Молекулярно-генетическая и биохимическая характеристика микробиома толстой кишки при язвенном колите тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат наук Круглов Егор Евгеньевич

• Круглов Егор Евгеньевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Круглов Егор Евгеньевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЗАДАЧАХ И

ПЕРСПЕКТИВАХ РАЗВИТИЯ БИОХИМИИ МИКРООРГАНИЗМОВ (обзор литературы)

1.1. Геномный и протеомный профиль микробов: молекулярно-генетические 17 механизмы формирования патогенности, устойчивости и чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

1.2. Язвенный колит, как модель изучения роли индигенной микробиоты в 25 развитии полиэтиологичной патологии. Взаимодействие микробиоты со слизистой оболочкой толстой кишки.

1.3. Генетическая, биохимическая, филогенетическая характеристика 36 патогенного потенциала штаммов Escherichia coli.

1.3.1. Бактерии Escherichia coli как представители семейства

Entetobacteriaceae.

1.3.2. Факторы патогенности штаммов Escherichia coli

1.3.3. Чувствительность штаммов Escherichia coli к антибактериальным 40 препаратам.

1.3.4. Методы изучения штаммов E. coli. 43 1.4. Современные методы изучения микробных сообществ. 47 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Взятие, транспортировка, пробоподготовка, хранение биоматериала

2.3. Исследование генов бактерий с использованием ПЦР - методов. 57 • Этап выделения ДНК бактерий.

• Полимеразная цепная реакция с электрофоретической детекцией в агарозном геле.

• Полимеразная цепная реакция с детекцией в реальном времени (RealTime ПЦР).

2.4. 16-s рРНК метагеномное секвенирование биоптатов

2.5. Полногеномное секвенирование штамма Escherichia coli.

2.6. Бактериологические методы исследования:

65

66

• Посев;

• Времяпролетная масс-спектрометрия;

• Изучение фенотипических биохимических свойств культур;

• Определение чувствительности к антибактериальным

химиопрепаратам;

• Определение чувствительности к бактериофагам.

2.7. Гистологические методы исследования.

2.8. Характеристика пациентов.

2.9. Статистическая обработка результатов исследования. ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

69

69

71

74

3.1. Микробиологическое разнообразие и гистологическая картина 74 слизистой оболочки толстой кишки при язвенном колите.

3.1.1. Результаты гистоморфологического исследования биоптатов 74 слизистой оболочки толстой кишки пациентов с язвенным колитом.

3.1.2. Метагеномный анализ микробиоты слизистой оболочки толстой кишки 80 пациентов с язвенным колитом.

3.2. Биохимическая, микробиологическая и филогенетическая 85 характеристика штаммов E. coli пациентов с язвенным колитом.

3.3. Исследование наличия патогенного геномного потенциала штаммов 95 Escherichia coli, изолированных от пациентов с язвенным колитом.

3.4. Анализ геномных детерминант устойчивости к антибактериальным 98 препаратам штаммов E. coli.

3.5. NGS-секвенирование энтероаггрегативного штамма E. coli ONT: H30 18- 102 726, № В-8857 (изолят с дна язвенной поверхности слизистой оболочки толстой кишки пациента с ЯК).

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

113

ВЫВОДЫ

115

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическая и биохимическая характеристика микробиома толстой кишки при язвенном колите»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

На сегодняшний день роль микробиоты в жизнедеятельности организма человека остается одной из самых обсуждаемых проблем в научном сообществе. На первый план выходит осмысление связи метаболических путей жизнедеятельности микроорганизмов и человека. С одной стороны, актуальным является изучение взаимодействия непосредственно отдельных видов микробов с организмом человека, что в основном используется при описании инфекционного процесса, с другой - большой интерес представляет поиск биохимических точек соприкосновения метаболизма микробиоты как единого целого и метаболизма резервуарного хозяина. Лидирующую роль в литературе занимают оригинальные исследования, посвященные бактериям - представителям индигенной микробиоты кишечника. Однако, сведения в основном касаются описания фенотипических свойств - определение антибиотикорезистентности, постановки реакций с участием разложения углеводов. Результаты широкомасштабных исследований с использованием полногеномного секвенирования генома микроорганизма, описанием его ферментных систем, изучением физико-химических свойств белков - участников каскадных метаболомных процессов, в основном представлены в научных работах при описании бактерий как виновников развития инфекционных болезней [242]. Накопление сведений о возникновении определенных механизмов резистентности, раскрытие предпосылок к усилению лекарственной устойчивости отдельных видов в большинстве публикаций затрагивается в ключе борьбы с внутрибольничными инфекциями, а также преимущественно с инфекционными агентами. Меньшей разработанностью вопроса отличается сфера, связанная с описанием генетических и метаболических особенностей отдельных представителей микробиоты при заболеваниях без определенного этиологического агента, имеющих предпосылки

к участию в патогенезе представителей бактериома, к которым относится язвенный колит [147].

Динамически развивающимся направлением, требующим накопления банка фактического материала, является изучение метагеномного состава микробиоты в норме и при различной патологии [218,304]. Актуальным является дополнение базы данных по биогеографии микробиоты толстой кишки и молекулярно-генетических особенностях микроорганизмов, населяющих труднодоступные ниши, в частности язвенные дефекты [231]. Интересными являются результаты 16-Б-рРНК-метагеномного секвенирования пораженных и здоровых участков глубоких и наружных участков слизистой оболочки толстой кишки, полученные в эксперименте на лабораторных животных, свидетельствующие о существенных качественных и количественных изменениях бактериома в норме и при патологии [188]. На сегодняшний день публикации, посвященные метагеномным исследованиям язвенных дефектов и здоровых участков толстого кишечника пациентов с язвенным колитом, составляют малую долю [94]. Авторы приводят результаты исследований просветной микробиоты [16], которые характеризуются существенными качественными различиями состава микробиома просвета и слизистой оболочки толстой кишки [173, 188]. Это подчеркивает необходимость изучения вопроса в полной мере, с включением в исследование пациентов, взятия биоматериала при проведении колоноскопии с целью комплексного изучения микробиоты с использованием биохимических, генетических и микробиологических методов.

Определенной специфической задачей в настоящее время является накопление сведений о метагеномах и особенностях метаболизма микробиоты толстого кишечника пациентов, проживающих в различных регионах Российской Федерации, в частности на территории Самарской области, что является актуальным в рамках реализации проекта «Российский метагеном» [16, 196, 286].

Таким образом, запрос со стороны фундаментальной и практической медицины к изучению молекулярно-генетических механизмов формирования язвенного колита, выяснению роли микробного агента с исследованием генома и

протеома отдельных представителей микробиоты, а также к накоплению данных метагеномного анализа здоровых и пораженных участков слизистой оболочки толстого кишечника достаточно высок.

Обеспечение понимания взаимодействия макроорганизма - человека с его постоянным комменсалом - микробиотой в норме и при патологии возможно только через анализ и систематизацию сведений по уровням организации живых систем. Изучение различий в качественном составе микробиома пораженных и здоровых зон с использованием современных методов молекулярно-генетических исследований указывает на отсутствие или существенное снижение роли определенных таксономических групп в возникновении патологического процесса. Факты элиминации определенных представителей индигенной микробиоты рассматриваются научным сообществом не как изолированно случившийся факт, а как выпадение звена - участника субстратного взаимодействия в каскаде химических реакций живого организма [190].

Получение возможности оценить базовый потенциал генома отдельного представителя мажорной микробиоты ЖКТ в реализации метаболомных реакций суперорганизма, а также накопление данных о видовой принадлежности микроорганизмов, пораженных и интактных зон, позволит обогатить существующие сведения об исходных точках метаболизма одного из возможных участников патологического процесса при язвенном колите.

Цель исследования: Изучить молекулярно-генетические и метаболические особенности взаимодействия представителей микробиома толстой кишки с организмом человека при язвенном колите.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать метагеномный микробный состав и дать гистоморфологическую оценку биоптатов слизистой оболочки толстой кишки с различных зон язвенной поверхности у пациентов с язвенным колитом, проживающих на территории Самарской области.

2. Определить ферментативную фенотипическую активность в отношении антибактериальных препаратов и групп органических химических

соединений штаммов Escherichia coli, выделенных из биоптатов слизистой оболочки толстой кишки пациентов с язвенным колитом.

3. Исследовать генетические детерминанты, кодирующие бактериальные белки, ответственные за вирулентные свойства штаммов Escherichia coli, выделенных из биоптатов дна язвенной поверхности слизистой оболочки толстой кишки.

4. Изучить генетические механизмы резистентности к антибактериальным препаратам бета-лактамного ряда, циркулирующие среди штаммов Escherichia coli.

5. Провести полногеномное исследование депонированного штамма Escherichia coli с наиболее высоким геномным потенциалом вирулентности и антибиотикорезистентности.

Методология и методы исследования

В исследовании принимали участие 46 пациентов (n=46) с установленным диагнозом «Язвенный колит», от которых выделены 134 штамма бактерий (n=134), из которых 87 - штаммы Escherichia coli (n=87). Также при проведении эндоскопической колоноскопии отобрано 50 биоптатов слизистой оболочки толстой кишки: 25 - со здоровых участков тканей (n=25), 25 - с пораженной (язвенной) поверхности (n=25).

В работе были использованы молекулярно-генетические методы (real-Time ПЦР [59,133,272], ПЦР с электрофоретической детекцией [134,237], 16-в-рРНК-метагеномное секвенирование [96,97,209,231], NGS-секвенирование [32,89], биохимические (MALDI-ToF- масс-спектрометрия) [22,23], микробиологические методы - посев на питательные среды [34,35], фенотипические биохимические тесты [22,23,46].

С использованием данных методов проводилось определение видовой принадлежности, биохимических свойств микроорганизмов, секвенирование их геномов с определением генетических детерминант патогенности,

микробиологическое и гистоморфологическое исследование биоптатов, изучение антибиотикочувствительности микроорганизмов.

План диссертационного исследования был утвержден Этическим комитетом ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России и полностью соответствует действующим международным и российским нормативно-правовым актам, регламентирующим проведение медико-биологических исследований.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность исследования была достигнута набором необходимого статистически достоверного объема выборки исследуемой группы пациентов, биоптатов и штаммов микроорганизмов, проведением исследований с использованием высокотехнологичных лабораторных методов, анализом полученных результатов современными и актуальными для данного научного направления методами математического анализа.

Основные положения научного исследования были доложены на научных мероприятиях: конференция молодых ученых по медицинской биологии ФГБУ ФНКЦ Физико-химической медицины ФМБА России (Москва, 2018); 66-й Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов с международным участием (Махачкала, 2018); научно-практической конференции с международным участием «Научные достижения молодых ученых в решении актуальных проблем медицинской науки и практики» (Самара, 2018); VII Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье» с международным участием «Инновационные подходы в решении медико-биологических проблем здоровья населения» (Москва, 2018); XVII Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов, посвященная 75-летию ЮжноУральского государственного медицинского университета «ЮУГМУ. Медицинская наука и клиническая практика» (Челябинск, 2019), XXVI Всероссийская конференция молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины - 2020» (Санкт-Петербург, 2020), VII

молодёжной школе-конференции по молекулярной и клеточной биологии Института цитологии РАН (Санкт-Петербург, 2020); Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 90-летию з.д.н. РФ, профессора А.А. Лебедева «Молодые ученые: научные исследования и инновации» (Самара, 2020).

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования. Основная идея, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы и задач, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования, разработка дизайна исследования, постановка цели и задач проводились совместно с научными руководителями: з.д.н. РФ, д.м.н., профессором А.В. Жестковым, д.м.н., доцентом Ю.В. Мякишевой. Выбор экспериментального подхода, формирование группы пациентов, проведено совместно с з.д.н. РФ, д.м.н., профессором А.В. Жестковым, д.м.н., доцентом Ю.В. Мякишевой, д.м.н., доцентом С.Е. Каторкиным.

Анализ современной отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме проведен лично автором. Лабораторный этап исследования проведен совместно с Ю.В. Мякишевой, А.В. Ляминым, М.А. Макаровой, Л.А. Кафтыревой, С.А. Егоровой.

