Микровезикулы крови в патогенезе острой гемостатической реакции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, доктор медицинских наук Зубаирова, Ляйли Диляверовна

• Зубаирова, Ляйли Диляверовна
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Зубаирова, Ляйли Диляверовна

ВВЕДЕНИЕ

1. Актуальность проблемы

2. Цели и задачи

3. Научная новизна

4.Научно-практическая значимость

5. Основные положения, выносимые на защиту

Глава I. КЛЕТОЧНЫЕ МИКРОВЕЗИКУЛЫ И ИХ РОЛЬ В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ (обзор литературы)

1.1 Клеточные микровезикулы. Механизм образования

1.2 Физические характеристики микровезикул

1.3 Функциональные характеристики микровезикул

1.3.1 Роль микровезикул в гемостазе

1.3.2 Гемостаз и микровезикулы в акушерстве

Глава И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика исследуемого материала

2.2 Методы исследования

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Микровезикуляция в крови в динамике острой кровопотери

3.2 Микровезикуляция в крови динамике эндотоксинемии

3.3 Системная и местная микровезикуляция при физиологических родах и кесаревом сечении

3.3.1 Микровезикуляция при физиологических родах

3.3.2 Микровезикуляция при оперативном родоразрешении иочение

1рактические рекомендации

Указатель литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микровезикулы крови в патогенезе острой гемостатической реакции»

Актуальность проблемы. Система гемостаза обеспечивает сохранение рови в жидком состоянии в пределах кровеносных сосудов и предотвращение кровотечений за счет образования тромбов в области повреждения. Адекватное функционирование системы в условиях физиологической активации включено в эффективное кровоснабжение тканей, предупреждение кровопотерь, тромбозов, ишемий и инфарктов, защиту от диссеминации бактерий и токсинов. В то же время чрезвычайные по силе или продолжительности воздействия вовлекают реакции гемостаза в механизмы заболеваний, как в качестве центральных звеньев патогенеза, так и в качестве усугубляющих первичное повреждение [Баркаган З.С., 1988; Балуда В.П. и др., 1995; Петрищев Н.Н., 1999; Баркаган З.С. и др., 2001; Воробьев А.И. и др., 2001; Макацария А.Д. и др., 2002; Шиффман Ф.Д., 2002; Кузник Б.И., 2004; Воробьев А.И., 2005].

Нарушения гемостаза, проявляющиеся кровоточивостью, обусловлены наследственными или приобретенными дефектами любого из компонентов физиологического механизма. В патогенезе тромбозов сохраняет актуальность классическая триада Р. Вирхова - изменения в сосудистой стенке, изменения свертываемости крови, изменения кровотока, которые детализируются в ходе исследований, проводимых на клеточном и молекулярном уровнях. Тем не менее, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов тромбообразования, артериальная, венозная или системная

Заключение 165

Выводы .179

Практические рекомендации 181

Указатель литературы 182

ПРИЛОЖЕНИЯ 224

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Система гемостаза обеспечивает сохранение крови в жидком состоянии в пределах кровеносных сосудов и предотвращение кровотечений за счет образования тромбов в области повреждения. Адекватное функционирование системы в условиях физиологической активации включено в эффективное кровоснабжение тканей, предупреждение кровопотерь, тромбозов, ишемий и инфарктов, защиту от диссеминации бактерий и токсинов. В то же время чрезвычайные по силе или продолжительности воздействия вовлекают реакции гемостаза в механизмы заболеваний, как в качестве центральных звеньев патогенеза, так и в качестве усугубляющих первичное повреждение [Баркаган З.С., 1988; Балуда В.П. и др., 1995; Петрищев Н.Н., 1999; Баркаган З.С. и др., 2001; Воробьев А.И. и др., 2001; Макацария А.Д. и др., 2002; Шиффман Ф.Д., 2002; Кузник Б.И., 2004; Воробьев А.И., 2005].

Нарушения гемостаза, проявляющиеся кровоточивостью, обусловлены наследственными или приобретенными дефектами любого из компонентов физиологического механизма. В патогенезе тромбозов сохраняет актуальность классическая триада Р. Вирхова — изменения в сосудистой стенке, изменения свертываемости крови, изменения кровотока, которые детализируются в ходе исследований, проводимых на клеточном и молекулярном уровнях. Тем не менее, несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов тромбообразования, артериальная, венозная или системная тромбоэмболия остается основной причиной смерти и нетрудоспособности населения индустриально развитых стран. Эпидемиологические данные показывают, что у 45% всех умерших причиной смерти является атеротромбоз, частота тромбоза глубоких вен нижних конечностей в общей популяции составляет около 160 случаев на 100 ООО населения, а частота фатальной тромбоэмболии легочных артерий - 60 на 100 000 населения [Nordstrom М. et al, 1992]. Частота венозной тромбоэмболии у больных злокачественными опухолями составляет от 7 до 50% [Sallah S. et al, 2002]. Тромботические осложнения наблюдаются у 5,3 пациентов на 10 000 детей, госпитализированных в течение года [Nowak-Gottl U. et al, 2003/2004].

Гиперкоагуляционное или претромботическое состояние развивается как следствие преобладания активации прокоагулянтных факторов над антикоагулянтными. Развитие теории свертывания крови, в основе которой лежит главенство тканевого фактора в инициации тромботического процесса, а также активное участие клеток крови и эндотелия в ключевой составляющей t свертывания — генерации тромбина, расставляет новые акценты в патогенезе тромбозов. Уточняется последовательность включения коагуляцйонных факторов в процесс формирования фибринового сгустка, молекулярные механизмы инициации, усиления и распространения свертывания, а также участие клеточных структур, в том числе тромбоцитов, эндотелиоцитов и лейкоцитов в коагуляцйонных событиях.

Несколько десятилетий тому назад клеточные и плазменные компоненты системы гемостаза были дополнены субклеточными элементами — мембранными фрагментами тромбоцитов, отделяемыми при их стимуляции и обладающими прокоагулянтной активностью клеточного источника — «тромбоцитарный фактор 3» [Hardisty R. М., 1966; Wolf Р., 1967]. Первоначально их роль в гемокоагуляции недооценивалась и они назывались «тромбоцитарной пылью», однако к настоящему времени тромбоцитарный фактор 3 идентифицирован как микровезикулы (М). Они признаны не только полноправными компонентами системы гемостаза, но и рассматриваются в качестве важнейших участников стартовых событий в активации системы свертывания крови и тромбообразования, поскольку обогащены анионными фосфолипидами, необходимыми для инициации, усиления и распространения гемостатического процесса [Зубаиров Д. М.,2000; Scholz Т. et al, 2002; Miiller I. et al, 2003; Furie B. et al, 2005].

Физиологические гемостатические реакции ограничены участком повреждения стенки сосуда. Один из механизмов ограничения - локализация активации свертывания на поверхности поврежденных или стимулированных клеток. Причем необходимо участие клеток, экспрессирующих тканевой фактор (ТФ) и клеточных мембран, на которых могут протекать зависимые от прокоагулянтных фосфолипидов реакции активации свертывания крови. Клеточная мембрана становится активным участником в реакциях свертывания крови вследствие нарушения ассиметрии фосфолипидов, присущей мембране нестимулированных клеток.

Для мембран покоящихся клеток характерно асимметричное распределение фосфолипидов. Наружный слой мембраны формируется преимущественно из холиновых фосфолипидов, а обладающие прокоагулянтными свойствами аминофосфолипиды - фосфатидилсерин (ФС) и фосфатидилэтаноламин (ФЭ) находятся на цитоплазматической стороне мембраны. Асимметричное распределение фосфолипидов поддерживается АТФ-зависимой транслоказой, перемещающей аминофосфолипиды с наружной стороны мембраны на внутреннюю, и АТФ-зависимой флоппазой, осуществляющей' медленный транспорт аминофосфолипидов и холиновых фосфолипидов с внутреннего на наружный слой мембраны. С а" -зависимая, энергонезависимая скремблаза осуществляет неспецифическое перемешивание липидов в мембране [Williamson P. et al, 1992; Smeets E.F. et al, 1994; Dekkers D.W.C. et al, 2002].

Повышение концентрации внутриклеточного Ca~ ингибирует транслоказу, активирует скремблазу [Williamson P. et al, 1995; Dachary-Prigent J. et al, 1995; Sims P. J. et al, 2001], что приводит в экстернализации прокоагулянтных фосфолипидов, результатом чего является формирование и отшнуровывание микровезикул, несущих в своем составе фосфатидилсерин [Sims P. J. et al, 1989; Zwaal R. F. A. et al, 1992; Weiss H. J., 1994; Freyssinet J. M; 2003]. Таким образом, происходит потеря атромбогенности наружной мембраны клетки, а отделившиеся микровезикулы распределяются на тромбогенной поверхности и в кластерах по соседству с активированными и адгезировавшими тромбоцитами [Siedlecki С. A. et al, 1999]. Некоторое количество этих частиц уносится током крови и циркулирует, вероятно, вплоть до удаления фагоцитами, для которых экспрессируемый фосфатидилсерин является одним из универсальных маркеров узнавания и фагоцитоза [Fadok V. A. et al, 1992; Madeo F. et al, 1997; Ishimoto Y. et al, 2000; Hanayama R. et al, 2002].

Таким образом, так называемая пассивная роль везикуляции клеток рассматривается, как способ увеличения прокоагулянтной поверхности для оптимального пространственно ограниченного гемостаза, при условии, если микровезикулы преимущественно сохраняются на участке активации и адгезии тромбоцитов. Также как и активированные тромбоциты, они снабжены аминофосфолипидами, необходимыми для сборки витамин К-зависимых факторов свертывания крови, известных как теназный (1Ха с Villa) и протромбиназный (Ха с Va) комплексы. Функциональные комплексы адгезии, такие как GP Ib-IX-V и GP Ilb-lIIa на микровезикулах, происходящих из тромбоцитов, в условиях физиологической активации могут опосредовать их взаимодействие с фактором фон Виллебранда, коллагеном, фибрином и фибриногеном [Miyazaki Y. et al, 1996; Siljander P. et al, 1996; Holme P. A. et al, 1997].

Однако микровезикулы не только несут доступный ФС и адгезивные белки или комплексы, но также и другие прокоагулянтные молекулы, и, в первую очередь, тканевой фактор (ТФ), если они происходят из клеток, экспрессирующих эти вещества. В плазме крови ТФ - трансмембранный гликопротеин, инициирующий внешний путь свертывания, ассоциирован с тромбоцитарными микровезикулами [Miiller I. et al, 2003]. Более того, появляются свидетельства того, что микровезикулы вовлечены в качестве основных участников в процессы межклеточной передачи функционально компетентного ТФ. То есть они могут выполнять как активную роль в инициации свертывания, так и приобретении клетками — участницами гемостаза прокоагулянтного фенотипа [Eilertsen К.-Е. et al, 2005].

