Многокомпонентные домино-реакции в синтезе замещенных и аннелированных пирроло[2,1-а]изохинолинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мифтяхова Альмира Ринатовна

• Мифтяхова Альмира Ринатовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Мифтяхова Альмира Ринатовна

Введение

1. Литературный обзор

1.1. Синтез производных пирроло[2,1-а]изохинолина

1.1.1. ^тез на основе пиррола и его производных

1.1.2. ^тез на основе изохинолина и его производных

1.1.2.1. Реакции изохинолина и его гидрированных производных с алкенами и алкинами

1.1.2.2. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения ^-илидов изохинолиния с электронодефицитными алкенами и алкинами

1.1.2.3. Многокомпонентные реакции в синтезе пирроло[2,1-а]изохинолинов

1.1.2.4. Многокомпонентные реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения

1.1.3. Реакции функционализации пирролоизохинолинов

1.2. Синтез производных индоло[2,1-а]изохинолина

1.2.1. Синтез индоло[2,1-а]изохинолинов на основе индола и его производных

1.2.2. Циклизация ^-акрилоилиндолов

1.2.2.1. Фоторедокс-катализируемые радикальные реакции ^-метакрилоил производных индола

1.2.3. Синтез на основе изохинолина и его производных

1.2.4. Аннелирование аминов и его прозводных

2. Обсуждение результатов

2.1. Синтез исходных 1 -ароил-3,4-дигидроизохинолинов

2.2. Трехкомпонентные домино-реакции 1-ароил-3,4-дигидроизохинолинов с участием электронодефицитных терминальных алкинов и СН-кислот

2.3. Трехкомпонентные реакции 1-ароил-3,4-дигидроизохинолинов с участием диметилацетилендикарбоксилата (ДМАД) и СН-кислот

2.4. Трехкомпонентные реакции 1-ароил-3,4-дигидроизохинолинов с участием электронодефицитных алкинов и МН-кислот

2.5. Псевдо-четырехкомпонентные реакции 1-ароил-3,4-дигидроизохинолинов с участием электронодефицитных алкинов и малононитрила

2.6. Биологическая активность производных 5,6-дигидропирриоло[2,1-а]изохинолинов и 5,6-дигидроиндоло[2,1-а]изохинолинов

2.7. Люминесцентные свойства 5,6-дигидроиндоло[2,1-а]изохинолинов

3. Экспериментальная часть

3.1. Синтез исходных 1-ароил-3,4-дигидроизохинолинов (1а-ё)

3.2. Синтез пирроло[2,1-а]изохинолинов 4а-ё - 6а-ё, 7Ь-ё, 8а-ё - 12а-ё

3.3. Синтез пирроло[2,1-а]изохинолинов 14а-с - 17а-с

3.4. Синтез пирроло[2,1-а]изохинолинов 18а-£, 19а-£, 20а-ё, 21а-£, 22а-: 23а-с, 25,

3.5. Синтез исходных алкинонов 2ё-£

3.6. Синтез индоло[2,1-а]изохинолинов 28а-ё - 31а-ё

3.7. Синтез пирроло[2,1-а]изохинолинов 32а-с

3.8. Синтез индоло[2,1-а]изохинолинов 33а-ё

3.9. Синтез пиридо[3',4':4,5]пирроло[2Д-а]изохинолинов 35а-ё

4. Выводы

Список аббревиатур и сокращений

5. Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Многокомпонентные домино-реакции в синтезе замещенных и аннелированных пирроло[2,1-а]изохинолинов»

Введение

Актуальность темы исследования. Каркас пирроло[2,1-а]изохинолина является ключевым структурным элементом значительного ряда природных соединений, в том числе таких алкалоидов, как Ламелларин, Троллин, Криспин А, Олекраин Е, Эризотрамедин, Эритроидин и более простых пирролоизохинолинов, большинство из которых проявляют ценную фармакологическую активность. Аннелированные производные пирролоизохинолинов, особенно индолоизохинолины, благодаря своим структурным особенностям обладают не только привлекательной биологическкой активностью, но и интересными фотофизическими свойствами, перспективными для прикладного применения. Учитывая ограниченность природных источников пирроло[2,1-а]изохинолинов и потенциальную биологическую активность этих соединений, существует большой интерес к разработке новых синтетических методов их получения.

В последнее время в органическом синтезе для получения сложных полициклических молекул все чаще используются многокомпонентные (MCR) и каскадные реакции, что позволяет экономить время и реагенты, повысить выход целевых соединений, усовершенствовать методы функционализации молекул, что открывает интересные возможности для биологически значимых структур.

В настоящей работе нами предложен оригинальный многокомпонентный синтез замещенных и аннелированных пирроло[2,1-а]изохинолинов из 1-ароилзамещенных 3,4-дигидроизохинолинов, содержащих имино-кетонный фрагмент.

Степень разработанности темы исследования. На протяжении нескольких лет на кафедре органической химии РУДН ведутся систематические исследования домино-реакций гетероциклических соединений, содержащих имино-кетонный фрагмент с участием электронодефицитных алкенов и алкинов. На основе ранее описанных превращений нами было выдвинуто предположение о возможности вовлечь различные СН- или МН-кислоты в качестве третьей компоненты в реакции 1-ароил-3,4-дигидроизохинолинов с электронодефицитными алкинами. Таким образом, в настоящей работе нами была синтезирована обширная линейка

пирроло[2,1-а]изохинолинов, содержащих в положении 3 различные высоко функционализированные фармакофорные группы, а также аннелированных производных пирроло[2,1 -а]изохинолинов.

Цели и задачи работы: разработка эффективных методов однореакторного многокомпонентного синтеза функционализированных 5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолинов и их аннелированных производных. Для достижения поставленной цели предполагалось решить следующие основные задачи:

1. Исследовать трехкомпонентный метод синтеза производных пирроло[2,1-а]изохинолинов на основе домино-реакции 1-ароил-3,4-дигидроизохинолинов, электронодефицитных алкинов и СН- или МН-кислот различного строения.

2. Изучить особенности протекания домино-реакций, а также исследовать границы применимости и влияния вводимых СН- и МН-кислот на строение полученных гетероциклических соединений.

3. Реализовать псевдо-четырехкомпонентные реакции 1-ароил-3,4-дигидроизохинолинов, электронодефицитных алкинов и динитрила малоновой кислоты с целью получения аннелированных 5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолинов и индоло[2,1-а]изохинолинов.

4. Подтвердить строение синтезированных полициклических соединений с помощью физико-химических методов анализа.

5. Изучить биологические и фотофизические свойства синтезированных соединений.

Научная новизна работы. Впервые осуществлены и изучены трехкомпонентные домино-реакции с участием 1-ароил-3,4-дигидроизохинолинов, электронодефицитных алкинов и различного типа СН- и МН-кислот. Показано, что строение продуктов реакции зависит от силы СН- и МН-кислот.

В превращениях с участием сильных СН-кислот (Д^-диметилбарбитуровая кислота, димедон, ацетилацетилен, малононитрил) образуются пирроло[2,1-а]изохинолины, замещенные в положении С3. В трансформациях с участием более слабых кислот (циануксусный эфир, ацетоуксусный эфир, малоновый эфир)

образуются, преимущественно, смеси продуктов трехкомпонентных (в том числе полученных в результате каскадных процессов гидролиза-декарбоксилирования сложноэфирных групп) и двухкомпонентных превращений.

Применение в качестве интернального алкина

диметилацетилендикарбоксилата принципиально не меняет трехкомпонентного протекания реакции с сильными СН-кислотами, но сопровождается перегруппировкой и переносом карбметокси-группы, вызванной ароматизацией пятичленного фрагмента.

Протекание трехкомпонентных домино-реакций с участием циклических МН-кислот (амиды, азолы) и терминальных алкинов в меньшей степени зависит от силы МН-кислоты. Во всех трансформациях осуществлен синтез пирроло[2,1-а]изохинолинов, имеющих циклический, связанный с атомом азота, фрагмент в положении С3. Кроме того, были определены границы применимости превращений в пределах ряда использованных МН-кислот. Выявлено, что трёхкомпонентные трансформации характерны для МН-кислот, имеющих рКа до 20, при этом применение МН-компоненты с рКа ниже 7, сопровождается значительно более выраженным конкурентным процессом винилирования.