Анализ и обобщение полученных результатов проводились совместно с научными руководителями. Статистическая обработка первичных данных, подготовка рукописи диссертации, представление результатов работы в научных публикациях и в виде докладов на конференциях осуществлялись соискателем лично.

Положения, выносимые на защиту:

1. Генетическое разнообразие детерминант вирулентности популяции штаммов Escherichia coli, ассоциированных с язвенным колитом, циркулирующих в Самарской области, характеризуется потенциалом к поражению желудочно-кишечного тракта, а также внекишечной активностью за счет наличия в геноме детерминант, ответственных за синтез аэробактина (aer), цитонекротического

фактора (cnf), пиелонефрит-ассоциированных пилей (pap), S-фимбриального адгезина (sfa), амифибриального адгезина (afa), гемолизина (hly).

2. Штаммам Escherichia coli, изолированным из биоптатов слизистой оболочки толстой кишки, характерны полирезистентные свойства, обусловленные наличием генов, кодирующих бета-лактамазы расширенного спектра, классов TEM, OXA, SHV, CTX-M.

3. Состав микробиома слизистой оболочки толстой кишки по результатам метагеномного исследования не имеет различий в здоровой и пораженной ткани, взятой у одного пациента.

4. Специфические и отличительные особенности нового штамма E. coli, определяющие его патогенность, характеризуются наличием аппарата энтероаггрегации, наличием генетических механизмов антибиотикорезистентности к аминогликозидам, бета-лактамным антибиотикам, макролидам, хлорамфениколу, хинолонам, сульфонамидам, тетрациклину, триметоприму.

Научная новизна

В ходе работы произведена комплексная оценка генетического разнообразия микробиоты при язвенном колите, включающая изучение видовой принадлежности микроорганизмов, характеристику биохимических свойств и изучение генетических детерминант патогенности и устойчивости к антибактериальным препаратам, что способствует более глубокому пониманию молекулярных механизмов развития и особенностей течения данного заболевания.

Впервые проведено определение метагеномного состава пораженных поверхностей стенки толстой кишки и локусов, незадействованных в воспалительном процессе. С использованием биопсийного материала толстой кишки пациентов с язвенным колитом определена структура и различия между здоровой и пораженной зонами, описан качественный состав микробиоты, населяющей пораженный участок, выделена группа таксономических единиц, являющихся основой микробиомного ядра. К основным представленным родам

относится генетическая группа родов Escherichia/Shigella, Bacteroides, Faecialbacterium, Subdolgranulum, Parabacteroides, Roseburia, Blautia, Dorea, Hungatella, Lachnoclostridium, Streptococcus.

Впервые подробно генотипированы изоляты Escherichia coli, выделенные со дна язвенной поверхности у пациентов с язвенным колитом, проживающих на территории Самарской области. Определено, что преимущественно E. coli относятся к филогенетической группе А1, однако, в 25% и 20% случаев встречаются штаммы, относящиеся к D и B подгруппе, имеющие способность к образованию диффузно-прикрепляемых колоний к стенке кишечника и внекишечную тропность соответственно.

Молекулярно-генетическими методами выявлены штаммы, имеющие предпосылки к продукции бета-лактамаз расширенного спектра, классов CTX-M1, CTX-M9, а также SHV, OXA, TEM, что подтверждает генетическую вариативность Escherichia coli, изолированную от пациентов с заболеванием из группы воспалительных заболеваний кишечника.

В результате изучения фенотипических характеристик штаммов Escherichia coli установлено также, что современные комбинированные препараты бактериофагов российского производства, представленные на фармацевтическом рынке, в эксперименте in vitro показывают малую активность и могут являться неэффективными в качестве элиминирующего средства у пациентов с язвенным колитом.

При тестировании изолятов E. coli на наличие генов вирулентности выделен новый штамм энтероаггрегативной E. coli (EaggEC), который был подвергнут депонированию в музее ФБУН НИИ микробиологии и эпидемиологии имени Пастера, а также сохранен в Государственной коллекции патогенных микроорганизмов и клеточных культур «ГКПМ-Оболенск», свидетельство о депонировании № 193 от 25.11.2019 (регистрационный номер штамма - В-8857).

Рассмотрение структуры генов, кодирующих белковые структуры, ответственные за патогенность бактериальной клетки присутствующие E. coli, персистирующих в пристеночной зоне толстой кишки дополняет сведения,

характеризующие исходные точки возможных звеньев патогенеза язвенного колита.

В целом полученные сведения существенно дополняют базу данных об особенностях метаболизма E. coli, лежащих в основе процессов жизнедеятельности микроорганизмов данного вида, обеспечивающих их функционирование, определяющих специфику штаммов у пациентов Самарской области.

В ходе проведения исследования была предложена серия программных продуктов для систематизации результатов анализа штаммов микробиоты. Набор функций представлен в пакетах программ для ЭВМ: «Протеус 2016» (Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2016613887 от 11.04.2016), «Ауреус 2017» (Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ №2017662511 от 09.11.2017), «Энтерус 2019» (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2019611524 от 29.01.2019).

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования имеют теоретическое и практическое значение. В теоретическом плане предложенная методология исследования может быть использована в биохимии микроорганизмов различных видов при изучении особенностей их генома и метаболома, определяющих вирулентные свойства и чувствительность штаммов к антибактериальным препаратам. Результаты определения детерминант патогенности штаммов E. coli обозначают потенциал вирулентного действия микроорганизмов. Выполненное полногеномное секвенирование штамма энтероаггрегативной E. coli дает сведения о биологическом внутривидовом разнообразии, дополняет представление непосредственно о составе микроэкологической ниши толстой кишки при патологических состояниях, в частности язвенном колите.

Проведенная комплексная оценка молекулярно-генетических особенностей E.coli позволяет сформировать базу данных об особенностях микробиоты

пациентов Самарского региона, страдающих язвенным колитом, которая включает характеристику микробиоты пораженных участков слизистой оболочки и визуально здоровых зон, спектр чувствительности к препаратам, фенотипические биохимические свойства, гены, кодирующие факторы вирулентности и белковые продукты, реализующие механизмы резистентности к антибактериальной химиотерапии.

В прикладном отношении полученные результаты позволяют оценить уровень антибиотикорезистентности, возможные механизмы реализиации устойчивости к антибактериальным препаратам и дать обоснование проведения пациентам с язвенным колитом обоснованной антибактериальной химиотерапии, в том числе с использованием препаратов из класса карбопенемов (меропенем), аминогликозидов (генатамицин, амикацин, тобрамицин), хлорамфеникол.

Разработанная в ходе проведения исследования полезная модель контейнера позволяет существенно упростить и обезопасить этап транспортировки и гомогенизации биопсийного материала (Патент на полезную модель № 176704 RU от 25.01.2018).

Предложенный комплект компьютерных программ: «Протеус 2016», «Ауреус 2017», «Энтерус 2019» способствует оптимизации, фиксации, систематизации, хранения и обработки данных в микробиологической лаборатории (свидетельства о государственной регистрации программ для ЭВМ: №2016613887 от 11.04.2016, №2017662511 от 09.11.2017, №2019611524 от 29.01.2019). База данных «Фенотипическая биохимическая активность штаммов EsсhericЫa coli, изолированных от пациентов с язвенным колитом Самарской области» (свидетельство о государственной регистрации базы данных №2020622787 от 23.12.2020) выполняет функции библиотеки, а также непосредственно рабочей таблицы при проведении научных исследований в области микробиологии и метаболомики микроорганизмов.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты, полученные в ходе настоящего исследования, используются в лечебно-диагностическом процессе Клиник ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России: в работе микробиологического отдела Клинико-диагностической лаборатории для определения лекарственной устойчивости микробиоты, в работе отделения колопроктологии клиники госпитальной хирургии при назначении антибиотикотерапии пациентам с язвенным колитом. Программы для ЭВМ «Протеус 2016», «Ауреус 2017», «Энтерус 2019» используются в лаборатории для регистрации и учета данных результатов анализов и формирования отчетов. База данных «Фенотипическая биохимическая активность штаммов Escherichia coli, изолированных от пациентов с язвенным колитом Самарской области» может быть рекомендована исследователям, работающим в области микробиологии, геномики и метаболомики микроорганизмов, а также в целях подготовки студентов, ординаторов и аспирантов.

Полученные результаты также внедрены в работу лаборатории кишечных инфекций ФБУН НИИ Эпидемиологии и микробиологии имени Пастера при регистрации результатов микробиологических и молекулярно-генетических исследований микробиоты.

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры общей и молекулярной биологии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России при преподавании разделов «Молекулярная биология», «Медицинская генетика», а также в учебный процесс кафедры общей и клинической микробиологии, аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России при преподавании дисциплины «Микробиология» у студентов лечебного, педиатрического и медико-профилактического факультетов.

Практические достижения исследования были внедрены в практику осуществления мероприятий государственного санитарно-эпидемиологического надзора, организации лабораторных исследований в зоне медицинской ответственности Центрального военного округа ФГКУ «1026 Центр

государственного санитарно-эпидемиологического надзора» Министерства обороны Российской Федерации.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного текста. В своем составе содержит 4 главы, из которых: глава 1 посвящена изучению разработанности темы в литературных источниках; глава 2 направлена на характеристику методов и анализируемых объектов в исследовании; глава 3 содержит результаты собственных исследований; в 4 главе сформировано заключение по результатам проведенного исследования, затем приводятся выводы и практические рекомендации, полученные в ходе исследовательской работы. Материал предваряется введением и завершается заключением. Список литературы состоит из 364 источников, из которых 64 на русском языке, 300 на иностранных языках.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЗАДАЧАХ И ПЕРСПЕКТИВАХ РАЗВИТИЯ БИОХИМИИ МИКРООРГАНИЗМОВ

(обзор литературы)

1.1. Геномный и протеомный профиль микробов: молекулярно-генетические механизмы формирования патогенности, устойчивости и чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам

По современным научным представлениям бактерии реализуют свое инфекционное начало через вещества белковой природы - факторы патогенности. Как известно, существует несколько основных укрупненных групп факторов: инвазины, адгезины, факторы колонизации, токсины, а также протеины, направленные на взаимодействие с иммунной системой человека и антифагоцитарные факторы. Среди представителей данной группы белков велико биологическое разнообразие. Эволюционно разнородные по происхождению факторы становятся объектом фундаментальных и практических исследований. Описание, накопление сведений о непосредственно взаимодействующем субстрате является ничем иным, как характеристикой возбудителя - участника «триады Л.В. Громашевского». Так, белки-адгезины у Yersinia enterocolitica - Ail (локус прикрепления-инвазии) и YadA (адгезин иерсинии А), кодируемые генами хромосомы или плазмиды изолята, обеспечивают прилипание к белкам внеклеточного матрикса - коллагену и фибронектину [354].

Факторы адгезии и их комплексное взаимодействие с клеткой-хозяина можно рассмотреть на примере Salmonella typhimurium. При данном взаимодействии через систему секреции III типа (T3SS-1), кодируемый сайтом SPI-1 внедряется в другой продукт, в частности фактор обмена гуаниновых нуклеотидов SopE, кодируемый геном SopE (встречается у изолятов, выделенных у эпидемически значимых штаммов). Данная бактерия также обладает и другими факторами адгезии: белки системы секреции II типа, продукты экспрессии sse-гена, ответственные за размножение внутри макрофагов [137, 280].

Особое место в реализации внекишечной патогенности E. coli занимают пиелонефрит-ассоциированные пили (pap), кодируемые генами, локализованными в хромосомах. Данные пили представляют комплекс из 5 структурных белков, один из которых (PapA) является основанием, к которому последовательно прикрепляются PapK, PapE, PapF, образуя наконечник, белок-адгезин PapG располагается терминально. Именно последний протеин отвечает за непосредственное участие в связывании с глобозидами - гликосфинглолипидами (GbO4), находящимися в эпителиальных клетках мочевыводящего тракта [215].

Одним из белков, опосредующих адгезию с клетками организма хозяина, является S-фимбриальный адгезин (кодируется островом sfa), ответственный за распознавание сиаловых кислот на поверхности клетки. Вместе с афимбриальными адгезинами, образующими афимбриальную адгезивную оболочку бактерии, он представляет собой важный фактор вирулентности, играющий определенную роль в развитии инфекций мочевыводящего тракта, сепсисе.