В патологических ситуациях, когда клетки находятся под влиянием чрезвычайного стрессора, интенсивность микровезикуляции, а также состав М меняются. Повышенное количество М расширяет зону тромбообразования, в то время как изменения их состава может нарушить локализованность реакций. Так при воздействии на тромбоциты С5Ь-9 комплекса комплемента, или в условиях кровотока при "высоком напряжении сдвига" [Sims P.J. et al, 1988; Miyazaki Y. et al, 1996], адгезивный комплекс GPIIb-IIIa на микровезикулах не активирован и они могут быть более легко подхвачены потоком крови, что приводит к диссеминации их прокоагулянтного потенциала. То есть реализация биологического потенциала М in vivo может иметь как адаптивный, так и патогенный эффект.

Если в определении микровезикул, как субмикроскопических ■ мембранных пузырьков, отделяемых при активации и апоптозе клеток, достигнут за последние годы консенсус, то оценка их роли в патологических процессах остается предметом дискуссии. С одной стороны, выявляется повышение уровня микровезикул крови при целом ряде заболеваний, сопровождающихся гиперкоагулемией. Уровень тромбоцитарных микровезикул повышается при инфаркте миокарда [Mallat Z. et al, 2000], гипертензии [Preston R.A. et al, 2003], диабете [Nomura S. et al, 1995] и раке желудка [Kim Н.К. et al, 2003]. Эндотелиальные микровезикулы преобладают при остром коронарном синдроме [Mallat Z. et al, 2000] и сахарного диабета 1 типа. Кроме того, у больных сахарным диабетом, повышается число лейкоцитарных микровезикул [Sabatier F. et al, 2002]. У ВИЧ-инфицированных пациентов также выявляется повышенное количество микровезикул, экспрессирующих молекулу CD4 [Aupeix К. et al, 1997]. Повышенное количество гранулоцитарных и лимфоцитарных микровезикул обнаружено при преэклампсии [Van Wijk М. J. et al, 2002]. При тяжелых травмах увеличено количество циркулирующих лейкоцитарных М, содержащих адгезивные маркеры (Fujimi S. et al, 2003). В этих ситуациях микровезикулы могут рассматриваться, как потенциальные факторы риска тромбозов, так как они прокоагулянтны de facto, как и те, что циркулируют в здоровом организме [Freyssinet J-M., 2003]. В большинстве этих исследований делается вывод о том, что лечение должно понизить уровень микровезикул [Boulanger С. М. et al, 2001; Rossig L. etal, 2001].

Вместе с тем, в контексте гемостатических реакций повышенный уровень микровезикул не обязательно ведет к тромбозу, поскольку они могут также стимулировать экспрессию антикоагулянтной активности активированного протеина С [Tans G. et al, 1991], а содержание ФС может меняться в зависимости от типа клетки, предмета и условия индукции микровезикуляции [Weerheim А. М. et al, 2002; Freyssinet J-M., 2003]. Кроме того, высокий уровень микровезикул может быть проявлением адаптивных изменений при патологии. Так, при аутоиммунной тромбоцитопении, более высокий уровень микровезикул был обнаружен у пациентов без геморрагических осложнений, что предполагает их защитную гемостатическую роль [Horstman L. L. et al, 1992]. Это продемонстрировано также при гемофилии, где уровень микровезикул выше нормального и может повышаться при развитии острого кровотечения [Proulle V. et al, 2001] как отражение постоянной мобилизации системы гемостаза без угрозы тромботических осложнений, так как имеется недостаточность образования тромбина. Таким образом, микровезикулы, участвующие в физиологическом гемостазе, в целом выполняют адаптивную функцию, а важнейшее значение среди них отводится микровезикулам тромбоцитарного происхождения.

Предполагается, что механизмы вовлечения микровезикул в физиологические и патологические процессы многообразны. Допускается, что их количество в биологических жидкостях является определяющим физическим фактором. Это, в свою очередь, позволяет говорить о возможности проявления эффекторных патогенных свойств микровезикул только после достижения их числа определенных (внепороговых) значений. Исходя из концепции гомеостаза, уровень этих субклеточных образований, вероятно, отражает баланс между пролиферацией, активацией и смертью клетки. Сдвиг в одном из этих направлений обычно ведет к патологическим нарушениям с существенными изменениями в составе микровезикул, зависящими от природы стимула. В этом контексте дополнительно образующиеся микровезикулы -вообще «патогенны», так как они могут вызывать усиление ответа в клетках-мишенях или реципиентах, в то же время микровезикулы, обнаруживаемые у здоровых индивидуумов в целом играют адаптивную роль. Присутствие микровезикул в рамках гомеостаза свидетельствует о том, что большинство из них «полезны» до тех пор, пока их количество удерживается в рамках базального уровня, четкие границы которого до настоящего времени не определены. Именно эти базовые предпосылки и легли в основу использованных нами схем исследования микровезикуляции.

С тех пор, как достигнут относительный консенсус в определении этих субклеточных образований, характеристики микровезикул пополняются в рамках расшифровки механизма отторжения фрагментов клеточных мембран и внекоагуляционного значения этого процесса - их роли, как одной из форм межклеточной сигнализации. Вместе с тем, с точки зрения интегрального вклада микровезикуляционного механизма в адаптивные и патогенные последствия мобилизации системы гемостаза in vivo, представляется важным определение динамики уровня микровезикуляции на ранних этапах гемостатической реакции. Кроме того, система гемостаза, как всякая открытая система в организме, использует различные сценарии развития реакций при воздействии различных стимулов. Особенности микровезикуляции в этих обстоятельствах, расширят представления об острых гемокоагуляционных механизмах и о возможности применения количественных и качественных характеристик микровезикул, как маркера при изучении коагуляционных нарушений.

Исходя из этого, предпринято настоящее исследование, в котором определены следующие цели и задачи.

Цель исследования. Определение патогенетической роли микровезикуляции клеток крови при острых гемостатических реакциях. Задачи исследования.

1. Оценить динамику микровезикуляции в ответ на краткосрочное однократное воздействие стрессора при острой кровопотере, соотнести ее с изменениями гемостаза.

2. Определить роль вазоактивных гормонов — адреналина и вазопрессина как индукторов микровезикуляции при острой гемостатической реакции.

3. Определить динамику микровезикуляции при персистенции внутрисосудистого прокоагулянтного стрессора - на ранних сроках эндотоксинемии и в ходе развития синдрома ДВС.

4. Исследовать прокоагулянтный фенотип микровезикул и оценить динамику их количества в системном кровотоке и на участке активации гемостаза, индуцированного на фоне гиперкоагулемии физиологическими родами.

5. Провести сравнительное исследование количественных и качественных характеристик микровезикул при физиологическом и оперативном родоразрешении.

Научная новизна исследования заключается в выявлении роли микровезикуляции клеток крови как патогенетического фактора гиперкоагулемии. Получены следующие теоретические и практические результаты, содержащие научную новизну:

Впервые исследована динамика уровня микровезикуляции в крови на ранних стадиях мобилизации гемостатических реакций in vivo, как функции различных моделей активации клеток-эффекторов гемостаза. Показано, что острые стрессоры - массивная кровопотеря, эндотоксинемия, гиперадреналинемия, 1-дезамино-8-Т)-аргинин-вазопрессинемия, инициирующие гиперкоагуляцию, вызывают отделение клеточных микровезикул и распространение их в системный кровоток в короткие сроки (15 минут). Выявлено, что интенсивность микровезикуляции под влиянием однократных стрессоров — адреналинемии и кровопотери меняется кратковременно. Длительное усиление микровезикуляции при эндотоксинемии сопровождается развитием диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Впервые определен уровень и прокоагулянтный фенотип микровезикул в системном кровотоке и в маточной крови в динамике родоразрешения. Выявлено пространственное ограничение острой микровезикуляционной реакции при физиологическом родоразрешении, характеризующееся образованием в 11 раз большего количества микровезикул с двукратно повышенной экспрессией фосфатидилсеринов на плацентарной площадке. Впервые выявлено принципиальное различие процесса микровезикуляции при физиологическом и оперативном родоразрешении, состоящее в образовании микровезикул с повышенной экспрессией фосфатидилсеринов в системной циркуляции в динамике кесарева сечения. Таким образом, показан один из механизмов дезадаптации гемостатического ответа и повышенного риска развития тромбогеморрагического синдрома при оперативном родоразрешении.

Научно-практическая значимость состоит в разработке нового подхода к оценке патогенеза коагуляционных нарушений, как базы для совершенствования диагностики и методов терапии протромботических состояний, основанного на расширении знаний о механизмах, вовлеченных в формирование гиперкоагулемии. Полученные данные о динамике микровезикуляции в крови, отражающей характер мобилизации системы гемостаза, позволяют считать образование микровезикул универсальным механизмом стрессовой реакции клеток сосудистого сектора и использовать определение количества микровезикул для выявления инициальной стадии острой гиперкоагулемии. Прокоагулянтный фенотип микровезикул, оцениваемый методом проточной цитометрии по уровню связывания липофильного флюорохрома мероцианина 540, может использоваться как маркер для выявления инициирования гиперкоагуляции. Отсутствие видовой специфичности маркера позволяет применять данный метод исследования и в экспериментах на животных. Результаты проведенного исследования могут быть использованы патофизиологами и гемостазиологами в научной, практической и учебной работе.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Усиление микровезикуляции клеток сосудистого сектора является типовой реакцией на острый стрессор, развивающейся в течение 15 минут, при этом мобилизуется популяция микровезикул, обогащенная прокоагулянтными фосфатидилсеринами и содержащая в составе липидных плотов экто-5 — нуклеотидазу. Пик микровезикуляции, коррелирующий во времени с максимальным ускорением свертывания крови, позволяет считать микровезикулы патогенетическим фактором гиперкоагуляции при остром стрессе.

2. Динамика интегральной микровезикуляции в крови отражает варианты клеточных реакций на стимул - при однократном стрессе реакция развивается за минуты, в соответствии с рефлекторным принципом нервной регуляции свертывания крови. Персистенция стрессора сопровождается продлением микровезикуляционной реакции в течение часов с распространением в кровоток частиц, обогащенных фосфатидилсеринами. В организме, претерпевшем прокоагулянтную перестройку, микровезикуляция в ответ на острую активацию гемостаза ограничена рамками локального адаптивного ответа.

