Молекулярно-эпидемиологический мониторинг ВИЧ-инфекции на территории Ямало-Ненецкого автономного округа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, кандидат медицинских наук Грезина, Лилия Анатольевна

• Грезина, Лилия Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Грезина, Лилия Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Характеристика эпидемии-¡ВИЧ/СПИД в мире.

2. Геном ВИЧ-1 как объект молекулярного мониторинга эпидемии.

2.1. Структурные гены и белки ВИЧ

2.2. Неструктурные гены и их белки* ВИЧ

2.3. Возможности и ограничения применения-различных областей генома ВИЧ-1 для слежения за эпидемическим5процессом.

3. Генетическое разнообразие ВИЧ-1.

3.1. Происхождение ВИЧ-1.

3.2. Классификация генетических вариантов ВИЧ-1.

3.3. Влияние различных факторов^на распространение подтипов!ВИЧ-1.

3.4. Репликативные свойства и вирулентность различных подтипов ВИЧ-1.

3.5. Молекулярно-генетическая характеристика эпидемии ВИЧ-1 в России.

4. Мутационная-изменчивость и полиморфизмгена pol ВИЧ-1 в.контексте феномена рез ИСТе 11ТНОСТИ.

4.1. Особенности эволюционных процессов применительно к ВИЧ-1.

4.2. Группы АРВП.

4.2.1. Структура и функции протеазы.

4.2.2. Ингибиторы протеазы.

4.2.3. Структурой функции обратной транскриптазы.

4.2.4. Нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной* транскриптазы.

4.3. Показания к началу антиретро вирусной терапии.

4.4. Виды мутаций лекарственной устойчивости и полиморфные проявления в гене pol ВИЧ-1.

4.5. Механизм селекции лекарственно-устойчивых штаммов. Феномен резистентности.

5. Методология анализа резистентности.

5. 1. Фенотипирование и генотипирование.

5.2. Автоматическое секвенирование.

5.3. Количественная оценка вклада мутаций резистентности.

6. Использование результатов генетического анализа гена pol ВИЧ-1 в молекулярно-эпидемиологическом мониторинге ВИЧ-инфекции.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

1.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1.1. Объект исследования.

1.2. Сбор клинико-эпидемиологических данных.

1.3. По дгото вка про б кро ви.

1.4. Определение уровня СБ4-лимфоцитов в крови пациента.

1.5. Определение вирусно й нагруз ки ВИЧ-1.

1.6. Определение нуклеотидной последовательности фрагмента гена pol ВИЧ-1.

1.7. Определение подтипа ВИЧ-1.

2. РЕЗУЛЬТАТЫ.

2.1. Характеристика групп пациентов.

2.2. Адаптация однокапиллярного секвенатора ABI pnsm-310 к тест-системе «Viroseq».

2.3. Проявления эпидемического процесса ВИЧ-инфекции на территории ЯНАО в

1995-2008 г.г.

2.4. Характеристика подтипов ВИЧ-1, выявленных на территории. ЯНАО.:.

2.4.1. Результаты выявления подтипов ВИЧ-1, циркулирующих на территории Ямало-Ненецкого АО.

2.4.2. Анализ распространения подтипов ВИЧ-1 в различные периоды эпидемии на территории Ямало-Ненецкого АО.

2.5. Мутации лекарственной устойчивости, выявленные в нуклеотидных последовательностях гена pol ВИЧ-инфицированных пациентов ЯНАО.

2.5.1. Частота встречаемости мутаций, выявленных в нуклеотидных последовательностях гена pol ВИЧ-1.

2.5.2. Анализ мутаций «major score» и «intermedia score».

2.5.3. Анализ мутаций «low-score»

2.6. Результаты молекулярно-эпидемиологического мониторинга, проведенного на основании анализа нуклеотидной последовательности гена pol ВИЧ-1, циркулирующего на территории ЯНАО.

2.6.1. Анализ связи штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию V77I в области pro, и штаммов, свободных от этой мутации, с факторами эпидпроцесса.

2.6.2. Сохранение мутации V771 в области pro при передаче ВИЧ-1 от человека к человеку.

2.6.3. Сохранение мутации V77I в области pro при динамическом наблюдении за пациентом.

2.6.4. Прикладное использование молекулярно-эпидемиологического мониторинга в практике эпидемиологического анализа.

2.6.4.1. Случай медицинской аварии.

2.6.4.2. Эпидемиологическое расследование очага ВИЧ-инфекции в г. Салехарде.

2.6.4.3. Эпидемиологическое расследование очага ВИЧ-инфекции в г. Губкинский.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-эпидемиологический мониторинг ВИЧ-инфекции на территории Ямало-Ненецкого автономного округа»

Актуальность проблемы. Среди социально значимых заболеваний инфекция, вызываемая вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), занимает особое место, как по масштабам эпидемии, так и по степени опасности для жизни. Согласно данным статистики, ежегодно происходит удвоение числа инфицированных ВИЧ и больных СПИДом [Ри* е1 а1, 2005]. С момента начала эпидемии и до 2010 года в мире ВИЧ-инфекцией заразились почти 60 миллионов человек, и 25 миллионов человек умерли от заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией [1ЖАГО8/08/39К]. Нет стран, в которых не обнаруживались бы случаи заражения этим вирусом; таким образом, распространение ВИЧ-инфекции в мире носит пандемический характер.

Эпидемия ВИЧ-инфекции и сопутствующих ей заболеваний, включая вирусные гепатиты и туберкулез, вот уже два десятилетия растет и развивается на территории Российской Федерации. Оценочное число ВИЧ-инфицированных лиц в стране превышает один миллион. Масштабы эпидемии и скорость ее распространения могут быть сравнимы только с другими странами СНГ.

В России в 2010 году общее число ВИЧ-инфицированных, состоящих на диспансерном учете, составило 573965 человек, в том числе 4693 ребенка. Ежегодно увеличивается как количество вновь выявленных случаев заражения (в 2010 году выявлено 64528 случаев), так и количество смертей ВИЧ-инфицированных пациентов (в 2010 году умерло 4833 человека), что в целом заставляет рассматривать эпидемиологическую ситуацию по ВИЧ-инфекции как стабильно ухудшающуюся.

В отсутствие мер специфической профилактики единственным способом ограничить эпидемию остается антиретровирусная терапия (АРВТ), успехи которой являются одним из наиболее впечатляющих достижений человечества последних лет. Своевременное назначение терапии и тщательный контроль ее эффективности способны значительно повысить качество и продлить срок жизни пациентов, хотя взять заболевание под полный контроль пока не удается. Одним из наиболее серьезных и часто встречающихся ограничений эффекта антиретровирусной терапии является феномен, получивший название лекарственной устойчивости (резистентности) и связанный с появлением специфических мутаций в составе вирусного генома. Следствием их существования становится неспособность лекарственных препаратов к воздействию на функциональные участки вирусных белков.

Лечение ВИЧ-инфекции и СПИДа непрерывно совершенствуется, и так же непрерывно создаются и развиваются новые лабораторные методы, призванные сопровождать и контролировать терапию. С повышением надежности лабораторных методологий и расширением их возможностей значительно усложнились технологии исследований и способы интерпретации полученных с их помощью результатов.

