Моделирование мнестических нарушений путем хронической постнатальной блокады NMDA рецепторов мозга у крыс и их коррекция ампакином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Латышева, Надежда Вячеславовна

• Латышева, Надежда Вячеславовна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Латышева, Надежда Вячеславовна

ВВЕДЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль глутамата в ЦНС

1.2. Строение NMDA рецепторного комплекса

1.2.1. Связывающие участки NMDA рецепторов

1.2.2. Распределение NMDA рецепторов

1.2.3. Функциональная роль NMDA рецепторов

1.3. Онтогенез NMDA рецепторов

1.4. NMDA рецепторы и нейропластичность в период развития мозга

1.5. Роль глутаматергической системы при шизофрении

1.5.1. Гипотезы патогенеза шизофрении

1.5.2. Теория таламического фильтра

1.5.3. Экспериментальные модели шизофреноподобных состояний

1.6. Стриатум: строение и функции

1.7. Пространственное обучение и память

1.7.1. NMDA рецепторы и водном лабиринте Морриса

1.7.2. Гиппокамп и долговременная потенциация в водном лабиринте Морриса

1.7.3. Роль стриатума в поведении животных в водном лабиринте Морриса

1.8. Модуляторы функционирования глутаматных рецепторов AMP А типа (ампакины): влияние на процессы обучения и память

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Исследование поведенческих последствий длительной хронической постнатальной блокады рецепторов NMDA типа

2.1.1. Тест "открытое поле"

2.1.2. Тест "приподнятый крестообразный лабиринт"

2.1.3. Тест "сложный лабиринт

2.1.4. Оценка социального взаимодействия и агрессивного поведения в тесте "Резидент-интрудер"

2.2. Исследование поведенческих и биохимических последствий хронической блокады NMDA

2.2.1. Схема тестирования животных

2.2.2. Выделение синаптосомальных мембран и методика радиоактивного связывания

2.3. Исследование пространственного обучения в водном лабиринте Морриса

2.3.1. "Открытое поле с дополнительными объектами"

2.3.2. Водный лабиринт Морриса

2.4. Исследование коррекции нарушений пространственного обучения

2.5. Статистическая обработка результатов исследования 62 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. Исследование поведенческих последствий длительной хронической постнатальной блокады рецепторов NMDA типа

3.1. Поведение животных в тесте "открытое поле"

3.2. Поведение животных в тесте "приподнятый крестообразный лабиринт"

3.3. Сложный лабиринт

3.4. Оценка поведения крыс в тесте «резидент-интрудер»

ГЛАВА 4. Влияние хронической блокады рецепторов NMDA типа в критический период развития глутаматной системы мозга крыс на поведение животных и характеристики радиолигандного связывания NMDA рецепторов

4.1. Результаты тестирования в тесте "Открытое поле"

4.2. Исследование радиолигандного связывания

ГЛАВА 5. Исследование пространственного обучения в водном лабиринте

Морриса животных, подвергнутых хронической неонатальной блокаде NMDA рецепторов

ГЛАВА 6. Исследование возможности коррекции нарушений пространственного обучения с помощью препарата, модулирующего функционирование АМРА рецепторов

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование мнестических нарушений путем хронической постнатальной блокады NMDA рецепторов мозга у крыс и их коррекция ампакином»

Актуальность темы. При разработке новых подходов к поиску корректоров патологических состояний организма одной из основных проблем является создание адекватных экспериментальных моделей. Моделирование психопатологических расстройств представляет особую сложность всязи с тем, что до настоящего времени не существует точного определения шизофреноподобных патологических состояний, а также соответствующих патофизиологических, „ нейрохимических и нейроморфологическом критериев их оценки. Известно, что при всем разнообразии клинических форм шизофрении одним из постоянных симптомов является когнитивный дефицит, в связи с чем проблема адекватной коррекции этой патологии представляется весьма актуальной. В настоящее время, доминирующей является глутаматергическая гипотеза патогенеза физофрении. Согласно этой гипотезе повышенный дофаминергический тонус, обнаруженный у пациентов, страдающих этим заболеванием, является вторичным по отношению к первично пониженной глутаматергической функции мозга (Carlsson et al., 2000; Lipska, Weinberger, 2000). Показано, что в онтогенезе сниженный уровень глутамата в мозге или гипоактивность глутаматных рецепторов NMDA типа приводит к сокращению количества новообразованных синаптических контактов в ранний период развития мозга, что с большой вероятностью влечет за собой нарушения процессов корректного формирования нейронных сетей (Konradi, Heckers, 2003). Об этом свидетельствуют данные нейроморфологических исследований формирования аномальных нейронных сетей (Lewis, Lieberman, 2000; Selemon, Goldman-Rakis, 1999), пониженная плотность дендритных шипиков и нейропиля в коре головного мозга больных шизофренией (Glantz, Lewis, 2000). С другой стороны, в незрелой центральной нервной системе (ЦНС) количество нейронных связей в несколько раз превышает уровень, характерный для взрослого мозга. В процессе созревания нервной системы, в период детства и юности, наблюдается значительное сокращение численности синаптических связей. Как известно, в большом числе случаев, первые клинические проявления шизофрении отмечаются в позднем юношеском возрасте, т.е. после завершения морфофункционального созревания ЦНС. Таким образом, первично сниженная активность глутаматергической системы, которая, как предлагается может быть одним из важных патогенетических факторов шизофрении, оказывает негативное влияние на формирование нейрональных связей в раннем постнатальном периоде. В свете этих данных в последние годы сформировалось представление, согласно которому шизофрения может рассматриваться, как болезнь развития нервной системы (Konradi, Heckers, 2003).