3. Существенное усиление микровезикуляционной реакции под влиянием чрезвычайных по продолжительности и силе прокоагулянтных стрессоров, сопровождается развитием картины синдрома ДВС (при эндотоксинемии) и интенсивной локальной микровезикуляцией с диссеминацией в системную циркуляцию микровезикул с повышенной экспрессией фосфатидилсеринов, кореллирующей с циркуляцией активированных тромбоцитов (при оперативном родоразрешении).

Апробация работы. Основные положения и результаты 'работы доложены на: V Всероссийской конференции Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудистой стенки, «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения».- Москва — 2000; Региональной конференции «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии».— Ижевск- 2001; Первой Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии».- Москва - 2003; Третьем Российском конгрессе по патофизиологии "Дизрегуляционная патология органов и систем" Москва, 2004; Второй Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии».- Москва.- ' 2005; Всероссийской конференции Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагии и патологии сосудов "Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Современные достижения".- Ярославль— 2005; Первом Всероссийском форуме «Инновационные технологии медицины XXI века».— Москва- 2005; Всероссийской конференции с международным участием «Гемореология в макро- и микроциркуляции», Ярославль, 2005; Третьей Международной конференции молодых врачей «З-rd Young Medics International Conference», Армения, Ереван, 2005; Беломорском симпозиуме "Актуальные вопросы гемостазиологии и трансфузиологии".- Архангельск— 2005; VIII World Congress International society for adaptive medicine, Moscow, 2006, Всероссийской конференции с международным участием "Тромбозы в клинической практике: факторы риска, диагностика, терапия". — Санкт-Петербург. - 2007.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 36 работ, из них 9 — в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования Российской Федерации.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 224 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 33 рисунками. Библиография содержит 314 источников, в том числе 47 отечественных и 267 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Зубаирова, Ляйли Диляверовна

ВЫВОДЫ

1. Патогенетическими факторами острой адаптивной постгеморрагической гиперкоагулемии являются микровезикулы крови. Пик циркуляции в кровотоке микровезикул, содержащих экто-5'-нуклеотидазу — компонент липидных плотов — соответствует максимальному ускорению свертывания крови. Начинающаяся нормализация коагуляционных свойств крови сопровождается снижением количества микровезикул.

2. Адреналин и агонист V2 рецепторов - 1-дезамино-8-0-аргинин-вазопрессин являются индукторами микровезикуляции. Постадреналиновая гипермикровезикуляция - крагковременна, совпадает с периодом ускорения гемокоагуляции, снижение уровня микровезикул соответствует замедлению свертывания крови. Достоверное возрастание уровня микровезикул и ускорение свертывания крови при 1 -дезамино-8-D-аргинин-вазопрессинемии совпадают.

3. Микровезикулы являются триггером развития гиперкоагуляции при эндотоксинемии. Резкое (двукратное) возрастание числа микровезикул и появление популяции с высоким уровнем экспрессии фосфатидилсерина, свидетельствующие о переносе прокоагулянтного фосфатидилсерина на наружный листок бислоя, соответствует максимальному ускорению свертывания крови.

4. Индуцированные липополисахаридом (эндотоксином) диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и гипокоагуляция характеризуется циркуляцией в системном кровотоке повышенного количества микровезикул, превышающего исходный уровень в 2,7 раза.

5. Активация свертывающей системы крови при физиологических родах на фоне прокоагулянтной перестройки у беременных характеризуется локальной пространственно ограниченной микровезикуляцией клеток. Количество микровезикул с двукратно повышенной экспрессией фосфатидилсерина на плацентарной площадке на участке активации гемостаза многократно превышает таковое в системном кровотоке, где при физиологическом родоразрешении ни уровень, ни экспрессия фосфатидилсерина микровезикулами не меняются.

6. Оперативное родоразрешение нарушает локализованность микровезикуляционной реакции, сопровождаясь диссеминацией в системный кровоток тромбоцитов и микровезикул с повышенной экспрессией прокоагулянтного фосфатидилсерина на их поверхности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование плазмы, полученной после центрифугирования стабилизированной крови, методом проточной цитометрии позволяет производить подсчет количества микровезикул в единице объема крови. При регистрации спонтанного прямого малоуглового (FSC) и бокового (SSC) светорассеивания в логарифмическом режиме микровезикулы дискриминируются в отдельной зоне и возможен их подсчет за фиксированное время. Кратное повышение уровня микровезикул соответствует гиперкоагуляции и может служить ее маркером.

2. Прокоагулянтный фенотип микровезикул, оцениваемый методом проточной цитометрии по уровню связывания липофильного флюорохрома мероцианина 540, может использоваться как маркер при исследовании механизмов гиперкоагуляции. Отсутствие видовой специфичности маркера позволяет применять данный метод исследования и в экспериментах на животных.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Зубаирова, Ляйли Диляверовна, 2008 год

1. Андрушко И. А. Определение активности 5л-нуклеотидазы ликвора для диагностики размозжения головного мозга / И. А. Андрушко, Р. И. Ягудин // Казан, мед. журнал. 1988. - № 5 - С. 345-346.

2. Баркаган 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы / 3. С. Баркаган. -М: Медицина, 1988. 125 с.

3. Баркаган 3. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / 3. С. Баркаган, А. П. Момот. М.: Медицина, 2001. — 48 с.

4. Баркаган 3. С. Оценка степени повреждения эритроцитов при дисеминированном внутрисосудистом свертывании крови / 3. С. Баркаган, И. В. Тамарин // Лабораторное дело. 1988. - № 4. - С. 35-39.

5. Блеббинг плазматической мембраны тимоцитов и апоптоз связаны с нарушением емкостного входа кальция в клетки / С. В. Михуткина и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2004. - Т. 137, № 6. - С. 628-632.

6. Галембская Л. В. Новые подходы к исследованию 1 саморегуляции альтернативного пути активации комплемента / Л. В. Галембская // Вопр. мед. химии. 1998. - Т. 44, № 5. - С. 501-505.

7. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / под ред. Н. Н. Петрищева, Л. П. Папаян. — СПб.: Медицина, 1999. — 20 с.

8. Горбунова Н. А. Некоторые механизмы нарушения регуляции гемостаза при острой кровопотере / Н. А. Горбунова // Гематология и трансфузиология. 1991. - № 2. - С. 1-7.

9. Жорданиа И. Ф. Основные вопросы течения и ведения родов в послеродовом и в раннем послеродовом периодах / И. Ф. Жорданиа — М.: Медгиз, 1956.-28 с.

10. Значение исследования гемостаза при беременности в профилактике акушерских кровотечений / М. А. Репина и др. // Акуш. и гинек. — 1991.-№ 3. С. 18-22.

11. Зубаиров Д. М. Способ оценки тромбопластинемии по определению активности маркерного фермента 5'-нуклеотидазы: методические рекомендации / Д. М. Зубаиров, И. А. Андрушко. — Казань, 1987.- 11 с.

12. Зубаиров Д. М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Д. М. Зубаиров Казань: ФЭН, 2000 - 367 с.

13. Зубаиров Д. М. Природа фибриногена-Б растворимых комплексов фибрин-мономера, осажденных этанолом и 2-нафтолом / Д. М. Зубаиров, Р. И. Литвинов // Биохимия. 1980. - Т. 45, № 6. - С. 1059-1067.

14. Зубаиров Д. М. Распределение тромбопластической и 5'-нуклеотидазной активности в печени человека / Д. М. Зубаиров, В. И. Кузнецов // Вопр. мед. химии. 1982. - № 2. - С. 115-118.

15. Зубаиров Д. М. Роль сосудистых и тромбоцитарных мембран в гиперкоагулемии / Д. М. Зубаиров, И. А. Андрушко, A. JI. Сторожев // Кардиология. 1974. - Т. 14, № 11. - С. 75-80.

16. Зубаиров Д. М. Роль сосудистых рецептивных зон каротидного синуса и дуги аорты в ускорении свертывания крови при острых кровопотерях / Д. М. Зубаиров // Бюлл. экспер. биол. — 1957. — Т. 44, №11. С. 48-52.

17. Козлов JI. А. Возможности компьютерной электрокоагулографии в акушерстве и гинекологии / JI. А. Козлов, Н. В. Яковлев // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. — 2002. — Т. 1, № 1.-С. 15-17.

18. Коршунов А. Г. Алгоритм электрокоагулографической диагностики состояния системы гемостаза: автореф. дисс. канд. мед. наук / А. Г. Коршунов; Саратовский гос. мед. ун-т МЗ РФ. — Саратов, 1996. 24 с.

19. Кузнецов В. И. Распределение 5'-нуклеотидазной и тромбопластической активности в тканях человека / В. И. Кузнецов // Казан, мед. журн. 1983. - Т. 64, № 1. - С. 32-35.

20. Кузник Б. И. Физиология и патология системы крови / Б. И. Кузник. Чита, 2004. - 96 с.

21. Кулаков В. И. Кесарево сечение / В. И. Кулаков, Е. А. Чернуха, Л. М. Комисарова. Москва: Триада-Х, 2004 — 320 с.

22. Макацария А. Д. Дифференциальная диагностика геморрагических синдромов, обусловленных патологией гемостаза в акушерско-гинекологической практике / А. Д. Макацария, А. Л. Мищенко // Акуш. и гинек. 1986. -№ 10. -С. 8-12.

23. Макацария А. Д. Перспективы изучения системы гемостаза в акушерстве, гинекологии и перинатологии / А. Д. Макацария, А. Я. Смоляницкий // Акуш. и гинек. 1980. — № 8. — С. 8-9.

24. Макацария А. Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе. М.: Триада-Х - 2003. - 904 с.

25. Мальцева Л. И. Патогенетическая роль нарушений системы гемостаза при урогенитальной микоплазменной инфекции у женщин-/ Л. И. Мальцева, И. А. Андрушко, О. Б. Ибрагимов // Казан, мед. журн. 1996. -№2.-С. 118-125.

26. Маршалов Д. В. Интегральная оценка степени тяжести акушерской кровопотери / Д. В. Маршалов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2005. — № 3. — С. 5-9.

27. Мачабели М. С. Коагулопатические кровотечения / М. С. Мачабели. -М.: Медицина, 1970 303 с.

28. Мищенко A. JI. Противотромботическая терапия при различных формах ДВС-синдрома в акушерстве / А. Л. Мищенко // Акуш. и гинек. 1997. -№ 5. - С. 28-33.

29. Момот А. П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А. П. Момот. СПб.: ФормаТ, 2006. -208 с.