Впервые проведены псевдо-четырехкомпонентные домино-реакции 1-ароил-3,4-дигидроизохинолинов с ацетил- и ароилацетиленами и малононитрилом, приводящие к синтезу высоко функционализированных 5,6-дигидроиндоло[2,1-а]изохинолинов. Образование такого же тетрациклического каркаса при взаимодействии 5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолинов с динитрилом малоновой кислоты подтвердил предложенный механизм с участием промежуточного продукта трехкомпонентной реакции. Кроме того, было продемонстрировано опровержение альтернативного пути трансформации, предполагающего димеризацию малононитрила с последующим трехкомпонентным превращением. Введение димера малононитрила в виде СН-кислоты в реакцию приводит к образованию новых производных пиридо[3',4':4,5]пирроло[2,1-а]изохинолинов.

Были рассмотрены практические свойства ряда соединений, проведен первичный биоскрининг пирроло[2,1-а]изохинолинов на наличие цитотоксической

активности и изучены фотофизические свойства индоло[2,1-а]изохинолинов, выявившие их привлекательные люминесцентные характеристики.

Практическая и теоретическая значимость работы. Полученные в рамках диссертационного исследования результаты являются оригинальными. Разработаны новые методы синтеза и получена обширная библиотека новых высоко функционализированных С3-замещенных 5,6-дигидропирроло[2,1-

а]изохинолинов и их аннелированных производных таких как 5,6-дигидроиндоло[2,1-а]изохинолины и 5,6,9,10-

тетрагидропиридо[3',4':4,5]пиридопирроло[2,1-а]изохинолины. Для части синтезированных дигидропирроло[2,1-а]изохинолинов проведен биоскрининг с целью изучения их противоопухолевой активности. Биологические испытания выявили избирательную и значительную цитотоксическую активность в отношении линии клеток RD (рабдомиосаркома), HeLa (аденокарцинома шейки матки), HCT 116 (карцинома кишечника). Выявлено, что синтезированные в работе индоло[2,1-а]изохинолины являются люминофорами. Исследование фотофизических свойств показало хороший квантовый выход до 74%. Эти результаты предполагают потенциальную возможность применения полученных соединений в качестве функциональных материалов или биосенсоров.

Методология и методы. Для выполнения работы использовались классические методы синтетической органической химии, а также современные физико-химические методы анализа полученных веществ (двумерные методики ЯМР, РСА, масс-спектрометрия высокого разрешения и др.).

Апробация работы. Результаты настоящей работы были апробированы на 7 всероссийских и международных конференциях: международная научная конференция "Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии" (Екатеринбург, 18-21.03.2020); Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2021» (Москва, 12-23.04.2021); Всероссийская научная конференция «Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней» (Сочи, 8-10.10.2021); VII Всероссийская конференции с международным участием «Техническая химия. От теории к

практике», посвященной 50-летию академической науки на Урале, (Пермь, 59.09.2022); The Sixth International Scientific Conference "Advances in Synthesis and Complexing (Москва, 26-30.09.2022); X Молодежная конференция ИОХ РАН к 300-летию Российской академии наук и 90-летию Института органической химии им.

H.Д. Зелинского РАН (Москва, 29-31.05.2023); Всероссийская научная конференция «Современные проблемы органической химии», посвященной 65-летию со дня основания НИОХ СО РАН (Новосибирск, 26-30.06.23).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей в журналах, реферируемых базами данных WoS и Scopus, и 7 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Положения, выносимые на защиту:

I. Изучение закономерностей протекания трехкомпонентных домино-реакций 1-ароил-3,4-дигидроизохинолинов, имеющих имино-кетонный фрагмент, с участием электронодефицитных алкинов и CH-кислот. Выяснение особенностей протекания трансформаций для терминальных алкинов (метилпропиолат, ацетилацетилен) и диметилацетилендикарбоксилата. Синтез пирроло[2,1-а]изохинолинов, имеющих в положении С3 высоко функционализированную группу.

2. Изучение трехкомпонентных домино-реакций 1-ароил-3,4-дигидроизохинолинов, в которых участвуют алкины и циклические МН-кислоты (циклические амиды, азолы, лактамы, пирролы). Синтез пирроло[2,1-а]изохинолинов, содержащих в положении С3 ^-замещенный остаток.

3. Псевдо-четырехкомпонентные и трехкомпонентные домино-реакции в синтезе аннелированных пирроло[2,1-а]изохинолинов - индоло[2,1-а]изохинолинов и пиридо[3',4':4,5]пирроло[2,1-а]изохинолинов.

4. Первичный биологический скрининг для ряда полученных новых производных пирроло[2,1-а]изохинолинов. Изучение флуоресцентных свойств индоло[2,1 -а]изохинолинов.

1. Литературный обзор

Азотосодержащие полициклические гетероарены охватывают широкий спектр молекул, обладающих высокой фармакологической активностью. Среди них пирроло[2,1-а]изохинолины и их производные представляют собой важный структурный мотив, который часто встречается в природных соединениях, включая семейства алкалоидов [1-8] и более простых пирролоизохинолинов. Большинство пирроло[2,1-а]изохинолинов проявляют ценную фармакологическую активность, например, цитотоксическую [9, 10], противолейкемическую [11], ингибирующую полимеризацию тубулина [12], ВИЧ интегразу [13] и антидепрессивные свойства [14].

Синтетические стратегии построения пирроло[2,1-а]изохинолинового каркаса, наработанные за несколько последних десятилетий, можно классифицировать на несколько подходов, которые включают реакции с образованием пиррольного фрагмента такие, как реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, многокомпонентные превращения, стратегии RCM [15] (метатезиса с замыканием кольца), реакции электроциклизации, Михаэля, электрофильной циклизации и аннелирования на основе илида. Образование изохинолинового фрагмента было достигнутого посредством циклизации Бишлера-Напиральского [16-22], циклизации Пикте-Шпенглера [23-26], активации CH, сочетания Хека, восстановительного сочетания дегалогенирования и другие. В целях повышения эффективности химической реакции, экономии времени и ресурсов, потраченных на процесс разделения и очистки промежуточных соединений, наибольший интерес для химиков-синтетиков представляют одностадийные или многостадийные многокомпонентные синтезы, проходящие one-pot.

В данном обзоре классифицированы современные и практичные подходы к синтезу пирроло[2,1-а]изохинолинов и его аннелированных производных -индоло[2,1-а]изохинолинов в период с 2013 по 2024 г.

1.1. Синтез производных пирроло[2,1-а]изохинолина 1.1.1. Синтез на основе пиррола и его производных

Пирроло[2,1-а]изохинолины и их аннелированные производные 3а были получены посредством палладий-катализируемого тандемного C-C/C-C процесса #-индол- и ^-пиррол- а-замещенных ацетофенонов 1, 1,2-дибромбензола 2 и тозилгидразонов (схема 1) [27]. Схема 1

3(1,58% Ме

Зе, 96%

31; 52%

Восстановительное дегалогенирование всегда использовалось для образования связи С-С с арилгалогенидами. Группой Аланиза было реализовано фото- опосредованное радикальное дегалогенирование арилйодида 4 для синтеза пирроло[2,1-а]изохинолина 5 (схема 2) [28]. Использование фоторедокс-системы на основе PTH (10-фенилфенотиазина) позволяет получить продукт циклизации с выходом 59%. Схема 2

МеО МеО

С02Ме

РТН (5 мольн.%), МВи3, 380 нм свет

ОМвО, гХ. 85 ч

С02Ме

5, 59%

Аналогичная внутримолекулярная палладий-катализируемая реакция Мизороки-Хека была применена для синтеза пирролоизохинолинов 7а,Ь (Схема 3) [29]. Использование каталитической системы Рё(ОАс)2 и лиганда РРИ3 являются оптимальными для арилирования ^-(йодоарилалкил)пирролов 6. Схема 3

соя

МеО

Р(1(ОАс)2 (5 мольн.%), РРЬ3 (1 мольн.%), (л-Ви)4Ж)Ас (1.5 экв.)

БМвО, 60 °С

МеО

МеО

СОЯ

6 7а Я = КЕ^, 99%

7Ь Я = ОВп, 84%

Чен и Кюи сообщили о синтезе пирролоизохинолинов, включенных в спирооксиндол посредством нуклеофильного С-бензилирования и Рё-катализируемой последовательности реакций внутримолекулярного С-Н-арилирования с использованием 3-пирролилоксиндолов 8 и 2-(бромметил)-арилбромидов 9 в качестве исходных соединений (Схема 4) [30]. Схема 4

О

о

N Я2

Рс1(ТРА)2 (10 мольн.%), РРИ3 (20 мольн.%) ^С03 (2.5 экв.)