Цитонекротический фактор является не только белковым продуктом, опосредующим гибель клеток, индуцирующим апоптоз, но и генотоксическим фактором [66,129]. Также известна роль штаммов E. coli, продуцирующих CNF-1, в хронизации воспалительного процесса [190]. Данная закономерность ранее была обозначена лишь для инфекций мочевыводящих путей [72], затем экспериментально в исследовании причин колоректального рака [143], а также на культурах клеток HeLa [190], при которых была установлена многоядерность клеток под действием цитонекротического фактора изучаемых бактерий. Биохимическая активность CNF-1 проявляется во влиянии на процессы дезаминирования RhoA, превращении его в глутаминовую кислоту, тем самым нарушении цитоскелета и влиянии на проницаемость клетки [161,162,164].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Круглов Егор Евгеньевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. MALDI-ToF масс-спектрометрический анализ для идентификации возбудителей чумы, холеры и туляремии / Афанасьев Максим Владимирович, Миронова Лилия Валерьевна, Балахонов Сергей Владимирович // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2015. - № 2. - С. 38.

2. Абдулхаков, С. Р. Неспецифический язвенный колит: современные подходы к диагностике и лечению / С. Р. Абдулхаков, Р. А. Абдулхаков // Вестник современной клинической медицины. - 2009. - Т. 2, вып. 1. - С. 32-41.

3. Алексеева, А. Е. Возможности и перспективы применения методов массивного параллельного секвенирования в диагностике и эпидемиологическом надзоре за инфекционными заболеваниями / А. Е. Алексеева, Н. Ф. Бруснигина // Журнал МедиАль. - 2014. - № 2(12). -С. 6-28.

4. Анализ чувствительности клинических штаммов эшерихий, выделенных из организма больных детей, к антибиотикам, антисептикам / Г. К. Палий, А. А. Назарчук, Д. В. Палий [и др.] // Педиатр. - 2013. - Т. 4, № 4. - С. 23-27.

5. Андреев, П. С. Эндолимфатическая антибактериальная и иммуностимулирующая терапия в комплексном лечении больных с обострением неспецифического язвенного колита : специальность 14.01.17 «Хирургия» : автореферат диссертации на соискания ученой степени кандидата медицинских наук / Андреев Павел Сергеевич ; [Место защиты: Сам. гос. мед. ун-т]. - Самара, 2013. - 23 с.

6. Антибиотикорезистентность Escherichia coli кишечной микробиоты у больных семейной средиземноморской лихорадкой / А. З. Пепоян, М. А. Балаян, Н. А. Арутюнян [и др.] // Клиническая медицина. - 2015. - № 7. - С. 37-40.

7. Антибиотикорезистентность микроорганизмов: диагностика, фармацевтика и пролонгированные формы антибиотиков / А. М. Егоров, М. Ю. Рубцова, В. Г. Григоренко [и др.]. - Текст : электронный // «Ломоносовские чтения 2015» в честь 260-летия Московского университета / Московский государственный университет им. М. В. Ломоносов. - URL: http://www.chem.msu.ru/rus/Lomonosov2015ch/egorov-antibiotikorezistiv nost.pdf (дата обращения: 10.12.2020).

8. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов E. coli в стационарах России / Е. Л. Рябкова, И. В. Иванчик, М. В. Сухорукова [и др.] // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 161-169.

9. Бактериальные кишечные инфекции с синдромом гемоколита у детей: этиология, лабораторная диагностика (обзор) / Н. В. Гончар, К. Д. Ермоленко, О. И. Климова [и др.] // Медицина экстремальных ситуаций. - 2019. - Т. 21, № 1. - С. 92-104.

10. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем / А. В. Ткачев, Л. С. Мкртчян, К. Е. Никитина [и др.] // Практическая медицина. - 2012. - № 3. - С. 17-22.

11. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение: руководство для врачей / под ред. А. В. Калинина, А. И. Хазанова. - Москва, 2007. - 560 с.

12. Генерация антибиотикотолерантных бактерий при гематологических и онкологических заболеваниях, сопровождающихся иммунокомпрометацией: новая проблема инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи / А. В. Тутельян, В. М. Писарев, Н. З. Минаева [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2016. - Т. 71, № 3. - С. 183-189.

13. Детекция бета-лактамаз AmpC клинических изолятов энтеробактерий / О. К. Поздеев, Н. Ю. Куряева, А. З. Валиуллина [и др.] // Практическая медицина. - 2018. - № 1(112). - С. 148-152.

14. Значение энтеробактерий в этиологии нозокомиальных инфекций у больных в критических состояниях. Современные возможности антимикробной терапии / Б. Р. Гельфанд, Б. З. Белоцерковский, И. А. Милюкова [и др.] // Анналы хирургии. - 2015. - № 4. - С. 12-26.

15. Идентификация штаммов Энтеробактерий методом MALDI-TOF MS в сборнике: Саратовский форум Ветеринарной медицины и продовольственной безопасности Российской Федерации / Д. А. Васильев, Н. А. Феоктистова, А. В. Мастиленко [и др.] // Материалы Национальной научно-практической конференции, посвящается 100-летию факультета ветеринарной медицины, пищевых и биотехнологий ФГБОУ ВО Саратовский ГАУ им. Н.И. Вавилова ; [под ред. А. В. Молчанова, В. В. Строгова]. - Саратов : Саратовский ГАУ, 2018. - С. 355-360.

16. Изменения состава микробиоты кишечника у пациентов с язвенным колитом / Н. А. Данилова, С. Р. Абдулхаков, Т. В. Григорьева [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 6(142). -С. 54-60.

17. Инфекционные агенты в развитии воспалительных заболеваний кишечника: научный обзор / Н. Ю. Кораблева, Л. И. Попова, И. В. Давыдова [и др.] // Здоровье население и среда обитания. - 2016. - № 2(275). - С. 44-46.

18. Классификация и морфологическая диагностика язвенного колита и болезни Крона / Х. М. Ахриева, А. С. Тертычный, И. В. Маев [и др.] // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2017. - № 3(23). - С. 4-15.

19. Кононов, А. В. Прижизненная патологоанатомическая диагностика болезней органов пищеварительной системы (класс XI МКБ-10). Клинические рекомендации RPS3.11(2018) / А. В. Кононов, С. И. Мозговой, А. Г. Шиманская. - Москва : Практическая медицина, 2019. - 192 с.

20. Лагун, Л. В. Бета-лактамазы расширенного спектра и их значение в формировании устойчивости возбудителей инфекций мочевыводящих путей к антибактериальным препаратам / Л. В. Лагун // Проблемы здоровья и экологии. - 2012. - № 3(33). - С. 82-88.

21. Леонов, В. В. Восприимчивость организма к патогенам в зависимости от гомеостаза железа / В. В. Леонов, А. Ю. Миронов // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2016. - № 2. - С. 69-73.

22. Макарова, М. А. Биологические свойства штаммов E. coli серогруппы O144, регистрируемые в Санкт-Петербурге как возбудители острых кишечных инфекций / М. А. Макарова, Л. А. Кафтырева, З. Н. Матвеева // Бактериология. - 2018. - Т. 3, № 4. - С. 12-15.

23. Макарова, М. А. Многолетний микробиологический мониторинг резистентности к антимикробным препаратам возбудителей гнойно-воспалительных инфекций кожи и мягких тканей в многопрофильном стационаре Санкт-Петербурга / М. А. Макарова, Ю. С. Никуткина, Н. Б. Ведерникова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2018. - Т. 20, № S1. - С. 29.

24. Матюхин, А. А. Опыт применения неинвазивного маркера активности воспалительного процесса в толстой кишке у пациентов с полипами толстой кишки и язвенным колитом / А. А. Матюхин, А. В. Никитин. - Текст : электронный // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2015. - № 1. - С. 2-17. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=23130657 (дата обращения: 10.12.2020).

25. Метагеномный анализ динамики изменений состава микробиома кишечника участников эксперимента «Марс-500», имитирующего длительный космический полет / А. В. Марданов, М. М. Бабыкин, А. В. Белецкий [и др.] // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2013. - Т. 5, № 3(48). - С. 120-129.

26. Метагеномный анализ микробиоты кишечника сельскохозяйственной птицы в новосибирской области / М. А. Леонова, В. Н. Афонюшкин, Е. Е. Андронов [и др.] // Сборник научных трудов Всероссийского научно-исследовательского института овцеводства и козоводства. - 2015. - Т. 1, № 8. - С. 453-455.

27. Методические указания по серотипированию бактерий Escherichia coli по жгутиковому (Н) антигену упрощенным, ускоренным способом" [утв. Минздравом СССР 21.02.1984 N 3214-85]. - Текст : электронный // Техэксперт. Консорциум Кодекс. - URL: http://docs.cntd.ru/document/1200127524 (дата обращения: 23.11.2020).

28. Микробные сидерофоры: строение, свойства и функции / В. В. Леонов, А. Ю. Миронов, И. В. Ананьина [и др.] // Астраханский медицинский журнал. -2016. - Т. 11, № 4. - С. 24-37.

29. Миронов, А. Ю. Железо, вирулентность и межмикробные взаимодействия условно-патогенных микробов / А. Ю. Миронов, В. В. Леонов // Успехи современной биологии. - 2016. - Т. 136, № 3. - С. 285-294.

30. Михайлова, З. Ф. Системная патология при хронических воспалительных заболеваниях кишечника / З. Ф. Михайлова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - № 3. - С. 95-99.

31. Молекулярно-генетическая диагностика воспалительных заболеваний кишечника / Д. А. Кузнецова, А. С. Разумов, М. В. Мерзляков [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2017. - Т. 45, № 5. - С. 408-415.

32. Молекулярно-генетическая характеристика шига-токсинпродуцирующих Escherichia coli, выделенных при вспышке пищевой инфекции в Санкт-Петербурге в 2013 году / Г. Г. Онищенко, И. А. Дятлов, Э. А. Светоч [и др.] // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. - 2015. - № 1. - С. 70-81.

33. МУ 04-723/3 Методические указания по микробиологической диагностике заболеваний, вызываемых энтеробактериями. - Текст : электронный [утв. зам. министра здравоохранения СССР П.Н. Бургасов 17.12.1984] // Техэксперт. Консорциум Кодекс. - URL: http://docs.cntd.ru/document/1200112237 (дата обращения: 23.11.2020).

34. Новые питательные среды для диагностики кишечных инфекций / О. В. Полосенко, А. П. Шепелин, И. И. Марчихина [и др.] // Проблемы антибиотикорезистентности возбудителей внутрибольничных инфекций: сб. науч.-практ. работ / под ред. Г. Г. Харсеевой. - Ростов н/Д : изд-во РостГМУ, 2013. - 72 с.

35. Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений : Министерство здравоохранения СССР приказ от 22 апреля 1985 года № 535. - Текст : электронный // Техэксперт. Консорциум Кодекс. - URL: http://docs.cntd.ru/document/420245293 (дата обращения: 23.11.2020).

36. Основные методы лабораторных исследований клинической бактериологии / J. Vandepitte, K. Engback, P. Piot, C. C. Heuck // Всемирная организация здравоохранения. - Женева, 1994. - 136 с. - URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/141265/5225032524.pdfPsequ ence=1&isAllowed=y (дата обращения: 09.03.2020). - Текст : электронный.

37. Особенности микробиоты кишечника у больных хронической обструктивной болезнью легких / Л. М. Огородова, В. М. Говорун, С. В. Федосенко [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2014. - Т. 13, № 5. - С. 55-61.

38. Особенности нарушений функции внешнего дыхания у пожилых больных язвенным колитом / З. Ф. Михайлова, А. И. Парфенов, И. Н. Ручкина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - № 12. - С. 60-63.

39. Оценка риска неблагоприятного течения язвенного колита с использованием определения полиморфизма гена фактора некроза опухоли альфа / Ю. И. Третьякова, А. П. Щекотова, И. А. Булатова [и др.] // Анализ риска здоровью. - 2019. - № 2. - С. 138-144.

40. Переводы документов EUCAST. - Текст : электронный // Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии : [сайт]. - 1998 - . - URL: http://www.antibiotic.ru/iacmac/ru/info/eucast.shtml (дата обращения: 21.12.2020).

