Моделирование проводимости ионных каналов на основе методов молекулярной и броуновской динамики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Турченков, Дмитрий Александрович

• Турченков, Дмитрий Александрович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Турченков, Дмитрий Александрович

Оглавление

Введение

Глава 1. Методы изучения ионных каналов

1.1. Экспериментальные методы измерения ионной проводимости каналов

1.1.1. Фиксация потенциала (voltage clamp)

1.1.2. Метод локальной фиксации потенциала (patch clamp)

1.2. Математическое моделирование ионных каналов

1.2.1. Методы молекулярной динамики

1.2.2. Методы броуновской динамики

1.2.3. Уравнение Пуассона-Нернста-Планка

1.2.4. Методы квантовой химии

Глава 2. Построение модели ионной поры на мембране

2.1. Вне- и внутриклеточные комиаргменты (I, III)

2.2. Ионный канал в бислое (II)

2.2.1. Описание ионного канала

2.2.2. Учет липидного состава

2.3. Используемые допущения и ограничения применимости модели

Глава 3. Диффузионная модель

3.1. Создание разностной схемы

3.1.1. Коэффициент трения

3.2. Диффузия простых ионов

3.2.1. Диффузия при бесконечном разбавлении

3.2.2. Самодиффузия

3.2.3. Трассерная диффузия ионов

3.3. Диффузия ионов в синаптической щели. Влияние поверхностного заряда мембраны

3.3.1. Теория двойного электрического слоя

3.4. Выводы

Глава 4. Упрощенные методы молекулярной динамики

4.1. Автокорреляционные функции скорости и силы

4.2. Диффузия сложных ионов и нейромедиаторов

Глава 5. Моделирование ионной проводимости каналов Р2Хг, Р2Х4 и Р2Х7 типа

5.1. Пуринергические рецепторы

5.2. Построение модели ионной поры на мембране

5.2.1. Модель Р2Х2 рецептора

5.2.2. Модель Р2Х4 и Р2Х7 рецептора

5.2.3. Моделирование ионной проводимости каналов

5.2.4. Вольт-амперные характеристики Р2Х2 и Р2Х7 каналов

5.2.5. Избирательность Р2Х-2

5.3. Выводы

Глава 6. Программный пакет РСЭ

Заключение

Приложение А. Корреляция двух сумм независимых величин

Приложение Б. Вывод аналитического выражения для разностных схем общего вида

Приложение В. Характеристики разностных схем

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование проводимости ионных каналов на основе методов молекулярной и броуновской динамики»

Введение

Актуальность темы исследования. Ионные каналы играют одну из ключевых ролей в жизнедеятельности клетки, принимая участие в процессах генерации и распространения нервного импульса, опосредования мышечных сокращений, регуляции ионного обмена, сигнальной функции и др. Любые незначительные структурные нарушения ионного канала могут привести к изменению его основных физиологических характеристик, определяющих его биологическую роль в клетке — уровне проводимости и селективности. К настоящему времени выявлено [1] более 27 расстройств, связанных с нарушениями в работе ионных каналов мышечных клеток и нервных волокон — каналопатий [2]. Так, например, гипо- и гиперкалиемический периодический параличи наблюдаются при нарушении функций кальциевого [3] Сау\.1 и натриевого [4] N(^1.4 потенциал-зависимых ионных каналов, мутации в отдельных субъединицах никотинового ацетилхолинового и ГАМК- рецепторов [5] могу быт причиной проявления различных форм эпилепсии (аутосомно-доминантная ночная лобная, Ювенильная миоклоническая и др.) и миастенических синдромов [6]. Более того, недавние исследования семейства пуринергических рецепторов показали не только их исключительную важность в опосредовании сократительных ответов клетки [7], но и выявили их участие в механизмах пролиферации, дифферен-цировки и апоптоза [8, 9]. Уже известно, что нарушения в работе отдельных каналов данного типа явлются причиной различных нейродегенративных расстройств (болезнь Паркинсона, Альцгеймера и др.) [10]. Поэтому совершенно очевидно, что изучение механизмов работы ионных каналов является важной аспектом на пути к созданию новых узкоспециализированных лекарственных форм.

С этой точки зрения исследование структуры и функций ионных каналов, а так же происходящих в них процессов, имеет смысл только вместе с рассмотрением осуществляемых ими макроскопических функций, что требует

привлечения современных, и во многом междисциплинарных научных дисциплин, методов и подходов. К настоящему времени разработано достаточно большое количество различных методологий изучения ионных каналов. Основным экспериментальным методом на данный момент является методика локальной фиксации потенциала «patch clamp», обладающая наибольшей чувствительностью, позволяющей получать характерные величины проводимости одиночных каналов. Однако, проведение подобных экспериментов задействует достаточно дорогостоящее оборудование и применяется исключительно в научных исследованиях в силу специфики подготовки объекта исследования.

Активное развитие компьютерных технологий в последнее время привело к появлению различных методов компьютерного моделирования, среди которых можно выделить методы квантовой химии, молекулярной и броуновской динамики, а также элементы электродиффузионной теории [11]. Несмотря на значительные достижения, полученные с использованием данных методов, каждый из них имеет ряд существенных ограничений, что делает практически невозможным их применение для макроскопического описания такой системы, как ионный канал на мембране. Это вызвано несколькими факторами. Первая причина в том, что для проведения моделирования методами квантовой химии или молекулярной динамики нам необходимо знать пространственную структуру ионного канала. Учитывая, что мембранные белки тяжело поддаются кристаллизации (а значит проведение рентгеноструктурного анализа проблематично), применение данных методов возможно только на некоторых модельных, хорошо изученных системах, таких как ацетилхолиновый рецептор, калиевый KcsA канал. Вторым сдерживающим фактором является размер системы: так, только KcsA состоит из более чем 15 ООО атомов, а интегрированный в фосфолипидный бислой с явным учетом растворителя размер системы будет составлять более 100 ООО атомов. Для таких систем вычисления методами квантовой химии даже на современных суперкомпьютерах невозможны. Применение же методов молекулярной динамики способно только смоделировать единичные акты прохода

иона, и говорить о биологически значимых временных эволюциях системы в данном случае не приходится. Если говорить о применении электродиффузионной теории и уравнений Пуассона-Нернста-Планка, то, несмотря на потенциально существенно большую временную эволюцию системы, которую можно получить данной методологией, ее применение ограничивается заложенным диффузионным механизмом переноса, который не наблюдается для большего числа ионных каналов.

Таким образом, совершенно очевидно, что на данном уровне развития компьютерных технологий применение каждой методологии в отдельности не способно охватить биологический процесс целиком, рассматривая систему на своем отдельном микро-уровне. Поэтому основной целью данной работы является разработка нового подхода компьютерного моделирования процесса ионного транспорта, который позволит объединить микро- и макро-уровни рассмотрения системы на биологически значимых временных интервалах.

Цели и задачи диссертационной работы: Разработка комбинированного алгоритма моделирования проводимости .ионного канала и его применение для оценки величины трансмембранных токов на примере ионных каналов Р2Х2, Р2Х4 и Р2Х7 типа.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

• Создать математическую модель описания движения ионов и нейромеди-аторов в вязкой среде.

• Учесть зависимость вязкости и диэлектрической проницаемости раствора от концентрации растворенных электролитов.

• Создать разностную схему численного интегрирования уравнения Ланже-вена с учетом скоррелированности стохастических приращений координаты и скорости частиц на каждом временном шаге. Исследовать полученную схему на сходимость, сравнить с существующими аналогами.

• Разработать интерактивную студию моделирования, реализующую указанную методологию на стационарном ПК, с возможностью параллельных вычислений на графических видеокартах.

• На основе разработанной методологии получить характерные величины ионных токов, селективности и проводимости ионных каналов на примере пуринергических рецепторов Р2Х2, Р2Х4 и Р2Х7 типа, сравнить полученные результаты с «patch clamp» экспериментами.

Научная новизна. В данной работе впервые представлен комбинированный метод компьютерного моделирования проводимости ионных каналов на основе методов молекулярной и броуновской динамики, в сочетании с предварительными вычислениями отдельных элементов системы методами DFT. Благодаря разработанной разностной схеме на основе аналитического решения уравнения Ланжевена в приближении диэлектрического трения данный алгоритм позволяет описывать движение растворенных ионов в области синаптическо-го контакта, а использование автокорреляционных функций позволяет моделировать диффузию нейромедиаторов в синаптической щели. Универсальность подхода позволяет оценивать характерные величины проводимости и селективности ионных каналов с совершенно различной структурой и пространственной организацией.

Данные алгоритмы реализованы в интерактивной студии моделирования, с возможностью ЗО-визуализации и вычислениями на графических видеокартах с использованием технологии NVIDIA CUDA. Интерактивность и высокая производительность позволяет исследователю проводить компьютерное моделирование системы состоящей более чем из 100 ионных каналов с временной эволюцией до нескольких микросекунд.

На основе разработанных алгоритмов и ПО была впервые предсказана конфигурация селективного фильтра пуринергического рецептора Р2Х2 типа с неизвестной на данный момент пространственной структурой, объясняющая

его высокую проводимость и слабую селективность к катионам [12], обнаружен диффузионный механизм проводимости данного канала.

Теоретическая и практическая значимость.

Разработанное программное обеспечение позволяет проводить компьютерные «patch clamp» эксперименты различной конфигурации и получать интересующие исследователя величины селективности и проводимости ионного канала без использования дорогостоящей аппаратуры и трудоемких экспериментов. Благодаря высокой производительности возможна длительная временная эволюция системы, что позволяет отслеживать изменения концентраций ионов и нейромедиаторов в отдельных компартментах рассматриваемой системы. Эти данные могут представлять высокую диагностическую значимость в клинической практике и существенно упрощать разработку новых лекарственных форм, целью которых являются различные ионные каналы. Кроме того, комбинированные алгоритмы моделирования, представленные в работе, могут лечь в основу разработки высокопроизводительных методов для суперкомпьютеров, которые позволят смоделировать целый участок нейрона и механизм ионной проводимости на молекулярном уровне, что необходимо для создания компьютерных моделей как отдельных функционирующих элементов, так и всего мозга в целом.

Положения, выносимые на защиту:

• Разработана новая математическая модель, описывающая движение ионов и нейромедиаторов в вязкой среде на основе комбинирования методов молекулярной и броуновской динамики.

• Установлено, что значение среднего квадрата скорости и перемещения броуновской частицы для разностных схем Эйлера и Хейна зависит от размера шага, что приводит к отклонениям от температуры термостата и изменению коэффициента диффузии. Область применимости существующих на данный момент основных разностных схем численного интегрирования

уравнения Ланжевена лежит в диапазоне ^ДЬ < 1.

• Показано, что для концентраций электролита в растворе > 0.5 М/л в классической модели Ланжевена необходимо учитывать изменения диэлектрической проницаемости и вязкости раствора.

• Установлено, что при размере частиц радиусом Я < 1.5 А необходимо вводить поправки к закону Стокса на диэлектричекое трение.