ОМБ, 140 °С

10,49-92%

Внутримолекулрное С(5р2)-Н-арилирование

Я1 = Н, Ме, ОМе, СРэО, СР3, Р, С1 Я2 = Н, Ме, Е^ л-Рг, РЬ, Вп Я3 = Н, Р, ОМе, СР3

В процессе изучения палладий-катализируемых реакций алкилирования по орто-положению бензольного ядра 2-фенилпирролов 11а,Ь, группа Торстена Баха выявила, что использование аллилхлорида 12 и хлорбромэтана 14 в качестве алкилирующих агентов, может приводить к синтезу пирроло[2,1-а]изохинолинов 13а и 13Ь соответственно. Реакция протекает как домино-процесс алкилирования

по бензольному кольцу с последующей циклизацией, а использование карбоната лития в качестве основания позволяет подавить ^-алкилирование пиррола (Схема

5) [31].

Схема 5

МеО,

11а

Li2C03>

+ ^r^^Cl PdBr2 (15 мольн.%)

12

DMA

13а, 59%

0,N

Br'

Li2C03,

'C1 \\ PdBr2, (20 мольн.%) V

DMA

0,N

lib 14 13b, 51%

В 2023 году впервые была описана домино-реакция в синтезе пирроло[2,1-а]изохинолинов из 2-арилпирролидинов 15 и алкинов 16 [32]. Этому процессу способствовала четырехкомпонентная каталитическая система, включающая [RuQ2(«-цимол)]2, CuCl, моногидрат ацетата меди и TEMPO (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил). Контрольные эксперименты показали, что для этой реакции важны все четыре катализатора. Использование газообразного кислорода в качестве окислителя сделало это преобразование экологически чистым, простым и практичным (Схема 6). Схема 6

r2 r3

R1

CuCl (10 моль%), TEMPO (30 мольн.%) Си(0Ас)2«Н20 (10 мольн.%) C02R4 R5 --r6 [RuCl2(n-ijHMon)]2 (5 мольн.%)

1,4-Диоксан (1.0 мл), 100 °С, 02,18ч

R

15

16

co2r4

МеО,С С02Ме

МеО,С С02Ме

С02Ме

17а, 78%

МеО,С С02Ме

С02Ме

17Ь, 58%

С02Ме

17с, 79%

Ме02Сч С02Ме 4 \

С02Ме

17d, 80%

Ph

Ph

Ph

Ph

17e, 81%

17f, 90%

17g, 57%

17h, 60%

Ме02Сч C02Me

4 Л

МеО

C02Me

Me02C C02Me

C02Me

Ph

Ph

171, 55%

17j, 89%

17k, 66%

171, 46%

Me02C C02Me

CO,Me

MeO,C C02Me

C02Me +

NO,

17m, R5 = R6 = 4-F-C6H4, 73%

17n, R5 = R6 = 4-Me-C6H4, 69%

17o, R5 = R6 = 4-OMe-C6H4, 52%

17p,R5 = R6 = л-Рг, 65%

17q, R5 = 4-OMe-C6H4, R6 = 4-N02-C6H4, 55%

17r, 50%

MeO,C C02Me

C02Me

NO,

17r', 15%

1.1.2. Синтез на основе изохинолина и его производных 1.1.2.1. Реакции изохинолина и его гидрированных производных с

алкенами и алкинами

Китайскими учеными была разработана внутримолекулярная каскадная циклизация производных 3-арил(гетероарил)-3-хлоракрилальдегидов 19 и тетрагидроизохинолинов (THIQ) 18 в присутствии триэтиламина (TEA) в диметилформамиде (DMF) (Схема 7). Реакция обеспечивает легкий и практичный синтез пирроло[2,1-а]изохинолинов 20 [33].

20а, 92%

ОМе

20с, 91%

ОМе

20d, 86%

20е, 97%

20f, 65%

20g, 34%

20h, 91%

20q, 61% 20r, 89% 20s, 95% 20t, 77%

Медь-катализируемая реакция циклоприсоединения ß-нитростиролов 21 и изохинолина 22 в DMF в качестве растворителя, приводит к образованию пирроло[2,1-а]изохинолинов 23a-d, содержащих алкильную группу в С3-положении (схема 8) [34]. По мнению авторов, элиминирование нитрогруппы происходит на последнем этапе каскада превращений в виде нитроксила (HNO) в реакции типа Нефа.

N0,

МеО

МеО

Си(0Ас)2*Н20 (10 мольн.%) БМР, 140 °С, 16 ч

МеО

21

22

23а-а Я1

23а, 48% 23Ь, 51% 23с, 40% 23(1,51%

Синтез производных 1,2-дизамещенных-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолинов 26 был осуществлен посредством реакции циклизации ТН^ 24 с производными ^-ненасыщенных альдегидов 25 в присутствии в качестве кислоты Бренстеда трифторметансульфокислоты (ТЮН) (Схема 9) [35]. Схема 9

24 25 26

2б1-я, 43-92% Я2 = РЬ, 4-Ме-С6Н4, 4-ОМе-С6Н4,4-Вг-С6Н, Я3 = Н, Ме, РЬ

МеО

261, 73% 26и, 57%

Реакция инициируется присоединением THIQ 24 к а,у#-ненасыщенным альдегидам 25 с образованием иминия В. Электроциклизация промежуточного соединения В приводит к образованию интермедиата С, окисление которого дает конечный продукт 26 (Схема 10). Схема 10

я1

Ш1

24

Я

сно

25

ТГОН

-Н,0

я4

^я3

я^

В продолжении своего исследования в 2023 году авторами был предложен синтез различных производных 5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолина 29 посредством реакции циклизации между 3-арилпропиолальдегидами 28 и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинами 27 в присутствии трифторуксусной кислоты (Схема 11) [36].

я1

тга

сно

К'тт

ТБА (2.0 экв.) Толуол, 110 °С

Я 77

27

28

29, 53-88%

Я1 = Б, С1, Ме

Я2 = Б, С1, Вг,СР3, Ме, и-Ви, ОМе, РЬ

1.1.2.2. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения ^-илидов изохинолиния с электронодефицитными алкенами и алкинами

Одним из важнейших методов синтеза пирролоизохинолиного скелета являются реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к иминиевым солям производных изохинолина.

В 2023 году был описан синтез высоко функционализированных фторированных пирроло[2,1-а]изохинолинов 32 посредством каскадного формального [3+2] циклоприсоединения ^-илидов изохинолиния 30 с дифтореноксисиланами 31 (Схема 12). Путь каскадной циклизации включает реакцию Мукаямы-Манниха, внутримолекулярную альдольную реакцию, лактонизацию с последующей ароматизацией, включающей стадии декарбоксилирования и дегидрофторирования [37]. Схема 12

N © С02Е1 +

С02Е1

30

отмв

^Аг 31

МеСК

80 °С

Я-

С02Е1

\\ // ' РЬ 32а, 93%

32е, 94%

32Ь, 97%

32с, 81%

321, 95%

328, 56%

РЬ 32(1, 84%

32Ь, 67%

321, 70%

32^ 86%

32к, 61%

321, 56%

32, 86%

32п, 64%

РЬ

32о, 69%

РЬ 32р, 63%

32ц, Я1 = Ме, 53% 32г, Я1 = ОМе, 56% 32г, Я1 = С1, 56% 321, Я1 = СБ3, 60% 32и, Я1 = РЬ, 83%

32V, Я2= Ме, 71% 32уч, Я2= ОМе, 61% 32х, Я2 = С1, 47%

32у, 88%

32г, 24%

Реакция каскадного окислительного аннелирования с участием йода была разработана для синтеза хромон-конденсированных пирроло[2,1-а]изохинолинов 35 из о-ацетилфеноксиакрилатов 33 и тетрагидроизохинолинов 34 (Схема 13) [38]. Схема 13

о

Е-П-

О

/^/СОгЯ1

Я

2.

12, ТБА

Я „

№1

БМвО, 130 °С

33

34

Я^С

Ме

ЕЮ2С О

35с, 57%

ОМе

ЕЮ2С О

ЕЮ2С О

ОМе

35е, 66%

35Г, 61%

35g, 75%

35Ь, 72%

35т, 64%

35п, 75%

35о, 73%

35р, 52%

0Х 35д, 52%

МеО

кн

МеО

МеО

ЕЮ2С

РЬ

35г, 43%

358,48%

ЕЮ2С О

35^ 38%

ЕЮ2С

35и, 52%

35у, 56%

34%

Авторы предполагают, что первоначально о-ацетилфеноксиакрилаты 33 подвергаются йодированию и окислению с образованием интермедиата 2-(йодметил)хинолина 33а и хинолин-2-карбальдегида 33Ь. Конденсация 33Ь с 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином 34 проходит с образованием интермедиата А, который таутомеризуется в соответствующую енольную форму под действием TFA или Н1 (интермедиат В). Дальнейшее внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение с последующим окислением приводит к синтезу пирролоизохинолина 35а (Схема 14).