41. Поздеев, О. К. Энтеробактерии : руководство для врачей / О. К. Поздеев, Р. В. Федоров. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 719 с. : ил.

42. Препараты бактериофагов: краткий обзор современного состояния и перспектив развития / И. В. Красильников, К. А. Лыско, Е. В. Отрашевская, А. К. Лобастова // Сибирский медицинский журнал (г. Томск). - 2011. - Т. 26, № 2-2. - С. 33-37.

43. Программное обеспечение и сервисы по исследованию метагеномных данных. - Текст : электронный // Metagenome.ru : [сайт]. - 2011 - 2017. - URL : http://metagenome.ru/ru/node/90 (дата обращения: 21.12.2020).

44. Равин, Н. В. Геном прокариот / Н. В. Равин, С. В. Шестаков // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2013. - № 17. - С. 972-984.

45. Распространенность воспалительных заболеваний кишечника в Челябинской области / А. И. Долгушина, Г. М. Хусаинова, А. Г. Василенко [и др.] // Альманах клинической медицины. - 2019. - № 47(6). - С. 511-517.

46. Рациональное применение бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике. Федеральные клинические рекомендации. - Москва, 2014. - 39 с.

47. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных язвенным колитом / В. Т. Ивашкин, Ю. А. Шелыгин, Д. И. Абдулганиева [и др.] // РЖГГК. - 2015. - № 1. - С. 48-62.

48. Речкин, А. И. Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae в природных сообществах / А. И. Речкин, Н. И. Евтеева // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2008. - Т. 1. - С. 222-225.

49. Современные подходы к проблеме импортозамещения в области производства питательных сред / А. П. Шепелин, Л. В. Домотенко, И. А. Дятлов [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. -№ 60(6). - С. 63-65.

50. Создание отечественной коллекции бактериофагов и принципы разработки лечебно-профилактических фаговых препаратов / А. Ю. Зурабов, Н. Н. Каркищенко, Д. В. Попов [и др.] // Биомедицина. - 2012. - № 1. - С. 134-138.

51. Сравнительная геномика штаммов Escherichia coli АВ1157, АВ2463, АВ2494 и АВ1885 / Г. Б. Смирнов, И. Н. Бодоев, А. П. Макарова [и др.] // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2019. - № 37(3). -С. 134-139.

52. Сравнительная оценка дифференциально-диагностических свойств питательной среды Эндо разных производителей / А. П. Шепелин, И. И. Марчихина, О. В. Полосенко [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2013. - № 5. - С. 47-50.

53. Стандартизированная технология «внутрилабораторный контроль качества питательных сред для клинических микробиологических исследований» (проект) / В. В. Меньшиков, Р. С. Козлов, М. С. Поляк [и др.] // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2013. - № 9-10. - С. 43-77.

54. Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года [утв. распоряжением Правительства Российской Федерации от 25 сентября 2017 года № 2045-р. -Текст : электронный // Техэксперт. Консорциум Кодекс. - URL: http://docs.cntd.ru/document/436775118 (дата обращения: 23.11.2020).

55. Страчунский, Л. С. Бета-лактамазы расширенного спектра; быстрорастущая и плохо осознаваемая угроза / Л. С. Страчунский // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005. - № 7(1). - С. 92-96.

56. Суворова, Г. Н. Морфологические особенности слизистой оболочки кишечника у больных с обострением неспецифического язвенного колита до и после проведения эндолимфатической терапии / Г. Н. Суворова, Б. Н. Жуков, П. С. Андреев // Врач - аспирант. - 2012. - № 51(2). - С. 63-72.

57. Тутельян, А. В. Внутрибольничные инфекции: новые горизонты профилактики / А. В. Тутельян, И. В. Фельдблюм, В. В. Шкарин // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2011. - № 1. - С. 4-7.

58. Тяхт, А. В. Функциональный анализ метагенома кишечника человека : специальность 03.01.09 «Математическая биология, биоинформатика» : диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук / Тяхт Александр Викторович. - Москва, 2014. - 131 с.

59. Фенотипическое и генетическое изучение антибиотикочувствительности и молекулярных механизмов резистентности к ß-лактамам патогенов внутрибольничных инфекций / А. Ю. Миронов, И. В. Крапивина, Д. В. Иванов [и др.] // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2009. - № 2. - С. 78-88.

60. Характеристика биологических свойств E. coli О104:Н4 — возбудителя крупной пищевой вспышки, возникшей в Германии в мае 2011 г. / Л. А. Кафтырева, С. А. Егорова, М. А. Макарова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 1. - С. 44-47.

61. Характеристика штаммов Enterobacteriaceae, продуцирующих БЛРС СТХ-М типа, выделенных в кардиохирургическом стационаре / В. Н. Ильина, А. И. Субботовская, В. С. Козырева [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2013. - Т. 15, № 4. - С. 309-314.

62. Шепелин, А. Н. Питательные среды для энтеробактерий / А. Н. Шепелин, И. А. Дятлов. - Москва : Династия, 2017. - 232 с.: ил.

63. Штаммы энтеробактерий, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра и металло^-лактамазу NDM-1, выделенные в стационарах в странах балтийского региона / С. А. Егорова, Л. А. Кафтырева, Л. В. Липская, И. Б. Коноваленко [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2013. - № 3(1). - С. 29-36.

64. Язвенный колит и болезнь Крона. Современное состояние проблемы этиологии, ранней диагностики и лечения (обзор литературы) / П. В. Главнов, Н. Н. Лебедева, В. А. Кащенко [и др.] // Вестник СПбГУ. Сер. 11. - 2015. -Вып. 4. - С. 49-53.

65. A bacteriophage cocktail targeting Escherichia coli reduces E. coli in simulated gut conditions, while preserving a non-targeted representative commensal normal microbiota / T. Cieplak, N. Soffer, A. Sulakvelidze [et al.] // Gut microbes. - 2018. - Vol. 9(5). - P. 391-399.

66. A case-control study of childhood environmental risk factors for the development of inflammatory bowel disease / M. A. Feeney, F. Murphy, A. J. Clegg [et al.] // Eur. J. Gastroenterol Hepatol. - 2002. - Vol. 14. - P. 529-534.

67. A case-control study of measles vaccination and inflammatory bowel disease. The East Dorset Gastroenterology Group / M. Feeney, A. Ciegg, P. Winwood [et al.] // Lancet. - 1997. - Vol. 350. - P. 764-766.

68. A meta-analysis of the placebo rates of remission and response in clinical trials of active ulcerative colitis / C. Su, J. D. Lewis, B. Goldberg [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - P. 516-526.

69. A new E. coli phylo-typing method / O. Clermont, J. K. Christenson, E. Denamur [et al.] // Environmental Microbiology Reports. - 2013. - Vol. 5 - P. 58-65.

70. A population-based case control study of potential risk factors for IBD / C. N. Bernstein, P. Rawsthorne, M. Cheang [et al.] // American Journal of Gastroenterology. - 2006. - Vol. 101. - P. 993-1002.

71. A role for bacterial urease in gut dysbiosis and Crohn's disease / J. Ni, T. D. Shen, E. Z. Chen [et al.]. - Text : electronic // Sci Transl. Med. - 2017. - Vol. 9(416). -eaah6888. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141885/ (date of access: 09.03.2020).

72. A subset of mucosa-associated Escherichia coli isolates from patients with colon cancer, but not Crohn's disease, share pathogenicity islands with urinary pathogenic E. coli / C. Bronowski, S. L. Smith, K. Yokota [et al.] // Microbiology.

- 2008. - Vol. 154(Pt 2). - P. 571-583.

73. Abraham, E. An Enzyme from Bacteria able to Destroy Penicillin / E. Abraham, E. Chain // Nature. - 1940. - Vol. 146. - P. 837.

74. Adherent invasive Escherichia coli strains from patients with Crohn's disease survive and replicate within macrophages without inducing host cell death / A. L. Glasser, J. Boudeau, N. Barnich [et al.] // Infect. Immun. - 2001. - Vol. 69. - P. 5529-5537.

75. Agrawal, D. Pathogenesis and clinical approach to extraintestinal manifestations of infl ammatory bowel disease / D. Agrawal, S. Rukkannagari, S. Kethu // Minerva Gastroenterol. Dietol. - 2007. - Vol. 53, № 3. - P. 233-248.

76. Alternative therapies in antibiotic-resistant infection / Weber-Dabrowska, M. Zimecki, M. Kruzel [et al.] // Advances in Medical Sciences. - 2006. - Vol. 51.

- P. 242-244.

77. Amato, K. R. An introduction to microbiome analysis for human biology applications / K. R. Amato. - Text : electronic // Am. J. Hum. Biol. - 2017. -Vol. 29. - e22931. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27762069/ (date of access: 09.03.2020).

78. Aminoglycoside resistance in clinical Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae isolates from Western Norway / P. C. Lindemann, K. Risberg, H. G. Wiker [et al.] // APMIS. - 2012. - Vol. 120. - P. 495-502.

79. Amirthalingam, G. Pertussis immunisation and control in England and Wales, 1957 to 2012: a historical review / G. Amirthalingam, S. Gupta, H. Campbell // Euro. Surveill. - 2013. - Vol. 18. - P. 38.

80. Antibiotic resistance of faecal Escherichia coli in poultry, poultry farmers and poultry slaughterers / A. E. van den. Bogaard, N. London, C. Driessen [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2001. - Vol. 47, Issue 6. - P. 763-771.

81. Antimicrobial Resistance in Escherichia coli / L. Poirel, J. Madec, A. Lupo [et al.].

- Text : electronic // Microbiol. Spectrum. - 2018. - Jul., Vol. 6(4). - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30003866/ (date of access: 09.03.2020).

82. Anver, M. R. Animal model of human disease. Ulcerative colitis. Animal model: ulcerative colitis induced in guinea pigs with degraded carrageenan / M. R. Anver, J. Cohen // Am. J. Pathol. - 1976. - Vol. 84(2). - P. 431-434.

83. Association between early-life factors and risk of child-onset Crohn's disease among Victorian children born 1983-1998: a birth cohort study / A. L. Ponsonby, A. G. Catto-Smith, A. Pezic [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2009. - Vol. 15. - P. 858-866.

84. Attaching and effacing (A/E) lesion formation by enteropathogenic E. coli on human intestinal mucosa is dependent on non-LEE effectors / M. Cepeda-Molero, C. N. Berger, A. D. S. Walsham [et al.]. - Text : electronic // PLoS Pathog. - 2017.

- Vol. 13(10). - e1006706. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29084270/ (date of access: 09.03.2020).

85. Bacteria penetrate the normally impenetrable inner colon mucus layer in both murine colitis models and patients with ulcerative colitis / M. E. V. Johansson, J. K. Gustafsson, J. Holmen-Larsson [et al.] // Gut. - 2014. - Vol. 63. - P. 281291.

86. Bacterial imbalance and gut pathologies: Association and contribution of E. coli in inflammatory bowel disease / Khan Shahanavaj, Ahamad Imran, Abdul Malik [et al.] // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. - 2019. - Vol. 56(10). - P. 1-17.

87. Bacteriophages Reduce Pathogenic Escherichia coli Counts in Mice Without Distorting Gut Microbiota / U. Dissanayake, M. Ukhanova, Z. D. Moye [et al.] // Front Microbiol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1984.

88. Barnich, N. Adherent-invasive Escherichia coli and Crohn's disease / N. Barnich, A. Darfeuille-Michaud // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 23. - P. 16-20.

89. Basic Local Alignment Search Tool. - Text : electronic // NCBINational Center for Biotechnology Information : [website]. - 2020. - URL: http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi (date of access: 09.12.2020).

90. Baumgart, D. C. Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology / D. C. Baumgart, S. R. Carding // Lancet. - 2007. - Vol. 369. - P. 1627-1640.

91. Berlin Declaration of the G20 Health Ministers: Together Today for a Healthy Tomorrow. - Germany, 2017. - 7 p. - URL: http: //www.g20. utoronto .ca/2017/170520-health-en.pdf (date of access: 09.03.2020). - Text : electronic.

