Моделирование механизмов химических процессов в биомолекулярных системах методами молекулярной динамики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.17, кандидат физико-математических наук Калиман, Илья Александрович

• Калиман, Илья Александрович
• кандидат физико-математических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Калиман, Илья Александрович

Введение.

Глава 1. Обзор методов молекулярного моделирования.

1.1. Методы расчёта энергии молекулярных систем.

1.2. Метод молекулярной динамики.

1.2.1. Метод молекулярной динамики с жёсткими фрагментами.

1.3. Методы расчёта профилей энергии Гиббса.

1.3.1. Метод метадинамики.

1.3.2. Метод зонтичной выборки.

Глава 2. Влияние размера квантовой подсистемы на результаты моделирования комбинированными методами квантовой и молекулярной механики.

2.1. Модельная система - фермент ацетилхолинэстераза.

2.2. Методы расчета.

2.3. Результаты и обсуждение моделирования.

Глава 3. Моделирование реакции изомеризации остатков аспарагина.

3.1. Механизм реакции образования сукцинимида из остатков аспарагина.

3.2. Методы расчёта.

3.3. Анализ точности применяемого метода описания электронной структуры.

3.4. Результаты моделирования.

3.4.1. Стадия депротонирования.

3.4.2. Стадия циклизации.

3.4.3. Стадия деаминирования.

Глава 4. Моделирование протонного транспорта в канале грамицидина А.

4.1. Обсуждение механизмов переноса протона.

4.2. Экспериментальные данные по переносу протона в канале грамицидина А.

4.3. Результаты и обсуждение моделирования.

Глава 5. Моделирование гидролиза аденозинтрифосфата в миозине.

5.1. Общие принципы работы миозина.

5.2. Моделирование двух-водного механизма гидролиза АТФ в миозине.

5.2.1. Методы расчёта.

5.2.2. Результаты моделирования.

5.3. Моделирование выхода продуктов реакции гидролиза АТФ по механизму «черного хода».

5.3.1. Методы расчёта.

5.3.2. Результаты моделирования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование механизмов химических процессов в биомолекулярных системах методами молекулярной динамики»

Метод молекулярной динамики является одним из важнейших теоретических методов изучения молекулярных систем. С развитием суперкомпьютерных технологий появились возможности использовать не только методы молекулярной механики, но и неэмпирические методы квантовой химии для расчёта молекулярно-динамических сил. Применение молекулярно-динамического моделирования для исследования процессов, сопровождающихся разрывом и образованием химических связей, является особенно актуальным, и находит важное применение для расчёта профилей энергии Гиббса химических реакций. Возможность предсказывать барьеры энергии Гиббса, используя численные методы квантовой химии и молекулярной теории, является чрезвычайно важной задачей. Знание величины барьера энергии Гиббса позволяет непосредственно связывать данные теоретического моделирования с результатами кинетических измерений.

Диссертация посвящена развитию и применению новых подходов к описанию молекулярной динамики химических процессов в биомолекулярных системах. Решаются задачи, касающиеся развития методов молекулярной динамики, а именно, использование неэмпирических сил при расчёте молекулярно-динамических траекторий. В ходе работы реализованы процедуры расчёта градиентов энергии для метода потенциалов эффективных фрагментов, а также разработана оригинальная реализация метода молекулярной динамики с жесткими фрагментами. Эти методы позволяют проводить молекулярно-динамическое моделирование таких больших систем как, например, белки, используя ресурсы современных суперкомпьютеров.

Основное внимание в диссертации уделяется применению метода молекулярной динамики к моделированию таких систем, как пептиды и белки. Молекулярные объекты, исследованные в данной работе, включают трансмембранный ионный канал грамицидина А, входящий в состав антибиотика грамицидина и белок миозин, играющий важнейшую роль в работе мышц. Также рассмотрена спонтанная изомеризация остатков аспарагина, которая играет важную роль в процессах деградации белков и служит одной из начальных стадий в цепи деструктивных изменений в белках, приводящих к болезни Альцгеймера.

Использование неэмпирических и гибридных методов для вычисления сил в молекулярно-динамических расчётах из-за их больших требований к компьютерным ресурсам стало возможным только в последние несколько лет с появлением мощных суперкомпьютеров. Актуальность данной работы обусловлена всё возрастающим интересом к молекулярно-динамическим расчётам с использованием неэмпирических методов для вычисления сил, связанным с появлением новых суперкомпьютерных технологий. Эти методы позволяют рассчитывать профили энергии Гиббса для химических процессов в таких сложных системах как белки и растворы. Результаты компьютерных расчетов на основе современных методов молекулярного моделирования, а именно, молекулярной динамики, квантовой химии и комбинированных подходов квантовой и молекулярной механики, позволяют существенно дополнить экспериментальные исследования, добавить новую информацию об исследуемых объектах, а также обеспечить визуализацию процессов происходящих в молекулярных системах.

Цель работы заключалась в развитии и практическом применении методов молекулярной динамики с квантовыми силами для изучения 5 механизмов важнейших биохимических реакций. В соответствии с этим были поставлены следующие задачи:

1. Реализовать процедуры расчёта градиентов энергии для метода потенциалов эффективных фрагментов и метод молекулярной динамики с жёсткими фрагментами.

2. Исследовать влияние выбора квантовой подсистемы на результаты теоретического моделирования методами КМ/ММ на примере ферментативной реакции гидролиза ацетилхолина.