о

I2 HI

о

о

о

О

/^/C02Et

DMSO DMS+HI

NH

О

33

33а

сно

33b

34

-Н,0

ею2с

Исследовательской группой Л. Ванг и др. описана фоторедокс-катализируемая каскадная реакция окислительного [3+2] циклоприсоединения с участием фосфонатов 36 и электронодефицитных алкенов или алкинов, что приводит к образованию биологически активных пирроло[2,1-а]изохинолинов 38. Реакция проходит one-pot в мягких условиях, в качестве окислителя использовался кислород (Схема 15) [39].

Схема 15

36

ewg 37

О

NvP(OR')2

,-^EWG

1. Ru(bpy)3Cl2*6H20 (5 мольн.%) NaOAc (1.6 экв.), DCM (3 мл) 02, r.t., 36 W CFL, 24 ч

2.NBS (1.1 экв.), r.t., 1-1.5 ч

R-ff

38е, 63%

38f, 59%

38g, 85%

38b, 48%

о

Р(ОМе)2

381,45%

381, 53%

38к, 41%

381,44%

38т, 31%

38п, 42%

38о, 37%

38р, 51%

Реакция начинается за счет восстановительного гашения фотовозбужденного состояния *Яи(Ьру)32+ и окисления дигидроизохинолин фосфоната 36 до его катион-радикала А. Затем происходит одноэлектронное восстановление молекулярного кислорода фотокатализатором [Яи(Ьру)3]+ с образованием реакционноспособных супероксидных форм (О2"), при этом фотокатализатор в основном состоянии [Яи(Ьру)3]2+ регенерируется, что в последствии замыкает фотоокислительно-восстановительный каталитический цикл. Между тем, частицы супероксида (О2") отщепляют атом водорода в а-положении интермедиата А с образованием иминиевого интермедиата В. В результате депротонирования В образуется илид С, который подвергается реакциям [3+2] циклоприсоединения и последовательному окислению в присутствии МББ (^-бромсукцинимид) с образованием пирроло[2,1-а]изохинолинфосфоната 38 (Схема 16). Схема 16

о

N^14011)2

36

[Ли]

[Яи1]

"Ж

1Яип]

окислительная ароматизация

[02]

EWG

К^Р((Ж)2 Н А

ноо

е

Е\УО

Е\УО

37

О

N Р(СЖ)2

©т

Н В

о

N 'р((Ж)2

© ©

Фотокатализатор фуллерен С70 был использован для построения каркаса пирролоизохинолина с помощью последовательности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения-ароматизации (Схема 17). Авторы сообщают, что С70 способен эффективно собирать видимый свет, а его длительное время жизни в триплетном состоянии, хорошая фотостабильность и сильный потенциал генерации синглетного кислорода делают его эффективным фотоокислительно-восстановительным катализатором [40]. Схема 17

о

rv<>

N.

.R1 + О'

Я

1.С70, Синий светодиод, 12 ч, 02

2.NBS (1.1 экв.), 1 ч

39

40

Я1 = Е1:, Ме, г-Ви

Я2 = Н, л-Ви, РЬ, 4-Вг-С6Н4, 4-С1-С6Н4,4-Р-С6Н4, 4-CN-C6H4, 4-С1-С6Н4, 4-Ме-С6Н4, 4-ОМе-С6Н4, 4-ОСНР2-С6Н4, 3-СР-С6Н4, 3,5-(Ме)-С6Н4, 3,5-(СР3)-С6Н4, фенилметил, 2-фенилэтил, 3-деканил, 2-фенилфенил, 2-нафтил

Этот метод был применен к реакциям с электронодефицитными алкинами для синтеза соответствующих пирроло[2,1-а]изохинолинов 43 (схема 18). Диметилацетилендикарбоксилат (ДМАД) 42 был выбран в качестве диполярофила, который легко реагирует с ^-замещенными тетрагидроизохинолинами 39 с образованием пирроло[2,1-а]изохинолинов 43 с хорошим выходом без использования N3$ (Схема 18). Схема 18

о

N.

О'

МеО

С70, Синий светодиод, 12 ч, 02

ОМе

42

МеО

39

Я = Me, Et, i-Bu

Китайской группой ученных был описан one-pot синтез пирролоизохинолина 46 (Схема 19) из солей изохинолиния 44 и электронодефицитного алкена -диметилфумарата 45. В качестве окислителя были исследованы коммерчески

доступные TEMPO (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-ил)оксил) и TEMPO+BF4-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1 -оксоаммоний тетрафторборат) [41]. Схема 19

Вг

44

+ Ме02С^с()2Ме ©"CH2COPh 0

45

© (2.0 экв.)

N

11 ъ

О е bf4

DMF, 120 °С, 4 ч

COPh

34

Ме02С С02Ме 46, 60%

В результате взаимодействия изохинолиниевой соли 44 с алкилпропиолатами 47 были получены функционализированные пирролоизохинолины 48. Превращение осуществляют в диметилформамиде со стехиометрическим количеством трифенилфосфина РРИ3 (схема 20) [42]. Схема 20

о

PPh,

-i-N^ _© CH2COPh

Вг

44

J

qr DMF, r.t., 12 ч

COPh

47

RO

48a R = Me, 65%

48Ь Я = Е1:, 69%

Авторы предполагают, что в результате присоединения трифенилфосфина и алкилпропиолата 47 образуется цвиттер-ион А, который протонируется солью изохинолиния 44. Далее происходит нуклеофильное присоединение с участием илида В и интермедиата С и формирование промежуточного соединения Б, которое подвергается циклизации с дальнейшим элиминированием РРИ3 и протона (интермедиаты Е и Г). Ароматизация завершает последовательность реакций, приводя к конечному продукту 48.

Е Г 48а,Ь

Изохинолиниевые соли 49, реагируя с инамидами 50, подвергаются реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения, что приводит к образованию пирроло[2,1-а]изохинолинов 51а,Ь. Скрининг условий показал, что использование К2С03 в качестве основания позволило сократить время реакции и увеличить выход (схема 22) [43]. Схема 22

С02Ме

ш ыи2и к-Вое

/ Я

49 50 51а Я = РЬ, 74%

51Ь Я = Вп, 56%

Фосфин-катализируемая реакция [3+2] аннелирования метилидов изохинолиния 52 с алленоатами 53 дает высоко функционализированные пирролоизохинолины 54 с высокой региоселективностью и хорошим выходом (Схема 23) [44].

Я'г

Я2

СОгЯ1

52

ЕЮ2С

53

РВи3, (20 мольн.%) ОСМ, тЛ.

Я ,

ЕЮ2С 54

С02Ме С02Ме

С02Е1 С02Е1

С02Вп С02Вп

С02Ме С02Ме

МеО

С02Ме С02Ме

С02Ме С02Ме

ЕЮ2С

5«, 79%

С02Ме С02Ме

С02Ме С02Ме

Ме

МеО

ею2с

54], 84%

,С02Ме С02Ме

,С02Ме С02Ме

С02Е1 С02Е1

СО2Е1 Ме

С02Е1

ею2с

С02Е1 С02Е1

С02Вп С02Вп

С02Вп С02Вп

ею2с

С02Вп С02Вп

ею2с

54п, 76%

Взаимодействие алленоатов 56 с изохинолиниевыми производными 55 в присутствии К2С03 протекает по реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения в толуоле. В ходе превращения с хорошим выходом образуются пирроло[2,1-а]изохинолины 57 (схема 24) [45].

ЕЮ

ОАс

К2С03 (1.2 экв.)

50 °С, толуол

55

56

ЕЮ,С \=

57, 48-79%

ЕЮ2С

57а Я1; = РЬ, 79%

О 57Ь Я1 = 4-МеО-С6Н4, 78%

57с Я1 = 4-С1-С6Н4, 66%

ОЕ1 57(1 Я1 = Рг, 69%

57е Я1 = Вп, 71%

V 57Г Я1 = Н, 79%

57g Я= С(0)0-/-ВиМе, 69% 57Ь Я = С(0)РЬ, 61% 571Я = СМ, 48%

ЕЮ2С

Авторам также описано получение соединения 57а в реакции алленов 56а с азометин-илидом 58. В процессе протекания трансформации происходит элиминирование молекул уксусной кислоты и одной сложноэфирной группы (Схема 25). Схема 25

>г.е>хо2Е1

©т

С02Е1

ею2с

ОАс РЬ

50 °с

Толуол

58

56а

57а, 45%

1,3 - диполярное циклоприсоединение

ЕЮ2С АсО

-НОАс

-НС02Е1

,С02Е1

С02Е1

ЕЮ,С \=

1.1.2.3. Многокомпонентные реакции в синтезе пирроло[2,1-

а]изохинолинов

Дизайн псевдо-натуральных продуктов путем создания новых молекулярных каркасов является одним из направлений поиска биологически активных соединений [46, 47]. Для этого всё чаще используются многокомпонентные реакции (ЫСЯ), [48-50] что позволяет усовершенствовать методы

функционализации молекул и открыть интересные возможности для синтеза биологически значимых структур [51, 52].