92. Bernstein, C. N. Neoplastic and other complications of inflammatory bowel disease / C. N. Bernstein // Curr. Gastroenterol. Rep. - 2000. - Vol. 2, N 6. - P. 451-459.

93. Beroni, C. Smoking habits in patients with inflammatory bowel disease: a case-control study / C. Beroni, A. Nisson // Scand. J. Gastroenterol. - 1987. - Vol. 22. -P. 1130-1136.

94. Bile salts enhance bacterial co-aggregation, bacterial-intestinal epithelial cell adhesion, biofilm formation and antimicrobial resistance of Bacteroides fragilis / L. Pumbwe, C. A. Skilbeck, V. Nakano [et al.] // Microb. Pathog. - 2007. -Vol. 43. - P. 78-87.

95. Binns, M. M. Further characterization of complement resistance conferred on Escherichia coli by the plasmid genes traT of R100 and iss of ColV, I-K94 / M. M. Binns, J. Mayden, R. P. Levine // Infect. Immun. - 1982. - Vol. 35. -P. 654-659.

96. Bolger, A. M. Trimmomatic: a flexible trimmer for Illumina sequence data / A. M. Bolger, M. Lohse, B. Usadel // Bioinformatics. - 2014. - Vol. 30, N 15. - P. 21142120.

97. Bowtie2. Fast and sensitive read alignment. - Text : electronic // Sourceforge.net : [website]. - URL: http://bowtie-bio.sourceforge.net/bowtie2/index.shtml (date of access: 09.12.2020).

98. Breastfeeding and risk of inflammatory bowel disease: a systematic review with meta-analysis / E. Klement, R. V. Cohen, J. Boxman [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. -2004. - Vol. 80. - P. 1342-1352.

99. Bush, K. Beta-lactams and beta-lactamase inhibitors: an overview / K. Bush, P. A. Bradford. - Text : electronic // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2016. - Vol. 6. - a025247. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27329032/ (date of access: 09.03.2020).

100. Bush, K. Updated functional classification of beta-lactamases / K. Bush, G. A. Jacoby // Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. - Vol. 54. - P. 969-976.

101. By Vargas-Maya Nauru Idalia. Escherichia coli as a Model Organism and Its Application in Biotechnology / By Vargas-Maya Nauru Idalia, Franco Bernardo. -Text : electronic // IntechOpen. - 2017. - P. 253-274. https://cdn.intechopen.com/pdfs/53916.pdf. - Date of publication: 12.07.2017.

102. Calle, M. Luz. Statistical Analysis of Metagenomics Data / M. Luz Calle. - Text : electronic // Genomics & informatics. - 2019. - Mar., Vol. 17(1). - e6. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30929407/ (date of access: 09.03.2020).

103. CARD 2017: expansion and model-centric curation of the comprehensive antibiotic resistance database / B. Jia, A. R. Raphenya, B. Alcock [et al.] // Nucleic acids research. - 2017. - Vol. 45, N D1. - P. D566-D573.

104. CARD 2020: antibiotic resistome surveillance with the comprehensive antibiotic resistance database / B. P. Alcock, A. R. Raphenya, T. T. Y. Lau [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2020. - Vol. 48(D1). - P. D517-D525.

105. Carine Bebrone. Metallo-ß-lactamases (classification, activity, genetic organization, structure, zinc coordination) and their superfamily / Carine Bebrone // Biochemical Pharmacology. - 2007. - Vol. 74, Issue 12. - P. 1686-1701.

106. Cebra, J. J. Influences of microbiota on intestinal immune system development / J. J. Cebra // Am. J. Clin. Nutr. - 1999. - Vol. 69. - P. S1046-S1051.

107. Cesarean delivery and risk of inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis / Y. Li, Y. Tian, W. Zhu [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2014. -Vol. 49. - P. 834-844.

108. Cesarean delivery is associated with celiac disease but not inflammatory bowel disease in children / E. Decker, G. Engelmann, A. Findeisen [et al.] // Pediatrics. -2010. - Vol. 125(6). - P. e1433-e1440.

109. Cesarean section and offspring's risk of inflammatory bowel disease: a national cohort study / P. Bager, J. Simonsen, N. M. Nielsen [et al.] // Inflamm. Bowel Dis.

- 2012. - Vol. 18(5). - P. 857-862.

110. Changes in the bacterial flora of the neoterminal ileum after ileocolonic resection for Crohn's disease / C. Neut, P. Bulois, P. Desreumaux [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 97. - P. 939-946.

111. Changes of intestinal microbiota in patients with ulcerative colitis / N. A. Danilova, S. R. Abdulkhakov, T. V. Grigoryeva [et al.] // Experimental and Clinical Gastroenterology. - 2017. - Vol. (6). - P. 54-60.

112. Characterization of Escherichia coli Phylogenetic Groups Associated with Extraintestinal Infections in South Indian Population / A. Chakraborty, V. Saralaya, P. Adhikari [et al.] // Ann. Med. Health Sci Res. - 2015. - Vol. 5(4). -P. 241-246.

113. Characterization of the genetic environment of blaKPC in Escherichia coli isolates from hospitals in China / Xuejing Yang, Yan Qi, Guoping Li [et al.]. - Text : electronic // FEMS Microbiology Letters. - 2020. - Vol. 367, Issue 11. - fnaa064.

- URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32286617/ (date of access: 09.03.2020).

114. Characterization of typical and atypical enteroaggregative Escherichia coli in Kagoshima, Japan: biofilm formation and acid resistance / K. Tokuda, J. Nishi, N. Imuta [et al.] // Microbiology and Immunology. - 2020. - Vol. 54. - P. 320-329.

115. Cho Ilseung. The human microbiome: at the interface of health and disease / Ilseung Cho, Martin J. Blaser // Nat. rev. genet. - 2012. - Vol. 13(4). - P. 260270.

116. Clermont, O. Rapid and simple determination of the Escherichia coli phylogenetic group / O. Clermont, S. Bonacorsi, E. Bingen // Applied and environmental microbiology. - 2000. - Vol. 66, N 10. - P. 4555-4558.

117. Coffee intake is associated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis C / N. D. Freedman, J. E. Everhart, K. L. Lindsay [et al.] // Hepatology. -2009. - Vol. 50. - P. 1360-1369.

118. Colonic microbiota is associated with inflammation and host epigenomic alterations in inflammatory bowel disease / F. J. Ryan, A. M. Ahern, R. S. Fitzgerald [et al.] // Nature Communications. - 2020. - Vol. 11(1). - P. 1512.

119. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells / Y. Furusawa, Y. Obata, S. Fukuda [et al.] // Nature. - 2013. -Vol. 504(7480). - P. 446-450.

120. Comparative characteristics of the microbiome of the intestines of the residents of the Republic of Guinea and Russia / A. Yu. Popova, L. A. Kaftyreva, L. V. Suzhaeva [et al.] // Russian Journal of Infection and Immunity = Infektsiya i immunitet. - 2017. - Vol. 7, N 4. - P. 325-330.

121. Comparison of two methods for detection of E. coli O157H7 in unpasteurized milk / M. Farahmandfar, N. Moori-Bakhtiari, S. Gooraninezhad [et al.] // Iran. J. Microbiol. - 2016. - Vol. 8(5). - P. 282-287.

122. Confirmation of Aerogenic Strains of Shigella boydii 13 and Further Study of Shigella Serotypes by DNA Relatedness / D. J. Brenner, A. G. Steigerwalt, H. G. Wathen [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1982. - Sep., Vol. 16, N 3. - P. 432-436.

123. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and gut inflammation in inflammatory bowel diseases / H. Duboc, S. Rajca, D. Rainteau [et al.] // Gut. -2013. - Vol. 62. - P. 531-539.

124. Cook, H. Sigma factors in a thousand E. coli genomes / H. Cook, D. W. Ussery // Environ. Microbiol. - 2013. - Vol. 15. - P. 3121-3129.

125. Coupling Targeted and Untargeted Mass Spectrometry for Metabolome-Microbiome-Wide Association Studies of Human Fecal Samples / Alexey V. Melnik, Ricardo R. da Silva, Embriette R. Hyde [et al.] // Anal. Chem. - 2017. -Jul. 18, Vol. 89(14). - P. 7549-7559.

126. Cow's milk protein sensitivity during infancy in patients with inflammatory bowel disease / M. S. Glassman, L. J. Newman, S. Berezin [et al.] // Am. J. Gastroenterol.

- 1990. - Vol. 85. - P. 838-840.

127. Culture independent analysis of ileal mucosa reveals a selective increase in invasive Escherichia coli of novel phylogeny relative to depletion of Clostridiales in Crohn's disease involving the ileum / M. Baumgart, B. Dogan, M. Rishniw [et al.] // ISME J. - 2007. - Vol. 1. - P. 403-418.

128. Cyclomodulins: bacterial effectors that modulate the eukaryotic cell cycle / J. P. Nougayrede, F. Taieb, J. De Rycke [et al.] // Trends Microbiol. - 2005. - Vol. 13.

- P. 103-110.

129. Cytotoxic Escherichia coli strains encoding colibactin and cytotoxic necrotizing factor (CNF) colonize laboratory macaques / Y. Feng, A. Mannion, C. M. Madden [et al.] // Gut pathogens. - 2017. - Dec. 6, Vol. 9. - P. 71.

130. Dehydrated culture media // Condalab. Inspired by knowledge [website]. - URL: https://www.condalab.com/int/en73101 -dehydrated-culture-media/s-1/industry-clinical?resultsPerPage=20/ (date of access: 09.03.2020). - Text : electronic.

131. Detection of cytotoxic necrotizing factor types 1 and 2 among fecal Escherichia coli isolates from brazilian children with and without diarrhea / Ana Terezinha Tavechio, Lilian Regina M. Marques, Cecilia Mari Abe [et al.] // Mem. Inst. Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro. - 2004. - Vol. 99, N 1. - P. 81-83.

132. Detection of urovirulence factors in Escherichia coli by multiplex polymerase chain reaction / S. Yamamoto, A. Terai, K. Yuri [et al.] // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 1995. - Vol. 12(2). - P. 85-90.

133. Determination of Antibiotic Resistance and Pulsed-Field Gel Electrophoresis Profiles for the Extended-Spectrum ß-Lactamase Producing Escherichia coli / Turkan Toka Ozer, Alper Karagoz, Gozde Yalcin [et al.]. - Text : electronic // Jundishapur J. Microbiol. - 2018. - March, Vol. 11(3). - e57878. - URL: https://acikerisim.istinye.edu.tr:8443/xmlui/handle/20.500.12713/812 (date of access: 09.03.2020).

134. Development of a set of multiplex PCR assays for the detection of genes encoding important b-lactamases in Enterobacteriaceae / C. Dallenne, A. Da Costa, D. Decre [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2010. - Vol. 65. - P. 490-495.

135. Devereux, G. Antenatal determinants of neonatal immune response to allergens / G. Devereux, R. N. Barker, A. Seaton // Clin. Exp. Allergy. - 2002. - Vol. 32. - P. 43-50.

136. Diet as a risk factor for the development of ulcerative colitis / B. J. Geerling, P. C. Dagnelie, A. Badart-Smook [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 95. -P. 1008-1013.

137. Diet in the aetiology of ulcerative colitis: a European prospective cohort study / A. R. Hart, R. Luben, A. Olsen [et al.] // Digestion. - 2008. - Vol. 77. - P. 57-64.

138. Diet in the pathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases / D. Lee, L. Albenberg, C. Compher [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 148. -P. 1087-1096.

139. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome / L. A. David, C. F. Maurice, R. N. Carmody [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 505. - P. 559-563.

140. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome / B. Chassaing, O. Koren, J. K. Goodrich [et al.] // Nature. -2015. - Vol. 519. - P. 92-96.

141. Dietary red meat aggravates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice whereas resistant starch attenuates inflammation / Richard K. Le Leu, Graeme P. Young, Ying Hu [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2013. - Vol. 58(12). - P. 3475-3482.

142. Dietary risk factors for inflammatory bowel disease: a multicenter case-control study in Japan / N. Sakamoto, S. Kono, K. Wakai [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. -2005. - Vol. 11. - P. 154-163.