За время, прошедшее с момента регистрации первого случая заражения ВИЧ в России в 1987 году, создана обширная сеть специализированных учреждений, занимающихся организацией профилактических мероприятий, эпидемиологического надзора и учета инфицированных, наблюдения, и оказания всех видов• медицинской помощи, включая специфическую противовирусную терапию и лабораторный контроль ее эффективности. Самые передовые технологии лабораторного анализа, включая молекулярные методы, стали рутинными и включены в алгоритмы текущего обследования всех ВИЧ-инфицированных пациентов. Апофеозом современных лабораторных технологий [Лукашов В. В., 2009] стало внедрение в практику метода секвенирования генома ВИЧ в целях слежения за возникновением мутаций лекарственной устойчивости (ЛУ) ВИЧ [MP № ' 5958-РХ от 07.08.2007г.] ; первые лаборатории страны начали проводить этот вид исследований в 20052006 гг.

Появление в арсенале диагностических средств нового метода и предназначенных для его выполнения тест-систем расширило спектр возможностей не только для клиницистов, получивших средство для научно обоснованного назначения и замены схем терапии ВИЧ-инфекции. Дополнительные горизонты открылись также перед эпидемиологами, осуществляющими молекулярный мониторинг за эпидемией ВИЧ-инфекции.

Традиционно слежение за распространением генетических вариантов, в частности, подтипов (субтипов) вируса проводилось только в научно-исследовательских лабораториях главным образом путем анализа генов ВИЧ-1, кодирующих структурные белки Gag и Env. Такой выбор определялся тем, что гены gag и env в составе генома ВИЧ-1 удалены друг от' друга, что позволяет с высокой надежностью выявлять не только «чистые» субтипы, но и рекомбинантные формы вируса, образующиеся при инфицировании клеток-мишеней разными вариантами вируса с последующими рекомбинационными процессами при репликации. Появление тест-систем, предназначенных для анализа гена pol в клинических лабораториях, на первый взгляд, позволяло объединить решение двух задач — анализ мутаций ЛУ и субтипирование ВИЧ-1, однако в действительности дело оказалось сложнее.

Получив возможность использовать передовое оснащение и тест-системы, региональные клинические лаборатории столкнулись с прежде не виданными задачами, находящимися на грани клинической диагностики и науки; решение их столкнулось с рядом трудностей и требовало принципиально нового мышления. Одной из первых анализ генома ВИЧ-1 начала выполнять лаборатория Центра СПИД в г. Ноябрьске Ямало-Ненецкого автономного округа.

Согласно данным, полученным в ходе многолетнего молекулярного мониторинга ВИЧ-инфекции, известно, что, начиная с 1995 года, в российской популяции широко распространился вариант подтипа А ВИЧ-1 [Bobkov et al., 2004; Vazquez de Parga et al., 2005], который имеет ряд существенных особенностей в структуре практически всех областей генома [Суханова, 2005; Лаповок с соавт., 2009]. До настоящего времени этот вариант (IDU-A) продолжает доминировать на всей территории России, вызывая до 94% случаев ВИЧ-инфекции в России [Bobkov et al., 2004; Суханова, 2006]. Кроме него, в стране распространены еще два варианта ВИЧ-1 - подтип В и рекомбинант CRF03AB [Smolskaya Т. et al,2006; Marlowe N. et al., 2010].

Однако в мире наиболее изученным является геном ВИЧ-1 подтипа В, поскольку именно он доминировал в странах Северной Америки и Западной Европы, ставших «пионерами» эпидемии ВИЧ-инфекции. Это нашло свое отражение в создании диагностических средств, в основе которых лежала нуклеотидпая последовательность генома ВИЧ-1 подтипа В [Barlow et al, 1997], а также в создании противовирусных препаратов, экспериментальная эффективность которых была прежде всего подтверждена в отношении ВИЧ-1 подтипа В.

Возникшая вслед за внедрением АРВТ проблема лекарственной устойчивости ВИЧ-1 также была изучена преимущественно на примере ВИЧ-1 подтипа В; для этого были проведены широкие клинические и лабораторные испытания, как in vivo, так и in vitro. Неудивительно, что в качестве «дикого штамма», чувствительного к антиретро вирусным препаратам (АРВП), компьютерными программами, входящими в состав коммерческих тест-систем (ViroSeq HIV-1, HIV db Program) предлагается аминокислотная последовательность известного штамма НХВ-2 подтипа В [Celera's ViroSeq HIV-1 Genotyping System, 2002].

Тем не менее, генетические различия между подтипами ВИЧ-1 являются довольно существенными. Филогенетические дистанции между подтипами А и В ВИЧ-1 достигают 25% - 40% [Korber et al, 1998]; существует возможность различия репликативных свойств и вирулентности у различных подтипов ВИЧ-1 [Kanki et al, 1999, Neilson et al, 1999]. Мутации ЛУ, возникающие в составе ВИЧ-1 разных подтипов, могут различаться, хотя эти различия выражены не столь существенно [Kantor et а1.,2005]. Гораздо больше проблем возникает при анализе мутаций, уже возникших в геноме, поскольку характер фенотипического проявления мутаций, а значит, и их интерпретации, как выяснилось, в значительной степени зависит от генетического окружения. Это означает, что одни и те же мутации в составе геномов разных подтипов ВИЧ-1 могут быть интерпретированы по-разному вплоть до того, что у определенных генетических вариантов вируса эти мутации вовсе не будут вызывать лекарственной устойчивости.

Все эти вопросы являются в наше время предметом тщательного и многогранного изучения учеными всего мира. Особенное беспокойство факт неодинаковости интерпретации результатов генотипирования разных подтипов вызывает в связи с тем, что распространение в мире неВ-подтипов ВИЧ-1 носит лавинообразный характер, и все больше этих вариантов вируса встречается в высокоразвитых странах, где ранее почти полностью преобладал подтип В. Ошибки в интерпретации мутаций, вызванные неадекватностью существующих алгоритмов, могут привести к массовой неэффективности лечения и распространению устойчивых штаммов вируса.

Таким образом, Россия оказалась в ситуации, когда при условии доминирования в стране варианта подтипа А применяются тест-системы, разработанные на основе анализа генома подтипа В. Альтернативы этим системам на данный момент не существует, и освоение этих тест-систем в г. Ноябрьске, адаптацию их к условиям использования в региональной лаборатории и изучение способов анализа результатов генотипирования пришлось начинать «с нуля». В ходе этой работы были проведены исследования, которые позволили анализировать наличие мутаций ЛУ не только у леченых пациентов с целью подбора оптимальной для них схемы терапии, но и у «наивных» пациентов, тем самым была заложена основа национальной базы данных о полиморфизме циркулирующего в России генетического варианта в области гена pol. Эти данные составили базу для характеристики генетической изменчивости вариантов ВИЧ-1, циркулирующих в изученном регионе России - Ямало-Ненецком округе.

