Моделирование конформационного равновесия и сольватации при связывании органических соединений с биологическими мишенями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Зейфман, Алексей Александрович

  • Зейфман, Алексей Александрович
  • кандидат химических науккандидат химических наук
  • 2013, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ02.00.03
  • Количество страниц 129
Зейфман, Алексей Александрович. Моделирование конформационного равновесия и сольватации при связывании органических соединений с биологическими мишенями: дис. кандидат химических наук: 02.00.03 - Органическая химия. Москва. 2013. 129 с.

Оглавление диссертации кандидат химических наук Зейфман, Алексей Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Методы расчета свободной энергии связывания органических соединений с терапевтическими мишенями.

111 Теоретические основы

112 Практическая реализация метода

113 Расчет ошибок в методе ВСЭ

1.2. Методы анализа конформационного равновесия при связывании органических соединений с белками.

12 1 Расчеты методом двухтопологического ВСЭ

12 2 Расчет потенциала средней силы

12 3 Методы «усиленного» сэмплирования

12 4 Анализ существующих методов моделирования конформационной равновесия

1.3. Методы учета растворителя в расчетах свободной энергии связывания органических соединений с белками.

13 1 Методы, основанные на неявном учете растворителя 30 132 Явный учет растворителя в расчетах свободной энергии 34 13 3 Анализ существующих методов учета сольватации при моделировании связывания белков с лигандами

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Общие методы.

2 11 Пакеты программ, использованные в работе

2 12 Подготовка трехмерных структур и топологических файлов лигандов

2 13 Параметры молекулярно-динамических расчетов методом ВСЭ

2.2. Расчёт относительной свободной энергии связывания лигандов с Syk-киназой и PARP методом ВСЭ

2 2 1 Конструирование моделей трехмерной структуры белков

2 2 2 Расчет относительной свободной энергии различных лигандов Syk-киназы и PARP в растворе методом ВСЭ

2 2 3 Расчет относительной свободной энергии различных лигандов Syk-киназы и PARP в белке методом ВСЭ

2.3. Расчет относительной свободной энергии конформеров лигандов Syk-киназы методом ВО.

2 3 1 Подготовка топологических файлов для расчетов изменения свободной энергии конформеров

2 3 2 Расчет свободной энергии конформеров методом ВСЭ

2 3 3 Перебор конформаций лигандов Syk-киназы при расчете заселенности методом ВСЭ

2.4. Анализ корректности расчетов методом ВСЭ.

2 4 1 Определение погрешностей расчетов методом ВСЭ

2 4 2 Определение RMSD атомов белка

2 4 3 Определение свободной энергии перехода при различной длине траектории

2 44 Апзлиз лоррелнции карт плотности воды

2.5. Экспериментальное определение эффективности связывания соединений с Syk-киназой и PARP.

2.6. Синтез новых ингибиторов Syk-киназы.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Конформационное равновесие лигандов Syk-киназы.

3 11 Теоретические основы учета свободной энергии конформационной фокусировки в расчетах энергии связывания 62 3 12 Методология расчета свободной энергии конформационного перехода методом ВСЭ 64 3 13 Проверка методики расчета свободной энергии конформационной фокусировки на примере N-метилформамида 65 3 14 Особенности конформационной фокусировки ингибиторов Syk-киназы 67 3 15 Расчет конформационного равновесия ингибиторов Syk-киназы 71 3 16 Расчет свободной энергии связывания ингибиторов Syk-киназы методом ВСЭ 77 3 17 Расчет свободной энергии связывания ингибиторов Syk-киназы методом ВСЭ с учетом конформационного равновесия

3.2. Явный учёт сольватации комплекса белок-лиганд в расчётах методом ВСЭ.

3.2.1. Расчёт свободной энергии связывания ингибиторов РАКР методом ВСЭ.

3.2.2. Расчёт корреляции карт плотности воды для определения степени сэмплирования молекул растворителя.