143. Disease-specific alterations in the enteric virome in inflammatory bowel disease / J. M. Norman, S. A. Handley, M. T. Baldridge [et al.] // Virgin HW Cell. - 2015. -Jan. 29, Vol. 160(3). - P. 447-460.

144. Diversity and Proliferation of Metallo-ß-Lactamases: a Clarion Call for Clinically Effective Metallo-ß-Lactamase Inhibitors / Anou M. Somboro, John Osei Sekyere, Daniel G. Amoako [et al.]. - Text : electronic // Applied and Environmental Microbiology. - 2018. - Sep. 15, Vol. 84(18). - e00698-18. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6121990/ (date of access: 09.03.2020).

145. Diversity and Proliferation of Metallo-ß-Lactamases: a Clarion Call for Clinically Effective Metallo-ß-Lactamase Inhibitors / Anou M. Somboro, John Osei Sekyere, Daniel G. Amoako [et al.] // Appl. Environ. Microbiol. - 2018. - Aug., Vol. 84(18). - P. e00698-e00718.

146. Diversity of the human intestinal microbial flora / P. B. Eckburg, E. M. Bik, C. N. Bernstein [et al.] // Science. - 2005. - Jun. 10, Vol. 308(5728). - P. 1635-1638.

147. Donkor, E. S. Sequencing of bacterial genomes: principles and insights into pathogenesis and development of antibiotics / E. S. Donkor // Genes (Basel). -2013. - Vol. 4(4). - P. 556-572.

148. Dzidic, S. Antibiotic resistance mechanisms in bacteria: Biochemical and genetic aspects / S. Dzidic, J. Suskovic, B. Kos // Food Technol. Biotechnol. - 2008. -Vol. 46. - P. 11-21.

149. Early life environment and natural history of inflammatory bowel diseases / A. Y. Guo, B. W. Stevens, R. G. Wilson [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2014. -Vol. 14. - P. 216.

150. Early life factors and risk of inflammatory bowel disease in adulthood / H. Khalili, A. N. Ananthakrishnan, L. M. Higuchi [et al.] // Inflamm Bowel Dis. - 2013. -Vol. 19. - P. 542-547.

151. Eckburg, P. B. The role of microbes in Crohn's disease / P. B. Eckburg, D. A. Relman // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 44. - P. 256-262.

152. Effects of lambda-carrageenan induced experimental enterocolitis on splenocyte function and nitric oxide production / V. E. Pricolo, S. M. Madhere, S. D. Finkelstein [et al.] // J. Surg. Res. - 1996. - Vol. 66(1). - P. 6-11.

153. Efficacy of 5-aminosalicylates in ulcerative colitis: systematic review and metaanalysis / A. C. Ford, J. P. Achkar, K. J. Khan [et al.] // Am. J. Gastroenterol. -2011. - Vol. 106. - P. 601-616.

154. Eichele, D.D. Dextran sodium sulfate colitis murine model: An indispensable tool for advancing our understanding of inflammatory bowel diseases pathogenesis / Eichele D.D., Kharbanda K.K. // World J. Gastroenterol. - 2017. - Vol. 23. - P. 6016-6029.

155. Elsehety, A. Neurologic and neuropsychiatric complications of Crohn's disease / A. Elsehety, T. Bertorini // South. Med. J. - 1997. - Vol. 90, N 6. - P. 606-610.

156. Emergence and resurgence of meticillin-resistant Staphylococcus aureus as a public-health threat / H. Grundmann, M. Aires-de-Sousa, J. Boyce [et al.] // Lancet. - 2006. - Vol. 368. - P. 874-885.

157. Environmental factors in inflammatory bowel disease: a case-control study based on a Danish inception cohort / T. S. Hansen, T. Jess, I. Vind [et al.] // J. Crohns Colitis. - 2011. - Vol. 5. - P. 577-584.

158. Environmental risk factors in inflammatory bowel disease: a population-based case-control study in Asia-Pacific / S. C. Ng, W. Tang, R. W. Leong [et al.] ; Asia-Pacific Crohn's and Colitis Epidemiology Study ACCESS Group // Gut. - 2015. -Jul., Vol. 64(7). - P. 1063-1071.

159. Environmental risk factors in paediatric inflammatory bowel diseases: a population based case control study / S. Baron, D. Turck, C. Leplat [et al.] // Gut. - 2005. -Vol. 54. - P. 357-363.

160. Epidemiology of CTX-M-type extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing nosocomial - Escherichia coli infection in China / H. Shi, F. Sun, J. Chen [et al.]. - Text : electronic // Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. - 2015. -Jan. 16, Vol. 14, N 4. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25591816/ (date of access: 09.03.2020).

161. Escherichia coli B2 strains prevalent in inflammatory bowel disease patients have distinct metabolic capabilities that enable colonization of intestinal mucosa / X. Fang, J. M. Monk, N. Mih [et al.] // BMC Syst. Biol. - 2018. - Vol. 12(1). -P. 66.

162. Escherichia coli type 1 pili trigger late IL-8 production by neutrophil-like differentiated PLB-985 cells through a Src family kinase- and MAPK-dependent mechanism / N. Semiramoth, Aude Gleizes, Isabelle Turbica [et al.] // Journal of Leukocyte Biology. - 2008. - Vol. 85(2). - P. 310-321.

163. Escherichia. - Text : electronic // Virulence factor database (VFDB) : [website]. -2003 - . - URL: http: //www.mgc.ac.cn/cgi-bin/VFs/genus .cgi? Genus=Escherichia (date of access: 09.12.2020).

164. Evaluation of venous thromboembolism and coagulation-fibrinolysis markers in Japanese patients with inflammatory bowel disease / K. Sonoda, S. Ikeda, Y. Mizuta [et al.] // J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 39, N 10. - P. 948-954.

165. Evans, P. E. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: Focus on the musculoskeletal, dermatologic, and ocular manifestations / P. E. Evans, D. S. Pardi // Med. Gen. Med. - 2007. - Vol. 9, N 1. - P. 55.

166. Expansion of the zinc metallo-hydrolase family of the ß-lactamase fold / H. Daiyasu, K. Osaka, Y. Ishino [et al.] // FEBS Lett. - 2001. - Vol. 503. - P. 1-6.

167. Extra-intestinal complications of inflammatory bowel disease / S. Hitomi, K. Atsushi, N. Shigeaki [et al.] // J. Nat. Defense Med. College. - 2002. - Vol. 27, N 1. - P. 36-42.

168. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after cesarean delivery / M. M. Grönlund, O. P. Lehtonen, E. Eerola, P. Kero // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1999. - Vol. 28. - P. 19-25.

169. Fergus G. Priest. Gram-negative bacteria associated with brewery yeasts: Reclassification of Obesumbacterium proteus biogroup 2 as Shimwellia pseudoproteus gen. nov., sp. nov., and transfer of Escherichia blattae to Shimwellia blattae comb. nov / Fergus G. Priest, Margaret Barker // International journal of systematic and evolutionary microbiology. - 2009. - Vol. 60. - P. 828-833.

170. Forbes, J. Microbiome Survey of the Inflamed and Noninflamed Gut at Different Compartments Within the Gastrointestinal Tract of Inflammatory Bowel Disease Patients / J. Forbes, G. Van Domselaar, C. Bernstein // Inflammatory Bowel Diseases. - 2016. - Vol. 22(4). - P. 817-825.

171. Fraher, M. H. Techniques used to characterize the gut microbiota: a guide for the clinician / M. H. Fraher, P. W. O'Toole, E. M. M. Quigley // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - T. 9, N 6. - P. 312-322.

172. Frequency and characteristics of pancreatitis in patients with inflammatory bowel disease / M. Barthet, N. Lesavre, S. Desplats [et al.] // Pancreatology. - 2006. -Vol. 6, № 5. - P. 464-471.

173. Frielding, J. F. The relative risk of inflammatory bowel disease among parents and siblings of Crohn's disease patients / J. F. Frielding // J. Clin. Gastroenterol. -1986. - Vol. 8. - P. 655-657.

174. Functional characterization of SLC26A3 c.392C>G (p. P131R) mutation in intestinal barrier function using CRISPR/CAS9-created cell models / Nini Zhang, Daniel P. Heruth, Weibin Wu [et al.] // Cell Biosci. - 2019. - May 14, Vol. 9. - P. 40.

175. Fungal dysbiosis in mucosa-associated microbiota of Crohn's disease patients / G. Liguori, B. Lamas, M. L. Richard [et al.] // J. Crohns Colitis. - 2016. - Vol. 10. - P. 296-305.

176. Genes encoding putative effector proteins of the type III secretion system of Salmonella pathogenicity island 2 are required for bacterial virulence and proliferation in macrophages / M. Hensel, J. E. Shea, S. R. Waterman [et al.] // Molecular Microbiology. - 1998. - Vol. 30. - P. 163-174.

177. Genome analysis of E. coli isolated from Crohn's disease patients / D. V. Rakitina, A. I. Manolov, A. V. Kanygina [et al.] // BMC genomics. - 2017. - Vol. 18(1). -P. 544.

178. Geographical variations of inflammatory bowel disease in France: a study based on national health insurance data / V. Nerich, E. Monnet, A. Etienne [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2006. - Mar., Vol. 12(3). - P. 218-226.

179. Gerson, C. D. Folic acid absorption in re-gional enteritis / C. D. Gerson, N. Cohen // Am. J. Clin. Nutr. - 1976. - Vol. 29. - P. 192-200.

180. Global Action Plan on Antimicrobial Resistance. - Geneva : World Health Organization, 2015. - 28 p. - URL: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/ 10665/193736/9789241509763 eng.pdf?sequence=1 (date of access: 09.03.2020).

- Text : electronic.

181. Gordon, D. M. Escherichia coli, the organism / D. M. Gordon. - Text : electronic // Escherichia coli pathotypes and principles of pathogenesis / ed. M. S. Donnenberg.

- 2nd ed. - Academic Press, 2013. - URL: https://www.elsevier.com/books/escherichia-coli/donnenberg/978-0-12-397048-0 (date of access: 09.03.2020).

182. Gordon, D. M. The distribution and genetic structure of Escherichia coli in Australian vertebrates: host and geographic effects / D. M. Gordon, A. Cowling // Microbiology. - 2003. - Vol. 149, N 12. - P. 3575-3586.

183. Greenblum, Sharon. Metagenomic systems biology of the human gut microbiome reveals topological shifts associated with obesity and inflammatory bowel disease / Sharon Greenblum, Peter J. Turnbaugh, Elhanan Borenstein // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol. 109, N 2(2012). - P. 594-599.

184. Griffiths, E. Polio vaccine: the first 50 years and beyond / E. Griffiths, D. Wood, L. Barreto // Biologicals. - 2006. - Vol. 34. - P. 73-74.

185. Guarner, F. Gut flora in health and disease / F. Guarner, J. R. Malagelada // Lancet.

- 2003. - Vol. 361. - P. 512-519.

186. Herrlinger, K. R. The pancreas and inflammatory bowel diseases / K. R. Herrlinger, E. F. Stange // Int. J. Pancreatol. - 2000. - Vol. 27, N 3. - P. 171-179.

187. Higgins, P. G. Fluoroquinolones: Structure and Target Sites / P. G. Higgins, A. C. Fluit, F. J. Schmitz // Current Drug Targets. - 2003. - Vol. 4. - P. 181.

188. High genetic diversity among extraintestinal Escherichia coli isolates in pullets and layers revealed by a longitudinal study / S. Paudel, B. Stessl, C. Hess [et al.] // BMC Vet. Res. - 2016. - Oct. 7, Vol. 12(1). - P. 221.

189. High prevalence of adherent-invasive Escherichia coli associated with ileal mucosa in Crohn's disease / A. Darfeuille-Michaud, J. Boudeau, P. Bulois [et al.] // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127. - P. 412-421.

190. High prevalence of mucosa-associated E. coli producing cyclomodulin and genotoxin in colon cancer / E. Buc, D. Dubois, P. Sauvanet [et al.]. - Text : electronic // PLoS ONE. - 2013. Vol. 8(2). - e56964. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23457644/ (date of access: 09.03.2020).

191. High-specificity targeted functional profiling in microbial communities with ShortBRED / J. Kaminski, M. K. Gibson, E. A. Franzosa [et al.]. - Text : electronic // PLoS computational biology. - 2015. - Vol. 11(12). - e1004557. -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26682918/ (date of access: 09.03.2020).

