Молекулярно-эпидемиологическая и генетическая характеристика региональной популяции вируса клещевого энцефалита Восточной Сибири тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.30, кандидат биологических наук Верхозина, Марина Михайловна

• Верхозина, Марина Михайловна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Верхозина, Марина Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.С. 5

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1. ВОПРОСЫ ЭКОЛОГИИ ВИРУСА КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА.

ЭКОЛОГИЯ ВИРУСА В ПРИРОДНЫХ ОЧАГАХ ВОСТОЧНОЙ

СИБИРИ.С. 12

ГЛАВА 2. АНТИГЕННЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ВИРУСА

КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА.С.32

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.С.55

3.1. Материалы.С.55

3.2. Методы.С.59

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ АНТИГЕННЫХ СВОЙСТВ ШТАММОВ ВИРУСА

КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА ВЫДЕЛЕННЫХ ОТ

РАЗЛИЧНЫХ ХОЗЯЕВ.С.77

ГЛАВА 5. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ШТАММОВ ВИРУСА

КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА.С.91

ГЛАВА 6. ГЕНОТИПИЧЕСКАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ ШТАММОВ,

ВЫЯВЛЯЕМАЯ С ПОМОЩЬЮ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ЗОНДОВ И АНАЛИЗА ГОМОЛОГИИ НУКЛЕОТИДНЫХ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ ВИРУСНЫХ РНК.С. 100

ГЛАВА 7. МОЛЕКУЛЯРНАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВИРУСА КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА НА ТЕРРИТОРИИ ВОСТОЧНОЙ СИБИРИ.С. 123

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-эпидемиологическая и генетическая характеристика региональной популяции вируса клещевого энцефалита Восточной Сибири»

Среди природно-очаговых инфекций Восточной Сибири клещевой энцефалит по широте распространения и тяжести заболевания занимает первое место. В последние годы в ряде восточно-сибирских областей наблюдается рост заболеваемости КЭ, превышающий показатели по Российской Федерации в несколько раз [47]. В связи с этим комплексное изучение вируса КЭ представляется первостепенной задачей для понимания сущности эпидемического процесса этой инфекции.

Анализ тяжести клинического течения и летальности в совокупности с новыми данными о детальной этиологической структуре заболевания в разных участках ареала подтверждают мнение о том, что клещевой энцефалит в Восточной Сибири не идентичен этой инфекции на Дальнем Востоке и имеет собственную специфику [46].

Проведенные ранее исследования популяции вируса КЭ в природных очагах Восточно-Сибирского региона свидетельствуют о формировании здесь гетерогенной по биологическим и антигенным свойствам вирусной популяции [49, 119]. За годы изучения КЭ на территории Восточной Сибири доказано, что своеобразие эпидемической ситуации в данном регионе определяется наличием циркуляции в природных очагах антигенного варианта вируса КЭ Айна\1448, которая сочетается с циркуляцией дальневосточного подтипа вируса КЭ [62,24].

К настоящему времени получены данные о существовании пяти антигенных вариантов вируса КЭ на территории России: дальневосточного, западного, Вергина, восточно-сибирского и урало-сибирского. Так как среди изученных ранее штаммов вируса КЭ, выделенных на территории Восточной Сибири, обнаруживались изоляты, которые не были отнесены ни к восточносибирскому, ни к дальневосточному антигенному подтипу, представляло интерес получить более полную информацию об антигенной характеристике региональной популяции вируса КЭ.

Учитывая, что при всей важности регистрации антигенных свойств вирусов с помощью серологических тестов, антигенные свойства закодированы в геномах, решено было изучить штаммы вируса КЭ, циркулирующие в Восточной Сибири, с помощью фенотипических маркеров.

В последние годы, благодаря работам по определению нуклеотидных последовательностей РНК вируса КЭ [167, 180, 178, 179, 162, 163], получило развитие новое молекулярно-эпидемиологическое направление в исследованиях вируса КЭ и членов его антигенного комплекса. С помощью метода МГНК с применением олигонуклеотадных зондов была изучена обширная коллекция штаммов вируса КЭ, изолированных в различных частях ареала от Приморья до западных границ бывшего СССР [49, 80, 103, 58,108]. Все проанализированные штаммы были разделены на 6 генетических вариантов в зависимости от способности гибридизоваться с зондами, комплементарными тем или иным последовательностям нуклеотидов РНК штаммов Софьин и Найдорф. Данные о выраженной генетической вариабельности штаммов вируса КЭ, выделенных в разных регионах России, послужили основанием для выявления генетической характеристики восточно-сибирских ИЗО.! ЯГО в.

Классификация по генетическим вариантам характеризует степень родства изученных штаммов по отношению к двум прототипным вирусам Софьин и Найдорф, но не дает возможности оценить особенности их собственной генетической структуры. Для получения более полной информации в этом отношении нами были предприняты исследования по определению нуклеотидных последовательностей фрагментов геномов ряда штаммов вируса КЭ, выделенных в Восточной Сибири. Однако трудоемкость и дороговизна использованных методов делают проблематичным исследование достаточно представительного количества штаммов.

В Институте эпидемиологии и микробиологии ВСНЦ СО РАМН были определены нуклеотидные последовательности около 30 штаммов вируса КЭ из различных регионов страны, что позволило оценить их гомологию и установить 6 генетических типов вируса [53,30,48]. С помощью анализа гомологии геномов штаммов вируса КЭ, относящихся к разным генотипам, были отобраны специфические геномные структуры и на их базе сконструированы генотипспецифические зонды. Для проведения молекулярно-эпидемиологического анализа распространения различных генотипов вируса КЭ на территории Восточной Сибири, которые, возможно, играют определенную роль в формировании разнообразных проявлений КЭ, нами было осуществлено типирование восточно-сибирских изолятов с помощью генотипспецифических зондов.

Известно, что штаммы вируса КЭ циркулируют в непрерывной эпизоотической цепи, в которой переносчики и прокормипгели выступают в качестве основных факторов селекции вируса [75, 32, 33, 128]. Непрерывные экологические связи с клещами и прокормителями определяют строение вирусных популяций и влияют на движение генетического материала [130, 14, 83,87]. Для нас представляло интерес выяснить роль иксодовых клещей и теплокровных животных в селекции различных генетических типов вируса КЭ, в связи с чем для исследования были выбраны штаммы, изолированные из разных источников.

Цель работы - изучение генетической и молекулярно-эпи демиологич еской характеристики природной популяции вируса клещевого энцефалита на территории Восточной Сибири.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

1. Провести изучение антигенной характеристики штаммов вируса КЭ, выделенных из разных источников на территории Восточной Сибири.

2. Изучить фенотипические свойства штаммов вируса КЭ, выделенных из разных источников, по набору генетических маркеров и провести их сравнительный анализ.

3. Изучить межштаммовые различия вируса КЭ с помощью олигонуклеотидных зондов, комплементарных тем или иным последовательностям нуклеотидов РНК штаммов Софьин и Найдорф.

4. Расшифровать нуклеотидные последовательности определенных фрагментов генома некоторых штаммов вируса КЭ, выделенных в Восточной Сибири.

5. Получить данные по молекулярно-генетичеекой характеристике штаммов вируса КЭ с помощью генотипспецифических зондов.

6. Сопоставить результаты антигенного анализа, молекулярной гибридизации и секвенирования.

7. Провести молекулярно-эпидемиологический анализ штаммов вируса КЭ, изолированных из разных источников на территории Восточной Сибири.