3.2.3. Временная корреляции карт плотности воды в белке в расчётах связывания ингибиторов РА1*Р

3.2.4. Изучение особенностей сольватации комплекса РАКР с лигандом РАКРЫ3.

3.2.5. Учёт альтернативных вариантов сольватации комплекса белок-лиганд в расчетах методом ВСЭ

3.3. Дизайн новых ингибиторов Бук-киназы с учётом конформационной фокусировки и сольватации комплекса белок-лиганд.

3.3.1. Выбор модификаций структуры МТ-030.

3.3.2. Расчёты свободной энергии конформационной фокусировки предложенных ингибиторов Бук-киназы.

3.3.3. Расчёт относительной свободной энергии связывания новых ингибиторов Бук-киназы методом ВСЭ.

3.3.4. Сопоставление результатов расчетов методом ВСЭ и предварительных структурных гипотез.

3.3.5. Синтез и экспериментальная проверка активности новых ингибиторов Бук-киназы.

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование конформационного равновесия и сольватации при связывании органических соединений с биологическими мишенями»

Основной парадигмой современного дизайна лекарственных средств является направленное воздействие на определённую биологическую мишень в организме человека. Поскольку в настоящий момент расшифрованы трёхмерные структуры большого количества мишеней, крайне актуальной является проблема моделирования связывания новых лекарственных кандидатов с белковыми молекулами известной структуры. На сегодняшний день наиболее точным методом расчёта прочности связывания лигандов с терапевтическими мишенями является метод возмущения свободной энергии (ВСЭ), основанный на молекулярно-механическом описании полноатомной системы белок-лиганд с явным учётом молекул растворителя. Данный подход позволяет учесть ряд факторов, игнорируемых полуэмпирическими методами, но зачастую определяющих различие в связывании близких по структуре соединений (например, подвижность белка, конформационное равновесие лиганда и сольватацию системы), и таким образом является наиболее эффективным вычислительным методом для лидерной оптимизации лекарственных кандидатов.

Метод ВСЭ имеет строгое теоретическое обоснование, и при корректном проведении моделирования позволяет получить точное значение изменения свободной энергии при связывании лиганда с белком. Тем не менее, поскольку входные данные для расчётов ВСЭ формируются с помощью молекулярной динамики, итоговая точность определяется точностью молекулярно-динамических вычислений, которая в свою очередь зависит от корректности молекулярно-механического силового поля и качества сэмплирования системы. Предметом исследования настоящей работы являлись подходы к улучшению сэмплирования при использовании стандартных параметров силового поля.

Проблема недостаточного сэмплирования чаще всего возникает при моделировании комплекса органического вещества с терапевтической мишенью. Важную роль в динамике этой системы играют молекулы воды, контактирующие с атомами белка и лиганда, так как их подвижность зачастую оказывается существенно ограниченной из-за образования водородных связей либо из-за стерических затруднений. В то же время, недостаточное сэмплирование этих мостиковых молекул является критичным для итоговой точности расчётов, и в некоторых случаях может приводить к ошибкам порядка нескольких ккал/моль, что является неприемлемым при оптимизации лекарственных кандидатов. Для решения данной проблемы было предложено большое количество различных подходов, цель которых главным образом сводилась к определению прочности связывания отдельных мостиковых молекул воды. В то же время, ни в одной из существующих работ не был проведён систематический анализ полноты сэмплирования молекул воды в комплексе. Данный анализ, с одной стороны, позволил бы оценить корректность расчётов свободной энергии и выявить альтернативные варианты расположения мостиковых молекул воды, а с другой помог бы определить основные сайты сольватации и предложить направления для дальнейших модификаций лигандов. Таким образом, разработка методологии оценки временной стабильности сольватации комплекса белок-лиганд при расчётах методом ВСЭ является актуальной и не решённой на сегодняшний день проблемой.