30. Мустафин И. Г. Роль апоптоза лимфоцитов в патогенезе ВИЧ-инфекции: автореферат дис. . д-ра мед. наук / И. Г. Мустафин; Каз. гос. мед. ун-т МЗ РФ. Казань, 2005 - 39 с.

31. Острая массивная кровопотеря / А. И. Воробьев, В.М. Городецкий, Е.М. Шулутко, С.А.Васильев. — М.: Медицина, 2001. — 187 с.

32. Профилактика тромбозов / В. П. Балуда и др.. — Саратов, 1992.- 176 с.

33. Репина М. А. Кровотечения в акушерской практике / М. А. Репина. М.: Медицина, 1986. -175 с.

34. Руководство по гематологии: в 3 т. Т. 3 / под ред. А. И. Воробьева. 3-е изд. - М.: Медицина, 2005. - 257 с.

35. Сидельникова В. М. Гемостаз и беременность / В. М. Сидельникова, П. А. Кирющенков. — М.: Триада-Х, 2004. 206 с.

36. Сидельникова В. М. Механизмы адаптации и дезадаптации гемостаза при беременности / В. М. Сидельникова, Р. Г. Шмаков. М.: Триада-Х, 2004. - 192 с.

37. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / А. Д. Макацария, и др.. — М.:Медицина, 2002. 184 с.

38. Скипетров В.П. Механизм изменений и нарушений свертываемости крови при беременности и родах / В.П. Скипетров, Саранск, 1976,241 с.

39. Субханкулова А. Ф. Активность 5" -нуклеотидазы в сыворотке крови при резус-конфликтной беременности // Казан, мед. журн. 1987. -№4. -С. 279-281.

40. Тромбоэмболические осложнения в акушерстве и их связь с антифосфолипидным синдромом / О. В. Макаров и др. // Акуш. и гинек. -1999.-№ 6.-С. 13-15.

41. Фаткуллин И. Ф. Инфузионно-трансфузионная терапия акушерских кровотечений: методические рекомендации / И. Ф. Фаткуллин, С. В. Федотов. Казань: КГМУ, 2004. - 16 с.

42. Физиология системы гемостаза / В. П. Балуда и .др.. -М.Медицина, 1995.- 198 с.

43. Хренов В. И. Изменения некоторых показателей вторичного гемостаза при физиологических родах и кесаревом сечении в зависимости от вида общей анестезии / В. И. Хренов, А. В. Леонов, В. В. Левшун // Акушерство и гинекология. — 1991. № 1. - С. 28-31.

44. Хренов В. И. Некоторые показатели системы гемостаза при кесаревом сечении и в раннем послеоперационном периоде в зависимости отвида общей анестезии / В. И. Хренов, JI. В. Леонов // Вопросы охраны материнства и детства. — 1986. — № 9. — С. 44-46.

45. Чернуха Е. А. Родовой блок / Е. А. Чернуха. М.: Триада-Х. — 2005. - 709 с.

46. Шиффман Ф. Д. Патофизиология крови / Ф. Д. Шиффман; пер. с англ. М.,СПб.: Бином, 2002. - 446 с.

47. A factor regulating membrane permeability alter thermal resistance / E. W. Gerner et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1980. -Vol. 335.-P. 215-233.

48. A novel missense mutation in ABCA1 results in altered protein trafficking and reduced phosphatidylserine translocation in a patient with Scott syndrome / C. Albrecht et al. // Blood. 2005. - Vol. 106, N 2. - P. 542-549.

49. Apoptotic bodies from endothelial cells enhance the number and initiate the differentiation of human endothelial progenitor cells in vitro / M. Hristov et al. // Blood. 2004. - Vol. 104. - P. 2761-6.

50. Apoptotic membrane blebbing is regulated by myosin light chain phosphorylation / J. Mills et al. // J. Cell Biol. 1998. - Vol. 140. - P. 627-36

51. A prospective study of incidence of deep vein thrombosis within a defined urban population / M. Nordstrom et al. // J. Intern. Med. 1992. — Vol. 232.-P. 155-160.

52. ABC1 promotes engulfment of apoptotic cells and transbilayer redistribution of phosphatidylserine / Y. Hamon et al. // Nat.Cell Biol. 2000. -Vol. 2.-P. 399-406.

53. Accumulation of Tissue Factor into Developing Thrombi In Vivo Is Dependent upon Microparticle P-Selectin Glycoprotein Ligand 1 and Platelet P-Selectin / S. Falati et al. // J. Exp. Med. 2003. - Vol. 197. - P. 1585-1598.

54. Activated protein С sensitivity ratio in pregnant women at delivery / F. Mathonnet et al. // Br. J. Haematol. 1996. - Vol. 92. - P. 725-727. '

55. Acute cholesterol depletion impairs functional expression of tissue factor in fibroblasts: modulation of tissue factor activity by membrane cholesterol / S. K. Mandal et al. //Blood. 2005. - Vol. 105, N 1. - P. 153-160.

56. Agglutination of isolated platelet membranes / M. Gawaz et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. - Vol. 16, N 5. - P. 621-627.

57. Annexin V delays apoptosis while exerting an external constraint preventing the release of CD4+ and PrPc+ membrane particles in a human T lymphocyte model / C. Gidon-Jeangirard et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. -P. 5712-5718.

58. APC resistance and other haemostatic variables during pregnancy and puerperium / U. Kjellberg et al. // Thromb Haemost. 1999. - Vol. 81. -P. 527-531.

59. ATPdependent aminophospholipid translocation in erythrocyte vesiclesstoichiometry of transport / Z. Beleznay et al. // Biochemistry. 1993. -Vol. 32,- P. 3146-3152.

60. Babiychuk E. B. Regulation of ecto-5'-nucleotidase activity via Ca(2+)-dependent, annexin 2-mediated membrane rearrangement / E. B. Babiychuk, A. Draeger // Biochem Soc Trans. 2006. - Vol. 34, (Pt 3). - P. 374376.

61. Baj-Krzyworzeka M. Platelet-derived microparticles stimulate proliferation, survival, adhesion, and chemotaxis of hematopoietic cells / M. Baj-Krzyworzeka, M. Majka // Exp. Hematol. 2002. - Vol. 30. - P. 450-459.

62. Beguin S. The mode action of heparin in plasma / S. Beguin, T. Lindhout, C. Ytmker // Tromb. Haemost. 1988. - Vol. 60, N 3. - P. 457-462.

63. Beller F. K. The coagulation and fibrinolytic enzyme systems in normal pregnancy and the puerperium / F. K. Beller, C. Ebert // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1982. - Vol. 13. - P. 177-197.

64. Beller F. K. Thromboembolic complication in pregnancy // The thromboembolic disorders / F. K. Beller, C. Ebert. — Stuttgart, 1980. — 187 p.

65. Bianchi V. Mammalian 5-nucleotidases / V. Bianchi, J. Spychala // J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278, N 47. - P. 46195-46198.

66. Bicarbonate stimulated phospholipids scrambling induces cholesterol redistribution and enables cholesterol depletion in the sperm plasmamembrane / F. M. Flesch et al. // J. Cell. Sci. 2001. - Vol. 114, Pt 19. - P. 3543-3555.

67. Bidirectional transbilayer movement of phospholipid analogs in human red blood cells / J. Connor et al. // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. -P. 19412-19417.

68. Biochemical and mass spectrometric characterization of soluble ecto-5 '-nucleotidase from bull seminal plasma / C. Fini et al. // Biochem. J. -2003.-Vol. 372.-P. 443-451.

69. Biological response to desmopressin in patients with severe type 1 and type 2 von Willebrand disease: results of a multicenter European study / M. Mannucci et al. // Blood. 2003. - Vol. 102, N 2. -P. 436-441.

70. Biologically active Fas antigen and its cognate ligand are expressed on plasma membrane-derived extracellular vesicles / J. Albanese et al. // Blood. -1998. Vol. 91. - P. 3862-3874.

71. Boffa M. C. Predictive value of plasma thrombomodulin in preeclampsia and gestational hypertension / M. C. Boffa, L. Valsecchi, A. Fausto // Thromb Haemost. 1998. - Vol. 79. - P. 1092-1095.

72. Bonnar J. Haemostasis and coagulation disorders in pregnancy / Haemostasis and thrombosis / J. Bonnar; eds. A. L. Bloom, D. P. Thomas. -Edinburgh, «Churchill Livingstone», 1994.-P. 987-1015.

73. Booth N. A. The natural inhibitors of fibrinolysis / N. A. Booth // Haemostasis and thrombosis / eds. A. L. Bloom, D. P. Thomas. — Edinburgh, «Churchill Livingstone», 1994.- P. 699-717.

74. Bornstein P. Thrombospondins as matricellular modulators of cell function / P. Bornstein // J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 107. - P. 929-934.

75. Borst P. ABC transporters in lipid transport / P. Borst, N. Zelcer, van A. Helvoort // Biochim. Biophys. Acta. 2000. - Vol. 1. - P. 128-144.

76. Brenner B. Hemostatic changes in pregnancy / B. Brenner // Thrombosis Research. P. 2004. - Vol. 114. - P. 409-414.

77. Bronza J. P. Shwartzman Reaction / J. P. Bronza // Seminars in Thromb Haemost. 1990. - Vol. 16. - P. 326-332.

78. Brown D. A. Sorting of GPI-anchored proteins to glycolipidenriched membrane subdomains during transport to the apical cell surface / D. A. Brown, J. K. Rose // Cell. 1992. - Vol. 68. - P. 533-544.

79. Brown D. A. Structure and function of sphingolipid- and cholesterol-rich membrane rafts / D. A. Brown, E. London // J. Biol. Chem. -2000. Vol. 275, N 23. - P. 17221-17224.

80. Ca2+ induces transbilayer redistribution of all ' major phospholipids in human erythrocytes / P. Williamson et al. // Biochemistry. -1992.-Vol. 31.- P. 6355-6360.

81. Calcium induced transbilayer scrambling of fluorescent phospholipid analogs in platelets and erythrocytes / E. F. Smeets et al. // Biochem. Biophys. Acta. 1994. - Vol. 1195. - P. 281-286.

82. Calcium involvement in aminophospholipid exposure and microparticle formation during platelet activation: a study using Ca2+-ATPaseinhibitors / J. Dachary-Prigent et al. // Biochemistry. 1995. - Vol. 34. - P. 11625-11634.

83. Carafoli E. Calpain: a protease in search of a function? / E. Carafoli, M. Morinari // Biochem Biophys Res Commun. 1998. - Vol. 247. - P. 193-203.

84. Cell-derived microparticles circulate in healthy humans and support low grade thrombin generation / R. J. Berckmans et al. // Thromb Haemost. 2001. - Vol. 85. - P. 639-646.