Научная новизна

1. Впервые получены и сопоставлены данные об антигенной и генетической характеристике региональной популяции вируса КЭ. Установлено, что кроме штаммов дальневосточного и урало-сибирского подтипов на территории Восточной Сибири циркулируют штаммы западного подтипа и встречаются штаммы, отличающиеся по генетической характеристике от вьпнеперечисленных (штаммы 886-84 и 178-79).

2. Определены нуклеотидные последовательности фрагментов геномов восьми оригинальных штаммов вируса КЭ, выделенных на территории Восточной Сибири, данные о первичной структуре которых еще не были известны.

3. Впервые проведено генотипирование штаммов вируса КЭ, выделенных на территории Восточной Сибири, с использованием нового методического подхода - гибридизации с генотипспецифическими зондами.

Практическая ценность

1. На основании анализа гомологии геномов штаммов вируса КЭ нуклеотидные последовательности фрагментов РНК трех штаммов депонированы в международный компьютерный банк данных (GenBank. США).

2. Полученные данные о высоком уровне гомологии генома штамма 886-84 с представителями разных генотипов и выраженной антигенной связи с разными серотипами вируса КЭ позволяют выдвинуть этот штамм в качестве кандидата для разработки эффективных профилактических и диагностических препаратов.

3. Материалы исследований используются в учебном процессе при подготовке студентов - биологов в Иркутском Государственном университете и врачей в Иркутском Государственном институте усовершенствования врачей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На территории Восточной Сибири циркулирует популяция вируса КЭ, гетерогенная по антигенным и генетическим свойствам.

2. На основании анализа гомологии нуклеотидных последовательностей штаммов вируса КЭ установлено, что на территории Восточной Сибири циркулируют штаммы урало-сибирского и западного подтипов и встречаются штаммы, отличающиеся по генетической характеристике от вышеперечисленных (178-79 и 886-84).

3. Молекулярно-эпидемиологическое исследование географического распространения генотипов вируса КЭ на территории Восточной Сибири выявило 5 генотипов вируса КЭ, что является показателем уникальности географического района с точки зрения гетерогенности природной популяции этого вируса.

Апробация работы

Основные материалы работы были доложены и обсуждены:

1. На Всесоюзном симпозиуме «Современные проблемы диагностики и профилактики клещевого энцефалита» (Иркутск, 1990);

2. На региональной ассамблее «Здоровье населения Восточной Сибири» (Иркутск, 1995);

3. На Международной научной конференции «Вирусные, риккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами» (Иркутск, 1996);

4. На научной конференции « Природно-очаговые болезни человека» (Омск, 1996);

5. На юбилейной научно-практической Международной конференции, посвященной 10-летию образования Прибайкальского национального парка (Иркутск, 1996);

6. На VII Съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 1997);

7. На научной конференции «Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера» (Новосибирск, 1998);

8. На Всероссийской научно-практической конференции «Природно-очаговые инфекции в России: современная эпидемиология, диагностика, тактика защиты населения» (Омск, 1998).

11

9. На научной конференции " Current topics of infectious diseases"(Ulaanbaatar, 1999)

Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Верхозина, Марина Михайловна

Выводы

1. Установлена выраженная вариабельность штаммов вируса КЭ, изолированных из разных источников в Восточной Сибири, по антигенным и фенотипическим свойствам, определяемым с помощью генетических маркеров.

2. С помощью кДНК- и дезоксиолигонуклеотидных зондов, комплементарных геному вируса КЭ, штамм Софьин (Дальний Восток) и зондов, специфичных для европейского штамма Найдорф, показано распространение генетических вариантов на территории Восточной Сибири, где доминирующим является Ш геновариант и встречаются штаммы I, II. I V и VI генетических вариантов,

3. Впервые с помощью ПЦР и секвенирования установлена циркуляция на исследуемой территории штаммов вируса КЭ генотипа 2 (западный подтип), а также оригинальных штаммов генотипов 4 (штамм 178/79) и 5 (штамм 886-84).

4. На основании генетического типирования изолятов из разных районов Восточной Сибири с применением генотипспецифических зондов показано, что на большей части региона доминирующим генотипом вируса КЭ является генотип 3 (прототипный штамм Лесопарк-11, урало-сибирский подтип).

5. Установлено, что штаммы генотипа 1 вируса КЭ (прототипный штамм Софьин, Дальний Восток) встречаются преимущественно в очагах таежного типа Восточно-Сибирского региона, а штаммы генотипов 2, 4 и 5 обнаруживаются в очагах зкотонного типа.

6. Не отмечено селективной роли определенных видов теплокровных и членистоногих в распространении тех или иных генотипов вируса КЭ на территории Восточной Сибири.

7. Высокий уровень гомологии генома штамма 886-84 вируса КЭ с представителями разных генотипов и выраженная антигенная связь с разными серотипами вируса КЭ позволяют выдвинуть этот штамм в

Заключение

Клещевой энцефалит - одна из актуальнейших проблем инфекционной патологии на большей части территории Сибири. Среди природно-очаговых инфекций Восточной Сибири клещевой энцефалит по широт е распространения и тяжести заболевания занимает первое место.

Проведенные ранее исследования показали, что в очагах ВосточноСибирского региона существует гетерогенная по биологическим и антигенным свойствам вирусная популяция. Здесь была установлена циркуляция штаммов восточно-сибирского серотипа (Айна/1448) и дальневосточного серотипа (Софьин), а кроме того обнаружены штаммы с промежуточной антигенной характеристикой. Отмечалась связь различных серотипов с этиологией разных форм КЭ. Современное неблагоприятное развитие эпидемиологической обстановки по КЭ выдвигает на первый план задачу комплексного изучения свойств возбудителя, определяющих гетерогенность популяции по антигенным и биологическим свойствам.

В последние годы появилась возможность получения объективной оценки штамм о вой вариабельности вируса КЭ с применением молекулярно-биологических методов исследования, позволяющих сравнивать уровни гомологии геномов или их фрагментов у достаточно представительного числа вирусных изолятов. Прикладной аспект такой работы выражается в возможности оценки как общих, так и частных проявлений распространения генетических типов вируса КЭ в природе и расшифровки их эпидемиологических проявлений в той или иной конкретной ситуации, что предопределило выбор направления наших исследований.

Для решения основной задачи работы - изучения генетической и молекулярно-эпидемиологической характеристики природной популяции вируса КЭ Восточной Сибири - было использовано 72 изолята, выделенных от больных КЭ людей, разных видов переносчиков и прокормителей. Все штаммы, изолированные в Восточной Сибири, предварительно прошли не более 4-х пассажей через мозг белых мышей и 3-х кратное клонирование через культуру клеток СПЭВ.

Исходя из того, что на сегодняшний день установлено существование пяти антигенных подтипов вируса КЭ на территории России (дальневосточного, западного, Вергина, восточно-сибирского и урало-сибирского)» представляло интерес получить более полную информацию об антигенной структуре региональной вирусной популяции. Для этого штаммы, изолированные на территории Восточной Сибири, были изучены с помощью традиционных серологических методов - РДПА и РН.

В результате иммунотжшрования в РДПА с использованием перекрестно-адсорбированных сывороток, установлено, что изученные штаммы вариабельны по антигенной характеристике. Помимо представителей одного антигенного подтипа (дальневосточного), выявляются штаммы, прявляющие антигенное сходство с несколькими антигенными подтипами (восточно-сибирским и урало-сибирским, западным и урало-сибирским, западным и дальневосточным).