• Предложена новая разностная схема численного интегрирования уравнения Ланжевена в пространстве координат и скоростей с учетом скоррели-рованности стохастических приращений на каждом итерационном шаге, не имеющая ограничений на шаг интегрирования, с асимптотическими значениями среднего квадрата скорости и перемещения, соответствующими точному решению.

• На основе разработанного метода удалось объяснить высокое значение проводимости Р2Х2 канала наличием Айрз49 в области селективного фильтра. Механизм проводимости данного канала — диффузионный. Показано, что наличие остатков Эегззд и Бегз42 в области селективного фильтра Р2Х7 канала (согласно данным моделирования по гомологии) приводит к величинам проводимости, отличным от экспериментальных данных.

Степень достоверности и апробация результатов. Основные результаты диссертации докладывались на научной сессии НИЯУ МИФИ (Москва, 2012); 15-ом научном симпозиуме международной исследовательской группы по системной биологии (Амеланд, 2012); двух семинарах 1У-ого съезда Биофизиков России (Нижний Новгород, 2012); семинаре кафедры биофизики биологического факультета МГУ (Москва, 2012) XII и ХШ-ой ежегодной международной молодежной конференции ИБХФ РАН-Вузы (Москва, 2012,2013); международном симпозиуме вычислительного и теоретического моделирования межмолекулярных взаимодействий (Дубна, 2013); международной конференции актуаль-

ных вопросов современных физико-математических наук (2014); V международной конференции по математической биологии и биоинформатике (Пущино, 2014); международной конференции вопросов современной биологии, физики и химии (2014).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 19 печатных работах, из них 6 статей в рецензируемых журналах [13-18], из них 4 статьи в российских и зарубежных научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов кандидатских и докторских диссертаций; 5 статей в сборниках трудов [19-23] и 6 тезисов докладов на всероссийских и международных конференциях [24-29]; 2 авторских свидетельства РФ на разработку программного обеспечения для ЭВМ [30, 31].

Личный вклад автора. Содержание диссертации и основные положения, выносимые на защиту, отражают персональный вклад автора в опубликованные работы. Подготовка к публикации полученных результатов проводилась совместно с соавторами, причем вклад диссертанта был определяющим. Все представленные в диссертации результаты получены лично автором.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы и 5 глав авторских исследований, заключения, 3 приложений и списка литературы. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, включает 43 рисунка и 16 таблиц. Библиография включает 306 наименований на 19 страницах.

Глава 1

Методы изучения ионных каналов

Ионные каналы являются высокомолекулярными компонентами биологических мембран нервных и мышечных клеток живых организмов, ответственных прежде всего, за проведение нервного и мышечного импульса. Встроенные в непроводящий фосфолипидный бислой, ограничивающий клетку и разделяющий водную среду внутри и снаружи клетки, эти большие молекулы глико-протеина выступают в качестве транспортеров отдельных ионов. В ответ на изменения электрического напряжения на мембране или присоединения определенного лиганда в них происходят конформационные переходы между двумя состояниями («закрытым» и «открытым»). В «открытом» состоянии они становятся проницаемыми для конкретного набора ионов (например, Na+ или К+) [32, 33] и способны пропускает около 106—108 ионов в секунду [11, 34, 35]). В «закрытом» непроводящем состоянии преобладает конформация, при которой мембрана в целом (и на молекулах ее каналов) находится вблизи или ниже ее потенциала покоя, с напряжением на внутренней ее части около —70 мВ относительно внешней. При средней толщине мембраны порядка 5 нм напряженность электрического поля, обусловленная потенциалом покоя, достигает 107 В/м и направлено внутрь.

Таким образом, в «закрытом» состоянии мембрана поляризована и держит довольно высокое внутреннее электрическое поле. В «открытой» конфор-мации, возникающей при деполяризации потенциала покоя до некоторого определенного порогового уровня, ионные каналы становятся высокоселективными ионными проводниками. Все эти свойства аналогичны поведению сегнетоэлек-триков в окрестности фазового перехода, когда происходит переход из поляризованного состояния в неполярное [36, 37]. Такая аналогия и привела к появлению модели такой «сегнетоэлектрической канальной единицы» (ferroelectric

channel unit). Данная идея была впервые предложена Ричардом Лейчтагом (В.. Leuchtag) [32, 33, 38], а позже была развита В. Быстровым [39] и постепенно превратилась в модель на основе сегнетоэлектрических жидких кристаллов [33, 39-41] для ионных каналов возбудимых биологических мембран.

С точки зрения макроскопических измерений, такие потенциал-зависимые ионные каналы, сильно различаются друг от друга по характеру упорядоченной последовательности ионов, которые они пропускают (избирательность пропускания ионов или селективная последовательность ионов), по временным константам кинетики процесса прохождения ионов, их реакции на различные фармакологические вещества (токсичность, в том числе наличие или отсутствие инактивации), спонтанный переход в «закрытое» состояние во время длительного деполяризующего импульса, и т. д. Благодаря селективности ионных каналов, они пропускают только определенные типы из присутствующих в данной водной среде ионов. Особый интерес представляют Na+, К+ и Са2+ каналы, которые являются членами больших семейств потенциал-активируемых ионных каналов [42-47]. Здесь следует отметить, что существует также класс ионных каналов, которые активируются другими способами: например, механо-акти-вируемые каналы [48, 49], семейство лиганд-зависимых рецепторов [50], фактически являющиеся химически-активируемыми ионными каналами. Все эти ионные каналы играют ключевую роль в формировании и прохождении потенциала действия по нервному волокну (нервного импульса) в нейронах (нервных клетках), а также участвуют во всех процессах сигнализации внутри и между клетками, в процессах мышечного сокращения и других.

Исследование структуры и функций этих различных ионных каналов, а также процессов, происходящих в них, требует привлечения различных современных и во многом междисциплинарных научных дисциплин, методов и подходов. В этой связи отметим, что еще в [51] было указано на то, что, например, физика конденсированных состояний и нелинейных явлений может дать ответы на вопросы молекулярной биологии. Здесь важно создать общий язык

и надежный мост между биологами, физиками и математиками. В частности, развитие нового физически мотивированного подхода, необходимо на разных уровнях - феноменологическом (макроскопическом), микроскопическом и молекулярном. На феноменологическом уровне мы имеем в виду, во-первых, измерения на площади мембраны, содержащей большое число каналов, создающий на выходе гладкий ответный сигнал. Во-вторых, применение теорий основанных на феноменологическом подходе, таких как например, теория Ландау-Гинзбурга-Девоншира [36, 37], описывающая широкий спектр нелинейных явлений при изменении (скачке) упорядочения в системе, в том числе и сегнетоэлек-трических, сегнетоактивных и родственных системах, в которых поляризация является параметром порядка системы. Именно такой подход и применил впервые Р. Лейчтаг, который развил классическую электродиффузионную модель с постоянным значением диэлектрической проницаемости, введя в нее нелинейную зависимостью величины диэлектрической проницаемости от электрического поля [52, 53], что приводит в итоге к ее характерному изменению по закону Кюри-Вейсса в окрестности точки фазового перехода. Это и привело к созданию сегнетоэлектрической модели ионного канала [32, 33, 38, 53], а также модели кинка для прохождения возбуждения (нервного импульса) вдоль нервного волокна [54, 55].

Микроскопический уровень имеет дело, как правило, с измерениями малого числа каналов, так что открытие и закрытие индивидуального канала может быть зарегистрировано методами классической техники patch-clamp (подробнее об этом в разделе «Фиксация потенциала»). Во-вторых, сейчас развиваются современные подходы, основанные на методах и технике атомно-силовой и пьезо-силовой микроскопии [56-60], которые могут позволить зафиксировать смещение мембраны и отдельных компонент макромолекулы ионного канала

При этом на молекулярном уровне мы имеем дело с событиями, происходящими на отдельной молекуле: конформационные изменения, формирование и разрыв связей, движение ионов от сайта к сайту, межмолекулярные силы и

поля. Важно, что все эти характеристики и их параметры в настоящее время возможно исследовать с применением современных методов компьютерного моделирования: ab initio методы квантовой химии [61, 62], методы комбинированной молекулярной динамики, основанной на разумном сочетании классической и квантовой механики [63-74]. Отметим, что исследования подобных систем, состоящих из огромного числа атомов и электронов, стали возможными только в последнее время благодаря развитию компьютерных технологий и созданию специальных вычислительных кластеров, систем на графических процессорах и суперкомпьютеров.

Таким образом, данный обзор призван ознакомить читателя с актуальными на сегодняшний день методами изучения ионных каналов и оценить перспективные направления дальнейших исследований для решения насущных фундаментальных и прикладных проблем в различных областях биологии и медицины.

1.1. Экспериментальные методы измерения ионной проводимости каналов

1.1.1. Фиксация потенциала (voltage clamp)

Начало изучения ионных каналов было положено в экспериментальных работах Ходжкина, Каца [75, 76] и Коле, Мура [77, 78] с гигантским аксоном кальмара. Согласно их исследованиям, эквивалентная электрическая схема аксона может быть представлена [79] в следующем виде (Рис. 1.1).

Здесь Ст - емкость мембраны, /г- - ионные токи, Ri задает сопротивление (проводимость) мембраны для отдельного иона, а фг - равновесный нерн-стовский потенциал создаваемый г-ым ионом. Тогда полный ток, протекающий через мембрану, будет суммой емкостного /с и ионных /j токов:

(1.1)

15

Рис. 1.1. Эквивалентная электрическая схема возбудимой мембраны клетки [79].

Таким образом, для анализа исключительно ионных токов необходимо полностью убрать емкостную составляющую [35] - иными словами, зафиксировать потенциал:

йфт _ 0

<И

Для этих целей была впервые применена [75] методика двухэлектродной [80, 81] фиксации потенциала (ТЕУС, Рис. 1.2).

Операционный усилитель

Командный потенциал

1Л

^ Амперметр

Аксон кальмара

Микроэлектрод

Физраствор

Вольтметр

Электрод сравнения

Электрод подачи тока

Рис. 1.2. Двухэлектродная фиксация потенциала [81]. Разность потенциалов между электродом сравнения, помещенным в физ-

раствор, и измерительным электродом подается на вход операционного усилителя, где сравнивается с командным потенциалом, задаваемым экспериментатором. В случае различия этих потенциалов через другой электрод происходит компенсирующая данную разность инъекция тока, которая измеряется амперметром. Данная величина будет равняться суммарной величине всех ионных токов через мембрану. В случае необходимости можно выделить отдельные составляющие данного тока, используя различные блокаторы [35, 82] ионных каналов (тетраэтиламмоний (TEA) - К+ каналы, нифедипин - блокатор Са2+ каналов, тетродоксин (ТТХ) - Na+ и др.).