Недостаточность сэмплирования может возникать и в ходе молекулярной динамики свободного лиганда в воде при наличии у него медленно переходящих друг в друга конформаций. Как и в случае с сэмплированием воды, пренебрежение конформацинонным равновесием лиганда может вносить в итоговую энергию связывания недопустимую ошибку порядка нескольких ккал/моль. Решению этой, а также схожей проблемы заторможенных конформаций белка посвящено большое количество теоретических работ, основанных на применении методов двухтопологического ВСЭ, потенциала средней силы и методов общего «ускорения» сэмплирования системы. Тем не менее, в большинстве случаев предложенные методы отличались низким быстродействием и сложностью практической реализации, хотя и позволяли существенно уменьшить ошибку расчётов свободной энергии связывания. Создание универсального и эффективного способа анализа конформационного равновесия для заторможенных степеней свободы лиганда и белка позволило бы не только повысить точность метода ВСЭ, но и выявить дополнительные направления модификации структуры лиганда для повышения заселённости связывающегося конформера.

Настоящее исследование направлено на решение данных задач направленного синтеза и посвящено разработке способов явного расчёта конформационного равновесия и сольватации комплекса белок-лиганд при моделировании связывания лигандов с терапевтическими мишенями методом ВСЭ. Эффективность и применимость предложенных подходов показана на примере направленного синтеза ингибиторов поли(АДФ-рибозо) полимеразы и 8ук-киназы.

Цель и задачи исследования. Цель настоящей работы состояла в создании методологии учёта вкладов конформационного равновесия и сольватации в свободную энергию образования комплекса белок-лиганд для направленного дизайна и синтеза новых биологически активных соединений. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Создание эффективного метода расчёта конформационного равновесия 6 органических соединений с явным учётом растворителя;

2. Разработка метода выявления и учёта (в свободной энергии связывания) различных сольватационных состояний комплекса белок-лиганд, находящихся в динамическом равновесии;

3. Направленный дизайн новых ингибиторов 8ук-киназы и поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (РАЯР) с использованием разработанных методов;

4. Синтез новых ингибиторов Бук-киназы и сопоставление экспериментальных данных по активности с результатами моделирования.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1.Методы расчёта свободной энергии связывания органических соединений с терапевтическими мишенями.

Метод возмущения свободной энергии (ВСЭ) - метод статистической механики, позволяющий рассчитывать свободную энергию практически любых процессов на основании результатов молекулярно-динамических расчётов. На практике метод ВСЭ успешно применялся для дизайна ингибиторов ВИЧ-1 обратной транскриптазы [1; 2], секретируемой фосфолипазы А2 [3] и р38а MAP киназы [4], а также теоретических исследований ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы inhibitors [5], нейраминидазы вируса гриппа [6], глюкозидазы [7] и т.д. Метод ВСЭ может быть реализован в классическом варианте, с использованием соотношения переходе Беннета либо в виде термодинамического интегрирования. Теоретические основы данных методов изложены ниже.

Похожие диссертационные работы по специальности «Органическая химия», 02.00.03 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Зейфман, Алексей Александрович

РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые предложен способ расчёта энергии заторможенных конформационных переходов в органических молекулах, основанный на использовании двугранного угла в качестве реакционной координаты в методе ВСЭ; метод позволяет с высокой точностью (~1 кДж/моль) рассчитывать конформационное равновесие биологически активных соединений с явным учётом растворителя;

2. Исследована заселённость конформеров впервые синтезированных биологически активных соединений, производных 2,4-диариламиноазинового ряда - ингибиторов Бук-киназы; показано, что в ряду изученных соединений заселённость конформеров отличается в 10-50 раз, что соответствует вкладу в свободную энергию связывания 4-6 кДж/моль;

3. Разработан метод учёта сольватации комплекса белок-лиганд, основанный на анализе временной корреляции карт плотности растворителя, полученных из молекулярно-динамических траекторий, который позволяет выявлять альтернативные сольватационные состояния комплекса белок-лиганд, не идентифицируемые при помощи стандартных критериев (временная зависимость координат атомов белка или энергии системы);