В 2022 году был разработан медь-катализируемый синтез пирроло[2,1-а]изохинолинов в многокомпонентной реакции с участием терминальных алкинов 61, альдегидов 60 и тетрагидроизохинолинов 59 в присутствии СиС12 и бензойной кислоты в ЭМБ (схема 26) [53].

Схема 26

Я1^

59

О

+ А "

N11 ь^н 60

Я3

СиС12 (20 мольн.%) _ РЬСООН (1 экв.)

ОМБ, 130 °С

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мифтяхова Альмира Ринатовна, 2025 год

5. Список литературы

1. Khiati S. et al. Poisoning of Mitochondrial Topoisomerase I by Lamellarin D // Mol. Pharmacol. 2014. Vol. 86, № 2. P. 193-199.

2. Xiang L. et al. Alkaloids from Portulaca oleracea L. // Phytochemistry. 2005. Vol. 66, № 21. P. 2595-2601.

3. Andreev I.A. et al. Oxidative Dearomatization of 4,5,6,7-Tetrahydro-1# -indoles Obtained by Metal- and Solvent-Free Thermal 5-endo-dig Cyclization: The Route to Erythrina and Lycorine Alkaloids // Chem. - Eur. J. 2016. Vol. 22, № 21. P. 7262-7267.

4. Tietze L.F. et al. Efficient Formal Total Synthesis of the Erythrina Alkaloid (+)-Erysotramidine, Using a Domino Process // Org. Lett. 2009. Vol. 11, № 22. P. 52305233.

5. Yang Z. et al. Phenolic alkaloids as a new class of antioxidants in Portulaca oleracea // Phytother. Res. 2009. Vol. 23, № 7. P. 1032-1035.

6. Zhang Q. et al. Novel bioactive isoquinoline alkaloids from Carduus crispus // Tetrahedron. 2002. Vol. 58, № 34. P. 6795-6798.

7. Yioti E. et al. Synthesis of (±)-Crispine A via a Nitrosoalkene Hetero-Diels-Alder Addition to Ethyl Vinyl Ether // Synthesis. 2011. Vol. 2011, № 1. P. 142-146.

8. Meyer N., Opatz T. One-Pot Synthesis of (±)-Crispine A and Its C-Ring-Substituted Analogs // Eur. J. Org. Chem. 2006. Vol. 2006, № 17. P. 3997-4002.

9. Reyes-Gutierrez P.E. et al. Synthesis of 5,6-dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines featuring an intramolecular radical-oxidative cyclization of polysubstituted pyrroles, and evaluation of their cytotoxic activity // Org. Biomol. Chem. 2010. Vol. 8, № 19. P. 43744382.

10. Blunt J.W. et al. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2014. Vol. 31, № 2. P. 160-258.

11. Anderson W.K. et al. Vinylogous carbinolamine tumor inhibitors. 23. Synthesis and antileukemic activity of bis[[(carbamoyl)oxy]methyl]-substituted pyrrolo[2,1-a]isoquinolines, pyrrolo[1,2-a]quinolines, pyrrolo[2,1-a]isobenzazepines, and pyrrolo[1,2-a]benzazepines // J. Med. Chem. 1988. Vol. 31, № 11. P. 2097-2102.

12. Goldbrunner M. et al. Inhibition of Tubulin Polymerization by 5,6-Dihydroindolo[2,1-a]isoquinoline Derivatives // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40, № 22. P. 3524-3533.

13. Reddy M.V.R. et al. Lamellarin a20-Sulfate, an Inhibitor of HIV-1 Integrase Active against HIV-1 Virus in Cell Culture // J. Med. Chem. 1999. Vol. 42, № 11. P. 1901-1907.

14. Maryanoff B.E. et al. Pyrroloisoquinoline antidepressants. 2. In-depth exploration of structure-activity relationships // J. Med. Chem. 1987. Vol. 30, № 8. P. 1433-1454.

15. Kawai N., Matsuda M., Uenishi J. Stereoselective synthesis of tetrahydroisoquinoline alkaloids: (-)-trolline, (+)-crispin A, (+)-oleracein E // Tetrahedron. 2011. Vol. 67, № 45. P. 8648-8653.

16. Bailey K.R. et al. A template-based mnemonic for monoamine oxidase (MAO-N) catalyzed reactions and its application to the chemo-enzymatic deracemisation of the alkaloid (±)-crispine A // Chem. Commun. 2007. № 35. P. 3640-3642.

17. Zymalkowski F., Schmidt Fr. Der Aufbau des Benz(g)indolizin- und des Benzo(a)chinolizin-Ringgerüstes mit Hilfe von Lactonen // Arch. Pharm. 1967. Vol. 300, № 3. P. 229-233.

18. Saha S., Venkata Ramana Reddy Ch., Patro B. Facile two-step synthesis of crispine A and harmicine by cyclopropylimine rearrangement // Tetrahedron Lett. 2011. Vol. 52, № 31. P. 4014-4016.

19. Selvakumar J. et al. Synthesis of Condensed Tetrahydroisoquinoline Class of Alkaloids by Employing TfOH-Mediated Imide Carbonyl Activation // Eur. J. Org. Chem. 2015. Vol. 2015, № 10. P. 2175-2188.

20. Sugasawa S., Sakurai K., Sugimoto N. Synthesis of Some 1,2-Polymethylene-tetrahydro-isoquinolines // Proc. Imp. Acad. 1939. Vol. 15, № 3. P. 82-85.

21. Lochead A.W., Proctor G.R., Caton M.P.L. Use of chloroalkenylamines for the synthesis of 1-azabicyclo[3.3.0]octane and 1-azabicyclo[4.3.0]nonane derivatives // J. Chem. Soc. Perkin 1. 1984. № 1. P. 2477-2489.

22. Child R., Pyman F.L.V. 1-®-Halogenoalkylisoquinolines and their derivatives // J. Chem. Soc. Resumed. 1931. P. 36-49.

23. King F.D. A facile three-step synthesis of (±)-crispine A via an acyliminium ion cyclisation // Tetrahedron. 2007. Vol. 63, № 9. P. 2053-2056.

24. Chiou W.H. et al. Efficient Syntheses of Crispine A and Harmicine by Rh-Catalyzed Cyclohydrocarbonylation // Org. Lett. 2009. Vol. 11, № 12. P. 2659-2662.

25. Mons E. et al. Organocatalytic Enantioselective Pictet-Spengler Reactions for the Syntheses of 1-Substituted 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolines // J. Org. Chem. 2014. Vol. 79, № 16. P. 7380-7390.

26. Sanchez-Obregon R. et al. Short stereoselective synthesis of (+)-crispine A via an N-sulfinyl Pictet-Spengler reaction // Tetrahedron Lett. 2013. Vol. 54, № 14. P. 18931896.

27. Florentino L., Aznar F., Valdes C. Synthesis of (Z)-N-Alkenylazoles and Pyrroloisoquinolines from a-N-Azoleketones through Pd-Catalyzed Tosylhydrazone Cross-Couplings // Chem. - Eur. J. 2013. Vol. 19, № 32. P. 10506-10510.

28. Poelma S.O. et al. Chemoselective Radical Dehalogenation and C-C Bond Formation on Aryl Halide Substrates Using Organic Photoredox Catalysts // J. Org. Chem. 2016. Vol. 81, № 16. P. 7155-7160.

29. Coya E., Sotomayor N., Lete E. Intramolecular Direct Arylation and Heck Reactions in the Formation of Medium-Sized Rings: Selective Synthesis of Fused Indolizine, Pyrroloazepine and Pyrroloazocine Systems // Adv. Synth. Catal. 2014. Vol. 356, № 8. P. 1853-1865.

30. Zhang T. et al. Sequential Nucleophilic C(sp3)-Benzylation/C(sp2)-H Arylation for the Synthesis of Spiro[oxindole-3,5'-pyrrolo[2,1-a]isoquinolines] // Eur. J. Org. Chem. 2017. Vol. 2017, № 22. P. 3179-3186.

31. Wahl J.M., Pothig A., Bach T. Pyrrole as a Directing Group: Regioselective Pd(II)-Catalyzed Alkylation and Benzylation at the Benzene Core of 2-Phenylpyrroles // Org. Lett. 2016. Vol. 18, № 4. P. 852-855.