Цель и задачи исследования. Основной целью работы было изучение разнообразия вариантов ВИЧ-1 (по гену pot), циркулирующих в Ямало-Ненецком автономном округе, оценка распространенности и анализ мутаций лекарственной устойчивости ВИЧ-1, характеризующихся различными значениями «score», а также исследование возможности применения современных молекулярных методов в практике эпидемиологическом анализа.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести ретроспективной анализ эпидемии ВИЧ-инфекции на территории Ямало-Ненецкого АО (1995-2008 гг.).

2. Адаптировать существующее оборудования к выполнению анализа с применением тест-системы Viroseq HIV-1.

3. Провести анализ нуклеотидных последовательностей областей гена pol, кодирующих протеазу и обратную транскриптазу, среди вариантов ВИЧ-1, распространенных в ЯНАО у «наивных» и леченых пациентов.

4. На оснований анализа генома ВИЧ-1 охарактеризовать подтипы ВИЧ-1, выявленные на территории ЯНАО, и частоту встречаемости значимых мутаций гена pol, у лиц, инфицированных разными вариантами вируса.

5. Оценить эффективность применения различных специализированных в on-line программ для определения подтипа ВИЧ-1 по гену pol. •

6. Оценить связь мутаций лекарственной устойчивости в составе подтипа А,: . характеризующихся разными уровнями значимости, . с проявлениями лекарственной устойчивости ВИЧ-1. '

7. Оценить способность вариантов ВИЧ-1, несущих мутацшг гена/?о/, к передаче . от человека к человеку.

8. Исследовать" возможность применения результатов сравнительного анализа . нуклеотидной последовательности тепа pol ВИЧ-1 в практике проведения эпидемиологических- расследований.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлен факт доминирования генетического подтипа А ВИЧ-1 в Ямало-Ненецком автономном округе.

2. Разработан подход к определению подтипа ВИЧ-1 на основе использования Интернет-ресурсов с учетом особенностей молекулярно-эпидемиологической ситуации в России; даны рекомендации по использованию наиболее надёжных pecyjDCOB. ~

3. Показано, что наряду со структурными генами ВИЧ-1 ген pol может быть использован в качестве мишени для анализа, в ходе эпидемиологических расследований. * • .■■-,''

4: Установлено, что в составе генетического варианта ВИЧ-1. подтипа А, характерного для России, мутации «low score» не связаны с развитием . лекарственной резистентности. .

Научная новизна, работы

1. Показано распространение ВИЧ-инфекции среди коренных малочисленных народов Крайнего Севера (ненцы, ханты, ямальцы).- ' , , ;

2. В результате проведенной работы впервые охарактеризованы (по гену pol) генетические варианты ВИЧ-1, циркулирующие в Ямало-Ненецком автономном округе в различные периоды эпидемии, при этом исследуемая выборка составила 8;8% всей изучаемой популяции, что свидетельствует о ее репрезентативнети. Установлено, что на сегодняшний день на Ямале, как и во всей стране, доминирует ВИЧ-1 подтипа А (90,8%).

3:: Опробован алгоритм определения подтипов ВИЧ-1 на основании анализа, нуклеотидных последовательностей фрагментов гена pol с применением on-line программ. Впервые продемонстрирована неэффективность программы HIVdb Program: Sequence Analysis для определения подтипа А, доминирующего в России: . ,

4; Впервые показано, что наличие мутаций «major score» и «intermedia score» является свидетельством лекарственной резистентности независимо от подтипа ВИЧ-1. Наличие «low 5соге»-мутаций в штаммах ВИЧ-1 подтипа А не связано с развитием лекарственной резистентности, в то время как у подтипа В «low scorew-мутации ассоциированы с таковой. ; г 5. Для достоверного изучения эпидемиологии.У771-содержащих генотипов подтипа А ВИЧ-1 использованы данные уточненного . ретроспективного эпиданамнеза. Существование устойчивого генотипа ВИЧ-1 с заменой V77I в протеазе (Muty77i) подтверждено наличием V77I у наивных пациентов; сохранением V77I при назначении либо отмене противовирусных препаратов; сохранением замены V77I при передаче вируса от человека к человеку различными путями.

6. Показана возможность применения результатов секвенирования гена pol ВИЧ-1 не только в клинической практике для определения резистентности, но и в процессе эпидемиологического анализа для осуществления молекулярно-эпидемиологических расследований очагов ВИЧ-инфекции. ■ .■ '

Практическая значимость работы. В рамках данной работы предложены методы адаптации однокапиллярного секвенатора «АВ1 prism-ЗЮ» для проведения исследований в тест-системе «Viroseq». Опробован и внедрен алгоритм определенияшодтипов ВИЧ1! на основании, анализа нуклеотидных последовательностей фрагментов гена pol с применением on-line программ, что поможет практикующим врачам-лаборантам достоверно определять подтип исследуемых штаммов ВИЧ-1. Также показана доступность методов филогенетического анализа для проведения . реальных эпидемиологических расследований.

В целому результаты работы могут, служить научным подтверждением необходимости проведения молекулярно-эпидемиологического мониторинга ВИЧ-инфекции на основании анализа нуклеотидной последовательности гена pol . и возможности использования результатов секвенирования гена pol ВИЧ-1 не только в клинической практике, но и в процессе эпидемиологического анализа.

Апробация работы. Апробация работы состоялась 20 апреля, 2011 на совместном заседании Совета по предварительной экспертизе диссертационных работ, Отдела молекулярной вирусологии и Отдела общей вирусологии ГУ НИИ; вирусологии им: Д.И. Ивановского РАМН: Результатыисследований представлены в докладах на окружной научно-практической конференции1 «Актуальные вопросы противодействия. эпидемии ВИЧ/СПИД, в ЯН АО» (Ноябрьск, 2009 г.), научно-практической конференции «25 лет борьбы с ВИЧ-СПИД в России» (Суздаль, 2010 г.), на окружном семинаре «Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Диспансеризация и лечение ВИЧ-инфицированных в ЯН АО» (Ноябрьск, 2011 г.).

J 1

Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Грезина, Лилия Анатольевна

Выводы

1. В развитии ВИЧ-инфекции в Ямало-Ненецком автономном округе за весь период наблюдения (1995-2008 гг.) выделено и охарактеризовано 3 периода, различающиеся существенными колебаниями количественных и качественных показателей: a) первый период (1995-1999 гг.), характеризующийся низкой интенсивностью (показатель заболеваемости: 0,6-6,9), наличием спорадических очагов ВИЧ-инфекции и небольшим количеством инфицированных лиц; b) второй период (2000-2002гг.), ознаменованный проникновением ВИЧ-1 в среду ПИН и характеризующийся резким подъемом заболеваемости (показатель заболеваемости: 35,4-58,2), высокой интенсивностью эпидемического процесса, формированием крупных очагов ВИЧ-инфекции и преобладанием парентерального пути передачи (до 93,2%), связанного с внутривенным употреблением психотропных веществ; c) третий период (2003 - 2008 гг.), сопровождающийся снижением заболеваемости (показатель заболеваемости: 25,8-23,2) и интенсивности эпидемического процесса, значительным вовлечением в эпидемический процесс лиц женского пола, увеличением доли полового пути передачи до 38,3% против 6,65% в предыдущем периоде, расширением возрастных границ ВИЧ-инфекции.