85. Cell-derived microparticles in synovial fluid from inflamed arthritic joints support coagulation exclusivelu via a factor Vll-dependent mechanism / R. J. Berckmans et al. // Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46. - P. 2857-2866.

86. Cellular localization in placenta of placental type plasminogen activator inhibitor / B. Astedt et al. // Thromb Haemost. 1986. - Vol. 56. - P. 63-65.

87. Cellular origin and procoagulant properties of microparticles in meningococcal sepsis / R. Nieuwland et al. // Blood. — 2000. Vol. 95. - P. 930-935.

88. Cellular prion protein is expressed on endothelial cells and is released during apoptosis on membrane microparticles found in human plasma / J. Simak et al. // Transfusion. 2002. - Vol. 42. - P. 334-342.

89. Changes in hemostasis activity during delivery and the immediate postpartum period / Gerbasi F. 0 et al. it American. Journal of Obstetrics and Gynecology.- 1990.-Vol. 162, N5.-P. 1158-1163.

90. Changes in protein С and protein S levels in normal pregnancy / W. Faught et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 172. - P. 147-150.

91. Chargaff E. The biological significance of the thromboplastic protein of blood / E. Chargaff, R. West // J. Biol. Chem. 1946. - Vol. 166 - P. 189-197.

92. Charis J. Haemostatic changes during pregnancy / J. Charis, M. Matsouka // Haema. 2005. - Vol. 8 (suppl. 1). - P. S68-S71.

93. Chow T. W. Thrombin receptor activating peptide (SFLLRN) potentiates shear-induced platelet microvesiculation / T. W. Chow, J. D. Heliums, P. Thiagarajan // J. Lab. Clin. Med. 2000. - Vol. 135, N 1. - P. 66-72.

94. Cinek T. The nature of large noncovalent complexes containing glycosyl-phosphatidylinositol-anchored membrane glycoproteins and protein tyrosine kinases / T. Cinek, V. Horejsi // J. Immunol. 1993. - Vol. 149. - P. 2262-2270.

95. Circulating endothelial microparticles in acute ischemic stroke: a link to severity, lesion volume and outcome / Simak M. et al. // J. Thromb. Haemost. 2006. - Vol. 4, N 6. - P. 1296-1299.

96. Circulating microparticles as a marker of recombinant activated FVIII (NovoSeven) efficacy in patients with FVIII or FIX inhibitors / V. Proulle et al. // Thromb Haemost. 2001. - Vol. 86, (Suppl.). - ОС 1771.

97. Circulating microparticles from patients with myocardial infarction cause endothelial dysfunction / С. M. Boulanger et al. // Circulation. -2001.-Vol. 104.-P. 2649-2652.

98. Circulating microparticles: a marker of procoagulant state in normal pregnancy and pregnancy complicated by preeclampsia or intrauterine growth restriction / F. Bretelle et al. // Thromb Haemost. 2003. - Vol. 89. - P. 486-492.

99. Circulating microparticles: a marker of procoagulant state in normal pregnancy and pregnancy complicated by preeclampsia or intrauterine growth restriction / V. Combes et al. // Thromb Haemost. 2003. - Vol. 89. - P. 486-492.

100. Circulation procoagulant microparticles in women with unexplained pregnancy loss: a new insight / I. Laude et al. // Thrombosis and Haemostasis. 2001. -N 85. - P. 18-21.

101. Combes V. In vitro generation of endothelial microparticles and possible prothrombotic activity in patients with lupus anticoagulant / V. Combes, A. C. Simon, G. E. Grau // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 104. - P. 93-102.

102. Comparison between Ca2+-induced scrambling of -various fluorescently labelled lipid analogues in red blood cells / D. W. C. Dekkers et al. // Biochem. J. 2002. - Vol. 362. - P. 741-747.

103. Comparison of anticoagulants and procoagulant activities of stimulated platelets and platelet-derived microparticles / Tans G. et al. // Blood. 1991. - Vol. 77. - P. 2641-2648.

104. Comparison of protein S functional and antigenic assays in normal pregnancy / J. B. Lefkowitz et. al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 175. - P. 657-660.

105. Complement activation, endothelin-1 and neuropeptide Y in relation to the cardiovascular response to endotoxin-induced systemic inflammation in healthy volunteers / A. Soop et al. // Acta Anaesthesiol Scand. — 2004. Vol. 48, N 1. - P. 74-81.

106. Complement-dependent clearance of apoptotic cells by humane macrophages / D. Mevorach et al. // J. Exp. Med. 1998. - Vol. 188. - P. 23132320.

107. Continuous analysis of the mechanism of activated transbilayerlipid movement in platelets / P. Williamson et al. // Biochemistry. — 1995. Vol. 34.-P. 10448-10455.

108. Dahlstrom B. L. Postpartum platelet count in maternal blood / B. L. Dahlstrom, В. I. Nesheim // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1994. - Vol. 73. -P. 695-697.

109. Daleke D. L. Erythrocyte morfology reflects the transbilayer distribution of incorporated phospholiipids / D. L. Daleke, W. H. Shuestis // J. Cell. Biol. 1989. - Vol. 108. - P. 1375-1385.

110. Daleke D. L. Identification and purification of aminophospholipid flippases / D. L. Daleke, J. V. Lyles // Biochim. Biophys. Acta. -2000. — Vol. 1486.-P. 108-127.

111. Davie E. Waterfall sequence for intrinsic blood clotting / E. Davie, O. Ratnoff// Science. 1964. - Vol. 145. - P. 1310-1312.

112. Dean M. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily / M. Dean, Y. Hannon, G. Chimini // J. Lipid Res. 2001. - Vol. 42, N7.-P. 1007-1017.

113. Desmopressin (DDAVP) acts on platelets to generate platelet microparticles and enhanced procoagulant activity / L. L. Horstman et al. // Thromb.Res. 1995. - Vol. 79, N 2. - P. 163-174.

114. Devaux P. F. Static and dynamic lipid asymmetry .in cell membranes / P. F. Devaux // Biochemistry. 1991. - Vol. 30. - P. 1163-1173.

115. Development of resistance to activated protein С during pregnancy / A. M. Cumming et al. // Br. J. Haematology. 1995. - Vol. 90. - P. 725-727.

116. Different population of macrophages use either the vitronectin receptor or the phosphatidylserine receptor to recognize and remove apoptotic cells / V. A. Fadok et al. // J. Immunol. 1992. - Vol. 149. - P. 4029-4035.

117. Differential gene expression in activated monocyte-derived macrophages following binding of factor Vila to tissue factor / H. Muth // Thromb Haemost. 2005. - Vol. 94, N 5. - P. 1028-1034.

118. Direct detection of activated platelets and platelet-derived microparticles in humans / C. S. Abrams et al. // Blood. — 1990. Vol.75. - P. 128-138.

119. Effects of severe hypertension on endothelial and platelet microparticles / R. A. Preston et al. // Hypertension. 2003. - Vol. 41. - P. 211217.

120. Eilertsen K.-E. The role of blood cells and their microparticles in blood coagulation / K.-E. Eilertsen, B. Osterud // Biochem. Soc. Transact. 2005. - Vol. 33, part 2. - P. 418-422.

121. Eldor A. Thrombophilia, Thrombosis and Pregnancy / A. Eldor // Thrombosis and Haemostasis. 2001. - Vol. 86. - P. 104-111.

122. Elevated levels of circulating platelet microparticles, VEGF, IL-6 and RANTES in patients with gastric cancer: possible role of a metastasis predictor / H. K. Kim et al. // Eur. J. Cancer. 2003. - Vol. 39. - P. 184-191.

123. Elevated levels of circulating procoagulant microparticles in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and aplastic anemia / B. Hugel et al. //Blood. 1999. - Vol. 93. - P. 3451-3456.

124. Elevated levels of shed membrane microparticles with procoagulant potential in the peripheral circulating blood of patient with acute coronary syndromes / Z. Mallat ,et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 841-843.

125. Elevated plasma endothelial microparticles: preeclampsia versus gestational hypertension / V. H. Gonzalez-Quintero et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 191, N4.-P. 1418-1424.

126. Endothelial cells release phenotypically and quantitatively distinct microparticles in activation and apoptosis / J. J. Jimenez et al. // Thromb-. Res. -2003.-Vol. 109.-P. 175-180.

127. Endothelial microparticles released in thrombotic thrombocytopenic purpura express von Willebrand factor and markers of endothelial activation / J. J. Jimenez et al. // Br. J. Haematol. 2003. - Vol. 123. -P. 896-902.

128. Endothelium-derived microparticles impair endothelial function in vitro / S. V. Brodsky et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - Vol. 286.-P. 1910-1915.

129. Endothelium-derived microparticles inhibit human cardiac valve endothelial cell function / D. B. Klinkner // Shock. 2006. - Vol. 25, N 6. - P. 575-580.

130. Enhanced coagulation activation in preeclampsia: the role of APC resistance microparticles and other plasma constituents / M. J. Van Wijk et al. // Thromb Haemost. 2002. - Vol. 88. - P. 415-420.

131. Enhanced thrombin generation and fibrinolytic activity in the normal pregnancy and the puerperium / K. Bremme et al. // Obstet Gynecol. — 1992.-Vol. 80.-P. 132-137.

132. Enhanced thrombin generation in normal and hypertensive pregnancy / K. de Boer et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 160. - P. 95-100.

133. Exosome: from internal vesicle of the multivesicular body to intercellular signaling device / K. Denzer et al. // J. of Cell. Science. 2000. -Vol. 113.-P. 3365-3374.

134. Exosomes: Composition, biogenesis and function / C. Thery et al. //Nat. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 3. - P. 569-579.

135. Exposure of endogenous phosphatidylserine at the outer surface of stimulated platelets is reversed by restoration of amino-phospholipid translocase activity / E. M. Bevers et al. // Biochemistry. 1989. - Vol. 28. - P. 2382-2387.

136. Extracellular membrane vesicles from tumor cells promote angiogenesis via sphingomyelin / C. W. Kim et al. // Cancer Res. 2002. - Vol. 62.-P. 6312-6317.

137. Fadok V. A. The phagocytosis of apoptotic cells / V. A. Fadok, G. Chimini // Semin Immunol. 2001. - Vol. 13. - P. 365-372.

138. Fibrin generation in normal pregnancy / C. P. Weiner et al. // Ob. Gyn. 1984. - Vol. 64 - P. 46-48.

139. Fibrinolysis during normal pregnancy: complex interrelationships between plasma levels of tissue plasminogen activator and inhibitors and theeuglobulin clot lysis time / J. C. Wright et al. // Br. J. Haematol. 1988. - Vol. 69.-P. 253-258.