4. Показано качественное изменение сольватации комплекса РАЯР-лиганд при переходе от Я=-Н, -СН2С1, -СН2ОН, -СН21\ГН2 к Я=-СН2Ы3 в ряду синтезированных производных 3,5,6,7-тетрагидро-4//-циклопента[4,5]тиено[2,3-£/]пиримидин-4-онов с помощью разработанного метода анализа корреляции карт плотности растворителя; в случае производного Я=-СН2Ыз было обнаружено наличие альтернативных сольватационных состояний комплекса, отличие в свободной энергии которых составляло 4 кДж/моль;

5. Проведён направленный синтез четырёх новых производных 2,4-диаминотриазина, ингибирующая активность которых в отношении Бук-киназы хорошо согласуется с разработанной моделью, включающей учёт конформационного равновесия лиганда и сольватацию комплекса белок-лиганд (отличие рассчитанной свободной энергии связывания от экспериментальной- 2 кДж/моль); показана биологическая активность соединения МТ-030 на клеточных линиях неходжкинской лимфомы;

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Методы молекулярного моделирования биологической активности органических соединений приобрели огромное значение на всех стадиях разработки лекарств, начиная от выбора терапевтической мишени и заканчивая финальной оптимизацией лекарственных кандидатов. Если на стадии скрининга большой библиотеки разнообразных соединений основным критерием является скорость расчётов, то при выборе направлений дальнейшей модификации одного-двух активных соединений с целью повышения прочности связывания с мишенью на первое место уже встаёт точность моделирования.

Наиболее точным методом расчёта связывания лигандов с терапевтическими мишенями, используемым в настоящее время, является метод ВСЭ, основанный на молекулярно-механическом моделировании полноатомной системы белок-лиганд-растворитель. Длина траекторий, рассчитываемых в данном методе, лимитирована текущим уровнем развития вычислительной техники, и составляет несколько наносекунд (для чего требуется порядка 10000 процессоро-часов). При расчёте свободной энергии для уравновешенной системы подобное время расчётов является достаточным, однако для систем, имеющих заторможенные степени свободы, недостаточная длина траектории может приводить к неприемлемым ошибкам. Таким образом, важной задачей является создание не только методов увеличения степени сэмплирования системы, но и подходов к оценке адекватности выбранной длины траектории для расчётов ВСЭ. Необходимость решения этих задач в настоящей работе была продиктована выбором органических лигандов и соответствующих терапевтических мишеней. Так, для исследованных ингибиторов 8ук-киназы 2,4-диариламиноазинового ряда изначально предполагалось наличие заторможенных конформационных переходов в воде, а высокая степень сольватированности и наличие мостиковых молекул воды в комплексе РАЯР с 3,5,6,7-тетрагидро-4#-циклопента[4,5]тиено[2,3-£/]пиримидин-4-оном (РАЫРН) косвенно указывало на возможные кинетические сложности обмена связанных молекул воды с раствором.

Выбор лигандов и мишеней был обусловлен их практической значимостью. Так, ингибитор Бук-киназы фостаматиниб (пролекарственная форма Я406) в настоящее время проходит клинические испытания в терапии ревматоидного артрита [100; 101] и неходжкинской лимфомы [102], а ингибиторы РАЯР перспективны для терапии рака [103; 104; 105] и инфаркта миокарда [106].

Изначальной мотивацией для разработки нового метода моделирования конформационного равновесия послужило отсутствие возможности расчёта энергий конформационного перехода в доступных программах. Однако дальнейший анализ литературных данных показал, что существующие в настоящее время алгоритмы решения данной задачи имеют ряд недостатков: узкую область применения, низкое быстродействие, континуальный учёт растворителя. В ходе выполнения диссертационной работы был создан новый способ расчёта свободной энергии конформационных переходов, основанный на методе ВСЭ с явным учётом растворителя, лишённый всех указанных недостатков. Гибкость разработанного метода позволила посредством вспомогательного обратимого вращения крайних циклов добиться осуществления стерически затруднённых заторможенных конформационных переходов для ингибиторов Syk-киназы 2,4-диариламиноазинового ряда.