Существенным недостатком данного метода является необходимость двойного прокалывания электродами, что сужает применимость данного подхода для клеток, размер которых превышает 20 мкм [82] (ооцит, аксон кальмара и ДР-)-

В качестве решения этой проблемы было предложено [83, 84] использовать один электрод и для измерения потенциала, и для инъекций тока - так называемый метод одноэлектродной фиксации потенциала (SEVC) [85]. Это возможно благодаря быстрому переключению между режимами работы (2 — 20 кГц), однако такая система легко может войти в неконтролируемые осцилляции [85]. В силу большей по сравнению с двухэлектродной фиксацией задержкой выравнивания мембранного потенциала после инъекции тока наблюдается увеличение шумов и времени эксперимента [86]. SEVC в основном применяется в случае невозможности образования гигаомного контакта и необходимости сохранения цитоплазменного состава клетки [85]. С развитием метода «perforated patch» последняя причина становится все менее актуальной.

Дальнейшее развитие их идей привело к созданию основного на данный момент экспериментального метода изучения свойств ионных каналов - метода локальной фиксации потенциала (patch clamp).

1.1.2. Метод локальной фиксации потенциала (patch clamp)

Данный метод был разработан в начале 80-х годов XX века немецкими исследователями Неером и Сакманом [87] и позволяет регистрировать амплитуду ионных токов одиночных каналов за счет образования ¡88] гигаомного (109 Ом) контакта между стеклянным электродом и клеточной стенкой [89]. Таким образом, фрагмент мембраны, заключенный в микропипетке диаметром ~ 0.5 ~ 2 мкм [90, 91], оказывается изолированным от внешней среды, что уменьшает шумы снимаемого сигнала.

Основным элементом электрической схемы (Рис. 1.3) данного метода является наличие операционного усилителя с обратной связью [35]. Сопротивление Rf подбирается таким образом, чтобы фиксировать характерные амплитуды токов, и лежит в диапазоне 10 -г-100 гОм [88].

Рис. 1.3. Схема фиксации потенциала с использованием операционного усилителя [35].

Существуют следующие разновидности [81] данного метода (Рис. 1.4), в зависимости от которых подбирают необходимый электролитный состав в микропипетке:

Whole-cell. В пипетку подают давление таким образом, чтобы нарушить

Рис. 1.4. Различные разновидности метода patch clamp [92].

целостность изолированного сегмента мембраны. После этого состав цитоплазмы выравнивается с электролитным составом микропипетки. Принципиальная схема [85] изображена на рисунке ниже (Рис. 1.5).

С точки зрения схемы, разрушение патча эквивалентно Rpatch 0 (оно переходит в сопротивление среды RaCcess)- Особенностью данного метода является регистрация интегрального тока в клетке. Для этого достаточно, чтобы сопротивление мембраны Rm > Rpatch + Raccess было наибольшим в цепи. Как и в случае cell-attached, сопротивление утечки Rieak должно быть велико для минимизации потерь.

Cell-attached. Данная конфигурация отличается только лишь возникновением гигаомного контакта с незначительной деформацией мембраны без явного нарушения целостности. Оба электрода находятся в по одну сторону мембраны [85]. Принципиальная схема изображена ниже (Рис. 1.6). Сопротивление утечки Rieak указывает на качество плотного контакта, и для минимизации

Рис. 1.5. Эквивалентная электрическая схема конфигурации «whole-cell» [85].

потерь Rieak должно быть относительно велико (> Ю10 Ом [85]). Для задания трансмембранной разности потенциалов (внешний - пипеточный электрод) необходимо использовать омывающие растворы, что создает дополнительные трудности в силу многокомпонентности цитоплазменного состава.

Рис. 1.6. Эквивалентная электрическая схема конфигурации «call-attached» [85].

Inside-out. Изолированный участок мембраны отрывают от клетки, и данную систему погружают в омывающий раствор, близкий по содержанию к цитоплазме. Тогда разность потенциалов на мембране строго равна разности потенциалов между электродами. Принципиальная схема изображена ниже (Рис. 1.7). Особенностью данной конфигурации является возможность регистрации единичного канала.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Турченков, Дмитрий Александрович, 2014 год

Список литературы

Bernard G., Shevell М. I. Channelopathies: a review // Pediatric neurology. 2008. Vol. 38, no. 2. P. 73-85.

Rouleau G., Gaspar C. Ion Channel Diseases. Advances in genetics. Elsevier Science, 2011.

Fontaine B. Primary periodic paralysis and muscle sodium channel // Advances in nephrology from the Necker Hospital. 1993. Vol. 23. P. 191-197.

Sternberg D., Maisonobe Т., Jurkat-Rott K. et al. Hypokalemic periodic paralysis type 2 caused by mutations at codon 672 in the muscle sodium channel gene SCN4A // Brain. 2001. Vol. 124, no. 6. P. 1091-1099.

Kullmann D. M., Waxman S. G. Neurological channelopathies: new insights into disease mechanisms and ion channel function // The Journal of physiology. 2010. Vol. 588, no. 11. P. 1823-1827.

Kass R. S. et al. The channelopathies: novel insights into molecular and genetic mechanisms of human disease // The Journal of clinical investigation. 2005. Vol. 115, no. 8. P. 1986-1989.

North R. A. Molecular physiology of P2X receptors // Physiological reviews. 2002. Vol. 82, no. 4. P. 1013-1067.

Yang D., Elner S. G., Clark A. J. et al. Activation of P2X receptors induces apoptosis in human retinal pigment epithelium // Investigative ophthalmology & visual science. 2011. Vol. 52, no. 3. P. 1522-1530.

White N., Burnstock G. P2 receptors and cancer // Trends in pharmacological sciences. 2006. Vol. 27, no. 4. P. 211-217.

Burnstock G. Purinergic signalling and disorders of the central nervous system // Nature Reviews Drug Discovery. 2008. Vol. 7, no. 7. P. 575-590.

Maffeo C., Bhattacharya S., Yoo J. et al. Modeling and simulation of ion channels // Chemical reviews. 2012. Vol. 112, no. 12. P. 6250-6284.

Ding S., Sachs F. Single Channel Properties of P2X2 Purinoceptors //J. Gen. Physiol. 1999. Vol. 113, no. 5. P. 695-720.

Turchenkov D. A., Bystrov V. S. Conductance Simulation of the Purinergic P2X2, P2X4, and P2X7 Ionic Channels Using a Combined Brownian Dynamics and Molecular Dynamics Approach // The Journal of Physical Chemistry B. 2014. Vol. 118, no. 31. P. 9119-9127.

Турченков Д. А., Бороновский С. E., Нарциссов p. P. Моделирование диффузии ионов в синаптической щели с использованием стохастической модели Ланжевена в приближении диэлектрического трения // Биофизика. 2013. Т. 58, № 6. С. 1013-1021.

Турченков Д. А., Турченков М. А. Анализ упрощения разностных схем для уравнения Ланжевена, влияние учета корреляции приращений // Компьютерные исследования и моделирование. 2012. Т. 4, № 2. С. 325-338.

Турченков Д. А., Быстров В. С. Экспериментальные и теоретические методы изучения ионных каналов // Математическая биология и биоинформатика. 2014. Т. 9, № 1. С. 112-148.

17. Шайтан К. В., Шайтан А. К., Турченков Д. А. и др. Алгоритмы и методы исследования трехмерных атомистических моделей молекул белков на основе анализа картины рассеяния мощного рентгеновского лазерного излучения // Наноструктуры. Математическая физика и моделирование. 2013. Т. 9, № 2. С. 33-74.

18. Turchenkov D. A. Determination of System Diffusion Coefficient // Journal of Nature Science and Sustainable Technology. 2013. Vol. 7, no. 4. P. 327-333.

19. Turchenkov D. A., Turchenkov M. A. Simulation of conductivity of ionic channel purinergic P2X2 receptor using combined Brownian and molecular dynamic approach // Computational and Theoretical Modeling of Biomolecular Interactions / Ed. by у Rubin A. B. et al.; Moscow-Izhevsk: Institute of Computer Science. 2013. P. 77-79.

20. Turchenkov D. A. Determination diffusion coefficient of Brownian particles using velocity or force autocorrelation func-tion in molecular dynamic simulations // Quantitative Chemistry, Biochemistry and Biology. Steps Ahead / Ed. by у Gennady E. Zaikov et al.; New-York: Nova Publishers. 2013. P. 271-277.

21. Турченков Д. А., Быстров В. С., Турченков М. А. Анализ конфигурации селективного фильтра ионных каналов методами квантовой химии // Актуальные вопросы естественных наук: физика, химия, биология / Под ред. проф. Обухова А.Г.; Москва. 2014. С. 35-38.

22. Турченков Д. А., Быстров В. С., Турченков М. А. Применение методов квантовой химии для ана-лиза молекул фосфолипи-дов в биологических мембранах // Актуальные вопросы современных физико-математических наук / Под ред. проф. Сынзыныса Б. И.; Москва. 2014. С. 63-66.

23. Turchenkov D. A., Bystrov V. S. Implementation of multiscale modeling technique of ionic channel conductance using combined QM/MD/BD dynamics approach // Доклады V Международной конференции «Математическая биология и биоинформатика» / Под ред. проф. Лахно В.Д.; Москва: МАКС Пресс. 2014. С. 118-119.

24. Турченков Д. А., Бороновский С. Е., Нарциссов р. Р. Моделирование диффузии ионов с использованием стохастического интегрирования уравне-ния Ланжевена // Сборник трудов научной сессии НИЯУ МИФИ, Москва. 2012. Т. 2. С. 137.

25. Boronovskiy S. Е., Turchenkov D. A., Nartsissov. Modeling of ion diffusion in water solutions based on methods of Langevin dy-namics // Abstract Book 15th Workshop of the International Study Group for Systems Biology, Ameland. 2012. P. 42.

26. Турченков Д. А., Бороновский С. E., Нарциссов p. P. Моделирование диффузии ионов в стохастической модели Ланжевена с использованием прибли-жения диэлектрического трения // Материалы докладов IV съезда биофизиков России, Нижний Новгород. 2012. Т. 1. С. 293.

27. Турченков Д. А. Метод вычисления коэф-фициента трения бро-уновских частиц на основе автокорреляционной функции скорости или силы при моделировании биомембран методами молекулярной динамики // Материалы докладов IV съезда биофизиков России, Нижний Новгород. 2012. Т. 1. С. 294.

28. Турченков Д. А., Турченков М. А. Определение коэффициента диффузии броуновских частиц на основе автокорреляционной функции скорости и силы методами молекулярной динамики // Материалы XII ежегодной международной молодежной конференции ИБХФ РАН-Вузы, Москва. 2012.

29. Турченков Д. А., Быстров В. С. Моделирование проводимости ионного канала на примере нуринергического рецептора Р2Х2 типа комбинированными методами броуновской и молекулярной динамики // Материалы XIII ежегодной международной молодежной конференции ИБХФ РАН-Вузы, Москва. 2013.

30. Турченков Д. А., Турченков М. А. Интерактивная студия моделирования Patch Clamp Simulation (PCS) // Свидетельство государственной регистрации программы для ЭВМ: № 2013618398. 2013.

31. Шуров Д. Д., Шайтан А. К., Турченков Д. А. и др. Программный комплекс реконструкции пространственной структуры белков и комплексов на основе карт электронной плотности низкого разрешения // Свидетельство государственной регистрации программы для ЭВМ: № 2013618398. 2013.