140. Fibrinolysis in pregnancy: a study of plasminogen activators and inhibitors / E. K. Kruithof et al. // Blood. 1987. - Vol. 69. - P. 460-466.

141. Fibrinolytic activity and protein С in preeclampsia / J. Aznar et al. // Thromb Haemost. 1986. - Vol. 55. - P. 314-317.

142. Forlow S. B. Leukocyte-leukocyte interactions mediated by platelet microparticles under flow / S. B. Forlow, R. P. McEver, M. U. Nollert // Blood.- 2000. Vol. 95.-P. 1317-1323.

143. Fragmentaria eritrocitar — semnal de coagulare intravascular disseminata / A. Dolea et al. // Med. Interna. 1988. - Vol. 5. - P. 179-1.86.

144. Freyssinet J. M. Cellular microparticles: what are they bad or good for? / J. M. Freyssinet // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol. 1. - P. 1655-1662.

145. Functional and immunologic protein S levels are decreased during pregnancy / P. C. Comp et al. // Blood. 1986. - Vol. 68. - P. 881-885.

146. Furie B. The molecular basis of blood coagulation / B. Furie, B. Furie // Cell. 1988. - Vol. 53. - P. 505-518.

147. Furie B. Thrombus formation in vivo / B. Furie, В. C. Furie // J. Clin. Investig. 2005. - Vol. 115, N 12. - P. 3355-3362.

148. Gilbert G. E. Activation of the factor Villa-factor IXa enzyme complex of blood coagulaton by membranes containing phosphatidil-L-serine / G. E. Gilbert, A. A. Arena // J. Biol. Chem. 1996. -Vol. 271, N 19. - P. 1112011125.

149. Gonzales R. Protein С levels in late pregnancy, postpartum and in women on oral contraceptives / R. Gonzales, I. Alberca, V. Vincente // Thromb Res. 1988. - Vol. 39. - P. 637-640.

150. Greer I. A. Procoagulant Microparticles: new insights and opportunities in pregnancy loss? /1. A. Greer // Thromb Haemost. — 2001. — N 85. -P. 3-4.

151. Greer I. A. Haemostasis and thrombosis in pregnancy / I. A. Greer // Haemostasis and thrombosis, eds. A. L. Bloom, C. D. Forbes, D. P. Thomas, Tuddenham E. G. D. Edinburgh: «Churchill Livingstone», 1994. - P. 987-1015.

152. Hardisty R. M. Platelet aggregation and the availability of platelet factor 3 / R. M. Hardisty, R. A. Hutton // Br. J. Haematol. 1966. Vol. 12. - P. 764-776.

153. Hellgren M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperium / M. Hellgren // Semin Thromb Hemost. 2003. - Vol. 29, N 2. - P. 125-130.

154. Hellgren M. Studies on blood coagulation and fibrinolysis in pregnancy, during delivery and in the puerperium / M. Hellgren, M. Blomback // Gynecol.Obstet. Investigations. 1981. - Vol. 12. -P. 141-154.

155. Hemostasis in normal pregnancy / Y. Stirling et al. // Thrombosis and Haemostasis. 1984. - Vol. 52. - P. 176-182.

156. Hemostatic changes in normal pregnancy / Domenico Prisco et al. // Haematologica reports. 2005 - Vol. 1, N 10. - P. 1-5.

157. High shear stress can initiate both platelet aggregation and shedding of procoagulant containing microparticles / Y. Miyazaki et al. // Blood. 1996. - Vol. 88. - P. 3456-3464.

158. Holmes V. A. Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act? / V. A. Holmes V. A. , J. M. Wallace // Biochem Soc. Trans. 2005. - Vol. 335 (Pt 2). - P. 428-432.

159. Horizontal transfer of oncogenes by uptake of apoptotic bodies / A. Bergsmedh et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. - P. 64076411.

160. Horstman L. L. Clinical significance of platelet microparticles in autoimmune thrombocytopenias / L. L. Horstman, M. Arce, Y. S. Ahn // J. Lab. Clin. Med. 1992. - Vol. 119. - P. 334-345.

161. Horstman L. L. Platelet microparticles: a wide-angle perspective / L. L. Horstman, Y. S. Ahn // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1999. - Vol. 30. - P. 111-142.

162. Huppertz B. et al. Villous cytotrophoblast regulation of the syncytial apoptotic cascade in the human placenta / B. Huppertz [et al.] // Histochem Cell Biol. 1998. - Vol. 110. - P. 495-508.

163. Identification of a factor that links apoptotic cells to phagocytes / R. Hanayama etal. // Nature. 2002. - Vol. 417. - P. 182-187.

164. Iida К. Membrane vesiculation protects erythrocytes from destruction by complement / K. Iida, M. B. Whitlow, V. Nussenzweig // J. immunol. 1991. - Vol. 12. - P. 317-321.

165. Increase thromboxane biosynthesis in normal pregnancy is mainly derived from platelets / D. J. Fitzgerald et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. -Vol. 157.-P. 325-330.

166. Increased apoptosis in the syncytiotrophoblast in human term placentas complicated by either preeclampsia or intrauterine growth retardation / N. Ishihara et al. // Am. J. Obstet Gynecol. 2002. - Vol. 186. - P. 158-166.

167. Increased intravascular coagulation associated with pregnancy / F. R. Gerbasi et al. // Obstet Gynecol. 1990. - Vol. 75. - P. 385-389.

168. Increased production of leukocyte microparticles with enhanced expression of adhesion molecules from activated polymorphonuclear leukocytes in severely injured patients / S. Fujimi et al. // J. Trauma. — 2003. Vol. 54. - P. 114-119.

169. Induction of lymphocyte apoptosis by tumor cell secretion of FasL-bearing microvesicles / G. Andreola et al. // J. Exp. Med. 2002. — Vol. 195.-P. 1303-1316.

170. Induction of microparticle-and cell-associated intravascular tissue factor in human endotoxemia / O. Aras et al. // Blood. 2004. - Vol. 103. - P. 4545-4553.

171. Ingram G. I. C. Increase in antihaemophilic globulin activity following infusion of adrenaline / G. I. C. Ingram // J. Physiol. 1961. - Vol. 156. -P. 216-224.

172. Intracellular and surface distribution of monocyte tissue factor, application to intersubject variability / E. M. Egorina et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005. - Vol. 25, N 7. - P. 1493-1498.

173. Intravascular tissue factor initiates coagulation via circulating microvesicles and platelets / I. Muller et. al. // FASEB J. 2003. - Vol. 17. -P. 476-478.

174. Isolation of human platelet membrane microparticles from plasma and serum / J. N. George et al. // Blood. 1982. - Vol. 60. - P. 834-840.

175. Janowska-Wieczorek A. Platelet-derived microparticles bind to hematopoietic stem/progenitor cells and enhance their engraftment / Janowska-Wieczorek, M. Majka // Blood. -2001. Vol. 98. - P. 3143-3149.

176. Jansky L. Dynamics of cytokine production in human peripheral blood mononuclear cells stimulated by LPS or infected by Borrelia / L. Jansky, P. Reymanova, J. and Kopecky // Physiol Res. 2003. - Vol. 52. - P. 593-598.

177. Kagawa H. Expression of functional tissue factor on small vesicles of lipopolysaccharide-stimulated human vascular endothelial cells / H. Kagawa, Y. Komiyama, S. Nakamura // Thromb. Res. 1998. - Vol. 91. - P. 297-304.

178. Kamp D. Evidence for a role of multidrug resistance protein (MRP) in outward translocation of NBD-phospholipids in the erythrocyte membrane / D. Kamp, C. W. M. Haest // Biochim. Biophys. Acta. 1998. - Vol. 1372.- P. 91-101.

179. Kato N. Transbilayer asymmetry of phospholipids in the plasma membrane regulates exocytotic release in mast cells / N. Kato, M. Nakanishi, N. Hirashima // Biochemistry. 2002. - Vol. 25, N 41(25). - P. 8068-8074.

180. Kawashima Y. Contribution of ecto-5'-nucleotidase to the inhibition of platelet aggregation by human endothelial cells / Y. Kawashima, T. Nagasawa, H. Ninomiya // Blood. 2000. - Vol. 96, N 6. - P. 2157-2162.

181. Kinetics of apoptotic markers in the exogeneously induced apoptosis of EL4 cells / R. Jessel et al. // J. Cell. Mol. Med. 2002. - Vol. 6, N l.-P. 82-92.

182. Lanir N. Haemostatic mechanisms in human placenta / N. Lanir, A. Aharon, B. Brenner // Best. Pract. Res. Clin. Haematol. 2003. - Vol. 16. -P. 183-195.

183. Lecander I. Isolation of a new specific plasminogen activator inhibitor from pregnancy plasma / I. Lecander, B. Astedt // Br. J. Haematol. — 1986. Vol. 62. - P. 221-228.

184. Letsky E. A. Coagulation problems during pregnancy I E. A. Letsky. Edindurgh: «Churchill Livingstone», 1985. - 276 p.

185. Leukocyte-versus microparticle-mediated tissue factor transfer during'arteriolar thrombus development / P. L. Gross et al. // J. Leukoc. Biol. -2005. -Vol. 78, N 6. P. 1318-1326.

186. Lindqvist P. Thrombotic risk during pregnancy: a population study / P. Lindqvist, B. Dahlback, K. Marsaal // Obstetrics and Gynecology. 1999. -Vol. 94. - P. 595-599.

187. Lipid distribution and transport across cellular membranes / T. Pomorski et al. // Semin. Cell Dev. Biol. 2001. - Vol. 12, N 2. - P. 139-148.

188. Lipid translocation across the plasma membrane of mammalian cells / E. M. Bevers et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - Vol. 1439. - P. 317-330.

189. Loss of phospholipid asymmetry and surface exposure of phosphatidylserine is required for phagocytosis of apoptotic cells by macrophages and fibroblasts / V. A. Fadok et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. -P.1071-1077.

190. LPS-activated complement, not LPS per se, triggers the early release of PGE2 by Kupffer cells / V. Perlik et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2005. - Vol. 289. - P.332-339.

191. Macfarlane R. An enzyme cascade in the blood clotting mechanism, and its function as a biochemical amplifier / R. Macfarlane // Nature. 1964. - Vol. 202. - P. 498-499.

192. MacKenzie A. Rapid secretion of interleukin-1 by micro vesicle shedding / A. MacKenzie, H. L. Wilson // Immunity. 2001. - Vol. 8. - P. 825835.

193. Mackman N. Tissue-specific hemostasis in mice / N. Mackman // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - Vol. 25. - P. 2273-2281.