32. Luo Z. et al. A domino reaction for the synthesis of pyrrolo[2,1-a]isoquinolines from 2-aryl-pyrrolidines and alkynes promoted by a four-component catalytic system under aerobic conditions // RSC Adv. 2023. Vol. 13, № 50. P. 35617-35620.

33. Yang Z. et al. Base-Promoted Intermolecular Cyclization of Substituted 3-Aryl(Heteroaryl)-3-chloroacrylaldehydes and Tetrahydroisoquinolines: An Approach to Access Pyrrolo[2,1 -a]isoquinolmes // J. Org. Chem. 2016. Vol. 81, № 23. P. 1195011955.

34. Moreira N.M. et al. Copper-Catalyzed Synthesis of Pyrrolo[1,2-c]quinazolines and Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines and Antiplasmodial Evaluation // J. Org. Chem. 2023. Vol. 88, № 13. P. 8781-8790.

35. Hou G.Q. et al. Acid-Promoted Redox-Annulation toward 1,2-Disubstituted-5,6-dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines: Synthesis of the Lamellarin Core // ACS Omega. 2022. Vol. 7, № 42. P. 37050-37060.

36. Zhang Y. et al. Synthesis of 5,6-dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines via a TFA-promoted annulation of arylpropiolaldehydes and 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines // Tetrahedron Lett. 2023. Vol. 120. P. 154458.

37. Xi W. et al. Synthesis of Fluorinated Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines through Decarboxylative/Dehydrofluorinative [3+2] Cycloaddition Aromatization of Isoquinolinium N -Ylides with Difluoroenoxysilanes // Org. Lett. 2023. Vol. 25, № 26. P. 4908-4912.

38. Shang Z.H. et al. One-Pot Synthesis of Chromone-Fused Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines and Indolizino[8,7-è]indoles: Iodine-Promoted Oxidative [2+2+1] Annulation of O-Acetylphenoxyacrylates with Tetrahydroisoquinolines and Noreleagnines // J. Org. Chem. 2021. Vol. 86, № 21. P. 15733-15742.

39. Wang L. et al. Visible-Light Photoredox-Catalyzed Cascade Reaction for the Synthesis of Pyrrolo[2,1-a]isoquinoline-Substituted Phosphonates // Synthesis. 2019. Vol. 51, № 2. P. 522-529.

40. Rana P. et al. Fullerene C70 as Photoredox Catalyst for the Synthesis of Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines by 1,3-Dipolar Cycloaddition-Aromatization Sequence // Chem. - Eur. J. 2023. Vol. 29, № 28. P. e202203354.

41. Shi F. et al. Transition-Metal-Free Synthesis of Indolizines from Electron-Deficient Alkenes via One-Pot Reaction Using TEMPO as an Oxidant // Synthesis. 2016. Vol. 48, № 3. P. 413-420.

42. Hashemi S.A., Khalili G. Regioselective Synthesis of Indolizines, Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines, and Quinolines // Synth. Commun. 2015. Vol. 45, № 21. P. 2491-2497.

43. Brioche J., Meyer C., Cossy J. Synthesis of 2-Aminoindolizines by 1,3-Dipolar Cycloaddition of Pyridinium Ylides with Electron-Deficient Ynamides // Org. Lett. 2015. Vol. 17, № 11. P. 2800-2803.

44. Jia Z.J. et al. Phosphine-catalyzed dearomatizing [3+2] annulations of isoquinolinium methylides with allenes // Chem. Commun. 2014. Vol. 51, № 6. P. 10541057.

45. Li F. et al. 1,3-Dipolar Cycloadditions of 4-Acetoxy Allenoates: Access to 2,3-Dihydropyrazoles, 2,3-Dihydroisoxazoles, and Indolizines // Org. Lett. 2015. Vol. 17, № 21. P. 5376-5379.

46. Karageorgis G. et al. Pseudo Natural Products-Chemical Evolution of Natural Product Structure // Angew. Chem. Int. Ed. 2021. Vol. 60, № 29. P. 15705-15723.

47. Liu J. et al. Enantioselective synthesis of pyrro[3,4-c]quinoline pseudo-natural products // Tetrahedron Lett. 2021. Vol. 76. P. 153228.

48. Ugi I., Dömling A., Hörl W. Multicomponent reactions in organic chemistry // Endeavour. 1994. Vol. 18, № 3. P. 115-122.

49. Shaaban S., Abdel-Wahab B.F. Groebke-Blackburn-Bienaymé multicomponent reaction: emerging chemistry for drug discovery // Mol. Divers. 2016. Vol. 20, № 1. P. 233-254.

50. Eckert H. Diversity Oriented Syntheses of Conventional Heterocycles by Smart Multi Component Reactions (MCRs) of the Last Decade: 1 // Molecules. 2012. Vol. 17, № 1. P. 1074-1102.

51. Javanbakht S., Shaabani A. Multicomponent Reactions-Based Modified/Functionalized Materials in the Biomedical Platforms // ACS Appl. Bio Mater.

2020. Vol. 3, № 1. P. 156-174.

52. Mirzaei A. et al. Cyclative MCRs of Azines and Azinium Salts // Eur. J. Org. Chem.

2021. Vol. 2021, № 3. P. 326-356.

53. Cui H.L., Chen X.H. Synthesis of Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines through Cu-Catalyzed Condensation/Addition/Oxidation/Cyclization Cascade // J. Org. Chem. 2022. Vol. 87, № 22. P. 15435-15447.

54. Tao L. et al. Copper-Catalyzed Cyclization/Oxidation/Aromatization Cascade: Efficient Synthesis of Trifluoromethylated Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines // Synthesis. 2016. Vol. 48, № 23. P. 4228-4236.

55. Karami B. et al. Tungstic acid-functionalized MCM-41 as a novel mesoporous solid acid catalyst for the one-pot synthesis of new pyrrolo[2,1-a]isoquinolines // New J. Chem. 2018. Vol. 42, № 15. P. 12811-12816.

56. Zheng K. et al. Molecular iodine-mediated formal [2+1+1+1] cycloaddition access to pyrrolo[2,1-a]isoquinolines with DMSO as the methylene source // Chem. Commun. 2018. Vol. 54, № 84. P. 11897-11900.

57. Zhang Q. et al. One-Pot Synthesis of Indolizines Using TBHP as the Methylene Source Under Metal-Free Condition // Eur. J. Org. Chem. 2020. Vol. 2020, № 2. P. 262266.

58. Zhuang S.Y. et al. I2-DMSO-Mediated N-H/a-C(sp3)-H Difunctionalization of Tetrahydroisoquinoline: Formal [2+2+1] Annulation for the Construction of Pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Derivatives // Org. Lett. 2022. Vol. 24, № 15. P. 2858-2862.

59. Yue Y. et al. Chloroacetate Promotes and Participates in the Oxidative Annulation of Pyridines/Isoquinoline by Using Oxygen as the Oxidant // Chem. - Asian J. 2016. Vol. 11, № 23. P. 3339-3344.

60. Wang W. et al. Copper-catalyzed aerobic cyclizations of tetrahydroisoquinolines with bromoketones and alkenes for the synthesis of 5,6-dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines // Org. Biomol. Chem. 2018. Vol. 16, № 10. P. 1651-1658.

61. Muthusaravanan S. et al. Facile three-component domino reactions in the regioselective synthesis and antimycobacterial evaluation of novel indolizines and pyrrolo[2,1 -a]isoquinolines // Tetrahedron Lett. 2010. Vol. 51, № 49. P. 6439-6443.

62. Alizadeh A., Rostampoor A. A Convenient Synthesis of Polysubstituted Coumarin-pyrrolo[2,1-a]isoquinoline-1-carbaldehydes from Isoquinoline, 2-Bromoacetophenones

and Coumarin-ß-chlorovinyl Aldehydes // ChemistrySelect. 2021. Vol. 6, № 45. P. 12960-12964.

63. Qi Sun et al. One-pot synthesis of pyrrolo[2,1-a]isoquinolins via tandem reactions of vinylselenonium salt, 2-bromoethanones, and isoquinoline // Heterocycles. 2019. Vol. 98, № 11. P. 1563-1573.

64. Nelina-Nemtseva J.I. et al. 1,3-Dipolar cycloaddition of azinium ylides to alkynyl hetarenes: a synthetic route to indolizine and pyrrolo[2,1-a]isoquinoline based heterobiaryls // Tetrahedron. 2016. Vol. 72, № 18. P. 2327-2335.

65. Dumitrascu F. et al. Synthesis of Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines by Multicomponent 1,3-Dipolar Cycloaddition: 3 // Molecules. 2013. Vol. 18, № 3. P. 2635-2645.