Данные о тонировании с помощью РН показали, что четкой дифференциации штаммов также не удается достигнуть, т.к. большинство из них нейтрализуются в одинаковой степени одновременно несколькими сыворотками. Прослеживается разница в нейтрализации изучаемых штаммов сыворотками к прототишшм штаммам (Айна/1448, Софьин, Лесопарк-11, 256 и Вергина) по сравнению с сыворотками к вирусам комплекса КЭ (ШЭО, Негиши и КЛБ) - последние обладают менее выраженным нейтрализующим действием. От теплокровных чаще выделяются промежуточные варианты антигенных подтипов вируса КЭ, тогда как штаммы, изолированные от клещей, более однородны по своей антигенной характеристике. Селекции определенных антигенных вариантов в организме различных хозяев не отмечено.

Поскольку в силу близкого антигенного родства между разными антигенными подтипами не удается добиться четкой дифференциации изучаемых штаммов, следующим этапом нашей работы стало изучение генетических признаков с помощью фенотипических маркеров S, rct42 и Т50. Проведенные исследования показали, что популяция вируса КЭ, циркулирующего на территории Восточной Сибири, является гетерогенной по этим признакам. При изучении бляшкообразующей способности выявлено, что штаммы, проявляющие родственную связь с несколькими антигенными подтипами, имели гетерогенный по размеру бляшек состав, тогда как штаммы, отнесенные по результатам РДПА к дальневосточному антигенному подтипу, были более однородны по S-признаку.

Генотипические особенности штаммов, выделенных от теплокровных, исследовали в сопоставлении со штаммами, выделенными от иксодовых клещей. Среди обеих групп выявлены изоляты, способные формировать бляшки различного размера, однако более выраженная гетерогенность по S-признаку обнаруживалась у штаммов, выделенных от теплокровных.

Изучение генетических маркеров rct42 и Т50 показало, что штаммы, выделенные из разных источников, также неоднородны по этим признакам, однако изоляты от теплокровных проявляют несколько большую устойчивость к прогреванию при 50° С при одновременном снижении репродукции вируса при 42° С, по сравнению с группой "клещевых" штаммов, которые проявили способность к репродукции в более широком температурном диапазоне наряду с проявлением термолабильности.

Учитывая, что проявление фенотипических признаков может быть обусловлено не только наследственными, но и случайными изменениями данного признака, дальнейшее исследование штаммов вируса КЭ проводилось с помощью молекулярно-генетических методов. При изучении генетической характеристики исследуемых штаммов в реакции МГНК были использованы кДНК и дезоксиолигонуклеотидные зонды, комплементарные различным районам генома дальневосточного подтипа вируса КЭ (штамм Софьин) и западного подтипа (штамм Найдорф). В соответствии с установленными критериями дифференциации на 6 генетических вариантов было выявлено, что весь непрерывный ареал вируса КЭ на территории Восточной Сибири включает варианты вируса, как гомологичные дальневосточному штамму Софьин (I геновариант), так и отличающиеся от него (И, Ш, IV и VI геноварианты), причем доминирующим является III генетический вариант, соответствующий по результатам антигенной дифференциации урало-сибирскому - восточносибирскому подтипам, а субдоминирующим - VI геновариант, обладающий некоторыми геномными последовательностями, характерными для европейского штамма Найдорф. Группа штаммов, изолированных от иксодовых клещей, является более гетерогенной по молекулярно-генетической характеристике. В то же время большинство штаммов VI геноварианта выделено от теплокровных, причем разница эта по сравнению с группой «клещевых» штаммов достаточно выраженна (Р< 0,01), что свидетельствует об определенной роли теплокровных в селекции штаммов VI геноварианта на изучаемой территории.

Поскольку межштаммовая гетерогенность вируса КЭ в данном исследовании характеризовалась относительно двух прототипных штаммов (Софьин и Найдорф), что не давало возможности установить молекулярные основы различий исследуемых штаммов, необходимо было получить более полную генетическую характеристику изолятов. Сравнительный компьютерный анализ первичных структур фрагментов РНК 35 штаммов вируса КЭ, проведенный ранее, позволил выделить 6 генотипов. С помощь ПЦР и секвенирования нами была исследована генетическая характеристика 8 изолятов из Восточной Сибири. При оценке уровней гомологии фрагментов гена Е этих штаммов установлено, что на территории Восточной Сибири циркулируют штаммы четырех генотипов. Один штамм был отнесен к генотипу 2, прототипом которого является штамм Найдорф, пять штаммов - к генотипу 3 (прототипный штамм Лесопарк-11) и два штамма (178-79 и 886-84) явились самостоятельными представителями генотипов 4 и 5.

Обнаружение штамма генотипа 2 среди изученных изолятов заслуживает особого внимания, т.к. этот факт является подтверждением циркуляции в очагах Восточной Сибири штаммов западного подтипа, чего ранее не отмечалось. Кроме того, выделение штаммов 178-79 и 886-54 в самостоятельные генотипы свидетельствует о высокой генетической неоднородности исследуемой популяции вируса КЭ.

Возможно, штамм 886-84 может представлять интерес не только в теоретическом, но и практическом плане, т.к. его характеристика соответствует одному из важных условий, выдвигаемых при выборе "кандидатов" для производства вакцины или диагностикумов, а именно, отличается высоким уровнем сродства одновременно ко всем генотипам и серотипам вируса КЭ.

При сравнении нуклеотидных последовательностей РНК штаммов вируса КЭ и других членов его антигенного комплекса подтвердились полученные ранее данные о сопоставимости отличий некоторых из них на уровне межвидовых вариаций.

Для проведения генетического типирования, позволяющего выявить молекулярные основы гетерогенности более представительного количества штаммов, были созданы генотипспеиифические синтетические дезоксиолигонуклеотвдные зонды. Основой для их получения послужил анализ гомологии нуклеотидных последовательностей 35 штаммов 6 генотипов вируса КЭ. Были выбраны оптимальные структуры, позволившие при дальнейшем молекулярном зондировании выявить генетические типы вируса. С помощью этих зондов нами была типирована выборка численностью 60 штаммов, изолированных в различных очагах КЭ Восточной Сибири, отличающихся по географическому местоположению, ландшафтной характеристике и видовому составу переносчиков и прокормителей. Среди изученных штаммов выявлены доминирующие генотипы в разных участках ареала. Показано, что около 70 % изучаемых штаммов принадлежали генотипу 3 (прототипный штамм Лесопарк-II), около 22 % - отнесено к генотипу 1 (прототипный штамм Софьин), около 7 составили штаммы генотипа 2, обладающие структурой, близкой к западному штамму Найдорф, а также встречались штаммы, отличающиеся по генетической характеристике от представителей других генотипов (штаммы 178-79 - генотип 4 и 886-84 - генотип-5).

Отмечено существование локальных вирусных популяций, связанных с особенностями различных ландшафтов и видовым составом переносчиков и прокормителей. Наиболее выраженная генетическая вариабельность отмечена в природной популяции вируса КЗ, циркулирующего в природных очагах экотонного типа Иркутской области.

Полученные результаты дают основание предполагать, что основу в формировании гетерогенной по генетической характеристике популяции вируса КЭ на исследуемой территории составляют в первую очередь мелкие млекопитающие. Отмечена роль грызунов, являющихся представителями лесостепных и степных ландшафтных комплексов, в селекции штаммов генотипа 2 (западный подтип).

