 7a.

141. Raza A., Yousuf N., Abbas A. et al. High expression of transforming growth factor-beta long cell cycle times and a unique clustering of S-phase cells in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood, 1992, Vol. 79, № 4, P. 10371048.

142. Raza A., Qawi H., Lisalc L. et al. Patients with myelodysplastic syndromes benefit from palliative therapy with amifostin, pentoxifylline and ciprofloxacin with or without dexamethasone. Blood, 2000, Vol. 95,№5, P. 1580-1587.

143. Remacha A. F., Arrizabalaga B., Villegas A. et al. Erythropoietin plus granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of myelodysplastic syndromes. Identification of a subgroup of responders. Haematologica, 1999, Vol. 84, P. 1058-1064.

144. Rios A., Cañizo M.C., Sanz M. A. et al. Bone marrow biopsy in myelodysplastic syndromes: morfological characteristics and contribution to the study of prognostic factors. Br. J. Haematol. 1990, Vol. 75, № 1, P. 26-33.

145. Rosenfeld C., List A. A hypothesis for the pathogenesis of myelodysplastic syndromes: implications for new therapies. Leukemia, 2000, №14, P. 2-8.

146. Ruuti T., Hanninen A., Jarvetie G. et al. Intensive chemotherapy of poor prognosis myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia following MDS with idarubicin and cytarabine. Leuk. Res., 1997, Vol. 21, №2, P. 133-138.

147. Santini V., Giles FJ. The potential of amifostine: from cytoprotectant to therapeutic agent. Haematologica, 1999, Vol. 84, №11, P. 1035-1042.

148. Sanz G.F., Sanz M. A. Prognostic factors in myelodysplastic syndromes. Leukemia Research, 1992, Vol. 16, №1, P. 77-86.

149. Sanz M. A., Sanz G.F., Vallespi T. A patient-orieted approach to treatment of myelodysplastic syndrome. Hematologica, 1998, Vol. 83, P. 910935.

150. Saunthararajah Y., Molldrem J., Rivera M. et al. Coincident myelodysplastic syndrome and T cell large granular lymphocytic disease: clinical and pathophysiological features. Br. J. Hematol. 2001; 112; P. 195 200.

151. Searle J., Kerr J.F.R., Bishop C. J. Necrosis and Apoptosis: distinct modes of cell death with fundamentally different significance. 1982, Pathol. Annual. Vol. 17, P. 229-259.

152. Shetty V., Mundle S., Alvi S. et al. Measurement of apoptosis, proliferation and tree cytokines in 46 patients with myelodysplastic syndromes. Leuk. Research, 1996, Vol. 20, № 11-12, P. 891-900.

153. Shibata K., Shimamoto Y., Nakazato S. et al. Refractory anemia with ringer sideroblasts concurrent with multiple myeloma-a brief review of the recent literature. Haematologia 1997, Vol. 28, №4, P. 199-205.

154. Shihab F., Andoh T., Tanner A. et al. Expression of apoptosis regulatory genes in chronic cyclosporine nephrotoxicity favors apoptosis. Kidney Int, 1999, Vol.56, №6, P. 2147-2159.

155. Shimazaki K., Ohshima K., Suzumija J. et al. Evalution of apoptosis as a prognostic factor in myelodysplastic syndromes. Br. J. Haematol., 2000, Vol. 110, №3, P. 584-590.

156. Span L, Dar S., Shetty. et al. Apparent expansion of CD34+ cells during the evolution of myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. Leukemia, 1998, №11,P. 1685-1695.

157. Stasi R., Brunetti M., Bussa S. et al. Serum levels of tumor necrotic factor-alpha predicts response to recombinant human erytropoietin patients with myelodysplastic syndromes. Clin. Lab. Haematol., 1997, №19, P. 197-201.

158. Stoetzer O.J., Nussler V., Darsow. M. et al. Association of bcl-2, bax, bcl-xl and mterleukin -ip-converting enzyme expression with initial response to chemotherapy in acute myeloid leukemia. Leukemia, 1996, №10. P. 18-22.

159. Sugano N., Ito K., Murai S. Cyclosporin A inhibits H202-induced apoptosis of human fibroblasts. FEBS Lett, 1999,Vol. 447, №2-3, P. 274-276.

160. Tang J., Tien H., Lin M. et al. p53 mutation in advanced stage of primary myelodysplastic syndromes. Anticancer, 1998, Vol. 18, №5B, P. 37573761.

161. Thompson J., Gilliand D., Prchal J. et al. Effect of recombinant human erythropoietic combined with granulocyte macrophage colony-stimulating factor in the treatment of patients with myelodysplastic syndromes. Blood, 2000, Vol. 95, №4, P. 1175-1179.

162. Trigot G., De Wolf-Peeters C., Hendrickx B. Histological findings in myelodysplastic syndromes and comparison with bone marrow smears. Br. J. Haematol., 1984, № 57, P. 423-427.

163. Trigot G. J. Prognostic factors in the myelodysplastic syndromes. Leukemia Research, 1992, Vol. 16, №1, P. 109-115.

164. Tuncer M.A., Pagliuca A., Hicsonmez G. et al. Brit. J. Haemat.-1992.-Vol. 82.-P. 347-353.

165. Van den Berghe J., Vermaelen K., Meccuci C. et al. 5q anomaly. Cancer Genet Cytogenet. - 1985. Vol - 17. P. 189 - 255.

166. Verhoef G., De Schouwer P., Ceuppens J. et al. Measurement of serum cytokine levels in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia, 1992, №12, P. 1268-1272.

167. Waring P., Beaver J. Cyclosporins A rescues thymocytes from apoptosis induced bu very low concentrations of thapsigargin: effects on mitochondrial function. Exp. Cell Res., 1996, Vol. 227, №2, P. 264-276.

168. Wetzler M., Kurzrock R., Estrov Z. et al. Cytokine expression in adherent layers patients with myelodysplasia syndromes and acute myelogenous leukemia. Leuk. Research, 1995, Vol. 19, P. 23-34.

169. Wickremasingle R., Hoffbrand A. Biochemical and genetic control of apoptosis: relevance to normal hemapoeisis and haematological malignancies. Blood, 1999, Vol. 93, №11, P. 3587-3600.

170. De Witte T., Van Biezen A., Hermans J. et al. Autologous bone marrow transplantation for patients with myelodysplastic syndrome (MDS) or acute myeloid leukemia following MDS. Blood, 1997, Vol.90, P. 3853-3859.

171. Yang E., Korsmeier S.J. Molecular thanatopsis: a discourse on the bcl-2 family and cell death. Blood, 1996, Vol. 88, №26, P. 386-401.

172. Yi F, Wang B., Liu X. The significance of Ki-67, BrdU and OKT9 expression in determination of myelodysplastic syndromes by use of APAAP technique. J. Tongji Med. Univ.1993, Vol.13, №1, P.30-33.

173. Yoshida Y. Hypothesis: apoptosis may be the mechanism responsible for the premature intramedullary cell death in the myelodysplastic syndrome. Leukemia, 1993, №7, P. 144-146.

174. Zipori D., Reichman N., Arcari L. et al. In vitro functions of stromal cells from human and mouse bone marrow. Exp. Hematol. 1985, №13, P. 603-609.

175. Zouchauer S., Gsur A., Gotzl M. et al. MDR1 gene expression in myelodysplastic syndrome and in acute myeloid leukemia evolving from myelodysplastic syndrome. Anticancer Res, 1994,Vol 14, №3B, P. 1293-1295.