В настоящее время, накоплен большой исследовательский опыт в создании модельных патологий ЦНС на животных (Г.Н. Крыжановский, 2002). Одним из направлений исследований в этой области является использование фармакологических воздействий на структуры и нейромедиаторные системы мозга, вовлеченные в патогенез моделируемых патологических расстройств в критический период развития ЦНС.

Настоящее исследование было выполнено в развитие такого подхода и посвящено моделированию шизофреноподобных мнестических нарушений у крыс с помощью хронической блокады глутаматных рецепторов NMDA типа, которые согласно многочисленным исследованиям последнего времени вовлечены в патофизиологические механизмы патогенеза шизофрении.

Цель и задачи исследования. Целью исследования явилось изучение возможности использования хронической блокады глутаматных рецепторов NMDA типа в раннем постнатальном периоде для моделирования устойчивых поведенческих и мнестических (когнитивных) нарушений у крыс и изучение потенциальной эффективности ноотропного вещества из класса ампакинов СХ546 в качестве возможного корректора.

В соответствии с указанной целью, были поставлены следующие задачи:

1) Изучить возможность использования блокатора глутаматных рецепторов NMDA типа соединения МК-801 (син. - дизоцилпин), разработать схему дозирования и методику его введения животным;

2) Исследовать изменения в поведении животных, подвергнутых длительному хроническому воздействию блокады NMDA рецепторов, с использованием адекватного набора поведенческих методик;

3) Исследовать способность животных к пространственному обучению в водном лабиринте Морриса после хронической блокады глутаматных рецепторов NMDA типа;

4) Охарактеризовать методом радиолигандного связывания показатели функционального состояния NMDA рецепторов в различных структурах мозга после их длительной блокады в ранний период развития животных;

5) Изучить возможность коррекции поведенческих, в том числе мнестических, нарушений, возникающих в результате хронической блокады NMDA рецепторов, с помощью модулятора функционирования глутаматных рецепторов АМРА типа, ампакина СХ546, обладающего ноотропными свойствами.

Научная новизна иследования. В данном исследовании разработана оригинальная схема введения блокатора NMDA рецепторов, МК-801, в ранний постнатальный период развития крыс. Впервые обнаружено избирательное сниженние спонтанной двигательной активности крыс в отсутствии нарушений ориентировочно-исследовательской реакции или тревожности животных, а также пониженное радиолигандное связывание с NMDA рецепторами в стриатуме, но не в других структурах мозга как результат хронического введения МК-801. При исследовании поведения животных в водном лабиринте Морриса впервые обнаружено нарушение "процедурного" компонента обучения (стратегии поиска платформы) при отсутствии нарушения пространственной ориентации и памяти как таковых. В представленной работе первые получены данные о том, что ампакин СХ546, являющийся модулятором глутаматных рецепторов АМРА типа способен корректировать вызванные МК-801 нарушения мнестических функций.

Научно-практическая значимость. Данные настоящего исследования позволяют рассматривать наблюдаемые нарушения поведения животных как адекватную экспериментальную модель когнитивных расстройств у молодых животных, преимущественно связанных с дисфункцией структур базальных ганглиев мозга. Данная модель может быть использована для оценки ноотропного потенциала новых фармакологических веществ, предлагаемых в качестве корректоров мнестических нарушений глутаматергической природы. Полученные в работе данные вносят существенный вклад в понимание механизмов развития нервной системы животных в целом, и глутаматной системы головного мозга, в частности. В представленном исследовании продемонстрирована возможность терапевтического воздействия на когнитивные нарушения при помощи веществ, модулирующих активность глутаматных рецепторов АМРА типа, что является новым перспективным направленим поиска ноотропных веществ. Полученные данные расширяют представления о возможных нейрохимических механизмах действия веществ, улучшающих мнестические функции организма.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

NMDA - К-метил-Б-аспарагиновая кислота

АМРА- а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота

МК-801 - дизоцилпин

NR- субъединица глутаматного рецептора NMDA типа мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота дп- долговременная потенциация

ГАМК- гамма-аминомасляная кислота

ППТ- препульсовое торможение стартл-реакции ээг- электро-энцефалограмма влм- водный лабиринт Морриса

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Латышева, Надежда Вячеславовна

выводы

1. Хроническое введение крысам линии Вистар неконкурентного антагониста NMDA рецепторов МК-801 (дизоцилпина) в нетоксичной дозе с 7 по 49 день жизни приводило к снижению двигательной активности и нарушению пространственного обучения животных;

2. Хроническое введение крысам линии Спрег-Доули МК-801 в раннем постнатальном периоде (с 7 по 21 день жизни) приводило к снижению локомоторной активности у молодых крыс, которое регистрировалось через сутки после введения блокатора;

3. Ранняя постнатальная блокада глутаматных рецепторов NMDA типа вызывала нарушения стратегии пространственного обучения у молодых животных в водном лабиринте Морриса;

4. При хроническом введении МК-801 крысам линии Спрег-Доули в критический период развития глутаматной системы мозга (с 7 по 21 день жизни) наблюдалось снижение уровня радиолигандного связывания с NMDA рецепторами в стриатуме молодых животных;

5. Введение ампакина СХ546, являющегося модулятором функционирования глутаматных рецепторов АМРА типа, приводило к коррекции нарушений пространственного обучения, обусловленных хронической постнатальной блокадой глутаматных NMDA рецепторов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В представленном исследовании предпринята попытка моделирования когнитивных нарушений у крыс путем воздействия на NMDA рецепторы глутамата, основного возбуждающего нейромедиатора ЦНС, в критический период созревания мозга. Фармакологические воздействия на отдельные рецепторные системы или области мозга, непосредственно принимающие участие в регуляции процессов формирования и созревания ЦНС в течение ряда лет являются объектом детального изучения в связи с проблемой создания адекватных моделей нейропсихиатрических расстройств, этиологически связанных с нарушениями развития нервной системы. Использование неконкурентных антагонистов NMDA-подтипа глутаматных рецепторов на сегодня является одним из наиболее распространенных и адекватных подходов к моделированию шизофреноподобных состояний в общем, и мнестических расстройств в частности. Ключевым моментом представленного исследования явилось использование нетоксичных доз канального блокатора NMDA рецепторов МК-801 в критический период созревания глутаматной системы мозга крыс.