Таким образом, исследования, основанные на применении молекулярно-биологических методов, позволили получить новые данные, касающиеся природной вариабельности вируса КЭ, циркулирующего на территории Восточной Сибири. Определение молекулярных основ межштаммовых вариаций является важнейшим звеном на современном этапе изучения проблемы клещевого энцефалита. Полноценный молекулярно-эпидемиологический анализ природных популяции вируса КЭ на территории Восточной Сибири дает новую информацию об эпидемическом потенциале региональной вирусной популяции и является переходным этапом к решению вопросов, связанных с ролью тех или иных генетических типов вируса КЭ в заболеваемости, а также развитии патологии разной степени тяжести и причин региональных различий в клинических проявлениях этой инфекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Верхозина, Марина Михайловна, 2000 год

1. Аксенов Б.Т., Вершинин Н.М., Дубовой А.А., Краминская Н.Н. Очаг клещевого энцефалита в Верхне-Чарской котловине // Природная очаговость эпидемических заболеваний Севера Забайкалья. Чита, 1982. -С. 6-9.

2. Алексеев А.Н., Чунихин С.П. Передача вируса клещевого энцефалита иксодовыми клещами в эксперименте (механизмы, сроки, видовые и половые различия) // Паразитология. -1990. -Т.24. -Вып.№3. -С. 117-185.

3. Анджапаридзе О.Г., Степанова Л.Г. Изучение изменчивости вируса клещевого энцефалита. Сообщ. 3. Выделение из вирусных популяций клонов со сниженной нейропатагенностью // Вопр. виру со л. 1967. -№5. -С. 604-607.

4. Атлас Забайкалья (Бурятская АССР и Читинская область). Москва-Иркутск, 1967. -176 с.

5. Атлас Иркутской области. М., 1997. - 47 с.

6. Балашов Ю.С. Иксодовые клещи паразиты и переносчики инфекций. Санкт-Петербург, 1998. - 284 с.

7. Беляков В.Д., Голубев Д.Б., Каминский Г.Д., Тец В.В. Саморегуляция паразитарных систем. -М., Медицина, 1987. 242 с.

8. Бочкова Н.Г., Погодина В В., Левина Л.С. Серотип Айна/1448 вируса клещевого энцефалита // Вирусы и вирусные инфекции человека. М., 1981. - С. 66-67.

9. Васенин А.А. Вирусологическая и эпидемиологическая характеристика очага КЭ юго-западной части Иркутской области // Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Томск, 1966. С 23.

10. Васенин А.А. Экологические аспекты проблемы КЭ в Восточной Сибири // Природно-очаговые инфекции Восточной Сибири. Иркутск, 1986. - С. 715.

11. Васенин А.А., Горин О.З. Клещевой энцефалит // Природноочаговые инфекции Восточной Сибири. Кызыл, 1970. - С. 83.

12. Васенин А.А., Липин С .И., Жезмер В.Ю. Природно-очаговые инфекции в период освоения и обживания Восточно-Сибирской зоны БАМ // Материалы IV Всесоюз. Конф. Новосибирск, 1984. - С. 15.

13. Верета Л.А., Воробьева М.С. Природная гетерогенность и целенаправленный отбор штаммов вируса клещевого энцефалита.- М.-"Медицина". 1990. - 124 с.

14. Вовчинская З.М. Материалы паразитологической характеристики очага КЭ Иркутской области // Тр. Иркут. НИИЭГ. Иркутск, 1994. - С. 68.

15. Вотяков В.И., Протас И.И., Жданов В.М. Западный клещевой энцефалит. -Минск, 1978. 256 с.

16. Вотяков В.И., Смирнов Е.И., Зибуцнер Д.Е. Эпидемиология сезонных мешшгоэнцефалитов в БССР // Тез. докл. на пленуме санэпидсовета МЗ БССР. Минск, 1954. - С. 19-20.

17. Газо М.Х. Вопросы молекулярной эпидемиологаи и молекулярной диагностики эпидемически значимых для России вирусов комплекса клещевого энцефалита // Дис. . к.б.н. Иркутск, 1999. - 125 с.

18. Гайдамович С.Я. Арбовирусы: классификация и таксономия // Арбовирусы. -Москва, 1986.-С. 5-15.

19. Гендон Ю.З. Генетика вирусов человека и животных. ML Наука.- 1967. -356 с.

20. Гендон ЮЛ. . Молекулярная генетика вирусов человека и животных. М., Наука.- 1975.-С, 32-35.

21. Гловер Д. В кн.: Клонирование ДНК. М., Мир. - 1988. -157 с.

22. Горин 0.3. Современные особенности эпидемиологии арбовирусных инфекций, экологии арбовирусов и вирусов гриппа в природных биоценозах юга Восточной Сибири // Дис. . д-ра мед. наук. М., 1994. - 68 с.

23. Горин О.З., Малых Т.К., Ковшаров А.Ф., Осодоев Ю.П. Современные особенности эпидемиологии КЭ в Иркутской области // Этиология, эпидемиология и диагностика инфекционных заболеваний в Восточной Сибири. Иркутск, 1992. - С. 33-43.

24. Горин О.З., Мунгалова Н.П., Леонов В.А. и др. Ситуация по КЭ на Западе Читинской области // Там же. С. 44-53.

25. Грешикова М., Секейова М. (Gresikova М., Sekeyova М.). Антигенные взаимоотношения между вирусами комплекса клещевого энцефалита, изучение с помощью моноклональных антител // Acta virol. 1984. -Т. 28. -С. 61-68.

26. Губанова Л.И., Аитов К.А., Борисов В.А. Анализ инфекционной заболеваемости в г. Иркутске за 1997 год (по данным городской клинической больницы) // Актуальные вопросы инфекционной патологии. -Вып. второй. Иркутск, 1999. - С. 18.

27. Давыдова М.С. Лесостепной тип очага клещевого энцефалита с основным переносчиком клещом Haemophysalis concinna // Автореф. дис. . канд. биол. наук. Казань, 1955. - 24 с.

28. Данчинова Г.А. Мелкие млекопитающие очагов клещевого энцефалита в нарушенных лесах Предбайкалья // Природноочаговые инфекции Восточной Сибири. Иркутск, 1986. - С. 84-89.

29. Демина Т.В. Характеристика генетической вариабельности штаммов вируса клещевого энцефалита на основе анализа гомологии участков вирусного генома// Дис. канд. биол.наук. Иркутск, 1999. - 157 с.

30. Дживанян Т.Н., Королев М.Б., Караганова Г.Г- и др. Изменение зависимых от хозяина характеристик вируса клещевого энцефалита при его адаптации к клещам и переадаптации к белым мышам // Вопр. вирусод. 1988. - №5. -С. 589-595.

31. Дживанян Т.И., Каштанова Г.И, О возможности дифференциации рицинусовых и персулькатусовых типов вируса клещевого энцефалита в РСК с очищенными антигенами// Арбовирусы. Свердловск, 1977. -С. 128.

32. Дживанян Т.И., Лашкевич В.А. Влияние сульфополисахаридов на образование бляшек вирусами комплекса клещевого энцефалита с различной нейровирулентностью // Вопр. вирусол. -1970. № 4. - С.395-399.

33. Дживанян Т.И., Лашкевич В.А., Чупринская М.В., Баннова Г.Г., Сарманова Е.С. Дальнейшее изучение ДС-маркера в комплексе вируса клещевого энцефалита с переносчиками // Мед. вирусол., труды ИПВЭ АМН СССР. -1974. -Т. 22. Вып.2. - С. 79-87.