Аналогичная мотивация возникла и при разработке методов анализа сольватации комплекса белок-лиганд. Несмотря на то, что в целом этой проблеме уделяется большое внимание, в настоящее время отсутствуют какие-либо методы анализа стабильности молекул воды в ходе молекулярной динамики, позволяющие принять решение об адекватности выбранной длины траектории или необходимости её увеличения. Применение предложенного метода для комплексов PARP с ингибиторами -производными 3,5,6,7-тетрагидро-4#-циклопента[4,5]тиено[2,3-£/]пиримидин-4-она -показало его способность выявлять изменения в сольватационном состоянии комплекса белок-лиганд. Проведённый детальный анализ сольватации комплекса PARP с азидным производным PARPN3 привёл к разработке метода точного расчёта прочности связывания лигандов в случае наличия у комплекса белок-лиганд альтернативных сольватационных состояний.

Какими бы точными ни были методы предсказания свободной энергии связывания белков с лигандами, стадия генерирования структур новых ингибиторов проводится, как правило, вручную исходя из структуры комплекса белок-лиганд. Предложенные на основе структурных соображений (и подтверждённые методом молекулярного докинга) модификации соединения МТ-030 (МТ-ОЗО-ОМе, МТ-030-С1, MT-030-Me и МТ-ОЗО-ОН) должны были привести к увеличению прочности связывания с Syk-киназой. Тем не менее, дальнейший расчёт методом ВСЭ с учётом конформационной фокусировки показал, что, к сожалению, все предложенные направления изменения структуры МТ-030 должны привести к снижению ингибирующей активности. Синтез и исследование ингибирующей активности in vitro на ферментном препарате показали, что экспериментальные данные хорошо согласуются с результатами расчётов методом ВСЭ, но не методом

120 молекулярного докинга. Таким образом, еели проблема точного расчёт прочности связываний ингибиторов с лигандами является практически решённой, проблема выявления направлений модификации структуры известных ингибиторов для повышения их сродства к мишени требует дальнейшей автоматизации.

Для наиболее активного соединения серии, МТ-030, дополнительно была изучена биологическая активность в клеточных моделях заболеваний, ассоциированных с ингибированием 8ук-киназы, - ревматоидного артрита и неходжкинской лимфомы. Эффективность МТ-030 в этих моделях не уступала эффективности 11406, находящегося в настоящее время в стадии клинических испытаний, что говорит о большом терапевтическом потенциале МТ-030.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Зейфман, Алексей Александрович, 2013 год

1. Jorgensen W.L., Ruiz-Caro J., Tirado-Rives J., Basavapathruni A., Anderson K.S., Hamilton A.D. Computer-aided design of non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase // Bioorg Med Chem Lett. 2006. T. 16. № 3. — C. 663-7.

2. Luccarelli J., Michel J., Tirado-Rives J., Jorgensen W.L. Effects of Water Placement on Predictions of Binding Affinities for p38alpha MAP Kinase Inhibitors // J Chem Theory Comput. 2010. T. 6. № 12. — C. 3850-3856.

3. Palma P.N., Bonifacio M.J., Loureiro A.I., Soares-da-Silva P. Computation of the binding affinities of catechol-O-methyltransferase inhibitors: multisubstate relative free energy calculations // J Comput Chem. 2012. T. 33. № 9. — C. 970-86.

4. Lawrenz M., Wereszczynski J., Amaro R., Walker R., Roitberg A., McCammon J.A. Impact of calcium on N1 influenza neuraminidase dynamics and binding free energy // Proteins. 2010. T. 78. № 11. — C. 2523-32.

5. Ruiza F.M., Grigera J.R. Free energy perturbation calculations on glucosidase-inhibitor complexes // Med Chem. 2005. T. 1. № 5. c. 455-60.