Хроническое системное введение МК-801, начиная со второй постнатальной недели, приводило к снижению спонтанной двигательной активности животных, не влияя на уровень ориентировочно-исследовательской реакции и эмоциональный статус молодых крыс, как при семинедельном, так и при двухнедельном курсе инъекций блокатора. При тестировании в водном лабиринте Морриса через неделю после отмены МК-801 были выявлены нарушения процедурного компонента пространственного обучения, которые выражались в неспособности использования животными оптимальной стратегии целенаправленного поведения.

Предположение о стриатной природе выявленных в данной работе нарушений поведения и мнестических функций крыс в результате хронической блокады

NMDA рецепторов подтверждается данными об избирательном снижении уровня радиолигандного связывания этого типа рецепторов в стриатуме мозга животных.

Однократное введение ампакина СХ546 животным за сутки до начала пространственного обучения компенсировало нарушения процедурного компонента выполнения задачи, обусловленные хронической блокадой NMDA рецепторов.

Несмотря на обратимый характер наблюдаемых нарушений поведения, разработанная в данном исследовании модель мнестического дефицита у молодых животных, является адекватной для изучения эффективности веществ ноотропного профиля в условиях патологически сниженной глутаматергической функции мозга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Латышева, Надежда Вячеславовна, 2003 год

1. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э., 2000. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский Диалект. 189 с.

2. Раевский К.С., 1990. Возбуждающие аминокислоты, глутаматные рецепторы и патология центральной нервной системы. Патол. физиол. и экс. терап. 1,3-9.

3. Саульская Н.Б., Горбачевская А.И., 1997. Условнорефлекторный выброс дофамина в прилежащем ядре после разрушения гиппокампальной формации у крыс. Рос. Физиол. Ж. 83, 76-82.

4. Скворцова В.И., Раевский К.С., Коваленко А.В., Кудрин B.C., Соколов М.А., Алексеев А.А., Гусев Е.И., 1999. Нейропротективное действие глицина в остром периоде ишемического инсульта. Журн. неврол. и психиатр. 2, 12-20.

5. Abi-Saab W.M., D'Souza D.C., Moghaddam В, Krystal J.H., 1998. The NMDA antagonists model for schizophrenia: promise and pitfalls. Pharmacopsychiat. 31(Suppl.2), 104-109.

6. Ahlander M., Misane I., Schott P.A., Ogren S.O., 1999. A behavioral analysis of the spatial learning deficit induced by the NMDA receptor antagonist MK-801 (dizocilpine) in the rat. Neuropsychopharmacol. 21, 414-426.

7. Albin R.L., Makowiec R.L., Hollingsworth Z.R., Dure IV L.S., Penny J.B., Young A.B., 1992. Excitatory amino acid binding sites in the basal ganglia of the rat: quantitative autoradiographic study. Neurosci. 46, 135-148.

8. Anden N.-E., Butcher S.G., Corrodi H., Fuxe K., Ungerstedt U., 1970. Receptor activity and turnover of dopamine and noradrenaline after neuroleptics. Eur. J. Pharmacol. 11, 303-314.

9. Andine P., WiedermarkN., Axelsson R., Nyberg G., Olofsson U., Martensson E., Sandberg M., 1999. Characterization of MK-801-induced behavior as a putative rat model of psychosis. J. Pharmacol. Exp. Therap. 290, 1393-1408.

10. Angrist В., Sathananthan G., Wilk S., Gershon S., 1974. Amphetamine Psychosis: behavioral and biochemical aspects. J. Psychiatr. Res. 11, 13-23.

11. Arai A.C., Xia Y.F., Rogers G., Lynch G., Kessler M., 2002. Benzamide-type AMPA receptor modulators form two subfamilies with distinct modes of action. J. Pharmacol. Exp. Ther. 303, 1075-1085.

12. Bakshi V.P., Swerdlow N.R., BraffD.L., Geyer M.A., 1998. Reversal of isolation rearing-induced deficits in prepulse inhibition by seroquel and olanzapine. Biol. Psychiatry 43, 436-445.

13. Bannerman D.M., Good M.A., Butcher S.P., Ramsay M., Morris R.G.M., 1995. Distinct components of spatial learning revealed by prior training and NMDA receptor blockade. Nature 378, 182-186.

14. Barnett S.A., 1963. A study in behaviour. London, Methuen.

15. Beart P.M., 1984. Transmitters and receptors in the basal ganglia. In: „Basal ganglia -Structure and function» (Eds. Beart P.M.), NY, London, Plenum Press, 261-295.

16. Benke D., Wenzel A., Scheurer L., Fritschy J.M., Mohler H., 1995. Immunobiochemical characterization of the NMDA-receptor subunic NR1 in the developing and adult rat brain. L. Recept. Signal Transduct. Res. 15, 393-411.

17. Block F., Kunkel M., Schwarz M., 1993. Quinolinic acid lesion of the striatum induces impairment in spatial learning and motor performance in rats. Neurosci. Lett. 149, 126-128.