34. Добрикова С.Ю., Плетнев А.Г., Шаманин В.А. Обнаружение вируса КЭ в крови людей и в индивидуальных клещах методом молекулярной гибридизации нуклеиновых кислот // Вопр. вирусол. 1986. - №6. - С. 739 -742.

35. Дрокин Д.А., Злобин В.И., Карганова Г.Г. и др. Изменение генома штамма вируса клещевого энцефалита в результате пассажей на мышах // Там же. -1994. -№4.-С. 160-162.

36. Думина А.Л. Экспериментальные данные о зараженности клещей иксодес персулькатус вирусом КЭ И Тез. докл. XI научн. Сессии. М., 1958. - С. 4647.

37. Емельянова Н.Д., Жовтый И.Ф., Терещенко О.И. Материалы к изучению эктопаразитов млекопитающих Тувы . Сообщ. 2. Иксодовые клещи. // Докл. Иркутск, противочумного инс-та. Иркутск, 1962. - Вып. 4. - С. 160-164.

38. Жданов В.М. Эволюция вирусов. Москва, Медицина. - 1990. - С.128.

39. Живоляпина P.P. Материалы к изучению штаммов вируса клещевого энцефалита, выделенных в Иркутской области // Докл. Иркутского противочумного ин-та. Иркутск, 1971. - Вып. 9. - С. 163-166.

40. Живоляпина Р.Р. Этиологическая структура очагов КЭ в Иркутской области // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Иркутск, 1973. - 24 с.

41. Засухина Г.Д. Мутагенез вирусов человека и животных. М., Медицина. -1971.-180 с.

42. Зильбер Л.А. Весенний (весенне-летний) эпидемический клещевой энцефалит // Архив биол. наук. 1939. - Т.56. - Вып. 2. - С. 9-37.

43. Зильбер Л.А. Весенний (весенне-летний) эпидемический КЭ. // Советская медицина. 1939. - №23. -С. 11-15.

44. Зильбер Л.А. К истории изучения дальневосточного энцефалита // Вопр. вирусол. -М., 1957. №6. - С. 323-331.

45. Злобин В.И. Молекулярно-биологическое определение и генотипическая дифференциация вируса клещевого энцефалита // Дис. . д-ра мед. наук. -М., 1992.-67 с.

46. Злобин В.И. Современные особенности природно-очаговых трансмиссивных инфекций в Сибири и на Дальнем Востоке России // Ж. Сибирь-Восток. Иркутск, 1999. - № 4-5. - С. 25-28.

47. Злобин В.И., Горин 0.3. Клещевой энцефалит. Новосибирск. - Наука. -1996. - 177 с.

48. Злобин В .И., Дрокин Д.А., Мансуров и др. Типирование штаммов вируса клещевого энцефалита но растворимому антигену // Вопр. вирусол. 1991. -Ш.-С. 24-27.

49. Злобин В.Н., Коган В.М., Васенин А.А. .Актуальные проблемы эпидемиологии инфекционных заболеваний в Восточной Сибири // Этиология, эпидемиология и диагностика инфекционных заболеваний Восточной Сибири. Иркутск, 1992. - С. 11.

50. Злобин В.И., Мамаев Л.В., Джиоев Ю.П., Козлова И.В. и др. Генетические варианты клещевого энцефалита, выявляемые с помощью молекулярных зондов и полимеразной цепной реакции // Природно-очаговые болезни человека. Омск, 1996. С. 36-38.

51. Злобин В.И., Мамаев Л.В., Джиоев Ю.П., Козлова И.В. Генетические типы вируса клещевого энцефалита // Журнал инфекционной патологии. -Иркутск, 1996. Т. 3. - Ш 4. - С. 13-17.

52. Зубенко А.В. Антигенные варианты вируса клещевого энцефалита, выделенные в Свердловской области. // Диагностика вирусных инфекций. -Свердловск, 1983. С. 97-102.

53. Исаева М.П. Молекулярно-генетическая характеристика популяции вируса клещевого энцефалита Южно-Сихотэ-Алиньского региона // Дис. . канд. мед. наук. Владивосток, 1998. С. 116.

54. Караванов А.С., Пресс ман Е.К., Рубин С.Г. и др. Вариабельность антигенной структуры штаммов вируса Клещевого энцефалита // Современные проблемы эпидемиологии, диагностики и профилактики клещевого энцефалита. Иркутск, 1990. - С. 6-7.

55. Карпов С.П. Томский очаг КЭ и вопросы его оздоровления // Клещевой энцефалит. Минск, 1965. - С.212-221.

56. Карпович Л.Г., Логинова Н.В., Кармышева В.Я. Генетический признак вирусов комплекса клещевого энцефалита rct42 // В сб.: Матер. ХШ сессии Института полиомиелитов и вирусных энцефалитов. М., 1967. - С. 135137.

57. Карпюк В.А. Клинико-эпидемиологические характеристики клещевого энцефалита в Иркутской области // Современные аспекты зоонозных инфекций. Иркутск, 1984. - С. 83-85.

58. Кларк Д.Х. (Clarke D.X.). Дальнейшие исследования антигенных связей между арбовирусами группы Б // Бюлл. ВОЗ. 1964. - Т. 31. - №1. - С. 5066.

59. Козлова И.В., Злобин В.И., Мамаев Л.В., Джиоев Ю.П. и др. «Лесопарк-11» прототипный пггамм урало-сибирского подтипа вируса клещевого энцефалита // Вирусные, риккетсиозные и бактериальные инфекции, переносимые клещами. - Иркутск, 1996. - С. 62-64.

60. Кондакова Т.И. Клещевой энцефалит в неврологических стационарах г. Иркутска // Тр. Иркут. мед. ин-та. -1971. -Вып. 102. С. 120-129.

61. Кондратенко Н.А. К вопросу особенности эпидемиологии Тарбагайского очага КЭ // Тез. докл. науч.-практ. Конф. Врачей Забайкальской железной дороги. Ч. 2.- Чита, 1970. С. 181-188.

62. Коренберг Э.И. Биохимическая структура вида // М., 1979. - 171 с.

63. Коренберг Э.И., Ковалевский Ю.В. Районирование ареала клещевого энцефалита//М., 1981. 148 с.

64. Краминский В.А. Проблемы природной очаговости КЭ в Восточной Сибири и на Дальнем Востоке // Дис. . докт. мед. наук. Москва, 1973. - 86 с.

65. Краминский В.А., Бусоедова Н.М., Елыпанская Н.И. и др. Обнаружение КЭ в Якутии // Докл. Иркут. МЧИ. Иркутск, 1971. - Вып. 9. - С.160-161.

66. Краминская Н.Н., Живоляпина P.P., Мейерова Р.А. Своеобразный пггамм вируса КЭ, выделенный от больного с прогредиентным течением заболевания 11 Актуальные проблемы вирусных заболеваний. М., 1965. -С.190-191.

67. Краминская Н.Н., Живоляпина Р.Р., Перевозни ков В.А. К вирусологической и иммунологической характеристике некоторых очагов КЭ в Восточной Сибири // Клещевой энцефалит. Минск, 1965. - С. 211-212.

68. Лабораторная диагностика вирусных и риккетсиозных заболеваний . Под ред. Э. Леннета и Н. Шмидт. // М., Медицина. 1974. - 775 с.

69. Левкович Е.Н. Современное состояние проблемы КЭ // Вопр. мед. вирусологии. М., 1960. - С. 86-110.

70. Левкович Е. П., Карпович Л.Г., Заеухина Г.Д. Генетика и эволюция арбовируеов // М., Медицина. 1971. - 264 с.