6. Zwanzig R.W. High-Temperature Equation of State by a Perturbation Method. I. Nonpolar Gases // Journal of Chemical Physics. 1954. T. 22. № 8. — C. 1420-1426.

7. Reynolds C.A., King P.M., Richards W.G. Free energy calculations in molecular biophysics // Molecular Physics. 1992. T. 76. № 2. — C. 251-275.

8. Kirkwood J.G. Statistical Mechanics of Fluid Mixtures // Journal of Chemical Physics. 1935. T. 3. №5. — C. 300-313.

9. Charles H B. Efficient estimation of free energy differences from Monte Carlo data // Journal of Computational Physics. 1976. T. 22. № 2. — C. 245-268.

10. Jorgensen W.L., Thomas L.L. Perspective on Free-Energy Perturbation Calculations for Chemical Equilibria // J Chem Theory Comput. 2008. T. 4. № 6. — C. 869-876.

11. Jorgensen W.L., Ravimohan C. Monte Carlo simulation of differences in free energies of hydration // The Journal of Chemical Physics. 1985. T. 83. № 6. — C. 3050-3054.

12. Lu N., Kofke D.A., Woolf T.B. Improving the efficiency and reliability of free energy perturbation calculations using overlap sampling methods // Journal of Computational Chemistry. 2004. T. 25. № 1. — C. 28-39.

13. Rapaport D.C. The Art of Molecular Dynamics Simulation. — Cambridge : Cambridge University Press, 2004. — 564.

14. Wu D., Kofke D.A. Phase-space overlap measures. I. Fail-safe bias detection in free energies calculated by molecular simulation // J Chem Phys. 2005. T. 123. № 5. — C. 054103.

15. Wu D., Kofke D.A. Model for small-sample bias of free-energy calculations applied to Gaussian-distributed nonequilibrium work measurements // The Journal of Chemical Physics. 2004. T. 121. № 18, —C. 8742-8747.

16. Lu N., Kofke D.A. Accuracy of free-energy perturbation calculations in molecular simulation. II. Heuristics // The Journal of Chemical Physics. 2001. T. 115. № 15. — C. 6866-6875.

17. Perola E., Charifson P.S. Conformational analysis of drug-like molecules bound to proteins: an extensive study of ligand reorganization upon binding // J Med Chem. 2004. T. 47. № 10, —C. 2499-510.

18. Tirado-Rives J., Jorgensen W.L. Contribution of conformer focusing to the uncertainty in predicting free energies for protein-ligand binding // J Med Chem. 2006. T. 49. № 20. — C. 5880-4.

19. Pearlman D.A. A Comparison of Alternative Approaches to Free Energy Calculations // The Journal of Physical Chemistry. 1994. T. 98. № 5. — C. 1487-1493.

20. Michel J., Essex J.W. Hit identification and binding mode predictions by rigorous free energy simulations // J Med Chem. 2008. T. 51. № 21. — C. 6654-64.

21. Meegan M.J., Lloyd D.G. Advances in the science of estrogen receptor modulation // Current Medicinal Chemistry. 2003. T. 10. № 3. — C. 181-210.

22. Brzozowski A.M., Pike A.C., Dauter Z., Hubbard R.E., Bonn T., Engstrom O., Ohman L., Greene G.L., Gustafsson J.A., Carlquist M. Molecular basis of agonism and antagonism in the oestrogen receptor // Nature. 1997. T. 389. № 6652. — C. 753-8.

23. Michel J., Verdonk M.L., Essex J.W. Protein-Ligand Complexes: Computation of the Relative Free Energy of Different Scaffolds and Binding Modes // Journal of Chemical Theory and Computation. 2007. T. 3. № 5. — C. 1645-1655.

24. Mobley D.L., Chodera J.D., Dill K.A. The Confine-and-Release Method: Obtaining Correct Binding Free Energies in the Presence of Protein Conformational Change // Journal of Chemical Theory and Computation. 2007. T. 3. № 4. — C. 1231-1235.