18. Bliss T.V.P., Collingridge G.L., 1993. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature 361,31-39.

19. Bromet E.J., Fennig S., 1999. Epidemiology and natural history of schizophrenia. Biol. Psychiat. 46, 871-881.

20. Brosnan-Watters G., Wozniak D.F., Nardi A., Olney, J.W., 1999. Parallel recovery of MK-801 -induced spatial learning impairment and neuronal injury in male mice. Pharmacol. Biochem. Behav. 62, 111-122.

21. Butelman E.R., 1989. A novel NMDA antagonist, MK-801, impairs performance in a hippocampal-dependent spatial learning task. Pharmacol. Biochem. Behav. 34, 13-16.

22. Butler A.K., Uryu K., Rougon G., Chesselet M.-F., 1999. N-methyl-D-aspartate receptor blockade affects polysialylated neural cell adhesion molecule expression and synaptic density during striatal development. Neurosci. 89, 1169-1181.

23. Cain D.P., 1998. Testing the NMDA, long-term potentiation, and cholinegic hypotheses of spatial leaning. Neurosci. Biobehav. Rev. 22, 181-193.

24. Cain D.P., Saucier D., Boon F., 1997. Testing hypotheses of spatial learning: the role of NMDA receptors and NMDA-mediated long-term potentiation. Behav. Brain Res. 84, 179-193.

25. Cain D.P., Saucier D., Hall J., Hargreaves E.L., Boon F., 1996. Detailed behavioral analysis of water maze acquisition under AVP or CNQX: Contribution of sensomotor disturbances to drug-induced acquisition deficits. Behav. Neurosci. 110, 86-102.

26. Carlsson M., Carlsson A., 1990. Interaction between glutamatergic and mono-aminergic systems within the basal ganglia ~ implications for schizophrenia and Parkinson's disease. Trends Neurosci. 13, 272-276.

27. Carlsson A., Hansson L.O., Waters N., Carlsson M. L., 1997. Neurotransmitter aberrations in schizophrenia: new perspectives and therapeutic implications. Life Sciences. 61, 75-94.

28. Carlsson F., Waters N., Waters S., Carlsson M.L., 2000. Network interactions in schizophrenia ~ therapeutic implications. Brain Res. Rev. 31, 342-349.

29. Carpenter W.T.Jr., Buchanan R.W., 1994. Schizophrenia. New Engl. J. Med. 330, 681-690.

30. Chapman A.G., 1998. Glutamate receptors in epilepsy. Progr. Brain Res. 116, 371383.

31. Chen L., Gu Y.P., Huang L.Y.M., 1995. The opioid peptide dynorphin directly blocks NMDA receptor channels in the rat. J. Physiol. 482, 575-581.

32. Collingridge G.L., Kehl S.J., McLennan H., 1983. Excitatory amino acids in synaptic transmission in the Schaffer collateral-commissural pathway of the rat hippocampus. J. Physiol. 334, 33-46.

33. Compton D.M., Dietrich K.L., Smith J.S., Davis B.K., 1995. Spatial and non-spatial learning in the rat following lesions to the nucleus locus coeruleus. Neuroreport 7, 177-182.

34. Connell P.H., 1958. Amphetamine Psychosis. London, Chapman&Hall.

35. D'Hooge R., De Deyn P.P., 2001. Application of the Morris water maze in the study of learning and memory. Brain Res. Rev. 36, 60-90.

36. Decker M.W., Curzon P., Brioni J.D., 1995. Influence of separate and combined septal and amygdala lesions on memory, acoustic startle, anxiety, and locomotor activity in rats. Neurobiol. Learn. Mem. 64, 156-168.

37. Devan B.D., White N.M., 1999. Parallel information processing in the dorsal striatum: relation to hippocampal function. J. Neurosci. 19, 2789-2798.

38. Dunah A.W., Yasuda R.P., Luo J., Wang Y.-H, Prybylowski K.L., Wolfe B.B., 1999. Biochemical studies of the structure and function of the N-methyl-D-aspartate subtype ofglutamate receptors. Mol. Neurobiol. 19, 151-179.

39. Eichenbaum H., Stewart C., Morris R.G.M., 1990. Hippocampal representation in place learning. J. Neurosci. 10, 2531-2542.

40. Ellison G., 1995. The N-methyl-D-aspartate antagonists phencyclidine, ketamine, dizocilpine as both behavioral and anatomical models of the dementias. Brain Res. Rev. 20, 250-267.

41. Farber N.B., Wozniak D.P., Price M.T., Labruyere J., Huss J., St Peter H., Olney J.W., 1995. Age-specific neurotoxicity in the rat associated with NMDA receptor blockade: potential relevance to schizophrenia. Biol. Psychiat. 38, 788-796.

42. Farber N.B., Newcomer J.W., Olney J.W., 1998. The glutamate synapse in neuropsychiatric disorders. Focus on schizophrenia and Alzheimer's disease. Progr. Brain Res. 116, 421-437.

43. Fillial P., Pernot-Marino I., Baubichon D., Lallement G., 1998. Behavioral effects of NBQX, a competitive antagonist of the AMPA receptors. Pharmacol. Biochem. Behav. 59, 1087-1092.

44. Franklin S.O., Elliott K., Zhu Y.S., wahlestedt c., Inturrisi C.E., 1993. Quantification of NMDA receptor (NMDAR1) messenger RNA levels in the adult and developing rat CNS. Mol. Brain Res. 19, 93-100.

45. Gaffan D., 1994. Dissociated effects of perirhinal cortex ablation, fornix transection and amigdalectomy: Evidence for multiple memory systems in the primate temporal lobe. Exp. Brain Res. 99, 411-422.

46. Gainetdinov R.R., Mohn A.R., Bohn L.M., Caron M.G., 2001. Glutamatergic modulation of hyperactivity in mice lacking the dopamine transporter. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 98, 11047-11054.