2. В 2005 году зарегистрировано проникновение ВИЧ-1 в относительно изолированные этнические группы (ненцы, ханты, ямальцы), вызвавшее стремительное распространение ВИЧ-инфекции в данной популяции. Темпы роста заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди коренных малочисленных народов Крайнего Севера в 3.3 раза превышают аналогичный показатель среди прочего населения, что представляет серьезную угрозу для существования этого этноса.

3. На территории ЯНАО зарегистрирована циркуляция четырех генетических вариантов ВИЧ-1 - подтипов А (90,8%) и В (1,5%), а также рекомбинатных форм AB (6,2%) и АЕ (1,5%), при этом, как и во всей России, сохраняется доминирующая роль подтипа А.

4. Для определения подтипа А ВИЧ-1 по нуклеотидной последовательности фрагментов гена pol рекомендовано применение программ REGA HIV-1 Subtyping Tool (версия 2) и COMET HIV-1, так как результаты определения подтипа, полученные в референс-программе HIVdb Program: Sequence Analysis, является недостаточно точными.

5. Формирование мутаций «major score»- и «intermedia score» всегда связано с воздействием АРВТ и ассоциировано с лекарственной резистентностью как у В-подтипа, так и у А-подтипа ВИЧ-1. «Low score» мутации генетического варианта подтипа А, циркулирующего в России, не являются следствием отбора на фоне АРВТ и представляют собой полиморфные замены.

6. Существование устойчивого /wZ-генотипа ВИЧ-1 с аминокислотной заменой V77I в протеазе подтверждается сохранением мутации V77I при назначении либо отмене противовирусных препаратов, а также сохранением мутации V77I при передаче вируса от человека к человеку различными путями.

7. Показана целесообразность и эффективность применения результатов секвенирования гена pol ВИЧ-1 с целью объективного установления источника заражения и эпидемических связей при проведении эпидемиологических расследований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Грезина, Лилия Анатольевна, 2011 год

1. Агол В.И., Богданов A.A., Гвоздев В.А. и др. Молекулярная биология: Структура и биосинтез нуклеиновых кислот (учеб. для биол. спец. Вузов) // М.: Высш. шк. -1990.-с. 308-315.

2. Бобков А.Ф., Казенова Е.В., Селимова JI.M. и др. Нуклеотидные последовательности генов и изолятов вируса иммунодефицита человека типа 1, выявленных в России: обнаружение новых рекомбинантных вариантов // Вопр. вирусол. 2000. - №6. - С. 17-20.

3. Бобков А.Ф., Казеннова Е.В., Бобкова М.Р. и др. Молекулярно-генетическая характеристика ВИЧ-1 на>территории России // Вестник РАМН. 2002. - №8. -С.40-42.

4. Беляева В. В. Консультирование при ВИЧ-инфекции (пособие для врачей различных специальностей). М., CIDA, 77с., 2003.

5. Беляева В. В. Повышение приверженности к антиретровирусной терапии и предупреждение лекарственной устойчивости. — М., 52 е., 2009.

6. Бобков А.Ф., Казеннова Е.В., Селимова JI.M., и др. Молекулярно-вирусологические особенности эпидемии ВИЧ-инфекции в России и других странах СНГ // Вестник РАМН. 2003. - № 12. - С. 83-85.

7. Бобков А.Ф., Покровский В.В. Терапевтические ВИЧ-вакцины // М., 2001 — С. 1015.

8. Бобков А.Ф., Покровский В.В., Селимова JI.M. и др. Генетическая характеристика вариантов вируса иммунодефицита человека первого типа, вызвавших эпидемию среди наркоманов в странах СНГ// Вопр. Вирусол. -1998. -№43. -С.253-256.

9. Бобкова М. Р. Иммунитет и ВИЧ-инфекция (популярные лекции). — М.: Олимпия Пресс. 240 е., ил, 2006.

10. Бобкова М. Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ и лабораторные методы ее определения (лекция)//Клиническая лабораторная диагностика.-2002-№1-С25-32

11. Бобкова М. Р., Буравцова Е. В., Суханова А. Л. и др Применение тест-систем AMPLICOR HIV-1 для диагностики ВИЧ-инфекции у новорожденных детей в России: первые результаты (2001-2001г.г.)//Клиническая лабораторная диагностика.-2002-№6-С49-53

12. Волова Л.Ю. Применение результатов секвенирования гена pol в клинике и эпидемиологии ВИЧ / Л.Ю. Волова, Л.А. Грезина// Журн. Микробиологии. — 2008. № 4. - С. 92-95.

13. Галегов Г.А. Лекарственная устойчивость и ее значение в процессе лечения ВИЧ-инфекции // Consilium medicum. 2001.- Экстра выпуск, ВИЧ-инфекция. - С.IIIS.

14. Коровина Г.И., Фомин Ю.А., Додонов К.Н., Улюкин И.М. К вопросу молекулярно-генетического мониторинга антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции // Terra Medica Nova 2005. № 3. — интернет-издание.

15. Казеннова E.B. Молекулярно-эпидемиологический анализ вариантов вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), циркулирующих в России, 19872003 г. Автореф. диссертации докт. биол. наук. М., 2005. 52 с.

16. Казеннова Е.В., Бобков А.Ф. Подтипы вируса иммунодефицита человека 1 типа: классификация, происхождение и распространение в Европе // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.' — 2003. №1. — С.90-96.

17. Казеннова Е.В., Бобков А.Ф., Селимова Л.М. и др. Анализ субтипов гена gag вариантов ВИЧ-1, выделенных в России, методом t сравнительной оценки электрофоретической подвижности гетеродуплексов // Вопр. Вирусол. 2001. -Т.46. - С. 12-16.

18. Казеннова Е. В., Васильев А. В', Коровина Г. И. и др. Сравнительный анализ систем генотипирования ВИЧ-1 Viroseq и Trugene в применении к вариантам вируса, распространенным в России // Клиническая лабораторная диагностика,-2009-№12-С46-51

19. Казеннова Е. В., Васильев А. В., Лаповок И. А. и др. Проблемы субтипирования ВИЧ-1 на основе анализа гена pol и способы их разрешения // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2010,Т.2, №3, С. 42-48.

20. Ладная И. И., Покровский В. В., Бобков А. Ф. и др. Распространение субтипов ВИЧ-1 в России // Эпидемиол. и инфекц. бол. — 1998. — № 5. — С. 19—23.

21. Лукашов В. В. Молеклярная эволюция и филогенетический анализ (учебное пособие) // М.: Бином-2009.-с. 5-8.

22. Методические Рекомендации «О проведении надзора за циркуляцией генетических вариантов вируса иммунодефицита человека, включая циркуляцию штаммов, резистентных к АРВП» утв. Минздравсоцразвития 06.08.2007г. № 5958-РХ

23. Научная деятельность ВОЗ. Вирус иммунодефицита человека// Бюллетень ВОЗ.-2006,- Т. 84, № I.-C.8-9.

24. Покровский В.В., Бобков А.Ф. Ладная П.Н. и др. Эпидемиологическая ситуация инфекции, вызываемая вирусом иммунодефицита человека, в России в 1991-1995 годах // Эпидемиол. и инфекц. бол. 1996. - №1. - С. 83-85 (а).

25. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. Под общ. ред. В.В. Покровского. — 2-е изд., испр. и доп.

26. М.: ГЭ ОТ АР-МЕД, 2003. — 488 е.: 73 ил.

27. Покровский В.В., Ладная H.H., Соколова Е.В. Буравцова Е.В. ВИЧ-инфекция // Информационный бюллетень. 2008. - № 30. - 36 с.

28. Покровский В.В., Янкина З.К. Эпидемиологическое расследование первого • случая СПИД, выявленного у гражданина СССР// Журнал микробиологии.1987,-№12,- С.8-11.

29. Суханова А. Л., Казеннова Е. В., Рудинский Н. И. и др. Генетическая изменчивость области, кодирующей прогеазу, у изолятов ВИЧ-1 подтипа А и рекомбинантов CRF03AB на территории СНГ // Вопр. вирусол. — 2004. № 6. -С. 4-9 (а).

30. Суханова А.Л., Казеннова Е.В., Бобкова М.Р. и др. Варианты вируса иммунодефицита человека типа 1, обнаруживаемые в России среди инфицированных половым путем // Вопр. вирусол. — 2004. — № 49. — С. 4-7 (Ь).

31. Суханова A.JL, Бобков А.Ф. Генетическое тестирование лекарственной устойчивости при ВИЧ-инфекции: проблемы и перспективы // Эпидемиология и1.инфекционные болезни. 2004. — N. 4. - С. 54-57 (с).

32. Суханова А. Л. Изменчивость гена pol вариантов вируса иммунодефицитачеловека первого типа (ВИЧ-1) подтипа А, циркулирующих в России. Автореф. диссертации докт. биол. наук. М., 2006 25 с.

33. Филдс Б.Н., Найп Д.М., Мэрфи Ф.А. и др. Вирусология (в 3-х томах) // М.: Мир.- 1989.-Т. 1. — с. 442-459.

34. Aiken С, Konner J, Landau NR, et al. Nef induces CD4 endocytosis: Requirement for a critical dileucine motif in the membrane-proximal CD4 cytoplasmic domain// Cell -1994.-Vol.76. -P.853-864.

35. Asante-Appiah E., Skalsa M. Molecular mechanisms in retrovirus DNA integration// Antiviral Res. -1997. Vol.36. -P. 139-156.

36. Ammaranond P., Cunningham P., Oelrichs R. et al. No increase in protease resistanceand a decrease in revei se transcriptase resistance mutations in primary HIV-1 infection:, 1992-2001 //AIDS. -2003a.-Vol. 17(2).-P. 264-267

37. Ammaranond P., Cunningham P., Oelrichs R. et al. Rates of transmission ofantiretroviral drug resistant strains of HIV-1 // J. Clin. Virol. — 2003. Vol.26. -P.153-161.

38. Barin F., Meyer L., R. Lancar et al. Development and Validation of an Immunoassay for Identification of Recent Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infections and Its Use on Dried serum Spots // J Clin Microbiol. 2005. - Vol. 43, N. 9 - P. 4441-4447.

39. Barre-Sinoussi F., Cherman J.C., Rey F. et al. Isolation of T-lymphotrofic retrovirus from patient at risk to AIDS // Science. 1983. - Vol. 220. - P.868-871.

40. Bayles E., Gao F., Bibollet-Ruche F. et al. Hibrid origin of SIV in chimpanzees // Science. 2003. - P. 1713.

41. Bebenek K., Abbotts J., Roberts J.D. et al. Specificity and mechanism of error-prone ' replication by human immunodeficiency virus-1 reverse transcriptase // J. Biol. Chem.- 1989.-Vol. 264(28). P. 16948-16956.

42. Beer В., Bailes E., Sharp P. et al. Diversity and evolution of primate lentiviruses. In HIV Sequence Compendium 2000, Los Alamos: Los Alamos National Laboratory.

43. Bobkov A. F., Kazennova E. V., Selimova L. M. et al. Temporal trends in the HIV-1 epidemic in Russia: predominance of subtype A // J. Med. Virol. — 2004. Vol. 74, N. 2.-P. 191-196.

44. Bobkov A., Cheingsong-Popov R., Garaev M., et al. Identification of an env G subtype and'heterogeneity of HIV-1 strains in the Russian Federation and Belarus // AIDS. -1994. Vol. 8, N. 12.-P.-1649-1655.

45. Bobkov A., Cheingsong-Popov R., Selimiva L. et al.' An HIV type 1 epidemic among injecting drug users in the former Soviet Union caused by a homogeneous subtype A strain//AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1997. - Vol.13. - P. 1195-1201.

46. Bobkov A., Cheingsong-Popov R., Selimova L. et al. Genetic heterogeneity of HIV-1 type 1 in Russia: identification of H variants and relationship with epidemiological data //AIDS Res. Hum. Retroviruses. 1996. - Vol.12. - P.1687-1690.

47. Bobkova M., Kazennova E., Selimova L. et al. Serological approaches to subtyping of HIV-1 in injecting drug users in Russia: evidence of subtype homogeneity at the main sites of the epidemic // Int. J. STD&AIDS. 2001. -Vol.12. - P.34-40.

48. Brenner B.G., Routy J.-P., Petrella M. et al. Peisistance and fitness of multidrug-resistant human immunodeficiency virus type 1 acquired in primary infection // J. Virol.-2002.-Vol. 76.-P. 1753-1761

49. Bryant M, Ratner L. Myristoylation-dependent replication and assembly of human immunodeficiency virus 1// ProcNatl Acad Sei USA -1990. Vol. 87. -P.523-527

50. Bushman FD, Fujiwara T, Craigie R. Retroviral DNA integration directed by HIV integration protein in vitro// Science -1990. Vol. 249. -P.1555-1558.

51. Capon DJ, Ward RH. The CD4-gpl20 interaction and AIDS pathogenesis// Annu Rev Immunol -1991. Vol.9. -P.:649-678.

52. Carr JK, Nadai Y, Eyzaguirre L et al. Outbreak of a West African recombinant of HIV1 in Tashkent, Uzbekistan // JAIDS. 2005. - Vol. 39(5). - P.570-575.

53. Celera's ViroSeq HIV-1 Genotyping System. Инструкция к продукту. Celera Diagnostics, LLC. Копирайт 2001, 2002 С.49-53.

54. Clavel F., Guetard F., Brun-Vezinet S., et al. Isolation of a new human retrovirus from West African patients with AIDS// Science. -1986. Vol.233. -P.343-346.

55. Coffin J.M. HIV population dynamics in vivo: implications for genetic variation, pathogenesis, and therapy// Science. 1995. - Vol. 267(5197). -P.483-489.

56. Clever J., Sassetti C., and Parslow T.G. RNA secondary structure and binding sites for gag gene products in the 5' packaging signal of human immunodeficiency virus type 1 // J. Virol. 1995. - Vol. 69, N. 4. - P. 2101 - 2109.

57. De Gruttola V. Communication betwecn resistance HIV and the answer to antivirus therapy: the researches used for standardization of the analytical data / V. De Gruttola// Antiviral Ther. -2005. Vol. 5, N 1. - P. 41-48.