71. Левкович Е.Н., Погодина В.В., Засухина Г.Д., Карпович Л.Г. Вирусы комплекса клещевого энцефалита // Ленинград, Медицина. - 1967. - С 149.

72. Леонов В.А. Ландшафтно-эпвдемиологическое районирование и прогнозирование природноочаговых болезней на территории юга Восточной Сибири II Природноочаговые инфекции восточной сибири.- Кызыл, 1970. -С. 7-27.

73. Леонова Н.Г. Некоторые факторы, определяющие тяжесть течения клещевого энцефалита на юге Дальнего Востока II Бюлл. СО АМН СССР. -1988. №3. - С. 57-62.

74. Леонова Г.Н. Клещевой энцефалит в Приморском крае // Владивосток, Дальнаука. - 1997. - 187 с.

75. Леонова Г.Н. Механизмы формирования гетерогенной популяции вируса клещевого энцефалита на юге Дальнего Востока // Тихоокеанский медицинский журнал. Владивосток, 1998. - №1. - С. 83-87.

76. Леонова Г.Н., Кругляк С.П., Лозовская С.А., Рыбачук В.Н. Роль диких мышевидных грызунов в селекции различных штаммов вируса клещевого энцефалит и Повассан // Вопр. вирусол. 1987. - № 5. - С. 591-595.

77. Леонова ГЛ., Кругляк С.П., Рыбачук В.Н. Клинико-эпидемиологические особенности клещевого энцефалита в Приморском крае // ЖМЭИ. 1987. -№12. - С.40-41.

78. Леонова Г.Н., Майстровская О.С., Кругляк СЛ. // Бюлл. СО АМН СССР. -1993. -№1.-С. 84-88.

79. Леонова Г.Н., Матвеева Л.Э., Плетнев А.Г. Изучение с помощью МКА штаммов вируса клещевого энцефалита, изолированных на юге Дальнего Востока И Вопр. вирусол. 1990. - №5. - С. 421-423.

80. Леонова Г.Н., Мураткина С.М., Кругляк С.П. Изучение вирулентности штаммов вируса клещевого энцефалита, изолированных на юге Советского Дальнего Востока. // Вопр. вирусол. 1990. - №5. - С. 399-401.

81. Липин С.И., Жезмер В.Ю. К вопросу об эволюции природных очагов КЭ в Восточной Сибири // Природно-очаговые инфекции в районах народнохозяственного освоения Сибири и Дальнего Востока. Омск, 1983. -С.-36-40.

82. Логинова Н.В., Карпович Л.Г., Левкович Е.Н., Овчинникова Э.А. Изучение репродукции некоторых арбовирусов при повышенной температуре как генетический маркер // Бюлл.экспер.биол. и мед. -1967, вып.64.-№ 9.-С.101-103.

83. Львов Д.К., Ильичов В.Д. Миграции птиц и перенос возбудителей инфекций //-М., 1979.-270 с.

84. Львов Д.К., Клименко С. М., Гайдамович С.Я. Арбовирусы и арбовирусные инфекции // М., Медицина. - 1989. - 256 с.

85. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М., Мир. - 1984,- 477 с.

86. Мельникова О.В., Ботвинкин А.Д., Данчинова Г.А. Зараженность голодных и питавшихся таежных клещей вирусом клещевого энцефалита ( по данным иммуноферментного анализа) // Журнал инфекционной патологии. -Иркутск, 1996. Т. 3. - №1. - С. 14-19.

87. Наумов Р.Л., Гутова В.П., Чунихин СЛ. Экспериментальное изучение взаимоотношений позвоночных с вирусом клещевого энцефалита . Сообщ. 1. Крупные и средние млекопитающие // Мед. паразитол. 1983. - №3. - С. 78-83.

88. Наумов Р.Л., Чунихин СЛ., Гутова В.П. Экспериментальное изучение взаимоотношений позвоночных с вирусом клещевого энцефалита . Сообщ. 1. Крупные и средние млекопитающие II Мед. паразитол. 1984. - №2. - С. 83-86.

89. Окулова Н.М. Биологические взаимосвязи в лесных экосистемах. М. , 1986.-248 с.

90. Павловский Е.Н. Учение о природной очаговости трансмиссивных болезней человека // Журн. общ. биологии. -1946. Т. 7. - №1. - С. 3-33.

91. Плетнев А.Г. Структура, организация и детекция генома вируса клещевого энцефалита // Автореф. дис. . д-ра хим. наук. М., 1990. - 48 с.

92. Плетнев А.Г., Ямщиков В.Ф. N-концевые аминокислотные последовательности структурных белков вируса клещевого энцефалита // Биоорг. химия. 1985. - Т. 11. - №12. - С. 1681-1684.

93. Плетнев А.Г., Ямщиков В.Ф., Блинов В.М. Нуклеотидная последовательность участка генома вируса клещевого энцефалита, кодирующего структурные белки вириона II Там же. 1986. - Т. 12. - №9. -С. 1189-1202.

94. Плетнев А.Г., Ямщиков В.Ф., Блинов В.М. Нуклеотидаая последовательность генома и полная аминокислотная последовательность полипротеина вируса клещевого энцефалита // Там же. 1989. - Т. 15. -№11.-С. 1504-1521.

95. Погодина В.В., Бочкова Н.Г., Злобин В.И. и др. Генетическая характеристика серотипа Вергина вируса клещевого энцефалита и особенности его патогенности // Вопр. вирусол. 1993. - №4. - С. 158-162.

96. Погодина В В., Бочкова Н.Г., Злобин В.И.,Левина Л.С., Джиоев Ю.П., Дживанян Т.И., Соколова И.А. Вергинаподобные штаммы вируса клещевого энцефалита в России // Вопр. вирусол. 1995. - №6. - С. 260-264.

97. Погодина В.В., Бочкова Н.Г., Корешкова Г.В. Свойства штаммов серотипа Айна\1448 вируса КЭ и особенности его патогенности // Вопр. вирусол. М., 1981. - №6. - С. 741-746.

98. Погодина В.В., Бочкова Н.Г , Левина Л.С. и др. Иммунологические и некоторые этиологические аспекты изучения серотипа Айна\1448 вируса КЭ //Там же.-С. 735-741.

99. Погодина В.В., Ларина Г.И., Фролова М.П. Варианты иммунного ответа хомяков на вирус клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. 1984. - №6. - С. 708-715.

100. Погодина В.В., Трухина А.Г., Шаманин В .А., Бочкова Н.Г., Фролова Т.В. Дезоксиолигонуклеотидные зонды, дифференцирующие антигенные и патогенетические варианты вируса клещевого энцефалита // Там же. 1992. - № 1. - С. 53-56.

101. Погодина В.В., Фролова М.П., Ерман Б.А. Хронический клещевой энцефалит. Новосибирск, Наука. Сиб. отд-ние, 1986. -233 с.

102. Пустовалова В.Я., Катин А.А. Структура популяции вируса клещевого энцефалита в очагах с различным уровнем заболеваемости населения // Вопр. вирусол. 1984. - №3. - С. 323-326.

103. Рубин С.Г. Новая модификация реакции диффузной преципитации в агаре (РДПА), пригодная для изучения антигенных различий у вирусов // Вирусные геморрагические лихорадки. М., 1971. - С. 24-28.

104. Рубин С.Г., Чумаков М.П., Пападопулос О. Антигенный тип штамма Вергина вируса клещевого энцефалита, выделенного в Греции в 1969 г. от больного козленка // Вопр. мед. вирусол. М., 1975. - С. 353-354.