47. Geyer М.А., Krebs-Thomson К., Braff D.L., Swerdlow N.R., 2001. Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensorimotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review. Psychopharmacol. 156, 117-154.

48. Glantz L.A., Lewis D.A., 2000. Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 57, 65-73.

49. Gorter J.A., Veerman M., Mirmiran M., Bos N.P.A., Corner M., 1991. Spectral analysis of the electro-encephalogram in neonatal rats chronically treated with the NMDA antagonist MK-801. Dev. Brain Res. 64, 37-41.

50. Gorter J.A., de Bruin J.P., 1992. Chronic neonatal MK-801 treatment results in an impairment of spatial learning in the adult rat. Brain. Res. 580, 12-17.

51. Gorter J.A., Veerman M., Mirmiran M., 1992a. Hippocampal neuronal responsiveness to NMDA agonists and antagonists in the adult rat neonatally treated with МК-801. Brain Res. 572, 176-181.

52. Gorter, J.A., Botterblom M.H.A., Feenstra M.G.P., Boer G.J., 1992b. Chronic neonatal blockade with MK-801 alters monoamine metabolism in the adult rat. Neurosci. Let. 137, 97-100.

53. Granger R., Staubli U., Davis M., Perez Y., Nilsson L., Rogers G.A., Lynch G., 1993. A drug that facilitates glutamatergic transmission reduces exploratory activity and improves performance in a learning-dependent task. Synapse 4, 326-329.

54. Graybiel A.M., Ragsdale C.W., Moon-Edley S., 1979. Compartments in the striatum of the cats observed by retrograde cell labeling. Exp. Brain Res. 34, 189-195.

55. Greenamyre J.T., Porter R.H., 1994. Anatomy and Physiology of glutamate in the CNS. Neurol. 44 (11 Suppl.8), S7-13.

56. Greene, R., 2001. Circuit analysis of NMDAR hypofunction in the hippocampus, in vitro, and psychosis of schizophrenia. Hippocampus 11, 569-577.

57. Griffith J.D., Cavanaugh J., Oastes J.A., 1972. Dextroamphetamine: evaluation of psychotomimetic properties in man. Arch. Gen. Psychiatry 26, 97-100.

58. Goff D.C., Coyle J.T., 2001. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Am. J. Psychiat. 158, 1367-1377.

59. Gordon J., Stryker M.P., 1996. Experience-dependent plasticity of binocular responces in the primary visual cortex of the mouse. J. Neurosci. 16: 3274-3286.

60. Hampson R.E., Rogers G., Lynch G., Deadwyler SA., 1998a. Facilitative effects of the ampakine CX516 on short-term memory in rats: enhancement of delayed-nonmatch-to-sample performance. J. Neurosci. 18, 2740-2747.

61. Hampson R.E., Rogers G., Lynch G., Deadwyler SA., 19986. Facilitative effects of the ampakine CX516 on short-term memory in rats: correlations with hippocampal neuronal activity. J. Neurosci. 18, 2748-2763.

62. Heimer L., Switzer R.D., Van Hoesen G.W., 1982. Ventral striatum and ventral pallidum. Trends Neurosci. 5,83-87.

63. Hess U., Whalen S., Sandoval L., Lynch G., Gall C., 1999. Ampakine suppression of dopamine-mediated rotation: implication for treatment of schizophrenia. Soc. Neurosci. Abstr. 25, 2047.

64. Hoffmann H., Gremme Т., HattH., Gottmann K., 2000. Synaptic activity-dependent developmental regulation of NMDA receptor subunit expression in cultured neocortical neurons. J. Neurochem. 75, 1590-1599.

65. Huerta P.T., Scearce K.A., Farris S.M., Empson R.M., Prusky G.T., 1996. Preservation of spatial learning in fyn tyrosine kinase knockout mice. Neuroreport 7, 1685-1689.

66. Hurst R.S., Cepeda С., Shumate L.W., Levine M.S., 2001. Delayed postnatal development of NMDA receptor function in medium-sized neurons of the rat striatum. Dev. Nuerosci. 23, 122-134.

67. Ingvar M., Ambros-Ingerson J., Davis M., Granger R., Kessler M., Rogers G.A., Schehr R.S, Lynch G., 1997. Enhancement by an ampakine of memory encoding in humans. Exp. Neurol. 146, 553-559.

68. Javitt D.C., Zukin S.R., 1991. Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am. J. Psychiat. 148, 1301-1308.

69. Jonson T.D., 1996. Modulation of channel action by polyamines. Trends Pharmacol. Sci. 17, 22-27.

70. Johnson S.A., Luu N.T., Herbst T.A., Knapp R., Lutz D., Arai A., Rogers G.A., Lynch G., 1999. Synergistic interactions between ampakines and antipsychotic drugs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 289, 392-397.

71. Kakizawa S., Yamasaki M., Watanabe M., Капо M., 2000. Critical period for activity-dependent synapse elimination in developing cerebellum. J. Neurosci. 20, 4954-4961.

72. Karim A., Arslan M.I., 2000. Isolation modifies the behavioural response in rats. Bangladesh Med. Res. Counc. Bull. 26,27-32.

73. Kilts C.D., 2001. The changing roles and targets for animal models of schizophrenia. Biol. Psychiat. 50, 845-855.

74. Kim J.S., Kornhuber H.H., Schmid-Burgk W., Holzmuller В., 1980. Low cerebrospinal fluid glutamate in schizophrenic patients and a new hypothesis on schizophrenia. Neurosci. Lett. 20, 379-382.

75. Laube В., Hirai H., Sturgess M., Betz H., Kuhse J., 1997. Molecular determinants of agonist discrimination by NMDA receptor subunits: analysis of the glutamate binding site on the NR2B subunit. Neuron 18,493-503.