194. Madeo F. A yeast mutant showing diagnostic markers of early and late apoptosis / F. Madeo, E. Frohlich, K. U. Frohlich // J. Cell. Biol. 1997. -Vol. 139. - P. 729-734.

195. Mann K. G. Biochemistry and physiology of blood coagulation / K. G. Mann // Thromb Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 165-174.

196. Maternal and fetal platelet activation in normal pregnancy / Umberto Nicolini et al. // Obstetrics and gynecology. 1994. - Vol. 83. - P. 6569.

197. McCormick M. L. Preventing postpartum hemorrhage in low-resource settings / M. L. McCormick, H. C. Sanghvi, N. Mcintosh // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2002. - Vol. 77. - P. 267.

198. Membrane blebbing during apoptosis results from caspase-mediated activation of ROCK I / M. Coleman et al. // Nat. Cell. Biol. 2001. -Vol. 3.-P. 339-45.

199. Membrane Microparticles: Two Sides of the Coin / B. Hugel et al. // Physiology. 2005. - Vol. 20. - P. 22-27.

200. Membrane-derived microvesicles (MV): important and underappreciated mediators of cell to cell communication / J. Ratajczak et al. // Leukemia. 2006. - Vol. 20. - P. 1487-1495.

201. Mesri M. Endothelial cell activation by leukocyte microparticles / M. Mesri, D. C. Altieri // J. Immunol. 1998. - Vol. 161. - P. 4382-4387.

202. Mesri M. Leukocyte microparticles stimulate endothelial cell cytokine. Release and tissue factor induction in a JNK1 signaling pathway / M.,* Mesri, D. C. Altieri // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274, N 33. - P. 23111-23118.

203. Mevorach D. Opsonization of apoptotic cells. Implications for uptake and autoimmunity / D. Mevorach // Ann. NY Acad. Sci. 2000. - Vol. 926. - P. 226-235.

204. Microparticle subpopulations are increased in preeclampsia: Possible involvement in vascular dysfunction? / J. Marja et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 187. - P. 450-456.

205. Microparticle subpopulations are increased in preeclampsia: possible involvement in vascular dysfunction? / M. J. Van Wijk et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 187. - P. 450-456.

206. Microparticles and a P-selectin-mediated pathway of blood coagulation / A. Celi et al. // Disease Markers. 2004. - Vol. 20. - P. 347-352.

207. Microparticles in cardiovascular diseases / M. J. Van Wijk et al. // Cardiovasc. Res. 2003. - Vol. 59. - P. 277-287.

208. Monocyte vesiculation is a possible mechanism for dissemination of membrane-associated procoagulant activities and adhesion molecules after stimulation by lipopolysaccharide / N. Satta et al. // J. Immunol. 1994. - Vol. 153.-P. 3245-3255.

209. Morel O. Markers of thrombotic disease: procoagulant microparticles / O. Morel, F. Toti, J. M. Freyssinet // Ann. Pharm. Fr. 2007. -Vol. 65, N2.- P. 75-84.

210. Morphological analysis of microparticle generation in heparin-' induced thrombocytopenia / M. Hughes et al. // Blood. 2000. - Vol. 96, N 1. -P. 188-194.

211. Multidrug resistance protein 1 (MRP1) regulates lipid asymmetry in red blood cell membranes / D. W. C. Dekkers et al. // Biochem. J. — 2000. — Vol. 350, N2.-P. 531-535.

212. Mustonen H. Epinephrine augments platelet recruitment to immobilized collagen in flowing blood: evidence for a von Willebrand factor-mediated mechanism / H. Mustonen, R. Lassila // Tromb Hemost. 1996. — Vol. 75.-P. 175-181.

213. CTRiordan M. N. Haemostasis in normal and abnormal pregnancy / M. N. CTRiordan, J. R. Higgins // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. -2003. Vol. 17. - P. 385-396.

214. Ono Y. Structure and physiology of calpain, an enigmatic protease / Y. Ono, H. Sorimachi, K. Suzuki // Biochem. Biophys. Res. Commun. -"1998. -Vol. 245.-P. 289-294.

215. Opal S. M. Bench-to-bedside review: functional relationships between coagulation and the innate immune response and their respective roles in the pathogenesis of sepsis / S. M. Opal, С. T. Esmon // Crit. Care. 2003. - Vol. 7.- P. 23-38.

216. Ostemd B. The role of platelets in decrypting monocyte tissue factor / B. Osterud // Semin. Hematol. 2001. - Vol. 38. - P. 2-5.

217. Owens M. R. Platelet microvesicles adhere to subendothelium and promote adhesion of platelets / M. R. Owens, S. Holme, S. Cardinali // Thromb Res. 1992. - Vol. 66. - P. 247-256.

218. Perrin B. J. Calpain / B. J. Perrin, A. Huttenlocher // Int J. Biochem. Cell. Biol. 2002. - Vol. 34. - P. 722-725.

219. Pfister S. L. Role of platelet microparticles in the production of thromboxane by rabbit pulmonary artery / S. L. Pfister // Hypertension. — Vol. 43. -P. 428-433.

220. Phospholipid composition of cell-derived microparticles determined by one-dimenshional high-performance thun-layer chromatography / A. M. Weerheim et al. // Anal. Biochem. 2002. - Vol. 302. - P. 191-198.

221. Phospholipid-independent and —dependent interactions required for tissue factor receptor and cofactor function / W. Ruf et al. / J. Biol. Chem. — 1991. Vol. 266, Vol. 24. - P. 2158-2166.

222. Physiological coagulation inhibitors (protein S, protein С and antitrombin III) in severe preeclamptic states and in users of oral contraceptives / J. Gilabert et al. // Thromb Res. 1988. - Vol. 49. - P. 319-329.

223. Pike L. J. Lipid rafts: heterogeneity on the high seas / L. J. Pike // Biochem. J. 2004. - Vol. 378. - P. 281-292.

224. Placental alkaline phosphatase is efficiently targeted to rafts in supported lipid bilayers / D. E. Saslowsky et al. // J. Biol. Chem. 2002. — Vol. 277. - P. 26966-26970.

225. Plasma fibrinopeptide A and (3-thromboglobulin in preeclampsia and pregnancy hypertension / J. T. Douglas et al. // Thromb Haemost. — 1982. — Vol. 47.-P. 54-55.

226. Platelet activation and secretion associated with emotional stress / S. P. Levine // Circulation. 1985. - Vol. 71, N 6. - P. 1129-1134.

227. Platelet and Platelet-derived Microparticle Surface Factor V/Va Binding in Whole Blood: Differences between Neonates and Adults / Alan D. Michelson et al. // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. 84. - P. 689-694.

228. Platelet microparticle membranes have 50- to 100-fold higher specific procoagulant activity than activated platelets / E. I. Sinauridze et al. // Thromb Haemost. 2007. - Vol. 97. - P. 425-434.

229. Platelet microparticles induce angiogenesis in vitro / H. K. Kim et al. // Br. J. Haematol. 2004. - Vol. 124. - P. 376-384.

230. Platelet-derived microparticles may influence the development of atherosclerosis in diabetes mellitus / S. Nomura et al. // Atherosclerosis. 1995. -Vol. 116.-P. 235-240.

231. Platelet-derived microparticles on synthetic surfaces observed by atomic force microscopy and fluorescence microscopy / C. A. Siedlecki et al. // Biomaterials. 1999. - Vol. 20, N 16. - P. 1521-1529.

232. Prevalence of circulating procoagulant microparticles in women with recurrent miscarriage: a case-controlled study / H. Carp et al. // Human Reproduction. 2004. - Vol. 19, N l.-P. 191-195.

233. Primary structure of human placental 5-nucleotidase and identification of the glycolipid anchor in the mature / Misumi Y. et al. // Eur. J. Biochem. 1990. - Vol. 191. - P. 563-569.

234. Progestin epidermal growth factor regulation of tissue factor expression during decidualization of human endometrial stromal cells / C. J. Lockwood et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol. 85. - P. 297-301.

235. Progestin-regulated expression of tissue factor in decidual cells: implications in endometrial hemostasis, menstruation and angiogenesis / F. Schatz et al. // Steroids. 2003. - Vol. 68, N (10-13). - P. 849-860.

236. Promotion of the uptake of PS liposomes and apoptotic cells by a product of growth arrest-spesific gene, gas6 / Y. Ishimoto et al. // J. Biochem. -2000. Vol. 127.-P. 411-417.

237. Proteome of endothelial cell-derived procoagulant microparticles / C. Banfi et al. // Proteomics. 2005. - Vol. 5, N 17. - P. 4443-4455.

238. Pugin J. A. Critical Role for Monocytes and CD 14 in Endotoxin-induced Endothelial Cell Activation / J. Pugin, R. J. Ulevitch, P. S. Tobias // J. Exp. Med. 1993. - Vol. 178, N 6.-P. 2193-2200.

239. Raetz C. R. H. Lipopolysaccharide Endotoxins / C. R. H. Raetz, C. Whitfield // Ann. Rev. Biochem. 2002. - Vol. 71. - P. 635-700.

240. Rand J. H. Antiphospholipid-antibody disruption of the annexin-V antithrombotic shield: a thrombogenic mechanism for the antiphospholipid syndrome / J. H. Rand // J. Autoimmun. 2000. - Vol. 15. - P.107-111.

241. Rauch U. Circulating tissue factor and thrombosis / U. Rauch, Y. Nemerson / Curr. Opin. Hematol. 2000. - Vol.7. - P. 273-277.

242. Receptors and signalling mechanisms in the procoagulant response of platelets / J. W. Heemskerk et al. // Platelets. 2000. - Vol. 11, N 6. - P. 301-306.

243. Redman C. W. G. Placental debris, oxidative stress and preeclampsia / C. W. G. Redman, I. L. Sargent // Placenta. 2000. - Vol. 21. - P. 597-602.

244. Release and intercellular transfer of cell surface CD81 via microparticles / B. Fritzsching et al. // J. Immunol. 2002. - Vol. 169. - P. 5531-5537.

245. Rigby F. В. Inherited disorders of coagulation in pregnancy / F. B. Rigby, Т. E. Nolan // Clinical Obstetrics and gynecology. 1995. - Vol. 38, N 3. -P. 497-513.

246. Role of vasopressin in neurocardiogenic responses to hemorrhage in conscious rats / Y. Imai et al. // Hypertension. — 1996. — Vol. 27, N 1. — P. 136-143.

247. Roles of protease-activated receptors in a mouse model of endotoxemia / E. Camerer et al. //Blood. 2006. - Vol. 107. - P. 3912-3921.