105. Рубин С.Г., Чумаков М.П., Семашко И.В. Антигенные типы и подтипы штаммов вируса КЭ из различных регионов (вопросы классификации,географического распространения) // Вирусы и вирусные инфекции человека. Тез. конф. -М., 1981. - С. 63-64.

106. Савилов Е.Д., Мамонтова Л.М., Астафьев В.А., Иванова Л.В. Применение статистических методов в эпидемиологическом анализе. Новосибирск, Наука. - 1993. - 133 е.

107. Сафронов П.Ф., Нетесов С.В., Микрюкова Т.П. и др. Нуклеотидная последовательность генов и полная аминокислотная последовательность белков вируса клещевого энцефалита штамма 205 // Молек. генет. микробиол. вирусол. 1991. - №4. - С. 23-29.

108. Сизых Л.В., Монгуш Ч.Х., Шишнакова С.Д., Дожинай М.Д. Критерии диагностики клинических форм клещевого энцефалита // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера. Новосибирск, 1998. - С. 68-69.

109. Смородинцев А.А., Дубов А.В. Клещевой энцефалит и его вакцинопрофилакгика. Л. - 1986. - 232 с.

110. Ступина А Т., Горин О.З., Ханхараева Л.И. и др. Природные и социальные факторы вспышки КЭ в юго-западном Забайкалье // Проблемы природной очаговости чумы. Ч. 3. - Иркутск, 1980. - С. 78-80.

111. Трухина А.Г. Особенности циркуляции возбудителя КЭ в зоне распространения двух серотипов вируеа на территории Прибайкалья // Дис. . канд. мед. наук. Иркутск, 1989. - 176 с.

112. Хазова Т.Г. Современная эколого-эпидемиологичеекая ситуация по трансмиссивным природно-очаговым инфекциям в Красноярском крае // Природноочаговые болезни человека. Омск, - 1996. - С. 34-36.

113. Хазова Т.Г., Ястребов В.К. Некоторые особенности очагов клещевого энцефалита и клещевого риккетсиоза в Красноярском крае // Природноочаговые инфекции в России: современная эпидемиология, диагностика, тактика защиты населения. Омск, 1998. - С. 36-38.

114. Цилинскнй Я.Я. Популяционная структура и эволюция вирусов. Москва. Медицина. - 1988. - 239 с.

115. Чипанин В.И. Мелкие млекопитающие очагов КЭ в Бурятской АССР // Природноочаговые инфекции Восточной Сибири. Иркутск, 1986. - С. 5368.

116. Чумаков М.П., Кусов Ю.Ю., Рубин С.Г. и др. Клонирование и изучение первичной структуры ДНК-копий участков генома вируса клещевого энцефалита // Биоорг. химия. 1983. - Т. 9. - №2. - С. 276-279.

117. Чумаков М.П., Рубин С.Г., Линев М.Б. Три антигенных типа вируса клещевого энцефалита, их зависимость от основных видов клещей переносчиков и географическое распространение // Вопр. мед. вирусол. -М., 1975.-С. 371-372.

118. Чунихин С.П., Дживанян Т.И. Экологические маркеры арбовирусов. ДС-маркер вируса клещевого энцефалита // Вест. АМН СССР. 1977. - №5. -С. 17-21.

119. Чунихин С.П., Куренков В.В. Вирусемия у рыжей полевки (Clethrionomus glareolus) новый экологический маркер вируса клещевого энцефалита // Акта вирологика. - 1979. - Вып. 23. - №4. - С. 257-260.

120. Чунихин С.П., Куренков В.В., Решетников И.А. и др. Экология вирусов. -М„ 1982.-С. 11-16.

121. Чунихин С.П., Леонова Г.Н. Экология и географическое распространение арбовирусов. М., Медицина. - 1985. - 127 с.

122. Чунихин СЛ., Решетников И.Н., Ляпустин ВЛ. Изменчивость вируса клещевого энцефалита при Пассировании через иксодовых клещей и мелких млекопитающих // Мед. паразитология и паразитарные болезни. 1986. - № 6.-С. 58-61.

123. Чунихин СЛ., Стефуткина Л.Ф., Королев М.Б., Решетников И.А., Хозинская Г.А. Половая передача вируса клещевого энцефалита у иксодовых клещей (Ixodidae) // Паразитология. 1983. Т. 17. Вып. 3. - С. 214-217.

124. Шаманин В.А. Детекция штаммов вируса клещевого энцефалита методом молекулярной гибридизации нуклеиновых кислот // Автореф. дис. . канд. биол. наук. Новосибирск, 1990. - 24 с.

125. Шаповал А.Н. Клещевой энцефалит. Л., 1980. -317 с.

126. Шихарбеев Б.В. Некоторые материалы о иксодовых клещах Восточной Сибири // Природноочаговые инфекции Восточной Сибири. Кызыл, 1970. -С. 37-45.

127. Якименко В.В., Дрокин Д.А., Калмин О.Б. и др. К вопросу о влиянии host-эффекта на пггаммовую изменчивость вируса клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. 1996. - № 3. - С. 112-116.

128. Cane P.A., Gould E.A. Immunoblotting reveales differences in the accumulation of envelope protein by wild type and vaccine strains of yellow fever virus // Ibid. -P.557-564.

129. Cao J.X., Ni H., Wills M.R., et al. Passage of Japanese encephalitis virus in Hela cells result in attenuation of virulens in mice // J. gen. viroi 1995.- V. 76/ -№11.-P. 2757-2764.

130. Clark D.H. Further studies on antigenic relationship among the viruses of the group В tick-borne complex // Bull. Wld. Org. 1964. - Vol. 31, - P. 45-56.

131. Danilova V., Holubova I. Transovarial transmission rate of tick-borne encephalitis in Ixodes ricinus tick // Modern Acarology. Prague, 1991. Vol.2. -P. 7-10.

132. Ecker M., Allison S.L., Meixner Т., Heinz F.X. Sequence analysis and genetic classification of tick-bome encephalitis viruses from Europe and Asia // J.Gen.Virol., 1999 Jan; 80 (Pt.l): - P. 179-185.

133. Felsenstein J. PHYLIP (Phytogeny Inference Package) version 3.5c. Distributed by the author. Departament of Genetics, University of Washington, Seattle. 1993.

134. Gritsun T.S., Frolova T.V., Pogodina V.V., Lashkevich V.A., Gould F.A. Nucleotide and amino-acid sequence of the envelope glycoprotein of the Vasilchenko strain of the virus: comparison with other flaviviruses // Virus res. -1992. Vol.29. - P.201-209.

135. Gritsun T.S, Lashkevich V.A., Gould E.A. Nucleotide and deduced amiiio-acid-sequence of the envelope glycoprotein of Omsk hemmoragic/fever virus comparison with other flaviviruses // J.gen.virol. 1993. -V.74. - P.287-291.

136. Guirakhoo F., Heinz F.X., Mandl C.W., et ai.The relationship between the flaviviruses Scahca and Langat as revealedby monoclonal antibodies, peptide mapping andRNA sequence analysis // Ibid. -1991. Vol.72. - P. 333-338.

137. Heinz F.X. Epitope mapping of flavivirus glycoproteins // Adv. Virus Res. -1986.-Vol. 31.-P. 103-186.

138. Heinz F.X., Ecker M., Mandl C.W., Holzmann H. The molecular epidemiology of tick-bome encephalitis virus in Europe and Asia // 4-th International Potsdam Symposium "Tick-borne encephalitis and Lyme borreliosis", 1997. P.27-33.