58. Deeks S.G. International perspectives on antiretroviral resistance. Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance // J. Acquir. Immune. Defic. Syndr. 2001. -Vol. 26. — P.S25-33.

59. Domingo E. Quasispecies theory in virology // J. Virol. 2002. - Vol. 76. — P. 463465.

60. Domingo E., Holland J.J. RNA virus mutations and fitness for survival // Annu. Rev. Microbiol. 1997,-Vol. 51.-P. 151-178.

61. Domingo E., Menendez-Arias L., Quinones-Mateu M.E. et al. Viral quasispecies and the problem of vaccine-escape and drug-resistant mutants // Prog. Drug. Res. — 1997. — Vol. 48. — P.99-128.

62. Dunn B.M., Goodenow M.M., Gustchina A., Wlodawer A. Retroviral proteases // Genome Biol. 2002. - Vol. 3(4). - P.3006.1-3006.7.

63. Eigen M. On the nature of virus quasispecies. // Trends Microbiol. — 1996. — Vol.4(6). — P.216-218.

64. Eshleman S.H., Jackson J.B. Nevirapine resistance after single dose prophylaxis // AIDS Rev. 2002. - Vol.4(2). - P.59-63.

65. Ferdats A, Konicheva V, Dievberna I et al. An HIV type 1 subtype A outbreak among injecting drug users in Latvia // AIDS Res Hum Retroviruses. 1999. — Vol. 15(16). — P. 1487-1490.

66. Flint S.J., Enquist L.W., Krug R.M. et al. Principles of Virology: Molecular Biology, Pathogenesis, and Control. ASM Press, Washington, USA, 2000. - 804 p.

67. Fonjungo P.N., Mpoudi E.N., Torimoro J.N. et al. Human immunodeficiency virus type 1 group M protease in Cameroon: genetic diversity and protease inhibitor mutational features // J. Clin. Microbiol. 2002. - Vol. 40. - P.837-845.

68. Franke EK, Luban J. Inhibition of HIV-1 replication by cyclosporine A or related compounds correlates with the ability to disrupt the Gag-cyclophilin A interaction// Virology -1996. Vol. 222. -P.279-282.

69. Franke EK, Yuan HE, Luban J. Specific incorporation of cyclophilin A into HIV-1 virions// Nature -1994. Vol. .372. -P.359-362.

70. Gallay P, Swingler S, Song J, et al. HIV nuclear import is governed by the phosphotyrosine-mediated binding of matrix to the core domain of integrase // Cell. -1995. Vol. 83, N. 4. - P. 569-576.

71. Gallo R.C. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patient with AIDS and at risk for AIDS// Science. -1984. Vol.224. -P.500-503.

72. Gao F., Vidal N., Li Y., et al. Evidence of two distinct subsubtypes within the HIV-1 subtype A radiation// AIDS Res Hum Retroviruses. -2001. -Vol.17. -P.675-688.

73. Gao F., A comprehensive panel of near-ful-length clones and reference sequences for non-suptipe B isolates of human immunodeficiency virus type 1/F. Gao, L. D. Robertson, C. D. Carruthers et al. II J. Virol.-1998.-V.72-P.5680-98.

74. Guidance for industry premarket notifications for in HIV drug resistance genotype assays. Specials controls. Draft Guidance, CBER, August 2004.

75. Haas G., Samri A., Gomard E. et al. Cytotoxic T-cell responses to HIV-1 reverse transcriptase, integrase and protease // AIDS. 1998. - Vol. 12(12). - P. 1427-1436.

76. Haase A.T. Population biology of HIV-1 infection: viral and CD4+ T cell demographics and dynamics in lymphatic tissues // Annu. Rev. Immunol. -1999. -Vol. 17. — P.625-656.

77. Hansen J.L., Long A.M., Schultz S.C. Structure of the RNA-dependent RNA polymerase of polio virus // Structure. 1997. - Vol. 5(8). - P.l 109-1122.

78. Harrison G.P, Lever A.M. The human immunodeficiency virus type 1 packaging signal and major splice donor region have a conserved stable secondary structure// J Virol -1992. Vol.66. —P.4144-4153.

79. Hcyndrickx L., Janssens W., Zekeng L., et al. Simplified Strategy for detection of recombinant human immunodeficiency virus type 1 Group M isolates by gag/env heteroduplex mobility assay// J. Virol. -2000. -Vol.74. -P. 363-370.

80. Huang H., Chopra R., Verdine G.L., Harrison S.C. Structure of a covalently trapped catalytic complex of HIV-1 reverse transcriptase: implications tor drug resistance // Science. 1998. - Vol. 282(5394). - P. 1669-1675.

81. Helga-Maria C., Hammarskjold M., Rekosh D. An intact TAR element and cytoplasmic localisation are necessary for efficient packing of human immunodeficiency virus type 1 genomic RNA// J.Virol.-1999. Vol.73.- P.4127-4135.

82. Iversen A.K., Shafer R.W., Wehrly K. et al. Multidrug-resistant human immunodeficiency virus type 1 strains resulting from combination antiretroviral therapy // J. Virol. -1996. Vol. 70. - P. 1086-1090.

83. Jacks T, Power MD, Masiarz FR, et al. Characterization of ribosomal frameshifting in HIV-1 Gag-Pol expression// Nature -1988. Vol.331. -P.280-283.

84. Jeeninga R. E., Hoogenkamp M., Armand-Ugon M. et al. Functional differencesbetween the long terminal repeat transcriptional promoters of humaniimmunodeficiency virus type 1 subtypes A through G // J. Virol. — 2000. Vol. 74, N. 8.-P. 3740-3751.

85. Johnson V.A., Brun-Vezinet F., Clotet B. et al. Update of the drug resistance mutations in HIV-1: 2005 // International AIDS Society USA. - Topics in HIV Medicine. -Special Contribution. - 2005. - Vol. 13 (1). - P. 51-57.

86. Kantor R, Katzenstein DA, Efron B, et al., Impact of HIV-1 subtype and antiretroviral therapy on protease and reverse transcriptase genotype: results of a global collaboration // PLoS Med. 2005. - Vol. 2(4). - P. 0325-0337.

87. Kantor R., D. Katzenstein. Polymorphism in HIV-1 non-subtype, B protease and reverse transcriptase and its potential impact on drug susceptibility and drug resistance evolution // AIDS Rev. 2003. - Vol. 5. - P.25-35.

88. Kim SY, Byrn R, Groopman J, et al. Temporal aspects of DNA and' RNA synthesis during human immunodeficiency virus infection: Evidence for differential gene expression// J Virol -1989. Voli63. -P.3708-3713.

89. Kimura M. A simple method for estimating evolutionary rates of base substitutions through comparative studies(of nucleotide sequence // J. Mol. Evol. 1980. - Vol. 16. — P.l 11-120.

90. Kohlstaedt L.A., Wang J., Friedman J.M. et al. Crystal structure at 3.5 A resolution of HIV-1 reverse transcriptase complexed with an inhibitor // Science. — 1992. -Vol.256(5065). P.1783-1790.