248. Rothman J. E. Membrane asymmetry / J. E. Rothman, J. Lenard / Science. 1977. - Vol. 195, N 4280. - P. 743-753.

249. Ruetz S. Phosphatidiyl cholin translocase a physiological role for the mdr2 gene / S. Ruetz, P. Gros / Cell. 1994. - Vol. 77. - P. 1071-1081.

250. Sallah S. Venous thrombosis in patients with solid tumours determination of frequency and characteristics / S. Sallah, J. Wan, N. Nguyen // Thromb Haemost. 2002. - Vol. 87. - P. 575-579.

251. Secretion of a peripheral membrane protein, MFG-E8, as a complex with membrane vesicles / K. Oshima et al. // Eur. J. Biochem. 2002. -Vol. 269.-P. 1209-1218.

252. Secretory phospholipase A2 generates the novel lipid mediator lysophosphatidic acid in membrane microvesicles shed from activated cells / O. Fouicade et al. // Cell. 1995. - Vol. 80, N 6. - P. 919-927.

253. Seigneuret M. ATP-dependent asymmetric distribution of spin-labeled phospholipids in the erythrocyte membrane: relation to shape changes / M.

254. Seigneuret, P. F. Devaux // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984. - Vol. 81, N 12. -P. 3751-3755.

255. Serum-derived protein S binds to phosphatidylserine and stimulates the phagocytosis of apoptotic cells / Anderson H. A. et al. // Nat. Immunol. 2002. - Vol. 3. - P. 25-31.

256. Shear-induced platelet activation and platelet microparticle formation at blood flow conditions as in arteries with a severe stenosis / P. A. Holme et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997. - Vol. 17. - P. 646-653.

257. Shed membrane microparticles from circulating and vascular cells in regulating vascular function / M. C. Martinez et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2005. Vol. 288. - P. 1004-1009.

258. Shed membrane microparticles with procoagulant potential in • human atherosclerotic plaques: a role for apoptosis in plaque thrombogenicity / Z. Mallat et al. // Circulation. 1999. - Vol. 26, N 99 (3). - P. 348-353.

259. Shed membrane particles from human T lymphocytes impair vascular contraction by inducing pro-inflammatory protein expression and releasing vasodilatatory products / A. Tesse et al. // Arch. Maladies. Cur. Vaiss. -2003.-Vol. 96.-P. 1378.

260. Shed membrane particles from T lymphocytes impair endothelial function and regulate endothelial protein expression / Martin S. et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109.-P. 1653-1659.

261. Shedding of the matrix metalloproteinases MMP-2, MMP-9, and MT1-MMP as membrane vesicle-associated components by endothelial cells / et al. Taraboletti G. // Am. J. Pathol. 2002. - Vol. 160. - P. 673-680.

262. Sheppard B. L. Uteroplacental haemostasis in intrauterine fetal growth retardation / B. L. Sheppard, J. Bonnar // SeminThromb Hemost. -1999. Vol. 25. - P. 443-446.

263. Signal transducing molecules and glycosyl-phosphatidylinositol-linked proteins form a caveolin-rich insoluble complex in MDCK cells / M. Sargiacomo et al. // J. Cell Biol. 1994. - Vol. 122. - P. 789-807.

264. Siljander P. Platelet-derived microparticles associate with fibrin during thrombosis / P. Siljander, O. Carpen, R. Lassila // Blood. — 1996. Vol. 87. -P. 4651-4663.

265. Siljander P. Platelet-derived microparticles associate with fibrin during thrombosis / P. Siljander, O. Carpen, R. Lassila // Blood. 1996. - Vol. 87. -P. 4651-4663.

266. Simons K. Lipid rafts and signal transduction / K. Simons, D. Toomre // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2000. - Vol. 1. - P. 31-39.

267. Sims P. J. Unraveling the mysteries of phospholipids scrambling / P. J. Sims, T. Weidmer // Thromb Haemost. 2001. - Vol. 86. - P. 266-275.

268. Sims P. J. Repolarization of the membrane potential of bloodл iplatelets after complement damage evidence for a Ca -dependent exocytotic elimination of C5b-9 pores / P. J. Sims, T. Wiedmer // Blood. 1986. - Vol- 68. -P. 556-561.

269. Slofstra S. H. Disseminated intravascular coagulation / S. H. Slofstra, C. A. Spek, H. ten Cate // Hematol. J. 2003. - N 4. - P. 295-302.

270. Spontaneous insertion and partitioning of alkaline phosphatase into model lipid rafts / P.-E. Milhiet et al. // EMBO Rep. 2000. - Vol. 3. - P. 485-490.

271. Synovial microparticles from arthritic patients modulate chemokine and cytokine release by synoviocytes / R. J. Berckmans et al. // Arthritis Res & Therapy. 2005. - Vol. 7. - P. 536-544.

272. Tabibzadeh S. S. Passive acquisition of leukocyte proteins is associated with changes in phosphorylation of cellular proteins and cell-cell adhesion properties / S. S. Tabibzadeh, Q. F. Kong, S. Kapur // Am. J.-Pathol. 1994.-P. 145.-P. 930-940.

273. Targeting of heterologous protein to a regulated secretion pathway in cultured endothelial cells / Y. H. Datta et al. // Blood. 1999. - Vol. 94, N 8. - P. 2696-2703.

274. The cause of the blood coagulation defect following abruptio placentae / E. W. Page et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1951. - Vol. 61, N 5. -P. 1116-1122.

275. The Glasgow outcome , APCR and Lipid (GOAL) pregnancy study: significance of pregnancy associated activated protein / P. Clark et al. // Thromb Haemost. 2001. -Vol. 85.-P. 30-35.

276. The induction of matrix metalloproteinase and cytokine expression in synovial fibroblasts stimulated with immune cell microparticles / H. W. Jorg et al. // Proceedings Nat Acad Sciences. 2005. - Vol. 102, N 8. - P. 28922897.

277. The significance of shed membrane particles during programmed cell death in vitro, and in vivo, in HIV-1 infection / K. Aupeix et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99. - P. 1546-1554.

278. Thromboembolic diseases in neonates and children / U. Nowak-Gottl et al. // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003/2004. - Vol. 33. - P. 269274.

279. Thrombospondin cooperates with CD36 and the vitronectin receptor in macrophages recognition of neutrophils undergoing apoptosis / J. Savill et al. // О Clin. Invest. 1992. - Vol. 90. - P. 1513-1522.

280. Tissue factor and tissue factor pathway inhibitor levels in trophoblast cells: implications for placental hemostasis / A. Aharon et al. // Thromb. Haemost. 2004. - Vol. 92. - P. 776-786.

281. Tissue factor bearing microvesicles arise from lipid rafts and fuse with activated platelets to initiate coagulation / del Conde I. et al. // Blood. — 2005.-Vol. 106,N5.-P. 1604-1611.

282. Tissue factor haploinsufficiency during endotoxin induced coagulation and inflammation in mice / S. H. Schoenmakers et al. // J. Thromb Haemost. -2004. Vol. 2. - P. 2185-2193.

283. Transbilayer movement of NBD-labeled phospholipids in red blood cell membranes; outward-directed transport by the multidrug resistance protein 1 (MRP1) / Dekkers D. W. C. et al. // Biochemistry. 1998. - Vol. 37. -P. 14833- 14837.

284. Transcellular activation of platelets and endothelial cells by bioactive lipids in platelet microparticles / O. P. Barry et al. // J. Clin. Invest. — 1997.-Vol. 99.-P. 2118-2127.

285. Transfer of the chemokine receptor CCR5 between cells by membrane-derived microparticles: a mechanism for cellular humanimmunodeficiency virus 1 infection / M. Mack et al. // Nat. Med. — 2000. Vol. 6.-P. 769-775.

286. Transfer of tissue factor from leukocytes to platelets is mediated by CD15 and tissue factor / U. Rauch et al. // Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 170175.

287. Transfer of tissue factor from platelets to monocytes: Role of platelet-derived microvesicles and CD62P / T. Scholz et al. // Thromb Haemost. 2002. - Vol. 88. - P.1033-1038.

288. Trophoblast deportation in human pregnancy its relevance for pre-eclampsia / M. Johansen et al. // Placenta. - 1999. - Vol. 20. - P. 531-539.

289. Trophoblast deportation in pre-eclamptic pregnancy / S. Chua et al. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1991. - Vol. 98. - P. 973-979.

290. Type 1 and type 2 diabetic patients display different patterns of cellular microparticles / F. Sabatier et al. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. — P. 2840-2845.

291. V2 Receptor antagonism of DDAVP-induced release of hemostasis factors in conscious dogs / A. Bernat et al. // J. Pharmac. Exp. Therap. 1997. - Vol. 282, N 2. - P. 597-602.

292. Verkleij A. J. Membrane phospholipid asymmetry and signal transduction / A. J. Verkleij, J. A. Post / J. Membr. Biol. 2000. - Vol. 178. - P. 1-10.

293. Wallenburg H. C. Platelet lifespan in normal pregnancy as determined by a non-radio-isotopic technique / H. C. Wallenburg, P. 'H. van Kessel // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1978. - Vol. 85. - P. 33-36.

294. Weiss H. J. Scott syndrome: a disorder of platelet procoagulant activity / H. J. Weiss // Semin. Hematol. 1994. - Vol. 31. - P. 312-319.

295. Wiedmer T. Effect of complement proteins C5b-9 on blood platelets / T. Wiedmer, P. J. Sims // J. Biol. Chem. 1985. - Vol. 260. - P. 80148019.

296. Williamson R. A. Transbilayer phospholipid movement and the clearance of apoptotic cells / R. A. Williamson, Schlegel // Biochim. Biophys. Acta. 2002. -Vol. 1585. - P. 53-63.

297. Wolf P. The nature and significance of platelet products in human plasma / P. Wolf// Br. J. Haematol. 1967. - Vol. 13. - P. 269-288.

298. Yang L. Lysophosphatidic acid opens a Ca2+ channel in human erythrocytes / L. Yang, D. A. Andrews, P. S. Low // Blood. 2000. - Vol. 95. -P. 2420-2425.

299. Zwaal R. F. Pathophysiologic implications of membrane phospholipid asymmetry in blood cells / R. F. Zwaal, A. J. Schroit // Blood. — 1997. Vol. 89. - P. 1121-1132.

300. Zwaal R. F. A. Platelet procoagulant activity and microvesicle formation. Its putative role in hemostasis and thrombosis / R. F. A. Zwaal, P. Comfurius, E. M. Bevers // Biochim. Biophys. Acta. 1992. - Vol. 1180. - P. 1-8