76. Lauterborn J.C., Lynch G., Vandercklish P., Arai A., Gall C.N., 2000. Positive modulation of AMPA receptors increases neurotrophin expression by hippocampal and cortical neurons. J.Neurosci. 20, 8-21.

77. Le W., Colom L.V., Xie W.J., Smith G., Alexianu M., Appel S.H., 1995. Cell death induced by b-amiloid 1-40 in MES 23.5 hybrid clone: the role of nitric oxide and NMDA-gated channel activation leading to apoptosis. Brain Res. 686, 49-60.

78. Lewis D.A., Lieberman J.A., 2000. Catching up on schizophrenia. Natural history and neurobiology. Neuron 28, 325-334.

79. Lipska B.K., Weinberger D.R., 2000. To model a psychiatric disorder in animals: schizophrenia as a reality test. Neuropsychopharmacol. 23, 223-239.

80. Lowry O.H., RosenbroughN.J., Farr A.L., Randall R.J., 1951. J. Biol. Chem. 193, 265-275.

81. Luby E.D., CohenB.D., RosenbaumF., Gottlieb J., Kelley R., 1959. Study ofanew schizophrenomimetic drug. Sernyl. Arch. Neurol. Psychiat. 81, 363-369.

82. Malenka R.C., Nicoll R.A., 1993. NMDA-receptor-dependent synaptic plasticity: multiple forms and mechanisms. Trends Neurosci. 16, 521-527.

83. Malenka R.C., Nicoll R.A., 1999. Long-term potentiation a decade of progress? Science 285, 1870-1874.

84. Malhotra A.K., Pinals D.A., Adler C.M., Elman I., Clifton A., Pickar d., Breier A., 1997. Ketamine-induced exacerbation of psychotic symptoms and cognitive impairment in neuroleptic-free schizophrenics. Neuropsychopharmacol. 17, 141-150.

85. Mansbach R.S., Geyer M.A., 1989. Effects of phencyclidine and phencyclidine biology on sensorimotor gating in the rat. Neuropsychopharmacol. 2, 299-308.

86. McGeorge A.J., Faull R.L.M., 1989. The organization of amigdaloid prijection to the caudate putamen, nucleus accumbence, and related striatal like areas of the rat brain. Neurosci. 29, 503-537.

87. McLamb R.L., Williams L.R., Nanry K.P., Wilson W.A., Tilson, H.A., 1990. MK-801 impedes the acquisition of a spatial memory task in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 37,41-45.

88. McNamara R.K., Skelton R.W., 1993. The neuropharmacological and neurochemical basis of place learning in the Morris water maze. Brain Res. Rev. 18, 33-49.

89. Meldrum B.S., 1998. The glutamate synapse as a therapeutical target: perspectives for future. Progr. Brain Res. 116, 441-458.

90. Meltzer H.Y., 1991. The mechanism of action of novel antipsychotic drugs. Schizophr. Bull. 17, 263-287.

91. Meunier M., Bachevalier J., Mishkin M., Murray E.A., 1993. Effects on visual recognition of combined and separate ablations of the enthorhinal and perirhinal cortex in rhesus monkeys. J. Neurosci. 13, 5418-5432.

92. Miyamoto Y., Yamada K., Noda Y., Mori H., Mishina M., Nabeshima Т., 2001. Hyperfunction of dopaminergic and serotoninergic neuronal systems in mice lacking the NMDA receptor epsilon 1 subunit. J. Neurosci. 21, 750-757.

93. Miyamoto Y., Yamada K., Noda Y., Mori H., Mishina M., Nabeshima Т., 2002. Lower sensitivity to stress and altered monoaminergic neuronal function in mice lacking the MNDA receptor s4 subunit. J. Neurosci. 22, 2335-2342.

94. Mohn A.R., Gainetdinov R.R., Caron M.G., Koller B.H., 1999. Mice with reduced NMDA receptor expression display behaviors related to schizophrenia. Cell 20, 427436.

95. Monagham D.T., Cotman C.W., 1985. Distribution of NMDA sensitive L-3H. glutamate binding sites in rat brain. J. Neurosci. 5, 2909-2919.

96. Monyer H., Burnashev N., Laurie D.J., Sakmann В., Seeburg P.H., 1994. Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors. Neuron 12, 529-40.

97. Morgan S.L., Teyler T.J., 1999. VDCCs and NMDARs underlie two forms ofLTP in CA1 hippocampus in vivo. J Neurophysiol. 82, 736-740.

98. Morris R.G.M., 1984. Development of water-maze procedure for studying spatial learning in the rat. J. Neurosci. Methods 11, 47-60.

99. Morris R.G.M., 1989. Synaptic plastisity and learning: selective impairment of learning in rats and blockade of long-term potentiation in vivo by the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist AP5. J. Neurosci. 9, 3040-3057.

100. Morris R.G.M., Anderson E., Lynch G.S., Baudry M., 1986. Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5. Nature 319, 774-776.

101. Murtha S.J.E., Pappas B.A., 1994. Neurochemical, histopathological and mnemonic effects of combined lesions of the medial septal and serotonin afferents to the hippocampus. Brain Res. 651, 16-26.

102. Nansen E.A., Jokel E.S., Lobo M.K., Micevych P.E., Ariano M.A., Levine M.S., 2000. Striatal ionotropic glutamate receptor ontogeny in the rat. Dev. Neurosci. 22, 329-340.

103. Nemeth H., Varga H., Farkas Т., Kis Z., Vecsei L., Horvath S., Boda K., Wolff J.R, Toldi J., 2002. Long-term effects of neonatal MK-801 treatment on spatial learning and cortical plasticity in adult rats. Psychopharmacology 160, 1-8.