91. Kondo E., Mammano F., Cohen E., et al. The p6Gag domain of human immunodeficiency virus type 1 is sufficient for the incorporation of Vpr into heterologous viral particles//J.Virol.-1995. Vol.69. - P.2759-2764.

92. Koiber B., Muldon M., Theiler J. et al. .Timing the ancestor of the HIV-1 pandemic strains // Science. 2000. - Vol. 288. - P. 1789-1796.

93. Kosalaraksa P., Kavlick M.F., Maroun V. et al. Comparative fitness of multi-dideoxynucleoside-resistant human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) in an In vitro competitive HIV-1 replication assay // J. Virol. 1999. - Vol. 73. - P. 5356-5363.

94. Krebs R, Immendorfer U, Thrall SH et al. Single-step kinetics of HIV-1 reverse transcriptase mutants responsible for virus resistance to nucleoside inhibitors zidovudine and 3-TC // Biochemistry. 1997. - Vol. 36(33). - P. 10292-10300.

95. Kurbanov F, Kondo M, Tanaka Y, et al. Human immunodeficiency virus in Uzbekistan: epidemiological and genetic analyses '// AIDS Res Hum Retroviruses. — 2003.-Vol. 19(9). P.731-738.106.107.108.109.110.111.112.113.114.115116117118

96. Lu M., Ji H., Shen S. Subdomain folding and biological activity of the core structure from human ummunodeficiency virus type 1 gp41:implications for viral membrane fusion// J.Virol. -1999. Vol.73. -P.4433-4438.

97. Lukashov V., Karamov E., Eremin V., et al. Extreme founder effect in an HIV type 1 subtype A epidemic among drug users in Svetlogorsk, Belarus // AIDS Res.Hum.Retroviruses.-1998.-V.14.-P. 1299-1302.

98. Lukashov V.V., de Ronde A., de Jong J. et al. 2000 Epidemiology of HIV-1 and emerging problems // International Journal of Antimicob. Agents. 2000. - Vol. 16. — P. 463-466

99. Lukashov V.V., Kuiken C.L., Goudsmit J. Intrahost human immunodeficiency virus type 1 evolution is related to length of the immunocompetent period // J. Virol. 1995. -Vol. 69(11).-P. 6911-6916.

100. Lukashov W, Huismans R, Jebbink MF et al. Selection by AZT and rapid replacement in the absence of drugs of HIV type 1 resistant to multiple nucleoside analogs //AIDS Res. Hum. Retr. 2001. - Vol. 17(9). - P. 807-818.

101. Malim MH, Hauber J, Le SY, et al. The HIV-1 rev trans-activator acts through a structured target sequence to activate nuclear export of unspliced viral mRNA// Nature -1989. Vol.338. -P.254-257.

102. Mammano F., Petit C., Clavel F. Resistance-associated loss of viral fitness in human immunodeficiency virus type 1: phenotypic analysis of protease and gag coevolution in protease inhibitor-treated patients // J. Virol. 1998. -Vol.72(9). P.7632-7637.

103. Martinez-Picado J., Savara A.V., Shi L. et al. Fitness of human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor-selected single mutants //Virology. 2000. - Vol. 275(2). -P.318-322.

104. Masemola A., Mashishi T., Khoury G. et al. Hierarchical targeting of subtype C human immunodeficiency virus type 1 proteins by CD8+ T cells: correlation with viral load // J. Virol. 2004. - Vol. 78(7). - P. 3233-3243.

105. Masharsky A.E., Klimov N.A., Kozlov A.P. 2003. Molecular cloning and analysis of flail-length genome of HIV type 1 strains prevalent in countries of the former Soviet Union // AIDS Res. Hum. Retroviruses. -2003. Vol. 19. - P. 933-939.

106. Mason R.D., Bowmer M.I., Howley C.M. et al. Antiretroviral drug resistance mutations sustain or enhance CTL recognition of common HIV-1 Pol epitopes // J. Immunol. 2004. - Vol. 172. - P. 7212-7219.

107. Masur H., Michelis M.A., Greene J.B. et al. An outbreak of community-acquired Pneumocystis carinii pneumonia: initial manifestation of cellular immune dysfunction// N. Eng. J. Med. -1981. Vol .305. -P. 1431-1438.

108. Maxam A.M., Gilbert W. A new method of sequencing DNA, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1977, v. 74, p. 560-564

109. Miller V, Larder BA. Mutational patterns in the HIV genome and cross-resistance following nucleoside and nucleotide analogue drug exposure // Antivir Ther. — 2001. -Vol. 6. P.25-44

110. Miller V. International perspectives on antiretroviral resistance. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. — 2001. — Vol. 26. P. S34-S50.

111. Miller R., Sarver N. HIV accessory proteins as therapeutic targets// Nat.Med. -1997. — Vol.3. -P.389-394.

112. Muesing MA, Smith DH, Cabradilla CD, et al. Nucleic acid structure and expression of the human AIDS/lymphadenopathy retrovirus//Nature. -1985. Vol. 313. -P.450-458.

113. Nath A., Conant K., Chen P., et al. Transient exposure to HIV-1 Tat protein results in cytokine production in macrophages and astrocytes// J.Biol.Chem. -1999. Vol.274. -P.17098-17102.

114. Najeira S, Sent Lui et al. Genotypic and phenotypic characterization of human immunodeficiency virus type 1 variants isolated from patients treated with the protease inhibitor Nelfinavir // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. - Vol.42. - P.2637-2644.

115. Novitsky V.A., Montano M.A., Essex M. Molecular epidemiology of an HIV-1 subtype A subcluster among injection drug users in the Southern Ukraine // 1998 Aug 10;14(-12): 1079-85 from 1996, Odessa, no recomb

116. Nowak M., Schuster P. Error thresholds of replication in finite populations mutation frequencies and the onset of Muller's ratchet // J. Theor. Biol. 1989. - Vol. 137(4). -P.375-395.

117. Parkin NT, Chamorro M, Varmus HE. Human immunodeficiency virus type 1 gag-pol frameshifting is dependent on mRNA secondary structure: Demonstration by expression in vivo// J Virol -1992. Vol.66. -P.5147-5151.

118. Patel PH, Jacobo-Molina A, Ding J et al. Insights into DNA polymerization mechanisms from structure and function analysis of HIV-1 reverse transcriptase // Biochemistiy. 1995. - Vol. 34. -P. 5351.

119. Patick A. K., R. Rose, J. Greytok et al. Characterization of a human immunodeficiency virus type 1 variant with reduced sensitivity to an aminodiol protease inhibitor // J. Virol. 1995. - Vol. 69. - P. 2148-2152.

120. Patick A.K., Potts K.E. Protease inhibitors as antiviral agents // Clin. Microbiol. Rev. — 1998. Vol. 11 (4). - P.614-627.

121. Paxton W., Connor R.I., Landau N.R. Incorporation of ,Vpr into human immunodeficiency virus type 1 virions: requirement for the p6 region of gag and mutational analysis// J Virol. -1993. Vol.67. -P.7229-7237.

122. Piot P., Bartos M., Ghys P., et al. The global impact of HIV/AIDS// Nature. -2001. -Vol.410. -P.968-973.

123. Poch O., Sauvaget I., Delarue M., Tordo N. Identification of four conserved motifs among the RNA-dependent polymerase encoding elements // EMBO J. 1989. - Vol. 8(12). - P. 3867-3874.