192. High-throughput clone library analysis of the mucosa-associated microbiota reveals dysbiosis and differences between inflamed and non-inflamed regions of the intestine in inflammatory bowel disease / A. Walker, J. Sanderson, C. Churcher [et al.]. - Text : electronic // BMC Microbiology. - 2011. - Vol. 11(1). - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21219646/ (date of access: 09.03.2020).

193. Hohan Van Limbergen. The Role of Carrageenan and Carboxymethylcellulose in the Development of Intestinal Inflammation / Hohan Van Limbergen, John Vincent Martino, Leah E. Cahill // Frontiers in Pediatrics. - 2017. - Vol. 5. - P. 1-7.

194. Host-Bacterial Mutualism in the Human Intestine / F. Bäckhed, Ruyh E. Ley, Justin L. Sonnenburg [et al.] // Science. - 2005. - Mar. 25, Vol. 307(5717). - P. 1915-1920.

195. Hou, J. K. Dietary intake and risk of developing inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature / J. K. Hou, B. Abraham, H. El-Serag // Am. J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 106. - P. 563-573.

196. Human exposure to antibiotic resistant-Escherichia coli through irrigated lettuce / E. O'Flaherty, A. G. Solimini, F. Pantanella [et al.] // Environment International. -2019. - Vol. 122. - P. 270-280.

197. Human gut microbiome viewed across age and geography / Tanya Yatsunenko, Federico E. Rey, Mark J. Manary // Nature. - 2012. - Vol. 486(7402). - P. 222227.

198. Human gut microbiota community structures in urban and rural populations in Russia / Alexander V. Tyakht, Elena S. Kostryukova, Anna S. Popenko [et al.]. -Text : electronic // Nature communications. - 2013. - Vol. 4. - 2469. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24036685/ (date of access: 09.03.2020).

199. Huoponen, S. A systematic review of the cost-effectiveness of biologics for the treatment of inflammatory bowel diseases / S. Huoponen, M. Blom. - Text : electronic // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10. - e0145087. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26675292/ (date of access: 09.03.2020).

200. Ibarra, J. A. Salmonella - the ultimate insider. Salmonella virulence factors that modulate intracellular survival / J. A. Ibarra, O. Steele-Mortimer // Cell Microbiol. - 2009. - Nov., Vol. 11(11). - P. 1579-1586.

201. Identification of an Escherichia coli O157:H7 heme oxygenase with tandem functional repeats / M. D. Suits, G. P. Pal, K. Nakatsu [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2005. - Vol. 102. - P. 16955-16960.

202. Identification of Escherichia coli and Shigella Species from Whole-Genome Sequences / M. A. Chattaway, U. Schaefer, R. Tewolde [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2017. - Vol. 55(2). - P. 616-623.

203. IL-10 gene-deficient mice lack TGF-/Smad-mediated TLR2 degradation and fail to inhibit proinflammatory gene expression in intestinal epithelial cells under conditions of chronic inflammation / P. A. Ruiz, A. Shkoda, S. C. Kim [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2006. - Vol. 1072. - P. 389-394.

204. Ilseung Cho. The human microbiome: at the interface of health and disease / Ilseung Cho, Martin J. Blaser // Nature reviews. Genetics. - 2012. - Vol. 13(4). -P. 260-270.

205. Imbalances in dietary consumption of fatty acids, vegetables, and fruits are associated with risk for Crohn's disease in children / D. K. Amre, S. D'Souza, K. Morgan [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102. - P. 2016-2025.

206. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa / Carlotta De Filippo, Duccio Cavalieri, Monica Di Paola [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2010. - Vol. 107(33). -P. 14691-14696.

207. Impaired butyrate oxidation in ulcerative colitis is due to decreased butyrate uptake and a defect in the oxidation pathway / V. De Preter, I. Arijs, K. Windey [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2012. - Vol. 18. - P. 1127-1136.

208. Improved detection of Escherichia coli and coliform bacteria by multiplex PCR / F. Molina, E. Lopez-Acedo, R. Tabla [et al.] // BMC Biotechnol. - 2015. - Jun. 4, Vol. 15. - P. 48.

209. Incidence of inflammatory bowel disease is rising and abdominal tuberculosis is falling in Bangladeshis in East London, United Kingdom / E. Tsironi, R. M. Feakins C. S. Probert [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99. - P. 1749-1755.

210. Incidence, Prevalence, and Time Trends of Pediatric Inflammatory Bowel Disease in Northern California, 1996 to 2006 / O. Abramson, M. Du rant, W. Mow [et al.] // J. of Pediatrics. - 2010. - Vol. 157, Is. 2. - P. 233-239.

211. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review / N. A. Molodecky, I. S. Soon, D. M. Rabi [et al.] // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142. - P. 46-54.

212. Increasing incidences of inflammatory bowel disease and decreasing surgery rates in Copenhagen City and County, 2003-2005: a population-based study from the Danish Crohn colitis database / Ida Vind, Lene Riis, Tine Jess [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - P. 1274-1282.

213. Inflammatory bowel diseases - diagnostics aspects / Ye. Yu. Chashkova, A. A. Vladimirova, V. G. Neustroyev [et al.] // Bull Vostochno-Sibirskogo nauchnogo tsentra SO RAMN. - 2011. - Vol. 4-2. - P. 209-221.

214. Influence of mode of delivery on gut microbiota composition in seven year old children / S. Salminen, G. R. Gibson, A. L. McCartney [et al.] // Gut. - 2004. -Vol. 53. - P. 1388-1389.

215. Insertion sequence-caused large-scale rearrangements in the genome of Escherichia coli / H. Lee, T. G. Doak, E. Popodi [et al.] // Nucleic acids research. -2016. - Vol. 44(15). - P. 7109-7119.

216. Intestinal microbiota of 6-week-old infants across Europe: geographic influence beyond delivery mode, breast-feeding, and antibiotics / M. Fallani, D. Young, J. Scott [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2010. - Vol. 51(1). - P. 77-84.

217. Ion Reporter Software. Bioinformatics designed for accuracy : [website]. - URL: https://ionreporter.thermofisher.com/ir/ (date of access: 09.12.2020). - Access mode: for registered users. - Text : electronic.

218. Is measles vaccination a risk factor for inflammatory bowel disease? / N. P. Thompson, S. M. Montgomery, R. E. Pounder [et al.] // Lancet. - 1995. -Vol. 345. - P. 1071-1074.

219. Jacoby, G. A. AmpC beta-lactamases / G. A. Jacoby // Clin. Microbiol. Rev. -2009. - Vol. 22(1). - P. 161-182.

220. Johnson, T. J. Evolution of the iss gene in Escherichia coli / T. J. Johnson, Y. M. Wannemuehler, L. K. Nolan // Appl. Environ. Microbiol. - 2008. - Vol. 74. - P. 2360-2369.

221. Kaczmarek, A. Prevalence of genes encoding virulence factors among Escherichia coli with K1 antigen and non-K1 E. coli strains / A. Kaczmarek, A. Budzynska, E. Gospodarek // J. Med. Microbiol. - 2012. - Vol. 61. - P. 1360-1365.

222. Kanwal, F. Systematic reviews and meta-analyses / F. Kanwal, D. White // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 10. - P. 1184-1186.

223. Ko, J. K. Inflammatory bowel disease: etiology, pathogenesis and current therapy / J. K. Ko, K. K. Auyeung // Curr. Pharm. Des. - 2014. - Vol. 20. - P. 1082-1096.

224. Koloski, N. A. Hygiene hypothesis in inflammatory bowel disease: a critical review of the literature / N. A. Koloski, L. Bret, G. Radford-Smith // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14. - P. 165-173.

225. Kornbluth, A. Ulcerative colitis practice guidelines in adults (update): American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee / A. Kornbluth, D. B. Sachar // Am. J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 99. - P. 1371-1385.

226. Kostic, A. D. The microbiome in inflammatory bowel disease: current status and the future ahead / A. D. Kostic, R. J. Xavier, D. Gevers // Gastroenterology. -2014. - Vol. 146. - P. 1489-1499.

227. Kramer, J. R. Directed Evolution of Aminoglycoside Phosphotransferase (3') Type Ilia Variants That Inactivate Amikacin but Impose Significant Fitness Costs / J. R. Kramer, I. Matsumura. - Text : electronic // PLOS ONE. - 2013. - Vol. 8(10). -e76687. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24204655/ (date of access: 09.03.2020).

228. Kreimer Anat. The evolution of modularity in bacterial metabolic networks / Anat Kreimer, Elhanan Borenstein, Uri Gophna [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - Vol. 105, N 19. -P. 6976-6981.

229. Lambert, P. A. Bacterial resistance to antibiotics: Modified target sites / P. A. Lambert // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2005. - Vol. 57. - P. 1471-1485.

230. Lamet, M. A multicenter, randomized study to evaluate the efficacy and safety of mesalamine suppositories 1 g at bedtime and 500 mg twice daily in patients with active mild-to-moderate ulcerative proctitis / M. Lamet // Dig. Dis. Sci. - 2011. -Vol. 56. - P. 513-522.

231. Langmead, B. Fast gapped-read alignment with Bowtie 2 / B. Langmead, S. L. Salzberg // Nature methods. - 2012. - Vol. 9, N 4. - P. 357-359.

232. Large-Scale Population Structure of Human Commensal Escherichia coli Isolates / Escobar-Páramo Patricia, Grenet Karine, Arnaud Le Menac'h [et al.] // Applied and Environmental Microbiology. - 2004. - Sep., Vol. 70(9). - P. 5698-5700.

233. Leimkühler, S. The biosynthesis of the molybdenum cofactors in Escherichia coli / S. Leimkühler // Environ Microbiol. - 2020. - Vol. 22. - P. 2007-2026.

234. LeLeiko, N. S. Nutrition in Inflammatory Bowel Disease in Nutrition / N. S. Leleiko // Gastrointestinal Disease / ed. R. C. Kurtz. - Churchill Livingstone, New York, 1981.

235. Lemonnier Marc. Rho GTPase-activating bacterial toxins: from bacterial virulence regulation to eukaryotic cell biology / Lemonnier Marc, Luce Landraud, Emmanuel Lemichez // FEMS Microbiology Reviews. - 2007. - Vol. 31, Issue 5. - P. 515-534.

236. Lowenfels, A. B. Appendectomy and protection against ulcerative colitis / A. B. Lowenfels, P. Maisonneuve // N. Engl. Med. - 2001. - Jul. 19, Vol. 344(5). - P. 223-224.

237. Lukjancenko, O. Comparison of 61 sequenced Escherichia coli genomes / O. Lukjancenko, T. M. Wassenaar, D. W. Ussery // Microb. Ecol. - 2010. -Vol. 60(4). - P. 708-720.

238. Lüthje, P. Virulence factors of uropathogenic E. coli and their interaction with the host author links open overlay panel / P. Lüthje, A. Brauner // Advances in Microbial. Physiology. - 2014. - Vol. 65. - P. 337-372.

239. Matheson, B. K. Vesiculopustular eruption of Crohn's disease / B. K. Matheson, E. O. Gilbertson, L. F. Eichenfield // Pediatr. Dermatol. - 1996. - Vol. 13, N 2. -P. 127-130.

240. Matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry: a fundamental shift in the routine practice of clinical microbiology / A. E. Clark, E. J. Kaleta, A. Arora // Clin. Microbiol. Rev. - 2013. - Vol. 26. - P. 547-603.

241. Mayer, L. Evolving paradigms in the pathogenesis of IBD / L. Mayer // Journal of Gastroenterology. - 2010. - Vol. 45. - P. 9-16.

242. McWilliams, B. Enterohemorrhagic Escherichia coli Adhesins / B. McWilliams, A. Torres. - Text : electronic // Microbiol. Spectr. - 2014. - Jun., Vol. 2(3). -URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26103974/ (date of access: 09.03.2020).

243. Measles-mumps-rubella and other measles-containing vaccines do not increase the risk for inflammatory bowel disease: a case-control study from the Vaccine Safety Datalink project / R. L. Davis, P. Kramarz, K. Bohlke [et al.] // Arch Pediatr. Adolesc. Med. - 2001. - Vol. 155. - P. 354-359.