104. Nishi M., Hinds H., Lu H.P., Kawata M., Hayashi Y., 2001. Motoneuron-specific expression of NR3B, a novel NMDA-type glutamate receptor subunit that works in a dominant-negative manner. J. Neurosci. 21, RC 185.

105. Noda Y., Nabeshima Т., 2000. Neuropsychopharmacological study on an animal model for negative symptom of schizophrenia induced by repeated phencyclidine treatment. Yakugaku Zasshi 120, 677-682.

106. Norris C.M., Foster T.C., 1999. MK-801 improves retention in aged rats: implications for altered neural plasticity in age-related memory deficits. Neurobiol. Learn. Mem. 71, 194-206.

107. Olney J.W., Labruyere J., Price M.T., 1989. Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs. Science 244, 1360-1362.

108. Olney J.W., Labruyere J., Wahg G., Wozniak D.P., Price M.T., Sesma M.A., 1991. NMDA antagonist neurotoxotity: mechanism and prevention. Science 254, 15151518.

109. Palmer L.C., Hess U.S., Larson J., Rogers G.A., Gall C.M., Lynch G., 1997. Comparison of the effects of an ampakine with those of methamphetamine on aggregate neuronal activity in cortex versus striatum. Brain Res. Mol. Brain Res. 46, 127-135.

110. Parent A., Hazrati L.-N., 1995. Functional anatomy of the basal ganglia. I. The cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop. Brain Res. Rev. 20, 91-127.

111. Parsons C.G., Danisz W., Quack G., 1998. Glutamate in CNS disorders as a target for drug development: An update. Drug News Perspect. 11, 523-569.

112. Petersen R.C., Stillman R.C., 1978. Phencyclidine: an overview. NIDA Res. Monogr. 21, 1-17.

113. Pleskacheva M.G., Wolfer D.P., Kupriyanova I.F., Nikolenko D.L., Scheffrahn H., Dell'Omo G., Lipp H.P., 2000. Hippocampal mossy fibers and swimming navigation learning in two vole species occupying different habitats. Hippocampus 10, 17-30.

114. Rauch T.M., Welch D.I., Gallero L., 1989. Hypothermia impairs performance in the Morris water maze. Physiol. Behav. 45, 315-320.

115. Riekkinen P.Jr., Sirvio J., Riekkinen P., 1990. Interaction between raphe dorsalis and nucleus basalis magnocellularis in spatial learning. Brain Res. 527, 342-345.

116. Robinson G.S.Jr., Crooks G.B.Jr., Shinkman P.G., Gallagher M., 1989. Behavioral effects ofMK-801 mimic deficits associated with hippocampal damage. Psychobiol. 17, 156-164.

117. Rogan M.T., Staubli U.V., LeDoux JE., 1997. AMPA receptor facilitation accelerates fear learning without altering the level of conditioned fear acquired. J. Neurosci. 17, 5928-5935.

118. Roozendaal В., McGaugh J.L., 1997a. Basolateral amygdala lesions block the memory-enhancing effect of glucocorticoid administration in the dorsal hippocampus of rats. Eur. J. Neurosci. 9, 76-83.

119. Roozendaal В., McGaugh J.L., 1997b. Glucocorticoid receptor agonist and antagonist administration into the basolateral but not central amygdala modulates memory storage. Neurobiol. Learn. Mern. 67, 176-179.

120. Sackett G.P., 1972. Prospects for research on schizophrenia. 3. Neurophysiology. Isolation-rearing in primates. Neurosci. Res. Program. Bull. 10, 388-392.

121. Sams-Dodd F., Lipska B.K., Weinberger D.R.,1997. Neonatal lesions of the rat ventral hippocampus result in hyperlocomotion and deficits in social behaviour in adulthood. Psychopharmacol. 132, 303-10.

122. Santin L.J., Rubio S., Begega A., Arias J.L., 1999. Effects of mammillary body lesions on spatial reference and working memory tasks. Behav. Brain Res. 102, 137150.

123. Savage L.M., Sweet A.J., Castillo R, Langlais P.J., 1997. The effects of lesions to thalamic lateral internal medullary lamina and posterior nuclei on learning, memory and habituation in the rat. Behav. Brain Res. 82, 133-147.

124. Saucier D., Cain D.P., 1995. Spatial learning without NMDA receptor-dependent long-term potentiation. Nature 378, 186-189.

125. Saybasili H., Stevens D.R., Haas H.L., 1995. pH-dependent modulation of N-methyl-D-aspartate receptor-mediated synaptic currents by histamine in rat hippocampus in vitro. Neurosci. Lett. 199,225-227.

126. Schmahmann J., ed. 1997. The cerebellum and cognition. New York, Academic.

127. Schmidt W.J., Kretschmer B.D., 1997. Behavioral pharmacology of glutamate receptors in the basal ganglia. Neurosci. Biobehav. Rev. 21,381-392.

128. Schrijver N.C., Wurbel H., 2001. Early social deprivation disrupts attentional, but not affective, shifts in rats. Behav. Neurosci. 115,437-442.

129. Seeman P., Lee Т., Chau-Wong M., Wong K., 1976. Antipsychotic drug doses and neuroleptic/dopamine receptors. Nature 261, 717-719.

130. Selemon L.D., Goldman-Rakic P.S., 1999. The reduced neuropil hypothesis: a circuit based model of schizophrenia. Biol. Psychiat. 45, 17-25.

131. Setlow В., McGaugh J.L., 1999. Involvement of the posteroventral caudate-putamen in memory consolidation in the Morris water maze. Neurobiol. Learn. Mem. 71, 240247.