124. Poon D., Li G., Aldovini A. Nucleocapsid and matrix protein contributions to selective human immunodeficiency virus type 1 genomic RNA packaging// J.Virol. -1998. — Vol.72. -P.1983-1993.

125. Poznansky M, Lever A, Bergeron L, et al. Gene transfer into human lymphocytes by a defective human immunodeficiency virus type 1 vector// J Virol — 1991. Vol.65. — P.532-536.

126. Quinones-Mateu M.E., Arts E.J. Fitness of drug resistant HIV-1: methodology and clinical implications // Diug Resist Updat. 2002. - Vol. 5(6). - P.224-233.

127. Race E., Meynard J.-L., Soriano V., Zolopa A.R. Recomendations for management. In HIV Infection/ Antiviral resistance —scientufic basis and recommendations for management. Bash Medical Publishing. - 2004. - p. 110-123

128. Robertson D., Anderson J., Bradac J. et al. A reference guide to HIV-1 classification // HIV Sequence Database. Los Alamos National Laboratory, Los Alamos, NM. - 2000 (a).

129. Robertson D.L., Anderson J.P., Bradac J.A., et al. HIV-1 nomenclature proposal // Science. -2000. Vol. 288. -P.55-56 (b).

130. Robertson D. L. HIV-1 Nomenclature Prorosal / D. L. Robertson, J. P. Anderson, J. A. Bradac et al// Human Retroviruses end AIDS 1999. Theoretical Biology and Biophysics Group, Los Alamos National Laboratory, Los Alamos NM.-1999.- P. 492505.

131. Rossi J.J., June C.H., Kohn D.B. Genetic therapies against HIV // Nat. Biotechno 1. — 2007. Vol. 25, N. 12. - P. 1444-1454.

132. Roy S, Delling U, Chen CH, et al. A bulge structure in HIV-1 TAR RNA is required for Tat binding and Tat-mediated trans-activation// Genes Dev -1990. Vol .4. -P.1365.i

133. Ruben S, Perkins A, Purcell R, et al. Structural and functional characterization ofhuman immunodeficiency virus tat protein // J. Virol. -1989. Vol. 63, N.l. -P. 1-8.

134. Ruiz-Jarabo C.M., Arias A., Baranowski E. et al. Memory in viral quasispecies // J. Virol. 2000. - Vol.74(8). - P. 3543-3547.

135. Sanger F., Coulson A.R. A rapid method for determining sequences in DNA by primed syntesis with DNA polymerase, J. Mol. Biol., 1975, v. 94, p. 444-448

136. Servais J., Lambert C., Fontaine E. et al. Variant human immunodeficiency virus type 1 proteases and response to combination therapy including a protease inhibitor // Antimicrob. Agents Chemother. -2001. Vol. 45. - P.893-900. i

137. Shafer R.W. Genotypic testing for human immunodeficiency virus type 1 drug resistance // Clin. Microbiol. Rev. 2002. - Vol. 15(2). - P.247-277.

138. Sharp P.M., Bailes E., Chaudhuri R.R. et al. The origins of acquired immune deficiency syndrome viruses: where and when? // Phil. Trans. R. Soc. Lond. B. 2001. -Vol. 356. P. 867-876.

139. Soares MA, De Oliveira T, Brindeiro RM et al. A specific subtype С of human immunodeficiency virus type 1 circulates in Brazil // AIDS. 2003. — Vol. 17. — P. 1121.

140. Stanford University HIV Drug Resistance Database. (http://hivdb.Stanford.edu).

141. Thali M, Bukovsky A, Kondo E, et al. Functional association of cyclophilin A with HIV-1 virions// Nature -1994. Vol.372. -P.363-365.

142. Ulich C., Dunne A., Parry E., et al. Functional domains of tat required for efficient human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptoin// J.Virol. -1999. — Vol.73. -P.2499-2508.

143. UNAIDS/06.29R // Объединенная программа Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИДу (ЮНЭЙДС). 2006. - ISBN 92 9 173545 0. - С. 1-94.

144. Ustina V, Zilmer К, Tammai L, et al., Epidemiology of HIV in Estonia // AIDS Res Hum Retroviruses. 2001. - Vol. 17(1). - P. 81 -85.

145. Weber J., Rangel H.R., Chakraborty B. et al. Role of baseline pol genotype in HIV-1 fitness evolution // J. Aquir. Immune Defic. Syndr. 2003. - Vol. 33. - P. 448-460.

146. Wei P, Garber ME, Fang SM, Fischer WH, Jones KA. A novel CDK9-assodated C-type cyclin interacts directly with HIV-1 Tat and mediates its high-affinity, loop-specific binding to TAR RNAII Cell. 1998. - Vol.92. -P.451-62.

147. Wei X., Ghosh S.K., Taylor M.E. et al. Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection // Nature. 1995. - Vol. 373(6510). - P. 117-122.

148. Wen W, Meinkoth JL, Tsien RY, et al. Identification of a signal for rapid export ofproteins from the nucleus// Cell 1995. - Vol.82. -P.463-473.

149. Winters M.A., Coolley K.L., Girard Y.A. et al. A 6-basepair insert in the reverse transcriptase gene of human immunodeficiency virus type 1 confers resistance to multiple nucleoside inhibitors// J Clin Invest 1998. - Vol. 102. - P.1769-1775.

150. Wamberg M.A., Miller M.D., Quan Y. et al. In vitro selection and characterization of HIV-1 with reduced susceptibility to PMPA // Antivir. Ther. 1999. - Vol. 4(2). -P.87-94.

151. Walker B.D. and Korber B.T. Immune control of HIV: the obstacles of HLA and viral diversity // Nature Immunology. 2001. - Vol. 2(6): 473-475.

152. Watkins L., Williams S. HIV Antivirial drug resistans // Epidemiology.- 2007. -Vol. 2(2):326-332

153. Wilson K.M., Johnson E.I.M., Croom H.A. et al. Incidence immunoassay for distinguishing recent from established HIV-1 infection in therapy-naive populations // AIDS. 2004. - Vol. 18 - P. 2253-2259.

154. Zapp MJI, Green MR. Sequence-specific RNA binding by the HIV-1 Rev protein// Nature 1989. - Vol.342. -P.714-716.

155. Zhang Y.M., Imamichi H., Imamichi T. et al. Drug resistance during indinavir therapy is caused by mutations in the protease gene and in its Gag substrate cleavage sites // J. Virol. 1997. - Vol. 71(9). - P. 6662-6670.

156. Ziermann R., Limoli K., Das K. et al. A mutation in human immunodeficiency virus type 1 protease, N88S, that causes in vitro hypersensitivity to amprenavir // J. Virol. — 2000. Vol. 74(9). - P.4414-4419.135

157. Zhou C., Rana TM. A bimolecular mechanism of HIV-1 Tat(protein interaction with RNA polymerase II transcription elongation complexes // J Mol Biol. — 2002. — Vol. 320.-P.925-942.1. БЛАГОДАРНОСТИ