32. Leuchtag H. R. Voltage-sensitive ion channels: biophysics of molecular excitability. Springer, 2008.

33. Leuchtag H. R., Bystrov V. S. Theoretical models of conformational transitions and ion conduction in voltage-dependent ion channels: Bioferroelectricity and superionic conduction // Ferroelectrics. 1999. Vol. 220, no. 1. P. 157-204.

34. Germis R. B. Biomembranes. Springer, 1989. P. 553.

35. Sperelakis N. Cell Physiology Source Book. Elsevier Science, 2001.

36. Lines M. E., Glass A. M. Principles and applications of ferroelectrics and related materials. Oxford University Press, 1977.

37. Sinolenskiy G. Ferroelectrics and Related Materials. Ferroelectricity and related phenomena. Gordon and Breach Science Publishers, 1984.

38. Richard Leuchtag H. Fit of the dielectric anomaly of squid axon membrane near heat-block temperature to the ferroelectric Curie-Weiss law // Biophysical chemistry. 1995. Vol. 53, no. 3. P. 197-205.

39. Bystrov V. S. Ferroelectric liquid crystal models of ion channels and gating phenomena in biological membranes // Ferroelectrics Letters Section. 1997. Vol. 23, no. 3-4. P. 87-93.

40. Bystrov V. S., Leuchtag H. R. Bioferroelectricity: Modeling the transitions of the sodium channel // Ferroelectrics. 1994. Vol. 155, no. 1. P. 19-24.

41. Leuchtag H., Bystrov V. Ferroelectricity in liquid crystals, films, microtubules and voltage-gated ion channels // Biophysical Journal. 1999. Vol. 76, no. 1. P. A330-A330.

42. Hille B. Ion channels of excitable membranes. Sinauer Sunderland, MA, 2001. Vol. 507.

43. North R. A. Ligand-and voltage-gated ion channels. CRC Press, 1995. Vol. 2.

44. Peracchia C. Handbook of Membrane Channels: Molecular and Cellular Physiology. Access Online via Elsevier, 1994.

45. Jan L. Y., Jan Y. N. Voltage-sensitive ion channels // Cell. 1989. Vol. 56, no. 1. P. 13-25.

46. Eisenman G., Dani J. An introduction to molecular architecture and permeability of ion channels // Annual review of biophysics and biophysical chemistry. 1987. Vol. 16, no. 1. P. 205-226.

47. Stevens C. F. Sodium channel structure-function relations. // Society of General Physiologists series. 1986. Vol. 41. P. 99-108.

48. Coste B., Xiao B., Santos J. S. et al. Piezo proteins are pore-forming subunits of mechanically activated channels // Nature. 2012. Vol. 483, no. 7388. P. 176-181.

49. Kim S. E., Coste B., Chadha A. et al. The role of Drosophila Piezo in mechanical nociception // Nature. 2012. Vol. 483, no. 7388. P. 209-212.

50. Hucho F., Weise C. Ligand-Gated Ion Channels // Angewandte Chemie International Edition. 2001. Vol. 40, no. 17. P. 3100-3116.

51. Peyrard M. Nonlinear excitations in bioinolecules: Les Houches School, May 30 to June 4, 1994. Centre de physique des Houches. Springer, 1995.

52. Leuchtag H. R. Indications of the existence of ferroelectric units in excitable-membrane channels // Journal of theoretical biology. 1987. Vol. 127, no. 3. P. 321-340.

53. Leuchtag H. R. Phase transitions and ion currents in a model ferroelectric channel unit / / Journal of theoretical biology. 1987. Vol. 127, no. 3. P. 341-359.

54. Bystrov V. S., Lakhno V. D., Molchanov M. Ferroelectric active models of ion channels in biomembranes // Journal of theoretical biology. 1994. Vol. 168, no. 4. P. 383-393.

55. Gordon A., Vugmeister B., Rabitz H. et al. A ferroelectric model for the generation and propagation of an action potential and its magnetic field stimulation // Ferroelectrics. 1999. Vol. 220, no. 1. P. 291-304.

56. Bystrov V. S., Bdikin I. K., Heredia A. et al. Piezoelectricity and Ferroelectricity in biomaterials: from proteins to self-assembled peptide nanotubes // Piezoelectric Nanomaterials for Biomedical Applications. 2012. P. 187-211.

57. Gruverman A., Rodriguez B. J., Kalinin S. V. Electromechanical behavior in biological systems at the nanoscale // Scanning Probe Microscopy. 2007. P. 615-633.

58. Liu Y., Zhang Y., Chow M.-J. et al. Biological ferroelectricity uncovered in aortic walls by piezoresponse force microscopy // Physical review letters. 2012. Vol. 108, no. 7. P. 078103.

59. Kalinin S. V., Rodriguez B. J., Shin J. et al. Bioelectromechanical imaging by scanning probe microscopy: Galvani's experiment at the nanoscale // Ultramicroscopy. 2006. Vol. 106, no. 4. P. 334-340.

60. Kalinin S. V., Jesse S., Rodriguez B. J. et al. Recent advances in electromechanical imaging on the nanometer scale: Polarization dynamics in ferroelectrics, biopolymers, and liquid imaging // Jpn. J. Appl. Phys. 2007. Vol. 46. P. 5674-5685.

61. Znamenskiy V. S., Green M. E. Quantum calculations on hydrogen bonds in certain water clusters show cooperative effects // Journal of chemical theory and computation. 2007. Vol. 3, no. 1. P. 103-114.

62. Riahi S., Roux В., Rowley C. N. QM/MM molecular dynamics simulations of the hydration of Mg (II) and Zn (II) ions // Canadian Journal of Chemistry. 2013. Vol. 91, no. 7. R 552-558.

63. Bystrov V. S. Компьютерное моделирование молекулярных структур. Биосегнетожлектричество: Пептидные нанотрубки. LAP LAMBERT Academic Publishing, Saarbruecken, 2013.

64. Kariev A. M., Green M. E. Quantum Calculations on Potassium Channel Selectivity and Gating // Biophysical Journal. 2009. Vol. 96, no. 3. P. 192a.

65. Bucher D., Rothlisberger U., Guidoni L., Carloni P. QM/MM Car-Parrinello molecular dynamics study of selectivity in a potassium channel // ABSTRACTS OF PAPERS OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY / AMER CHEMICAL SOC 1155 16TH ST, NW, WASHINGTON, DC 20036 USA. Vol. 228. 2004. P. U247-U247.

66. Papazian D. M., Shao X. M., Seoh S.-A. et al. Electrostatic interactions of S4 voltage sensor in shaker K< sup>+</sup> channel // Neuron. 1995. Vol. 14, no. 6. P. 1293-1301.

67. Sapronova A., Bystrov V., Green M. E. Ion channel gating and proton transport // Journal of Molecular Structure: THEOCHEM. 2003. Vol. 630, no. 1. P. 297-307.

68. Sapronova A., Bystrov V. S., Green M. E. Water, proton transfer, and hydrogen bonding in ion channel gating // Frontiers in Bioscience. 2003. Vol. 8. P. sl356-sl370.

69. Green M. E. A possible role for phosphate in complexing the arginines of S4 in voltage gated channels // Journal of theoretical biology. 2005. Vol. 233, no. 3. P. 337-341.

70. Pradhan P., Ghose R., Green M. E. Voltage gating and anions, especially phosphate: a model system // Biochirnica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. 2005. Vol. 1717, no. 2. P. 97-103.

71. Yu W., Lopes P. E., Roux В., MacKerell Jr A. D. Six-site polarizable model of water based on the classical Drude oscillator // The Journal of chemical physics. 2013. Vol. 138.

72. Whitfield T. W., Varrna S., Harder E. et al. Theoretical study of aqueous solvation of K+ comparing ab initio, polarizable, and fixed-charge models // Journal of chemical theory and computation. 2007. Vol. 3, no. 6. P. 2068-2082.

73. Chowdhary J., Harder E., Lopes P. E. et al. A Polarizable Force Field of Dipalmitoylphos-phatidylcholine Based on the Classical Drude Model for Molecular Dynamics Simulations of Lipids // The Journal of Physical Chemistry B. 2013. Vol. 117, no. 31. P. 9142-9160.

74. Yigzawe Т. M., Sadus R. J. Thermodynamic properties of liquid water from a polarizable intermolecular potential // The Journal of chemical physics. 2013. Vol. 138.

75. Hodgkin A., Katz B. The effect of sodium ions on the electrical activity of the giant axon of the squid // The Journal of Physiology. 1949. Vol. 108, no. 1. P. 37-77.

76. Hodgkin A., Huxley A. The components of membrane conductance in the giant axon of Loligo // The Journal of physiology. 1952. Vol. 116, no. 4. P. 473-496.

77. Cole K., Moore J. Ionic current measurements in the squid giant axon membrane // The Journal of general physiology. 1960. Vol. 44, no. 1. P. 123-167.

78. Cole K., Moore J. Potassium ion current in the squid giant axon: dynamic characteristic // Biophysical Journal. 1960. Vol. 1, no. 1. P. 1-14.

79. Antonov V., Chernysh A., Pasechnik V. h ;ip. Biophysics. Moscow: Vlados, 2003.

80. Ogden D. Microelectrode techniques: the Plymouth Workshop handbook. Company of Biologists, 1994.

81. Purves D. Neuroscience. Sinauer Associates, 2012.

82. Walz W. Patch-Clamp Analysis: Advanced Techniques. Neuromethods Series. Humana Press, 2007.

83. Brennecke R., Lindemann B. Theory of a membrane-voltage clamp with discontinuous feedback through a pulsed current clamp // Review of Scientific Instruments. 1974. Vol. 45, no. 2. P. 184-188.

84. Wilson W., Goldner M. Voltage clamping with a single microelectrode // Journal of neurobiology. 1975. Vol. 6, no. 4. P. 411-422.

85. Molleman A. Patch Clamping: An Introductory Guide to Patch Clamp Electrophysiology. Wiley, 2002.

86. Smith T. G., Lecar H., Redman S. J., Gage P. W. Voltage and patch clamping with micro-electrodes. American Physiological Society Washington, 1985.

87. Hamill O., Marty A., Neher E. et al. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches // Pflugers Archiv. 1981. Vol. 391, no. 2. P. 85-100.

88. Windhorst U., Johansson H. Modern Techniques in Neuroscience Research: 33 Tables. Springer, 1999.

89. Penner R. A practical guide to patch clamping // Single-channel recording. Springer, 1995. P. 3-30.

90. Zhao Y., Inayat S., Dikin D. et al. Patch clamp technique: Review of the current state of the art and potential contributions from nanoengineering // Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part N: Journal of Nanoengineering and Nanosystems. 2008. Vol. 222, no. 1. P. 1-11.

91. Fertig N., Blick R. H., Behrends J. C. Whole cell patch clamp recording performed on a planar glass chip // Biophysical journal. 2002. Vol. 82, no. 6. P. 3056-3062.

92. Fulton J. Biological Vision: A 21st Century Tutorial. Trafford, 2004.

93. Horn R., Marty A. Muscarinic activation of ionic currents measured by a new whole-cell recording method. // The Journal of General Physiology. 1988. Vol. 92, no. 2. P. 145-159.