3. Изучить реакцию образования сукцинимида из остатков аспарагина в водном окружении с использованием полностью квантового описания системы. Построить профили энергии Гиббса для всех стадий данного процесса.

4. Изучить транспорт протона в канале грамицидина А. Исследовать механизмы переноса протона и переноса отрицательного ионного дефекта.

5. Изучить реакцию гидролиза аденозинтрифосфата в миозине, а также последующий выход продуктов реакции из активного центра фермента.

Научная новизна результатов.

1. Реализованы процедуры расчёта градиентов для метода потенциалов эффективных фрагментов в пакете молекулярного моделирования (^-СЬет. Созданы оригинальные компьютерные программы, реализующие метод молекулярной динамики с жесткими фрагментами и метод анализа взвешенных гистограмм.

2. Комбинированным методом квантовой и молекулярной механики проведено моделирование реакции гидролиза ацетилхолина в активном центре ацетилхолинэстеразы. Проанализировано влияние выбора квантово-механической подсистемы на результаты теоретического моделирования.

3. Впервые рассчитаны профили энергии Гиббса с полным учётом водного окружения и полностью квантово-механическим описанием системы для реакции изомеризации аспарагина. Показано, что при моделировании данной реакции чрезвычайно важным является учет растворителя. Установлено, что скорость-лимитирующими стадиями являются стадии депротонирования и циклизации.

4. Исследованы два конкурирующих механизма протонного транспорта в канале грамицидина А с использованием метода молекулярной динамики с КМ/ММ потенциалами. Показано, что переориентация цепи из молекул воды является скорость-определяющей стадией. Установлено, что стадии непосредственного переноса протона и переноса ионного дефекта являются безбарьерными.

5. Показано, что двух-водный механизм реакции гидролиза аденозинтрифосфата в миозине связан с процессом выхода продуктов гидролиза из активного центра фермента по механизму «чёрного хода».

Научная и практическая значимость работы заключается в том, что на примере различных классов биосистем продемонстрированы возможности применения методов квантовой, КМ/ММ и классической молекулярной динамики для исследования таких систем. Также в рамках диссертации созданы новые программные реализации ряда современных подходов к моделированию динамики биомолекулярных систем. В рамках разработки пакета молекулярного моделирования Р-СЬеш реализованы процедуры расчёта градиентов энергии для метода потенциалов эффективных фрагментов. Созданы оригинальные программные продукты, реализующие метод молекулярной динамики с жёсткими фрагментами и метод анализа взвешенных гистограмм.

Результаты данного исследования помогают детализировать механизмы химических реакций и, следовательно, дают принципиальную возможность влиять на их ход. Например, понимание механизма изомеризации остатков аспарагина является важным для разработки лекарственных препаратов для лечения и профилактики болезни Альцгеймера. Результаты этой работы могут быть использованы в разработке биологически активных соединений и новых лекарственных препаратов.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации были представлены на международных конференциях «Ломоносов» (Москва 2007, 2008, 2009 и 2011), английской секции международной конференции «Ломоносов» (Москва 2009), IX Ежегодной международной молодежной конференции «Биохимическая физика ИБХФ РАН-ВУЗы» (Москва 2009), 6-ой Всероссийской Школе-Симпозиуме «Динамика и Структура в Химии и Биологии» (Москва 2008), XVI и XVIII международных конференциях «Математика. Компьютер. Образование» (Пущино 2009 и 2011), международной конференции «Biocatalysis: Fundamentals & Applications» (Архангельск 2009), XXII симпозиуме «Современная Химическая Физика» (Туапсе 2010), Интернет-конференции «Информационно-вычислительные технологии в науке», ИВТН 2008.

Результаты опубликованы в 19 работах, в том числе, в 7 статьях в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень журналов ВАК РФ [1-7].

Первая глава диссертации включает обзор литературных данных по методам молекулярного моделирования, применяемым в работе. В первой части главы описаны методы расчёта энергии молекулярных систем. Описан метод потенциалов эффективных фрагментов, для которого в рамках данной работы были реализованы процедуры расчёта градиентов энергии в пакете молекулярного моделирования (^-СИет [8].

Расчёт энергии системы наряду с градиентами энергии необходим для проведения молекулярно-динамических расчётов, представляющих собой интегрирование классических уравнений движения. Описание метода молекулярной динамики, а также метода молекулярной динамики с жесткими фрагментами приведено во второй части этой главы. На основе описанного метода молекулярной динамики с жесткими фрагментами в ходе работы создана оригинальная программа молекулярной динамики [3]. В заключительной части первой главы описаны методы расчёта профилей энергии Гиббса для химических процессов в молекулярных системах.

Применение рассмотренных методов к конкретным системам для решения прикладных задач описано в главах 2, 3, 4 и 5. Обзор литературных данных, касающихся конкретных систем, приведен в главах, посвященных этим системам. В главе 2 рассмотрена важная проблема выбора квантово-механической подсистемы при моделировании молекулярных систем комбинированными методами квантовой и молекулярной механики. В главах 3, 4 и 5 описано применение методов молекулярной динамики для моделирования трёх важнейших классов молекулярных систем: единичные молекулы в растворе, системы средних размеров и большие белковые молекулы в растворе. На примере моделирования этих систем продемонстрировано применение методов квантовой, КМ/ММ и классической молекулярной динамики соответственно.