139. Heinz F.X., Kunz С. Homogeneiti of the structural glycoprotein from European isolates of tick-borne encephalitis virus: comparison with other fiaviviruses // J. Gen. Virol. -1981. -Vol.57. -P.263-274.

140. Heinz F.X., Tuma F., Kunz C. Antigenic and immunogenic properties of defined physical from of tick-borne encephalitis virus // Infect. Immunology. -1981. -Vol.23. P.250-251.

141. Innis M.A., Myambo K.B., Gelfand D.N. & Mary Arm D.Brow. DNA sequensing with Thermus aquaticus DNA polymerase and direct sequencing of polymerase DNA // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1988. - Vol.85. -№ 24. - P. 94369440.

142. Korenberg E.I., Kovalevskii Y.V. A model for relationships among the tick-borne encephalitis virus, its main vectors, and hosts // Adv. Dis. Vektor Res. -1994.-Vol. 10.-P. 65-92.

143. Korenberg E.I., Kovalevskii Y.V. Variation in parametrs affecting risk of humen disease due toTBE virus // Folia Parasitol. 1995. - Vol. 42. - P.307-312.

144. Korenberg E.I., Novacova M., Kovalevskii Y.V., Hubalek Z., Karavanov A.S. Probebflity models of the rate of infection with tick-borne encephalitis virus in Ixodes persulcatus tick // Folia Parasitol. 1992. - Vol. 19. - №1. - P.85-92.

145. Kumar S., Tamura K.& Nei M. 1993. Molecular evolutionary genetics analysis version 1.01. The Pennsylvania. State University. Universyty Park. Pa.

146. Labuda M., Jons L.D., Williams Т., Danielova V., Nuttall P.A. Efficient transmission of tick-borne encephalitis virus between co-feeding tick // J. Med. Entomol. 1993. - Vol. 30. - P. 295-299.

147. Labuda M., Nuttall P.A., Kozuch O., Eleckova O., Zuffova E., Williams Т., Sabo A. Nonviraemic transmission of tick-borne encephalitis virus: a mechanism for arbovirus survival in nature // Experientia. 1993. Vol. 49. - P. 802-805.

148. Libicova H., Stancek D. (Характеристика трех различных видов одного 8штамма клещевого энцефалита) // Acta Virol. 1965. - Vol. 9. - P. 481-487.

149. Lobigs M., Usha R., Nestorowicz A. et al. Host cell selection of Murray valley encephalitis virus variants altered at an ROD sequence in the envelope protein and mouse virulence It Virology. 1990. V.176. 2. - P.587-595.

150. Mandl C.W., Guirakhoo F., Holzmann H. et al. Antigenic structure of tlie flavivirus envelope protein E at the molecular level, using tick-borne encephalitis virus as a model // J.Virol. 1989. - Vol.63. - P.564-571.

151. Mandl C.W., Heinz F.X., Kunz Ch. Sequence of the structural proteins of tick-bome encephalitis vims (western subtype) and comparative analysis with other flaviviruses // Virology. -1988. Vol.166. -P.197-205.

152. Mandl C.W., Holzmann H., Kunz C., Heinz F.X. Complete genomic sequence of Powassan virus evaluation of genetic elements in tick-borne virus mosquito-borne flaviviruses// Virology. 1993. - V.194. -№ 1.-P.173484.

153. Mandl C.W., Iacono-Connors L., Wallner G., Holzmann H., Kunz C., Heinz F.X. Sequence of the genes encoding the structural proteins of the low-virulence tick-borne flavivirus Langat TP 21 and Yelantsev II Virology. 1991. - Vol.185. -P.891-895.

154. Mayer V. (Изучение вирулентности вируса клещевого энцефалита. Ш. Биологическая оценка вариантов вирусов комплекса клещевого энцефалита, образующих мелкие и крупные бляшки) // Acta virol. 1964. - Vol.6. - Р.507.

155. Nuttal P.A., Labuda M. Tick-borne encephalitis subgroup // Ecological dinamics of tick-borne zoonoses / Ed. D.E.Sonenshin, T.N.Mather. New York. Oxford, 1994.-P. 351-391.

156. Pletnev A.G., Yamshchikov V.F., Blinov V.M. Nucleotide sequence of the genome and complete amino acid sequence of the polyprotein of tick-borne encephalitis virus // Virology. 1990. - Vol.174. - P.250-263.

157. Porterfield J.S. Arboviruses structure et classification // Med.Trop. 1980. -Vol.40. - Vol.40, № 5. -P.493-498.

158. Renacek X Experimental hibernations of the tick-borne encephalitis virus in engorged larvae of the tick Ixodes ricinus L // Acta Virol. 1960. - Vol. 4. - №2. -P. 106-109.

159. Rigby P.W., Diecmann M., Rhodes СEerg P. Labeling deoxyribonucleic acid to high specific activity in vitro by nick translation with DNA poliinerase I // J. molec. Biol. 1977. - Vol. 113. - P. 237-251.

160. Rubin S.G., Chumakov M.P., New data on the antigenic types of tick-borne encephalitis virus // Arboviruses in the Mediterranean Countries 11 Ed. by J. Veseniak-Hhjan-Stuttgart; New York: Fisher, 1980. P.231-236.

161. Shamanin V.A., Pletnev A.G., Rubin S.G., Zlobin V.I. Differentiation of strains of tick-borne encephalitis virus by means of RNA-DNA hybridization // J. Gen.Virol. 1990. - Vol.71. -P.1505-1515.

162. Shapiro D., Trent D.W., Brandt W.E. Comparison of the virion polipeptides of group В arboviruses // Infect. Immunol. 1972. - Vol. 6. - №2. - P. 206-209.

163. Shiu S.Y.W., Ayres M.D., Gould F.A. Genomic sequence of the structural proteins of Louping ill virus: comparative analysis with tick-bome encephalitis virus//Virology. 1991. - Vol.180. -P.411-415.

164. Stephenson J.R., Lee J.M., Wilton-Smith P.D. Antigenic variation among members of the tick-borne encephalitis complex // J.Gen.virol. 1984. - Vol.65. -P.81-89.

165. Sanger F., Nicken S. & Coulson A.R. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. -1977. Vol.74. - P.5463.

166. Varelas-Weskey., Calisher C.H. Antigenic relationships of flavivirases with undetermined arthropod-borne status // J. Trop. Med. Hegiene. 1982. - Vol. 31. -P. 1273-1264.

167. Venugopal K., Buckiey A., Reid H.W., Gould F.A. Nucleotid sequence of the envelope glycoprotein of Negishi virus shows very close homology to Loupin ill vims // Virology. 1992. - Vol. 190. -P. 515-521.163

168. Venugopal К., Gritsun Т., Laslikevich V.A., Gould F.A. Analisis of the structural proteins gene seguence show Kyasanur-forest desease virus complex // J. Gen. Virol. 1994. - Vol. 75. - P. 227-232.

169. Westaway E.G., Brinton M.A., Gaidamovich S.Ya., Horzinek M.C., Igarashi A., Kaarinen L., Lvov D.K., Porterfield J.S., Russel P.K., Trent D.W. Togaviridae //Meiwology.-l 985.-Vol.24.-P. 125-139.

170. Whitby J.F., Jennings A.D., Stephenson J.R., Barret A.D.T. Sequence of the envelope protein gene of the tick-borne flavivirus Kumlinge // GEM-bank (unpublished). -1992.