94. Korn S., Horn R. Influence of sodium-calcium exchange on calcium current rundown and the duration of calcium-dependent chloride currents in pituitary cells, studied with whole cell and perforated patch recording. // The Journal of general physiology. 1989. Vol. 94, no. 5. P. 789-812.

95. Chad J., Kalman D., Armstrong D. The role of cyclic AMP-dependent phosphorylation in the maintenance and modulation of voltage-activated calcium channels. // Society of General Physiologists Series. 1987. Vol. 42. P. 167.

96. Becq F. Ionic channel rundown in excised membrane patches // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Biomembranes. 1996. Vol. 1286, no. 1. P. 53-63.

97. Tang X. D., Hoshi T. Rundown of the hyperpolarization-activated KAT1 channel involves slowing of the opening transitions regulated by phosphorylation // Biophysical journal. 1999. Vol. 76, no. 6. P. 3089-3098.

98. Belles B., Hescheler J., Trautwein W. et al. A possible physiological role of the Ca-dependent, protease calpain and its inhibitor calpastatin on the Ca current in guinea pig myocytes // Pflugers Archiv. 1988. Vol. 412, no. 5. P. 554-556.

99. Belles B., Malecot C., Hescheler J., Trautwein W. "Run-down" of the Ca current during long whole-cell recordings in guinea pig heart cells: role of phosphorylation and intracellular calcium // Pflugers Archiv. 1988. Vol. 411, no. 4. P. 353-360.

100. Bezanilla F., Caputo C., DiPolo R., Rojas H. Potassium conductance of the squid giant axon is modulated by ATP // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1986. Vol. 83, no. 8. P. 2743-2745.

101. Fernandez J., Fox A., Krasne S. Membrane patches and whole-cell membranes: a comparison of electrical properties in rat clonal pituitary (GH3) cells. // The Journal of physiology. 1984. Vol. 356, no. 1. P. 565-585.

102. Cepeda C., Colwell C. S., Itri J. N. et al. Dopaminergic modulation of NMDA-induced whole cell currents in neostriatal neurons in slices: contribution of calcium conductances // Journal of neurophysiology. 1998. Vol. 79, no. 1. P. 82-94.

103. Horn R., Korn S. J. Prevention of rundown in electrophysiological recording // Methods in enzymology. 1992. Vol. 207. P. 149-155.

104. Armstrong D., Eckert R. Voltage-activated calcium channels that must be phosphorylated to respond to membrane depolarization // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1987. Vol. 84, no. 8. P. 2518-2522.

105. Marty A., Neher E. Tight-seal whole-cell recording // Single-channel recording. Springer, 1995. P. 31-52.

106. Boulton A., Baker G., Walz W. Patch-Clamp Applications and Protocols. Humana Press Incorporated, 1995.

107. Rae J., Cooper K., Gates P., Watsky M. Low access resistance perforated patch recordings using amphotericin B // Journal of neuroscience methods. 1991. Vol. 37, no. 1. P. 15-26.

108. Korn S., Marty A., Connor J., Horn R. Perforated patch recording // Methods Neurosci. 1991. Vol. 4, no. 26. P. 264-273.

109. De Kruijff B., Demel R. Polyene antibiotic-sterol interactions in membranes of Acholeplasma laidlawii cells and lecithin liposomes. III. Molecular structure of the polyene antibiotic-cholesterol complexes // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Biomembranes. 1974. Vol. 339, no. 1. P. 57-70.

110. Akaike N., Harata N. Nystatin perforated patch recording and its applications to analyses of intracellular mechanisms // The Japanese journal of physiology. 1994. Vol. 44, no. 5. P. 433-473.

111. Zeidler U., Barth C., Stark G. Radiation-induced and free radical-mediated inactivation of ion channels formed by the polyene antibiotic amphotericin B in lipid membranes: effect of radical scavengers and single-channel analysis // International journal of radiation biology. 1995. Vol. 67, no. 2. P. 127-134.

112. Kyrozis A., Reichling D. B. Perforated-patch recording with gramicidin avoids artifactual changes in intracellular chloride concentration // Journal of neuroscience methods. 1995. Vol. 57, no. 1. P. 27-35.

113. Hladky S., Haydon D. Ion movements in gramicidin channels // Current topics in membranes and transport. 1984. Vol. 21. P. 327-372.

114. Fan J.-S., Palade P. Perforated patch recording with b-escin // Pflugers Archiv. 1998. Vol. 436, no. 6. P. 1021-1023.

115. Launikonis B. S., Stephenson D. G. Effects of b-escin and saponin on the transverse-tubular system and sarcoplasmic reticulum membranes of rat and toad skell muscle // Pflugers Archiv. 1999. Vol. 437, no. 6. P. 955-965.

116. Ishibashi H., Moorhouse A. J., Nabekura J. Perforated Whole-Cell Patch-Clamp Technique: A User's Guide // Patch Clamp Techniques. Springer, 2012. P. 71-83.

117. Gao J., Truhlar D. G. Quantum mechanical methods for enzyme kinetics // Annual Review of Physical Chemistry. 2002. Vol. 53, no. 1. P. 467-505.

118. Kamerlin S. C., Vicatos S., Dryga A., Warshel A. Coarse-grained (multiscale) simulations in studies of biophysical and chemical systems // Annual Review of Physical Chemistry. 2011. Vol. 62. P. 41-64.

119. Modi N., Winterhalter M., Kleinekathofer U. Computational modeling of ion transport through nanopores // Nanoscale. 2012. Vol. 4, no. 20. P. 6166-6180.

120. Corner J., Aksirnentiev A. Predicting the DNA sequence dependence of nanopore ion current using atomic-resolution Brownian dynamics // The Journal of Physical Chemistry C. 2012. Vol. 116, no. 5. P. 3376-3393.

121. Carr R., Comer J., Ginsberg M. D., Aksirnentiev A. Atoms-to-microns model for small solute transport through sticky nanochannels // Lab on a Chip. 2011. Vol. 11, no. 22. P. 3766-3773.

122. Levitt D. G. Modeling of ion channels // The Journal of general physiology. 1999. Vol. 113, no. 6. P. 789-794.

123. Mackay D., Berens P., Wilson K., Hagler A. Structure and dynamics of ion transport through gramicidin A // Biophysical journal. 1984. Vol. 46, no. 2. P. 229-248.

124. Kreusch A., Schulz G. E. Refined Structure of the Porin from Rhodopseudomonas blastica: Comparison with the Porin from Rhodobacter capsulatus // Journal of molecular biology. 1994. Vol. 243, no. 5. P. 891-905.

125. Schirmer T. General and specific porins from bacterial outer membranes // Journal of structural biology. 1998. Vol. 121, no. 2. P. 101-109.

126. Chang G., Spencer R. H., Lee A. T. et al. Structure of the MscL homolog from Mycobacterium tuberculosis: a gated mechanosensitive ion channel // Science. 1998. Vol. 282, no. 5397. P. 2220-2226.

127. Doyle D. A., Cabral J. M., Pfuetzner R. A. et al. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity // science. 1998. Vol. 280, no. 5360. P. 69-77.

128. Zhou Y., Morais-Cabral J. H., Kaufman A., MacKinnon R. Chemistry of ion coordination and hydration revealed by a K&plus; channel-Fab complex at 2.0 &angst; resolution // Nature. 2001. Vol. 414, no. 6859. P. 43-48.

129. Kholmurodov K. International Workshop: Molecular Simulation Studies in Material and Biological Sciences. Nova Publishers, 2007.

130. Allen M. P., Tildesley D. J. Computer simulation of liquids. Oxford university press, 1989.

131. Kholmogorov K. T., Altaisky M. V., Puzynin I. V. et al. Molecular Dynamics Methods for Simulation of Physical and Biological Processes / / Physics of Elementary Particles and Atomic Nuclei. 2003. Vol. 34, no. 2.

132. Shajtan K., Tereshkina K. Molecular dynamics of proteins and peptides. Moscow: Oikos, 2004. C. 245.

133. Poltorak O. Thermodynamics in physical chemistry. Moscow: Highest School, 1991. C. 319.

134. Nikolsky B. Physical chemistry. Theoretical and practical guide. St. P.: Chemistry, 1987. C. 353.

135. Koneshan S., Rasaiah J. Computer simulation studies of aqueous sodium chloride solutions at 298° K and 683° K // The Journal of Chemical Physics. 2000. Vol. 113, no. 18. P. 8125-8137.

136. Uchida H., Matsuoka M. Molecular dynamics simulation of solution structure and dynamics of aqueous sodium chloride solutions from dilute to supersaturated concentration / / Fluid Phase Equilibria. 2004. Vol. 219, no. 1. P. 49 - 54.

137. Koneshan S., Rasaiah J. C., Lynden-Bell R., Lee S. Solvent Structure, Dynamics, and Ion Mobility in Aqueous Solutions at 25° C // The Journal of Physical Chemistry B. 1998. Vol. 102, no. 21. P. 4193-4204.

138. Kaplan I. Introduction to the theory of intermolecular interactions. Moscow: Science, 1982. C. 312.

139. Verlet L. Computer "experiments "on classical fluids. I. Thermo dynamical properties of Lennard-Jones molecules // Physical review. 1967. Vol. 159, no. 1. P. 98.

140. MacKerell A. D., Bashford D., Bellott M. et al. All-atom empirical potential for molecular modeling and dynamics studies of proteins // The Journal of Physical Chemistry B. 1998. Vol. 102, no. 18. P. 3586-3616.

141. Kaminski G. A., Friesner R. A., Tirado-Rives J., Jorgensen W. L. Evaluation and reparametrization of the OPLS-AA force field for proteins via comparison with accurate quantum chemical calculations on peptides // The Journal of Physical Chemistry B. 2001. Vol. 105, no. 28. P. 6474-6487.

142. Jorgensen W. L., Maxwell D. S., Tirado-Rives J. Development and testing of the OPLS all-atom force field 011 conformational energetics and properties of organic liquids / / Journal of the American Chemical Society. 1996. Vol. 118, 110. 45. P. 11225-11236.

143. Cornell W. D., Cieplak P., Bayly C. I. et al. A second generation force field for the simulation of proteins, nucleic acids, and organic molecules // Journal of the American Chemical Society. 1995. Vol. 117, no. 19. P. 5179-5197.

144. Riniker S., Christ C. D., Hansen H. S. et al. Calculation of relative free energies for ligand-pro-tein binding, solvation, and conformational transitions using the GROMOS software // The Journal of Physical Chemistry B. 2011. Vol. 115, no. 46. P. 13570-13577.

145. Hermans J., Berendsen H. J., Van Gunsteren W. F., Postma J. P. A consistent empirical potential for water-protein interactions // Biopolymers. 1984. Vol. 23, no. 8. P. 1513-1518.

146. Klauda J. B., Venable R. M., Freites J. A. et al. Update of the CHARMM all-atom additive force field for lipids: validation on six lipid types // The journal of physical chemistry B. 2010. Vol. 114, no. 23. P. 7830-7843.