66. Li F. et al. Hemoglobin-Catalyzed Synthesis of Indolizines Under Mild Conditions // Eur. J. Org. Chem. 2019. Vol. 2019, № 47. P. 7720-7724.

67. Han Y. et al. One-pot two-step tandem reactions for selective synthesis of pyrrolo[2,1-a]isoquinolines and dihydro-, tetrahydro-derivatives // Tetrahedron. 2011. Vol. 67, № 12. P. 2313-2322.

68. Zhuang S.Y. et al. I2-DMSO Mediated Multicomponent [3+2] Annulation Reaction: An Approach to Pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Derivatives with a Quaternary Center // Org. Lett. 2022. Vol. 24, № 46. P. 8573-8577.

69. Manjappa K.B. et al. Four-Component Construction of Coumarin-Fused Pyrrolo[2,1-a]isoquinoline: Expedient Synthesis of Lamellarins and Their Regioselective Demethylation // Asian J. Org. Chem. 2022. Vol. 11, № 1. P. e202100659.

70. Abbasi M. et al. Bio-Fe3O4 -MNPs catalyzed green synthesis of pyrrolo[2,1-a]isoquinoline derivatives using isoquinolium bromide salts: study of antioxidant activity // Can. J. Chem. 2019. Vol. 97, № 12. P. 848-855.

71. Mousavi S.F. et al. Green synthesis of pyrrolo isoquinolines using in situ synthesis of 4-hydroxycumarines: Study of antioxidant activity // J. Heterocycl. Chem. 2020. Vol. 57, № 11. P. 3868-3881.

72. Soleimani Amiri S. Green production and antioxidant activity study of new pyrrolo[2,1 -a]isoquinolines // J. Heterocycl. Chem. 2020. Vol. 57, № 11. P. 4057-4069.

73. Boudriga S. et al. Highly diastereoselective construction of novel dispiropyrrolo[2,1-a]isoquinoline derivatives via multicomponent 1,3-dipolar cycloaddition of cyclic diketones-based tetrahydroisoquinolinium N-ylides // RSC Adv. 2019. Vol. 9, № 20. P. 11082-11091.

74. Boruah D.J. et al. Design, synthesis via a one-pot approach and molecular docking studies of novel pyrrolo[2,1-a]isoquinoline derivatives // New J. Chem. 2022. Vol. 46, № 2. P. 792-797.

75. Thomas N.V. et al. Stereoselective Synthesis of Dispirooxindoles Incorporating Pyrrolo[2,1-a]isoquinoline via [3+2] Cycloaddition of Azomethine Ylides with a Thiazolo[3,2-a]indole Dipolarophile // Synthesis. 2022. Vol. 54, № 12. P. 2885-2893.

76. Toumi A. et al. Diversity-Oriented Synthesis of Spiropyrrolo[1,2-a]isoquinoline Derivatives via Diastereoselective and Regiodivergent Three-Component 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions: In Vitro and in Vivo Evaluation of the Antidiabetic Activity of Rhodanine Analogues // J. Org. Chem. 2021. Vol. 86, № 19. P. 13420-13445.

77. Zhang X. et al. Three-component [3+2] cycloaddition for regio- and diastereoselective synthesis of spirooxindole-pyrrolidines // New J. Chem. 2022. Vol. 46, № 8. P. 3866-3870.

78. Liu R. et al. A [3+2]-[4+2]-[3+2] cycloaddition sequence of isoquinolinium ylide // Org. Chem. Front. 2017. Vol. 4, № 3. P. 354-357.

79. Chen X.H., Cui H.-L. Modification of Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines through Iron-Catalyzed Aminomethylenation with Amines and Dimethyl Sulfoxide // Eur. J. Org. Chem. 2022. Vol. 2022, № 31. P. e202200807.

80. Li J.Q. et al. Formylation and Bromination of Pyrrolo[2,1-a]isoquinoline Derivatives with Bromoisobutyrate and Dimethyl Sulfoxide // J. Org. Chem. 2021. Vol. 86, № 15. P. 10118-10128.

81. Cui H.L. Bromination of Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines with Acetyl Bromide and Dimethyl Sulfoxide // J. Org. Chem. 2023. Vol. 88, № 5. P. 2822-2831.

82. Cui H.L., Chen X.H. POCVSulfoxide and AcCl/Sulfoxide Mediated Chlorination of Pyrrolo[2,1 -a]isoquinolines // J. Org. Chem. 2023. Vol. 88, № 16. P. 11935-11944.

83. Chen X.H., Cui H.L. AcBr/DMSO Mediated Sulfenylation of Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines // J. Org. Chem. 2023. Vol. 88, № 11. P. 7347-7361.

84. Chen X.H. et al. Nitration of Pyrrolo[2,1-a]isoquinolines // J. Org. Chem. 2023. Vol. 88, № 7. P. 4649-4661.

85. Cui H.L., Liu S.W., Xiao X. Palladium Catalyzed Direct Alkenylation of Dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinolines through the Oxidative Heck Reaction // Eur. J. Org. Chem. 2020. Vol. 2020, № 35. P. 5729-5734.

86. Ausekle E. et al. New one-pot synthesis of N-fused isoquinoline derivatives by palladium-catalyzed C-H arylation: potent inhibitors of nucleotide pyrophosphatase-1 and -3 // Org. Biomol. Chem. 2016. Vol. 14, № 48. P. 11402-11414.

87. Selective Synthesis of Benzo[a]Carbazoles and Indolo[2,1-a]Isoquinolines via Rh(III)-Catalyzed C-H Functionalizations of 2-Arylindoles with Sulfoxonium Ylides // Adv. Synth. Catal. 2018. Vol. 360, № 19. P. 3781-3787.

88. Liu Y. et al. One-Pot Synthesis of Furo[3,4-c]indolo[2,1-a]isoquinolines through Rh(III)-Catalyzed Cascade Reactions of 2-Phenylindoles with 4-Hydroxy-2-alkynoates // Org. Lett. 2020. Vol. 22, № 13. P. 5140-5144.

89. Wezeman T. et al. Synthesis of Heteroaryl Triazenes via Rh(III)-catalyzed Annulation Reactions with Alkynyl Triazenes // Adv. Synth. Catal. 2019. Vol. 361, № 6. P. 1383-1388.

90. Patil N.T., Yamamoto Y. Coinage Metal-Assisted Synthesis of Heterocycles // Chem. Rev. 2008. Vol. 108, № 8. P. 3395-3442.

91. Liu H., Wang L., Yu J.-T. Radical Cascade Cyclization of Alkene-Tethered Compounds: Versatile Approach towards Ring-Fused Polycyclic Structures // Asian J. Org. Chem. 2023. Vol. 12, № 5. P. e202300101.

92. Wang S. et al. Palladium-Catalyzed Carbonylative Synthesis of Amide-Containing Indolo[2,1-a]isoquinolines from Alkene-Tethered Indoles and Nitroarenes // Org. Lett. 2023. Vol. 25, № 5. P. 821-825.

93. Liu S. et al. Copper(I)-Catalyzed Radical Carbamylation/Cyclization of 2-Aryl-N-methacryloylindoles with Substituted Formamides to Assemble Amidated Indolo[2,1-a]isoquinolin-6(5#)-ones // J. Org. Chem. 2023. Vol. 88, № 23. P. 16352-16364.

94. Pan Y. et al. Metal-free and One-pot for the Synthesis of Indolo[2,1-a]isoquinoline Aldehyde via a Free Radical Cascade Pathway followed by Direct Hydrolyzation // Asian J. Org. Chem. 2022. Vol. 11, № 2. P. e202100766.

95. Cui H., Niu C., Zhang C. Aerobic Oxidative Cascade Thiolation and Cyclization to Construct Indole-Fused Isoquinolin-6(5#)-one Derivatives in EtOH // J. Org. Chem. 2021. Vol. 86, № 21. P. 15835-15844.

96. Zhang J. et al. Three-component synthesis of arylsulfonyl-substituted indolo[2,1-a]isoquinolinones and benzimidazo[2,1-a]isoquinolin-6(5#)-ones by SO2 insertion and radical cascade cyclization // Org. Biomol. Chem. 2022. Vol. 20, № 15. P. 3067-3071.

97. Qin B. et al. Metal-free synthesis of sulfonylated indolo[2,1-a]isoquinolines from sulfur dioxide // Org. Chem. Front. 2022. Vol. 9, № 13. P. 3521-3526.

98. Wei Y.L. et al. Synthesis of indolo[2,1-a]isoquinoline derivatives via visible-light-induced radical cascade cyclization reactions // Chem. Commun. 2019. Vol. 55, № 42. P. 5922-5925.