25. Morton A., Matthews B.W. Specificity of ligand binding in a buried nonpolar cavity of T4 lysozyme: linkage of dynamics and structural plasticity // Biochemistry. 1995. T. 34. №27, —C. 8576-88.

26. Woo H.J., Roux B. Calculation of absolute protein-ligand binding free energy from computer simulations // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005. T. 102. № 19. — C. 6825-30.

27. Ge X., Roux B. Absolute binding free energy calculations of sparsomycin analogs to the bacterial ribosome // Journal of Physical Chemistry B. 2010. T. 114. № 29. — C. 952539.

28. Kuttel M.M. Conformational free energy maps for globobiose (alpha-D-Galp-(l—>4)-beta-D-Galp) in implicit and explicit aqueous solution // Carbohydrate Research. 2008. T. 343. № 6. —C. 1091-8.

29. Earl D.J., Deem M.W. Parallel tempering: Theory, applications, and new perspectives // Physical Chemistry Chemical Physics. 2005. T. 7. № 23. — C. 3910-3916.

30. Swendsen R.H., Wang J.S. Replica Monte Carlo simulation of spin glasses // Phys Rev Lett. 1986. T. 57. № 21. — C. 2607-2609.

31. Zhou R. Replica exchange molecular dynamics method for protein folding simulation // Methods Mol Biol. 2007. T. 350. — C. 205-23.

32. Woods C.J., Essex J.W., King M.A. The Development of Replica-Exchange-Based Free-Energy Methods // The Journal of Physical Chemistry B. 2003. T. 107. № 49. — C. 13703-13710.

33. Jiang W., Roux B. Free Energy Perturbation Hamiltonian Replica-Exchange Molecular Dynamics (FEP/H-REMD) for Absolute Ligand Binding Free Energy Calculations // J Chem Theory Comput. 2010. T. 6. № 9. — C. 2559-2565.

34. Wang L., Berne B.J., Friesner R.A. On achieving high accuracy and reliability in the calculation of relative protein-ligand binding affinities // Proc Natl Acad Sci USA. 2012. T. 109. № 6. — C. 1937-42.

35. Wang L., Friesner R.A., Berne B.J. Replica exchange with solute scaling: a more efficient version of replica exchange with solute tempering (REST2) // Journal of Physical Chemistry B. 2011. T. 115. № 30. — C. 9431-8.

36. Min D., Li H., Li G., Bitetti-Putzer R., Yang W. Synergistic approach to improve "alchemical" free energy calculation in rugged energy surface // Journal of Chemical Physics. 2007. T. 126. № 14. — C. 144109.

37. Phillips J.C., Braun R., Wang W., Gumbart J., Tajkhorshid E., Villa E., Chipot C., Skeel R.D., Kale L., Schulten K. Scalable molecular dynamics with NAMD // Journal of Computational Chemistry. 2005. T. 26. № 16. — C. 1781-802.

38. Brooks B.R., Bruccoleri R.E., Olafson B.D., States D.J., Swaminathan S., Karplus M. CHARMM: A program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations // Journal of Computational Chemistry. 1983. T. 4. № 2. — C. 187-217.

39. Srinivasan J., Cheatham T.E., Cieplak P., Kollman P.A., Case D.A. Continuum Solvent Studies of the Stability of DNA, RNA, and Phosphoramidate-DNA Helices // Journal of the American Chemical Society. 1998. T. 120. № 37. — C. 9401-9409.

40. Gilson M.K., Honig B. Calculation of the total electrostatic energy of a macromolecular system: Solvation energies, binding energies, and conformational analysis // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. 1988. T. 4. № 1. — C. 7-18.

41. Warshel A., Russell S.T., Churg A.K. Macroscopic models for studies of electrostatic interactions in proteins: limitations and applicability // Proc Natl Acad Sci USA. 1984. T. 81. № 15. —C. 4785-9.52.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.