147. Liu Y., Chipot C., Shao X., Cai W. The effects of 7-dehydrocholesterol 011 the structural properties of membranes // Physical Biology. 2011. Vol. 8, 110. 5. P. 056005.

148. Daura X., Mark A. E., Van Gunsteren W. F. Parametrization of aliphatic CHn united atoms of GROMOS96 force field // Journal of Computational Chemistry. 1998. Vol. 19, no. 5. P. 535-547.

149. Marrink S. J., Risselada H. J., Yefimov S. et al. The MARTINI force field: coarse grained model for bioinolecular simulations // The Journal of Physical Chemistry B. 2007. Vol. Ill, no. 27. P. 7812-7824.

150. Davis R. S., Sunil Kumar P., Sperotto M. M., Laradji M. Predictions of Phase Separation in Three-Component Lipid Membranes by the MARTINI Force Field // The Journal of Physical Chemistry B. 2013. Vol. 117, no. 15. P. 4072-4080.

151. Shinoda W., DeVane R., Klein M. L. Zwitterionic lipid assemblies: molecular dynamics studies of monolayers, bilayers, and vesicles using a new coarse grain force field // The Journal of Physical Chemistry B. 2010. Vol. 114, no. 20. P. 6836-6849.

152. Tai K., Fowler P., Mokrab Y. et al. Molecular modeling and simulation studies of ion channel structures, dynamics and mechanisms // Methods in cell biology. 2008. Vol. 90. P. 233-265.

153. Arning K. Mathematical Modelling and Simulation of Ion Channels // Radon Institute for Computational and Applied Mathematics. 2009. P. 139-142.

154. Harder E., MacKerell A. D., Roux B. Many-Body Polarization Effects and the Membrane Dipole Potential // Journal of the American Chemical Society. 2009. Vol. 131, no. 8. P. 2760-2761.

155. Lamoureux G., Roux B. Modeling induced polarization with classical drude oscillators: Theory and molecular dynamics simulation algorithm // The Journal of chemical physics. 2003. Vol. 119. P. 3025.

156. Piquemal J.-P., Perera L., Cisneros G. A. et al. Towards accurate solvation dynamics of divalent cations in water using the polarizable amoeba force field: From energetics to structure // The Journal of chemical physics. 2006. Vol. 125, no. 5. P. 054511-054511.

157. Cisneros G. A., Piquemal J.-P., Darden T. A. Generalization of the Gaussian electrostatic model: Extension to arbitrary angular momentum, distributed multipoles, and speedup with reciprocal space methods // The Journal of chemical physics. 2006. Vol. 125. P. 184101-184112.

158. Narumi Т., Ohno Y., Okimoto N. et al. A 55 TFLOPS simulation of amyloid-forming peptides from yeast prion Sup35 with the special-purpose computer system MDGRAPE-3 // Proceedings of the 2006 ACM/IEEE conference on Supercomputing / ACM. 2006.

159. Kumar S., Huang C., Zheng G. et al. Scalable molecular dynamics with NAMD on the IBM Blue Gene/L system // IBM Journal of Research and Development. 2008. Vol. 52, no. 1.2. P. 177-188.

160. Shaw D. E., Deneroff M. M., Dror R. O. et al. Anton, a special-purpose machine for molecular dynamics simulation // Communications of the ACM. 2008. Vol. 51, no. 7. P. 91-97.

161. Dror R. O., Jensen M. 0., Borhani D. W., Shaw D. E. Exploring atomic resolution physiology on a femtosecond to millisecond timescale using molecular dynamics simulations // The Journal of general physiology. 2010. Vol. 135, no. 6. P. 555-562.

162. Pierce L. C., Salomon-Ferrer R., Augusto F. de Oliveira C. et al. Routine access to millisecond time scale events with accelerated molecular dynamics // Journal of Chemical Theory and Computation. 2012. Vol. 8, no. 9. P. 2997-3002.

163. Law R. J., Henchman R. H., McCaminon J. A. A gating mechanism proposed from a simulation of a human a 7 nicotinic acetylcholine receptor // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2005. Vol. 102, no. 19. P. 6813-6818.

164. Capener C. E., Shrivastava I. H., Ranatunga К. M. et al. Homology modeling and molecular dynamics simulation studies of an inward rectifier potassium channel // Biophysical Journal. 2000. Vol. 78, no. 6. P. 2929-2942.

165. Gaffney K., Chapman H. Imaging atomic structure and dynamics with ultrafast X-ray scattering // Science. 2007. Vol. 316, no. 5830. P. 1444-1448.

166. Balescu R. Equilibrium and Non-Equilibrium Statistical Mechanics. Wiley-Interscience publication. John Wiley & Sons, 1975. P. 742.

167. Evans L. An introduction to stochastic differential equations version 1.2 // Department of Mathematics UC Berkeley, in internet. 2002.

168. Степанов С. Стохастический мир // http://synset.com. 2011. Т. 376. С. 132.

169. Einstein А. Uber die von der molekularkinetischen Theorie der Wärme geforderte Bewegung von in ruhenden Flüssigkeiten suspendierten Teilchen // Annalen der physik. 1905. Vol. 322, no. 8. P. 549-560.

170. Turclienkov D. A., Turchenkov M. A. Analysis of simplifications of numerical schemes for Langevin equation, effect of variations in the correlation of augmentations / / Computer Research and Modeling. 2012. Vol. 4, no. 2.

171. Pusey P. N. Brownian Motion Goes Ballistic // Science. 2011. Vol. 332, no. 6031. P. 802-803.

172. Turq P., Lantehne F., Friedman H. L. Brownian dynamics: Its application to ionic solutions // The Journal of Chemical Physics. 1977. Vol. 66, no. 7. P. 3039-3044.

173. Gunsteren W., Berendsen H. Algorithms for brownian dynamics // Molecular Physics. 1982. Vol. 45, no. 3. P. 637-647.

174. March N., Tosi P. Introduction to Liquid State Physics. World Scientific, 2002.

175. Song C., Corry B. Ion conduction in ligand-gated ion channels: Brownian dynamics studies of four recent crystal structures // Biophysical journal. 2010. Vol. 98, no. 3. P. 404-411.

176. Krishnamurthy V., Chung S.-H. Large-scale dynamical models and estimation for permeation in biological membrane ion channels // Proceedings of the IEEE. 2007. Vol. 95, no. 5. P. 853-880.

177. Singer A., Schuss Z. Brownian simulations and unidirectional flux in diffusion // Physical Review E. 2005. Vol. 71, no. 2. P. 026115-026122.

178. Chung S.-H., Allen T. W., Hoyles M., Kuyucak S. Permeation of ions across the potassium channel: Brownian dynamics studies // Biophysical Journal. 1999. Vol. 77, no. 5. P. 2517-2533.

179. Li S. C., Hoyles M., Kuyucak S., Chung S.-H. Brownian dynamics study of ion transport in the vestibule of membrane channels // Biophysical journal. 1998. Vol. 74, no. 1. P. 37-47.

180. Barthel J., Bachhuber K., Buchner R., Hetzenauer H. Dielectric spectra of some common solvents in the microwave region. Water and lower alcohols // Chemical physics letters. 1990. Vol. 165, no. 4. P. 369-373.

181. Kimura Y., Ikegami A. Local dielectric properties around polar region of lipid bilayer membranes // The Journal of membrane biology. 1985. Vol. 85, no. 3. P. 225-231.

182. Plant A. L., Gueguetchkeri M., Yap W. Supported phospholipid/alkanethiol bioinimetic membranes: insulating properties // Biophysical journal. 1994. Vol. 67, no. 3.'P. 1126-1133.

183. Gillespie D., Boda D. The anomalous mole fraction effect in calcium channels: a measure of preferential selectivity // Biophysical journal. 2008. Vol. 95, no. 6. P. 2658-2672.

184. Schutz C. N., Warshel A. What are the dielectric "constants" of proteins and how to validate electrostatic models? // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. 2001. Vol. 44, no. 4. P. 400-417.

185. Im W., Roux B. Ion permeation and selectivity of OmpF porin: a theoretical study based on molecular dynamics, Brownian dynamics, and continuum electrodiffusion theory // Journal of molecular biology. 2002. Vol. 322, no. 4. P. 851-869.

186. Marreiro D., Saraniti M., Aboud S. Brownian dynamics simulation of charge transport in ion channels // Journal of Physics: Condensed Matter. 2007. Vol. 19, no. 21. P. 215203.

187. Ohshima H. Potential and Charge of a Hard Particle // Biophysical Chemistry of Biointerfaces. P. 1-46.

188. Fogolari F., Brigo A., Molinari H. The Poisson-Boltzmann equation for bioinolecular electrostatics: a tool for structural biology // Journal of Molecular Recognition. 2002. Vol. 15, no. 6. P. 377-392.

189. D'yachkov L. Analytical solution of the Poisson-Boltzmann equation in cases of spherical and axial symmetry // Technical physics letters. 2005. Vol. 31, no. 3. P. 204-207.

190. Liu X., Li H., Li R., Tian R. Analytical solutions of the nonlinear Poisson-Boltzmann equation in mixture of electrolytes // Surface Science. 2013. Vol. 607, no. 0. P. 197 - 202.

191. Schoch R. B., Han J., Renaud P. Transport phenomena in nanofluidics // Rev. Mod. Phys. 2008.-Jul. Vol. 80. P. 839-883.

192. O'Brien E. P., Dima R. I., Brooks B., Thirumalai D. Interactions between hydrophobic and ionic solutes in aqueous guanidinium chloride and urea solutions: lessons for protein denaturation mechanism // Journal of the American Chemical Society. 2007. Vol. 129, no. 23. P. 7346-7353.

193. Sabarinathan R., Aishwarya K., Sarani R. et al. Water-mediated ionic interactions in protein structures // Journal of biosciences. 2011. Vol. 36, no. 2. P. 253-263.

194. Maffeo C., Schopflin R., Brutzer H. et al. DNA-DNA Interactions in Tight Supercoils Are Described by a Small Effective Charge Density // Phys. Rev. Lett. 2010, —Oct. Vol. 105. P. 158101-158112.

195. Jogini V., Roux B. Electrostatics of the Intracellular Vestibule of K+ Channels // Journal of Molecular Biology. 2005. Vol. 354, no. 2. P. 272 - 288.

196. Corry B., Kuyucak S., Chung S.-H. Dielectric self-energy in Poisson-Boltzmann and Pois-son-Nernst-Planck models of ion channels // Biophysical journal. 2003. Vol. 84, no. 6. P. 3594-3606.

197. Noskov S. Y., Im W., Roux B. Ion Permeation through the «-Hemolysin Channel: Theoretical Studies Based on Brownian Dynamics and Poisson-Nernst-Plank Electrodiffusion Theory // Biophysical journal. 2004. Vol. 87, no. 4. P. 2299-2309.

198. Grabe M., Lecar H., Jan Y. N.. Jan L. Y. A quantitative assessment of models for voltage-dependent gating of ion channels // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2004. Vol. 101, no. 51. P. 17640-17645.

199. Roux B., Allen T., Berneche S., Im W. Theoretical and computational models of biological ion channels // Quarterly reviews of biophysics. 2004. Vol. 37, no. 01. P. 15-103.