132. Setlow В., McGaugh J.L., 1998. Sulpiride infused into the nucleus accumbens posttraining impairs memory of spatial water maze training. Behav. Neurosci. 112, 603-610.

133. Sircar R., 2000. Developmental maturation of the N-methyl-D-aspartic acid receptor channel complex in postnatal rat brain. Int. J. Devi. Neurosci. 18, 121-131.

134. Smith-Roe, S.L., Sadeghian, K., Kelley, A.E., 1999. Spatial learning and performance in the radial arm maze is impaired after N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor blockade in striatal subregions. Behav. Neurosci. 113, 703-717.

135. Spanis C.W., Bianchin M.M., Izquierdo I., McGaugh J.L., 1999. Excitotoxic basolateral amygdala lesions potentiate the memory impairment effect of muscimol injected into the medial septal area. Brain Res. 816, 329-336.

136. Staubli U., Izrael Z., Xu F., 1996. Remembrance of odors past: enhancement by central facilitation of AMPA receptors. Behav. Neurosci. 110, 1067-1073.

137. Staubli U., Rogers G., Lynch G., 1994a. Facilitation of glutamatc receptors enhances memory. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 777-781.

138. Staubli U., Perez Y., Xu F.B., Rogers G., Ingvar M., Stone-Elander S., Lynch G., 19946. Centrally active modulators of glutamate receptors facilitate the induction of long-term potentiation in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 91, 11158-11162.

139. Stevens K.E., Johnson R.G., Rose G.M., 1997. Rats reared in social isolation show schizophrenia-like changes in auditory gating. Pharmacol. Biochem. Behav. 58, 10311036.

140. Sutherland R.J., 1985. The navigating hippocampus: An individual medley of movement, space, and memory. In: "Electrical activity of the archicortex." (Eds.: Buzsaki G., Vanderwolf C.N.), Budapest, Akademia Kiado, 255-279.

141. Thifault S., Kremarik P., Lalonde R., 1998. Effects of bilateral electrolytic lesions of the medial nucleus accumbens on exploration and spatial learning. Arch. Physiol. Biochem. 106, 297- 307.

142. Thullier F., Lalonde R., Mahler P., Joyal C.C., Lestienne F., 1996. Dorsal striatal lesions in rats. 2: Effects on spatial and non-spatial learning. Arch. Physiol. Biochcm. 104,307-312.

143. Uryu K., Butler A.K., Chesselet M.F., 1999. Synaptogenesis and ultrastructural localization of the polysialylated neural cell adhesion molecule in the developing striatum. J. Сотр. Neurol. 405, 216-232.

144. Vanderwolf C.H., Cain D.P., 1994. The behavioral neurobiology of learning and memory: A conceptual reorientation. Brain Res. Rev. 19,264-297.

145. Vanderwolf C.H., 1987. Near-total loss of "learning" and "memory" as a result of combined cholinergic and serotonergic blockade in the rat. Behav. Brain Res. 23, 4357.

146. Watanabe Т., Morimoto К., Nakamura M., Suwaki H., 1998. Modification of behavioral responces induced by electrical stimulation of the ventral tegmental area in rats. Behav. Brain Res. 93, 119-129.

147. Weaver C.E.Jr., Marek P, Park-Chung M., Tarn S.W., Farb D.H., 1997. Neuroprotective activity of new class of steroidal inhibitors of N-methyl-D-aspartate receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 10450-10454.

148. Williams K., 1997. Modulation and block of ion channels: a new biology of poly amines. Cell. Signal. 9, 1-13.

149. Whishaw I.Q., Knolb В., 1984. Decortication abolishes place but not cue learning in rats. Behav. Brain Res. 11, 123-134.

150. Whishaw M.Q., Mittleman G., Bunch S.T., Dunnett S.B., 1987. Impairments in the acquisition, retention and selection of spatial navigation strategics after medial caudate-putamen lesions in rats. Behav. Brain Res. 24, 125-138.

151. Whishaw I.Q., Cassel J.C., Majchrzak M., Cassel S., Will В., 1994. "Short-stops" in rats with fimbria-fornix lesions: evidence for change in the mobility gradient. Hippocampus 4, 577-82.

152. Whishaw I.Q., Cassel J.C., Jarrad L.E., 1995. Rats with fimbria-fornix lesions display a place response in a swimming pool: a dissociation between getting there and knowing where. J Neurosci. 15, 5779-5788.

153. Whishaw I.Q., Jarrard L.E., 1995. Similarities versus differences in place learning and circadian activity in rats after fimbria fornix section or ibotenate removal of hippocampal cells. Hippocampus 5, 595-604.

154. White A.M., Best P.J., 1998. The effects of MK-801 on spatial working memory and within-session spatial learning. Pharmacol. Biochem. Behav. 59, 613-617.

155. Wo Z.G., Oswald R.E., 1995. Unraveling the molecular design of glutamate-gated ion channels. Trends Neurosci. 18, 161-168.

156. Wolfer D.P., Lipp H.P., 1992. A new computer program for detailed off-line analysis of swimming navigation in the Morris maze. J .Neurosci. Meth. 41, 65-74.

157. Wood M.W., Van Dongen H.M.A., Van Dongen A.M.J., 1995. Structural conservation of ion conduction pathways in К channels and glutamate receptors. Proc. Natl Acad. Sci. USA 92, 4882-4886.

158. Yamakura Т., Shimoji K., 1999. Subunit- and site-specific pharmacology of the NMDA receptor channel. Progr. Neurobiol. 59, 279-298.

159. Yeckel M.F., Berger T.W., 1998. Spatial distribution of potentiated synapses in hippocampus: dependence on cellular mechanisms and network properties. J. Neurosci. 18,438-450.