99. Zeng F.L. et al. Metal-Free Visible-Light Promoted Radical Cyclization to Access Perfluoroalkyl-Substituted Benzimidazo[2,1-a]isoquinolin-6(5#)-ones and Indolo[2,1-a]isoquinolin-6(5#)-ones // Adv. Synth. Catal. 2019. Vol. 361, № 22. P. 5176-5181.

100. Chen J.Q. et al. Synthesis of Ester-Substituted Indolo[2,1-a]isoquinolines via Photocatalyzed Alkoxycarbonylation/Cyclization Reactions // Org. Lett. 2022. Vol. 24, № 2. P. 642-647.

101. Kraus G.A. et al. A direct synthesis of 5,6-dihydroindolo[2,1-a]isoquinolines that exhibit immunosuppressive activity // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. Vol. 19, № 19. P. 5539-5542.

102. Wei W. et al. Intramolecular Dehydrative Coupling of Tertiary Amines and Ketones Promoted by KO-i-Bu/DMF: A New Synthesis of Indole Derivatives // Org. Lett. 2013. Vol. 15, № 23. P. 6018-6021.

103. Cheng J., Xie J., Zhu C. Relay photocatalytic cascade reactions: synthesis of indolo[2,1-a]isoquinoline derivatives via double C(sp3)-H bond functionalization // Chem. Commun. 2018. Vol. 54, № 13. P. 1655-1658.

104. Yadav L. et al. TMEDA-Catalyzed Regioselective Decarboalkoxy C-N Bond Formation: A Unified Direct Access to Indolo[2,1-a]isoquinoline and Dibenzopyrrocoline Alkaloids // Chem. - Asian J. 2022. Vol. 17, № 16. P. e202200398.

105. Li Y. et al. Halogen Bond (XB) Promoted a-Tribromomethylation of N-Aryltetrahydroisoquinolines and Further Cyclization to 5,6-Dihydroindolo[2,1-a]isoquinolines // J. Org. Chem. 2023. Vol. 88, № 15. P. 11310-11321.

106. Wu C., Lin J., Tian X. Synthesis of Indolo[2,1-a]isoquinolines by Nickel-Catalyzed Mizoroki-Heck/Amination Cascade Reaction // Org. Lett. 2023. Vol. 25, №2 1. P. 158-162.

107. Kraus G.A., Beasley J. A one-pot conversion of ortho-alkynyl benzaldehydes into indolo[2,1-a]isoquinolines // Tetrahedron Lett. 2013. Vol. 54, № 41. P. 5597-5599.

108. Mehmood H., Iqbal M.A., Hua R. A concise synthesis of indolo[2,1-a]isoquinoline via alkyne annulations promoted by base // Tetrahedron Lett. 2022. Vol. 88. P. 153566.

109. Narode A.S., Liu R.-S. Gold-Catalyzed Bicyclic Annulations of N-(o-Alkynylphenyl)imines with a-Diazo Esters to Form 5,6-Dihydroindolo[2,1-a]isoquinolines // Org. Lett. 2022. Vol. 24, № 11. P. 2165-2169.

110. Nevskaya A.A. et al. Synthesis and cytotoxicity of novel 1-arylindolizines and 1-arylpyrrolo[2,1-a]isoquinolines // Tetrahedron Lett. 2021. Vol. 87. P. 153552.

111. Voskressensky L.G. et al. A facile synthesis of 1-oxo-pyrrolo[2,1-a]isoquinolines // Tetrahedron Lett. 2017. Vol. 58, № 9. P. 877-879.

112. Voskressensky L.G. et al. A novel multi-component approach to the synthesis of pyrrolo[2,1 -a]isoquinoline derivatives // RSC Adv. 2016. Vol. 6, № 78. P. 74068-74071.

113. Albaladejo M.J., Alonso F., Yus M. Synthesis of Indolizines and Heterocyclic Chalcones Catalyzed by Supported Copper Nanoparticles // Chem. - Eur. J. 2013. Vol. 19, № 17. P. 5242-5245.

114. Albaladejo M.J., Alonso F., González-Soria M.J. Synthetic and Mechanistic Studies on the Solvent-Dependent Copper-Catalyzed Formation of Indolizines and Chalcones // ACS Catal. 2015. Vol. 5, № 6. P. 3446-3456.

115. Wu X. et al. Copper-Catalyzed Multicomponent Amination/Alkynylative Cycloisomerization Cascade: Facile Access to Ferrocene-Containing Indolizine Derivatives // Asian J. Org. Chem. 2017. Vol. 6, № 6. P. 686-689.

116. Bordwell F.G. Equilibrium acidities in dimethyl sulfoxide solution // Accounts of Chemical Research. - 1988. - Vol. 21. - №. 12. - P. 456-463.

117. Bordwell F.G., Fried H.E. Heterocyclic aromatic anions with 4n+2 .pi.-electrons // The Journal of Organic Chemistry. - 1991. - Vol. 56. - №. 13. - P. 4218-4223.

118. Lökov M. et al. On the Basicity of Conjugated Nitrogen Heterocycles in Different Media // Eur. J. Org. Chem. 2017. Vol. 2017, № 30. P. 4475-4489.

119. Tshepelevitsh S. et al. On the Basicity of Organic Bases in Different Media // Eur. J. Org. Chem. 2019. Vol. 2019, № 40. P. 6735-6748.

120. Heller S.T., Silverstein T.P. pKa values in the undergraduate curriculum: introducing pKa values measured in DMSO to illustrate solvent effects // ChemTexts. 2020. Vol. 6, № 2. P. 1-17.

121. Kupai J. et al. Synthesis and determination of pKa values of new enantiopure pyridino- and piperidino-18-crown-6 ethers // Arkivoc. 2016. Vol. 2016, № 4. P. 130151.

122. Miftyakhova A. R. et al. Synthesis and spectroscopic properties of rotamers in the series of 2-(fluoroaryl)-4-substituted pyrroles // Journal of Fluorine Chemistry. - 2021. -Vol. 249. - C. 109863-109873.

123. Koduri N.D. et al. Ruthenium Catalyzed Synthesis of Enaminones // Org. Lett. 2012. Vol. 14, № 2. P. 440-443.

124. Zhao P. et al. Multisubstituted pyrazole synthesis via [3 + 2] cycloaddition/rearrangement/NH insertion cascade reaction of a-diazoesters and ynones // Chin. Chem. Lett. 2021. Vol. 32, № 1. P. 132-135.

125. Helmy N.M. et al. A Route to Dicyanomethylene Pyridines and Substituted Benzonitriles Utilizing Malononitrile Dimer as a Precursor: 1 // Molecules. 2011. Vol. 16, № 1. P. 298-306.

126. Mittelbach M. An improved and facile synthesis of 2-amino-1, 1,3-tricyanopropene // Monatshefte Für Chem. Chem. Mon. 1985. Vol. 116, № 5. P. 689-691.

127. Nevskaya A.A. et al. Homobivalent Lamellarin-Like Schiff Bases: In Vitro Evaluation of Their Cancer Cell Cytotoxicity and Multitargeting Anti-Alzheimer's Disease Potential // Molecules. 2021. Vol. 26, № 2. P. 359-375.

128. Matveeva M.D. et al. Pyrrolo[2,1-a]isoquinoline scaffold in drug discovery: advances in synthesis and medicinal chemistry: 20 // Future Med. Chem. 2019. Vol. 11, № 20. P. 2735-2755.

129. Nevskaya A.A. et al. Nature-Inspired 1-Phenylpyrrolo[2,1-a]isoquinoline Scaffold for Novel Antiproliferative Agents Circumventing P-Glycoprotein-Dependent Multidrug Resistance // Pharmaceuticals. 2024. Vol. 17, № 4. P. 539-556.

130. Awuah E., Capretta A. Strategies and Synthetic Methods Directed Toward the Preparation of Libraries of Substituted Isoquinolines // J. Org. Chem. 2010. Vol. 75, № 16. P. 5627-5634.

131. Ershova A.A. et al. New approaches to the synthesis of benzo[^]pyrroloisoquinoline derivatives // Tetrahedron Lett. 2019. Vol. 60, № 48. P. 151264.

132. Pavel I. Z. et al. Drotaverine-a Concealed Cytostatic! //Archiv der Pharmazie. 2017. Vol. 350. №. 1. P. e1600289.

133. Martínez-Richa A., Mendoza-Díaz G., Joseph-Nathan P. Keto-enol tautomerism of dimedone studied by dynamic NMR //Applied spectroscopy. 1996. Vol. 50. №. 11. P. 1408-1412.