200. Aguilella V. M., Queralt-Martin M., Aguilella-Arzo M., Alcaraz A. Insights on the permeability of wide protein channels: measurement and interprtion of ion selectivity // Integrative Biology. 2011. Vol. 3, no. 3. P. 159-172.

201. Baker N. A., Sept D., Joseph S. et al. Electrostatics of nanosystems: application to microtubules and the ribosoine // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2001. Vol. 98, no. 18. P. 10037-10041.

202. Rocchia W., Alexov E., Honig B. Extending the applicability of the nonlinear Poisson-Boltzmann equation: Multiple dielectric constants and multivalent ions // The Journal of Physical Chemistry B. 2001. Vol. 105, no. 28. P. 6507-6514.

203. Coalson R. D., Kurnikova M. G. Poisson-Nernst-Planck theory approach to the calculation of current through biological ion channels // NanoBioscience, IEEE Transactions on. 2005. Vol. 4, no. 1. P. 81-93.

204. Moy G., Corry B., Kuyucak S., Chung S.-H. Tests of Continuum Theories as Models of Ion Channels. I. Poisson- Boltzmann Theory versus Brownian Dynamics // Biophysical Journal. 2000. Vol. 78, no. 5. P. 2349-2363.

205. Kuyucak S., Bastug T. Physics of ion channels // Journal of biological physics. 2003. Vol. 29, no. 4. P. 429-446.

206. Gillespie D., Nonner W., Eisenberg R. S. Density functional theory of charged, hard-sphere fluids // Physical Review E. 2003. Vol. 68, no. 3. P. 031503.

207. Roth R. Fundamental measure theory for hard-sphere mixtures: a review // Journal of Physics: Condensed Matter. 2010. Vol. 22, no. 6. P. 063102.

208. Simakov N. A., Kurnikova M. G. Soft Wall Ion Channel in Continuum Representation with Application to Modeling Ion Currents in o-Hemolysin // The Journal of Physical Chemistry B. 2010. Vol. 114, no. 46. P. 15180-15190.

209. Koch W., Holthausen M. C. A Chemist's Guide to Density Functional Theory, 2nd Edition. Wiley-VCH, 2001.

210. Gonze X., Beuken J.-M., Caracas R. et al. First-principles computation of material properties: the ABINIT software project // Computational Materials Science. 2002. Vol. 25, no. 3. P. 478-492.

211. O'boyle N. M., Tenderholt A. L., Langner K. M. cclib: A library for package-independent computational chemistry algorithms // Journal of computational chemistry. 2008. Vol. 29, no. 5. P. 839-845.

212. Froimowitz M. HyperChem: a software package for computational chemistry and molecular modeling // Biotechniques. 1993. Vol. 14, no. 6. P. 1010-1013.

213. Castro A., Appel H., Oliveira M. et al. octopus: a tool for the application of time-dependent density functional theory // physica status solidi (b). 2006. Vol. 243, no. 11. P. 2465-2488.

214. Kohn W., Sham L. J. Self-Consistent Equations Including Exchange and Correlation Effects // Phys. Rev. 1965.-Nov. Vol. 140. P. 1133-1138.

215. Blatov V. A., Shevchenko A. P., Peresypkina E. B. Semi-empirical methods in quantum chemistry // Samara, Universe-group. 2005.

216. Sadlej J. Semi-empirical methods of quantum chemistry: CNDO, INDO, NDDO. Polish Scientific Publ, 1985.

217. Pople J. A., Beveridge D. L. Approximate molecular orbital theory. New York: McGraw-Hill, 1970. Vol. 30.

218. Aruldhas G. Quantum Mechanics 2Nd Ed. Prentice-Hall Of India Pvt, 2008.

219. Krogh-Jespersen K. The Intermediate Neglect of Differential Overlap (Indo) Model Hamil-tonian and Its Application to Certain Ground- and Excited- State Properties of Organic Molecules. New York: Graduate School of Arts and Science, 1976.

220. Anderson C. P. A Modification of the Intermediate Neglect of Differential Overlap Procedure for Interprtion of Photoelectron Spectra and the Photoelectron Spectra of Some Halogen Containing Compounds. University of Tennessee, 1973.

221. Bystrov V. S., Paramonova E. V., Bdikin I. K. et al. Molecular modeling of the piezoelectric effect in the ferroelectric polymer poly (vinylidene fluoride) (PVDF) // Journal of molecular modeling. 2013. P. 1-12.

222. Stewart J. Optimization of parameters for semiempirical methods V: Modification of NDDO approximations and application to 70 elements // Journal of Molecular Modeling. 2007. Vol. 13, no. 12. P. 1173-1213.

223. Hostas J., Rezac J., Hobza P. On the performance of the semiempirical quantum mechanical PM6 and PM7 methods for noncovalent interactions // Chemical Physics Letters. 2013.

224. Allen Т., Hoyles M., Kuyucak S., Chung S. Molecular and Brownian dynamics study of ion selectivity and conductivity in the potassium channel // Chemical physics letters. 1999. Vol. 313, no. 1. P. 358-365.

225. Бороновский С. Моделирование движения ионов в среде на основе оптимизированного компьютерного алгоритма и его применение для описания трансмембранных токов в белковых каналах. Дисс. к.ф.-м.н.; МГУ им. Ломоносова, 2010. С. 130.

226. Boda D., Valisko М., Eisenberg В. et al. The Effect of Protein Dielectric Coefficient on the Ionic Selectivity of a Calcium Channel //J. Chern. Phys. 2006. Vol. 125, no. 3. P. 034901-034912.

227. Silva J. R., Pan H., Wu D. et al. A Multiscale Model Linking Ion-channel Molecular Dynamics and Electrostatics to the Cardiac Action Potential // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009. Vol. 106, no. 27. P. 11102-11106.

228. Ng J. A., Vora Т., Krishnamurthy V., Chung S.-H. Estimating the Dielectric Constant of the Channel Protein and Pore // Eur. Biophys. J. 2008. Vol. 37, no. 2. P. 213-222.

229. Allen T. W., Andersen O., Roux B. On the Importance of Atomic Fluctuations, Protein Flexibility, and Solvent in Ion Permeation // J. Gen. Physiol. 2004. Vol. 124, no. 6. P. 679-690.

230. Berendsen H. J. C., Postma J. P. M., van Gunsteren W. F., Hermans J. Intermolecular Forces // Pullman, В., Ed.; Reidel Publishing Company: Dordrecht. 1981. P. 331-342.

231. Calderon R. O., Attema В., DeVries G. H. Lipid Composition of Neuronal Cell Bodies and Neurites from Cultured Dorsal Root Ganglia // Journal of Neurochemistry. 1995. Vol. 64, no. 1. P. 424-429.

232. Oliveira T. R., Lamy M. T. Structural properties of lipid reconstructs and lipid composition of normotensive and hypertensive rat vascular smooth muscle cell membranes. //' Brazilian journal of medical and biological research. 2009. — Sep. Vol. 42. P. 844-853.

233. Weglicki W. В., Owens K., Kennett F. F. et al. Preparation and properties of highly enriched cardiac sarcolemma from isolated adult myocytes. // Journal of Biological Chemistry. 1980. Vol. 255, no. 8. P. 3605-3609.

234. Owen J. S., Hutton R. A., Day R. C. et al. Platelet lipid composition and platelet aggregation in human liver disease. // Journal of Lipid Research. 1981. Vol. 22, no. 3. P. 423-30.

235. Phillips C. L., Anderson J. A., Glotzer S. C. Pseudo-random number generation for Brownian Dynamics and Dissipative Particle Dynamics simulations on GPU devices // Journal of Computational Physics. 2011. Vol. 230, no. 19. P. 7191-7201.

236. Жмуров А. А., Барсегов В. А. Эффективные генераторы псевдослучайных чисел при молекулярном моделировании на видеокартах // Компьютерные исследования и моделирование. 2011. Т. 3, № 3. С. 287-308.

237. Allen M. P., Tildesley D. J. Computer Simulation of Liquids. Oxford University Press, USA,

1989. — jun.

238. Ermak D. L., Buckholz H. Numerical integration of the Langevin equation: Monte Carlo simulation // Journal of Computational Physics. 1980.— Apr. Vol. 35, no. 2. P. 169-182.

239. Ciccotti G., Hoover W. Molecular-dynamics simulation of statistical-mechanical systems: Varenna on Lake Como, Villa Monastero, 23 July-2 August 1985. Proceedings of the International School of Physics "Enrico Fermi". North-Holland, 1986. P. 43-65.

240. Siili E., Mayers D. An Introduction to Numerical Analysis. Cambridge University Press, 2003.

241. Erdey-Griiz T. Transport phenomena in aqueous solutions. A Halsted Pr. book. Hilger, 1974. P. 512.

242. Yang Z.-Z., Li X. Ion Solvation in Water from Molecular Dynamics Simulation with the ABEEM/MM Force Field // The Journal of Physical Chemistry A. 2005. Vol. 109, no. 16. P. 3517-3520.

243. Obst S., Bradaczek H. Molecular Dynamics Study of the Structure and Dynamics of the Hydration Shell of Alkaline and Alkaline-Earth Ml Cations // The Journal of Physical Chemistry. 1996. Vol. 100, no. 39. P. 15677-15687.

244. Nightingale E. R. Phenoinenological Theory of Ion Solvation. Effective Radii of Hydrated Ions // The Journal of Physical Chemistry. 1959. Vol. 63, no. 9. P. 1381-1387.

245. Chen J. H., Adelman S. A. Macroscopic model for solvated ion dynamics // The Journal of Chemical Physics. 1980. Vol. 72, no. 4. P. 2819-2831.

246. Barthel J., Bachhuber K., Buchner R., Hetzenauer H. Dielectric spectra of some common solvents in the microwave region. Water and lower alcohols // Chemical Physics Letters.

1990. Vol. 165, no. 4. P. 369 - 373.

247. Bollinger J.-C., Yvernault T. Ionic solvation from conductivity data: Application and extension of the Chen-Adelman model // Journal of Solution Chemistry. 1985. Vol. 14. P. 605-619.

248. Lee S. H., Rasaiah J. C. Molecular dynamics simulation of ionic mobility. I. Alkali ml cations in water at 25° C // The Journal of Chemical Physics. 1994. Vol. 101, no. 8. P. 6964-6974.

249. Yuan-Hui L., Gregory S. Diffusion of ions in sea water and in deep-sea sediments // Geochirn-ica et Cosmochimica Acta. 1974. Vol. 38, no. 5. P. 703 - 714.

250. Mills R., Lobo V. Self-diffusion in electrolyte solutions: a critical examination of data compiled from the literature. Physical sciences data. Elsevier, 1989.

251. Chowdhuri S., Chandra A. Hydration structure and diffusion of ions in supercooled water: Ion size effects // The Journal of Chemical Physics. 2003. Vol. 118, no. 21. P. 9719-9725.

252. Jiao D., King C., Grossfield A. et al. Simulation of Ca2+ and Mg2+ Solvation Using Polar-izable Atomic Multipole Potential // The Journal of Physical Chemistry B. 2006. Vol. 110, no. 37. P. 18553-18559.

253. Amira S., Spangberg D., Probst M., Hermansson K. Molecular Dynamics Simulation of Fe2+(aq) and Fe3+(aq) // The Journal of Physical Chemistry B. 2004. Vol. 108, no. 1. P. 496-502.

254. Goldsack D. E., Franchetto R. The viscosity of concentrated electrolyte solutions. I. Concentration dependence at fixed temperature // Canadian Journal of Chemistry. 1977. Vol. 55, no. 6. P. 1062-1072.

255. Wang P., Anderko A. Computation of dielectric constants of solvent mixtures and electrolyte solutions // Fluid Phase Equilibria. 2001. Vol. 186, no. 1-2. P. 103 - 122.

256. Harris F. E., O'Konski С. T. Dielectric Properties of Aqueous Ionic Solutions at Microwave Frequencies // The Journal of Physical Chemistry. 1957. Vol. 61, no. 3. P. 310-319.

257. Hasted J. В., Ritson D. M., Collie С. H. Dielectric Properties of Aqueous Ionic Solutions. Parts I and II // The Journal of Chemical Physics. 1948. Vol. 16, no. 1. P. 1-21.

258. Wang J. H., Miller S. Tracer-diffusion in Liquids. II. The Self-diffusion as Sodium Ion in Aqueous Sodium Chloride Solutionsl // Journal of the American Chemical Society. 1952. Vol. 74, no. 6. P. 1611-1612.

259. Wang J. H. Tracer-diffusion in Liquids. III. The Self-diffusion of Chloride Ion in Aqueous Sodium Chloride Solutions // Journal of the American Chemical Society. 1952. Vol. 74, no. 6. P. 1612-1615.

260. Mills R. The Self-diffusion of Chloride Ion in Aqueous Alkali Chloride Solutions at 25° // The Journal of Physical Chemistry. 1957. Vol. 61, no. 12. P. 1631-1634.

261. Mills R., Adainson A. W. The Measurement of Self-diffusion in Electrolyte Solutionsl,2 // Journal of the American Chemical Society. 1955. Vol. 77, no. 13. P. 3454-3458. •

262. Friedman A. M., Kennedy J. W. The Self-diffusion Coefficients of Potassium, Cesium, Iodide and Chloride Ions in Aqueous Solutionsl // Journal of the American Chemical Society. 1955. Vol. 77, no. 17. P. 4499-4501.

263. Tanaka K., Nomura M. Measurements of tracer diffusion coefficients of lithium ions, chloride ions and water in aqueous lithium chloride solutions //J. Chem. Soc., Faraday Trans. 1. 1987. Vol. 83. P. 1779-1782.

264. Wang J. H. Tracer-diffusion in Liquids. IV. Self-diffusion of Calcium Ion and Chloride Ion in Aqueous Calcium Chloride Solutions // Journal of the American Chemical Society. 1953. Vol. 75, no. 7. P. 1769-1770.

265. Lyons P. A., Riley J. F. Diffusion Coefficients for Aqueous Solutions of Calcium Chloride and Cesium Chloride at 25° // Journal of the American Chemical Society. 1954. Vol. 76, no. 20. P. 5216-5220.

266. Lee S. H., Rasaiah J. C. Molecular Dynamics Simulation of Ion Mobility. 2. Alkali Metal and Halide Ions Using the SPC/E Model for Water at 25 °C // The Journal of Physical Chemistry. 1996. Vol. 100, no. 4. P. 1420-1425.

267. Покровский В., Коротько Г. Физиология человека. Москва, «Медицина», 2003. С. 656.

268. Schmidt R., Thews G. Human Physiology. Springer-Verlag, 1989.

269. Squire L. Fundamental Neuroscience. Academic Press, 2003.

270. Calderon R. O., Attema В., DeVries G. H. Lipid Composition of Neuronal Cell Bodies and Neurites from Cultured Dorsal Root Ganglia // Journal of Neurochemistry. 1995. Vol. 64, no. 1. P. 424-429.

271. Schoch R. В., Han J., Renaud P. Transport phenomena in nanofluidics // Rev. Mod. Phys. 2008.-Jul. Vol. 80. P. 839-883.

272. Салем P. Теория двойного слоя. Физматлит, 2003.

273. Савицкая Т. А., А. К. Д., А. Ш. Т. Коллоидная химия: строение двойного электрического слоя, получение и устойчивость дисперсных систем. БГУ, 2011.

274. Schoch R. В., Han J., Renaud P. Transport phenomena in nanofluidics // Rev. Mod. Phys. 2008.-Jul. Vol. 80. P. 839-883.

275. Рубин А. Биофизика: Биофизика клеточных процессов. Высшая Школа, 1987.

276. Akaike N., Kaneda М. Glycine-gated chloride current in acutely isolated rat hypothalamic neurons // Journal of Neurophysiology. 1989. Vol. 62, no. 6. P. 1400-1409.

277. Cunningham E. On the velocity of steady fall of spherical particles through fluid medium // Royal Society of London. 1910. Vol. 83. P. 357-365.

278. Resibois P., Leener d. Classical kinetic theory of fluids. A Wiley-Interscience publications. Wiley, 1977.

279. Espanol P., Zuniga I. Force autocorrelation function in Brownian motion theory // The Journal of Chemical Physics. 1993. Vol. 98, no. 1. P. 574-580.

280. Mazur P., Oppenheim I. Molecular theory of Brownian motion // Physica. 1970. Vol. 50, no. 2. P. 241 - 258.

281. Kirkwood J. G. The Statistical Mechanical Theory of Transport Processes I. General Theory // The Journal of Chemical Physics. 1946. Vol. 14, no. 3. P. 180-201.

282. Balucani U., Zoppi M. Dynamics of the Liquid State. Oxford Series on Neutron Scattering in Condensed Matter. Clarendon Press, 1994.

283. Koneshan S., Lynden-Bell R. M., Rasaiah J. C. Friction Coefficients of Ions in Aqueous Solution at 25°C // Journal of the American Chemical Society. 1998. Vol. 120, no. 46. P. 12041-12050.

284. Yuan-Hui L., Gregory S. Diffusion of ions in sea water and in deep-sea sediments // Geochim-ica et Cosmochimica Acta. 1974. Vol. 38, no. 5. P. 703 - 714.

285. Longsworth L. G. Diffusion Measurements, at 25° C, of Aqueous Solutions of Amino Acids, Peptides and Sugars // Journal of the American Chemical Society. 1953. Vol. 75, no. 22. P. 5705-5709.

286. Зиганшин А. У. АТФ: новая роль для старого знакомого // Химия и жизнь. 2003. № 12. С. 18-21.

287. Khakh В. S., Bumstock G. The Double Life of ATP in Humans // Scientific American. 2009. P. 84-92.

288. Fredholm В. В., Abbracchio M. P., Burnstock G. et al. Nomenclature and classification of purinoceptors. // Pharmacological Reviews. 1994. Vol. 46, no. 2. P. 143-156.

289. Иванов А. А., Баскнн И. И., Зефиров Н. С. Молекулярное моделирование аденозиновых рецепторов // Вестник Московского университета. Химия. 2002. Т. 43, № 4. С. 231-236.

290. Khakh В. S. Molecular physiology of Р2Х receptors and ATP signalling at synapses // Nature reviews. Neuroscience. 2001. Vol. 2. P. 165-174.

291. North R. A. Molecular Physiology of P2X Receptors // Physiological Reviews. 2002. Vol. 82, no. 4. P. 1013-1067.

292. Mio K., Ogura T. Reconstruction of the P2X(2) Receptor Reveals a Vase-shaped Structure with Lateral Tunnels Above the Membrane // Structure. 2009. Vol. 17, no. 2. P. 266-275.

293. Kawate Т., Michel J. C., Birdsong W. Т., Gouaux E. Crystal structure of the ATP-gated P2X(4) ion channel in the closed state // Nature. 2009. Vol. 460. P. 592-598.

294. Eickhorst A. N., Berson A., Cockayne D. et al. Control of P2X2 Channel Permeability by the Cytosolic Domain // The Journal of General Physiology. 2002. Vol. 120, no. 2. P. 119-131.

295. Khakh B. S., Egan Т. M. Contribution of Transmembrane Regions to ATP-gated P2X2 Channel Permeability Dynamics // Journal of Biological Chemistry. 2005. Vol. 280, no. 7. P. 6118-6129.

296. Barrera N. P., Ormond S. J., Henderson R. M. et al. Atomic Force Microscopy Imaging Demonstrates that P2X2 Receptors Are Trimers but That P2X6 Receptor Subunits Do Not Oligomerize // Journal of Biological Chemistry. 2005. Vol. 280, no. 11. P. 10759-10765.

297. Masin M. Identification and Characterization of the Molecular Complex Formed by the P2X2 Receptor Subunit and the Adapter Protein Fe65 in Rat Brain. 2006.

298. Li M., Kawate Т., Silberberg S. D. Pore-opening mechanism in trimeric P2X receptor channels. // Nature communications. 2010. Vol. 1. P. 44.

299. Jiang L.-H., Rassendren F., Spelta V. et al. Amino Acid Residues Involved in Gating Identified in the First Membrane-spanning Domain of the Rat P2X2 Receptor // Journal of Biological Chemistry. 2001. Vol. 276, no. 18. P. 14902-14908.

300. Hattori M., Gouaux E. Molecular Mechanism of ATP Binding and Ion Channel Activation in P2X Receptors // Nature. 2012. Vol. 485, no. 7397. P. 207-212.

301. Jiang L.-H., Baldwin J. M., Roger S., Baldwin S. A. Insights into the Molecular Mechanisms Underlying Mammalian P2X7 Receptor Functions and Contributions in Diseases, Revealed by Structural Modeling and Single Nucleotide Polymorphisms // Front. Pharmacol. 2013. Vol. 4. P. 1-17.

302. Evans R. Single Channel Properties of ATP-gated Cation Channels (P2X Receptors) Het-erologously Expressed in Chinese Hamster Ovary Cells // Neurosci. Lett. 1996. Vol. 212, no. 3. P. 212-214.

303. Priel A., Silberberg S. D. Mechanism of Ivermectin Facilitation of Human P2X4 Receptor Channels //J. Gen. Physiol. 2004. Vol. 123, no. 3. P. 281-293.

304. Cario-Toumaniantz C., Loirand G., Ferrier L., Pacaud P. Non-genomic Inhibition of Human P2X7 Purinoceptor by 17b-oestradiol //J. Physiol. 1998. Vol. 508, no. 3. P. 659-666.

305. Wong A. Y., Burnstock G., Gibb A. J. Single Channel Properties of P2X ATP Rceptors in Outside-out Patches from Rat Hippocampal Granule Cells // J. Physiol. 2000. Vol. 527, no. 3. P. 529-547.

306. Burrage K., Lenane I., Lythe G. Numerical Methods for Second-Order Stochastic Differential Equations // SIAM Journal on Scientific Computing. 2007. Vol. 29, no. 1. P. 245-264.