244. Metabolic engineering of Escherichia coli: A sustainable industrial platform for bio-based chemical production / Xianzhong Chen, Li Zhou, Kangming Tian [et al.] // Biotechnology Advances. - 2003. - Vol. 31, Issue 8. - P. 1200-1023.

245. Metabolic reconstruction for metagenomic data and its application to the human microbiome / S. Abubucker [et al.]. - Text : electronic // PLoS computational biology. - 2012. - Vol. 8, N 6. - e1002358. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22719234/ (date of access: 09.03.2020).

246. MetaCherchant: analyzing genomic context of antibiotic resistance genes in gut microbiota / E. I. Olekhnovich, A. T. Vasilyev, V. I. Ulyantsev [et al.] // Bioinformatics. - 2018. - Feb. 1, Vol. 34(3). - P. 434-444.

247. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome / S. R. Gill, M. Pop, R. T. Deboy [et al.] // Science. - 2006. - Vol. 312. - P. 1355-1359.

248. Metagenomic microbial community profiling using unique clade-specific marker genes / N. Segata [et al.] // Nat. Methods. - 2012. - Vol. 9. - P. 811-814.

249. MetaPhlAn2 for enhanced metagenomic taxonomic profiling / Duy Tin Truong, Eric A. Franzosa, Timothy L. Tickle [et al.] // Nature methods. - 2015. - Oct., Vol. 12, N 10. - P. 902-903.

250. Miajlovic Helen. Bacterial self-defence: how Escherichia coli evades serum killing / Miajlovic Helen, Stephen G. Smith // FEMS Microbiology Letters. - 2014. - Vol. 354, Issue 1. - P. 1-9.

251. Miethke, M. Siderophore-based iron acquisition and pathogen control / M. Miethke, M. A. Marahiel // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2007. - Vol. 71, N 3. - P. 413-451.

252. Mindenmark, M. Rulling out IBD estimation of the possible economic effects of pre-endoscopic screening with F-calprotectin / M. Mindenmark, A. Larsson // Clin. Biochem. - 2012. - Vol. 45. - P. 552-555.

253. Moderate prevalence of antimicrobial resistance in Escherichia coli isolates from lettuce, irrigation water, and soil / K. Holvoet, I. Sampers, B. Callens [et al.] // Appl Environ Microbiol. - 2013. - Vol. 79(21). - P. 6677-6683.

254. Molecular basis of bacterial resistance to chloramphenicol and florfenicol / Schwarz Stefan, Corinna Kehrenberg, Benoît Doublet [et al.] // FEMS Microbiology Reviews. - 2004. - Nov., Vol. 28, Issue 5. - P. 519-542.

255. Molecular classification and drug resistance analysis of Escherichia coli isolated from poultry in China / W. Gai, J. Wang, J. Wang [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015. - Vol. 8(1). - P. 836-844.

256. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases / D. N. Frank, A. L. St. Amand, R. A. Feldman [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2007. - Vol. 104. -P. 13780-13785.

257. Moorthie, S. Review of massively parallel DNA sequencing technologies / S. Moorthie, C. J. Mattocks, C. F. Wright // Hugo J. - 2011. - Vol. 5. - P. 1-12.

258. Mulvey, M. A. Adhesion and entry of uropathogenic Escherichia coli / M. A. Mulvey // Cell. Microbiol. - 2002. - Vol. 4. - P. 257-271.

259. Nagalingam, N. A. Role of the microbiota in inflammatory bowel diseases / N. A. Nagalingam, S. V. Lynch // Inflamm. Bowel Dis. - 2012. - Vol. 18. - P. 968-984.

260. Nakamura, Y. A case-control study of ulcerative colitis with relation to smoking habits and alcohol consumption in Japan / Y. Nakamura, D. R. Labarthe // Am. J. Epidemiol. - 1994. - Vol. 140. - P. 902-911.

261. Narula, N. Exercise and inflammatory bowel disease / N. Narula, R. N. Fedorak // Canadian Journal of Gastroenterology. - 2008. - Vol. 22. - P. 497-504.

262. National Toxicology Program Toxicology and Carcinogenesis Studies of Polysorbate 80 (CAS No. 9005-65-6) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Feed Studies) // Natl. Toxicol. Program Tech. Rep. Ser. - 1992. - Jan., Vol. 415. - P.1-225.

263. Natural Occurrence of Escherichia coli - Infecting Bacteriophages in Clinical Samples / C. Pacífico, M. Hilbert, D. Sofka [et al.] // Frontiers in microbiology. -2019. - Vol. 10. - P. 2484.

264. Neurological and autoimmune disorders after vaccination against pandemic influenza A (H1N1) with a monovalent adjuvanted vaccine: population based cohort study in Stockholm, Sweden / C. Bardage, I. Persson, A. Ortqvist [et al.]. -Text : electronic // BMJ. - 2011. - Vol. 343. - d5956. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21994316/ (date of access: 09.03.2020).

265. Newburg, D. S. Protection of the neonate by the innate immune system of developing gut and of human milk / D. S. Newburg, W. A. Walker // Pediatr. Res. - 2007. - Vol. 61. - P. 2-8.

266. Niv, Y. Prevalence of ulcerative colitis in the Israeli kibbutz population / Y. Niv, G. Abukasis // J. Clin. Gastroenterol. - 1991. - Vol. 13. - P. 98-101.

267. Nutritional modulation of the inflammatory response in inflammatory bowel disease - from the molecular to the integrative to the clinical / G. E. Wild, L. Drozdowski, C. Tartaglia [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13. -P. 1-7.

268. O'Loughlin, E. V. Effect of Shiga toxin and Shiga-like toxins on eukaryotic cells / E. V. O'Loughlin, R. M. Robins-Browne // Microbes Infect. - 2001. - Vol. 3(6). -P. 493-507.

269. Oral administration of sodium butyrate attenuates inflammation and mucosal lesion in experimental acute ulcerative colitis / E. L. Vieira, A. J. Leonel, A. P. Sad [et al.] // J. Nutr. Biochem. - 2012. - Vol. 23. - P. 430-436.

270. PapG subtype-specific binding characteristics of Escherichia coli towards globo-series glycosphingolipids of human kidney and bladder uroepithelial cells / Legros Nadine, Stefanie Ptascheck, Gottfried Pohlentz [et al.] // Glycobiology. - 2019. -Vol. 29, Issue 11. - P. 789-802.

271. Patients' perceptions on the impact of coffee consumption in inflammatory bowel disease: friend or foe?--a patient survey / C. Barthel, S. Wiegand, S. Scharl [et al.] // Nutr. J. - 2015. - Vol. 14. - P. 78.

272. Pereira, A. L. Adhesion of Diarrheagenic Escherichia coli and Inhibition by Glycocompounds Engaged in the Mucosal Innate Immunity / A. L. Pereira, L. G. Giugliano // Biology (Basel). - 2013. - vol. 2(2). - P. 810-831.

273. Pérez-Pérez, F. J. Detection of plasmid-mediated AmpC beta-lactamase genes in clinical isolates by using multiplex PCR / F. J. Pérez-Pérez, N. D. Hanson // J. Clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 40. - P. 2153-2162.

274. Perinatal and early life risk factors for inflammatory bowel disease / S. E. Roberts, C. J. Wotton, J. G. Williams [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17. -P. 743-749.

275. Phylogenetic analysis of Escherichia coli strains causing neonatal meningitis suggests horizontal gene transfer from a predominant pool of highly virulent B2 group strains / E. Bingen, B. Picard, N. Brahimi [et al.] // J. Infect. Dis. - 1998. -Vol. 177. - P. 642-650.

276. Phylogenetic groups of Escherichia coli strains from patients with urinary tract infection in Iran based on the new Clermont phylotyping method / D. Iranpour, M. Hassanpour, H. Ansari [et al.]. - Text : electronic // Biomed. Res. Int. - 2015. -Vol. 2015. - 846219. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov /25692147/ (date of access: 09.03.2020).

277. Polymerase chain reaction for detecting Escherichia coli O157:H7 / Jianghong Meng, Shaohua Zhao, Michael P. Doyle [et al.] // International Journal of Food Microbiology. - 1996. - Vol. 32, Issues 1-2. - P. 103-113.

278. Population-based cases control study of inflammatory bowel disease risk factors / R. B. Gearry, A. K. Richardson, C. M. Frampton [et al.] // J. Gastroenterol Hepatol. - 2010. - Vol. 25(2). - P. 325-333.

279. Potency of SMP-601, a novel carbapenem, in hematogenous murine bronchopneumonia caused by methicillin-resistant and vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus / R. Kihara, K. Yanagihara, Y. Morinaga [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2008. - Vol. 52. - P. 2163-2168.

280. Prenatal and perinatal characteristics associated with pediatric-onset inflammatory bowel disease / S. Hutfless, D. K. Li, M. B. Heyman [et al.] // Dig. Dis. Sci. -2012. - Vol. 57. - P. 2149-2156.

281. Preterm birth but not mode of delivery is associated with an increased risk of developing inflammatory bowel disease later in life / B. Sonntag, B. Stolze A. Heinecke [et al.] // Inflamm Bowel Dis. - 2007. - Vol. 13. - P. 1385-1390.

282. Prevalence of Aminoglycoside-Modifying Enzymes in Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae Producing Extended Spectrum ß-Lactamases Collected in Two Multicenter Studies in Spain / Marta Fernández-Martínez, Belen Ruiz Del Castillo, Maria Jesus Lecea-Cuello [et al.] // Microbial drug resistance (Larchmont, N.Y.). - 2018. - Vol. 24(4). - P. 367-376.

283. Prevalence of mcr-1 Among Cefotaxime-Resistant Commensal Escherichia coli In Residents of Vietnam / R. Kawahara, D. T. Khong, H. V. Le [et al.] // Infection and Drug Resistance. - 2019. - Oct. 23, Vol. 12. - P. 3317-3325.

284. Prevalence, antimicrobial resistance and multiple-locus variable-number tandem-repeat analysis profiles of diarrheagenic Escherichia coli isolated from different retail foods / Wang Lili, Hiromi Nakamura, Eriko Kage-Nakadai [et al.] // International Journal of Food Microbiology. - 2017. - Vol. 249. -P. 44-52.

285. Prokaryotic regulation of epithelial responses by inhibition of IB-ubiquitination /

A. S. Neish, A. T. Gewirtz, H. Zeng [et al.] // Science. - 2000. - Vol. 289. -P. 1560-1563.

286. PTH-102 Association of gut microbiota with mucosal inflammation in ulcerative colitis / M. Quraishi, A. Rossiter, B. Chung [et al.] // Gut. - 2017. - Vol. 66. - P. A257.

287. Pulsed-field gel electrophoresis typing of Escherichia coli strains from samples collected before and after pivmecillinam or placebo treatment of uncomplicated community-acquired urinary tract infection in women / K. Ejrnaes, D. Sandvang,

B. Lundgren [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2006. - Vol. 44(5). - P. 1776-1781.

288. qnr, aac (6')-Ib-cr and qepA genes in Escherichia coli and Klebsiella spp.: genetic environments and plasmid and chromosomal location / E. Ruiz, Y. Saenz, M. Zarazaga [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2012. - Vol. 67(4). - P. 886-897.

289. Rapid detection of diarrheagenic E. coli by real-time PCR / C. Bischoff, J. Luthy, M. Altwegg [et al.] // J. Microbiol. Methods. - 2005. - Vol. 61. - P. 335-341.

290. Regional survey of CTX-M-type extended-spectrum ß-lactamases among Enterobacteriaceae reveals marked heterogeneity in the distribution of the ST131 clone / L. Xu, S. Shabir, T. Bodah [et al.] // J. Antimicrob. Chemother. - 2011. -Vol. 66. - P. 505-511.

291. Relationships between inflammatory bowel disease and perinatal factors: both maternal and paternal disease are related to preterm birth of offspring / M. B. Bengtson, I. C. Solberg, G. Aamodt [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2010. -Vol. 16. - P. 847-855.

292. Rellecke, P. Chronic inflammatory bowel disease and cardiovascular complications / P. Rellecke, B. E. Strauer // Med. Klin. (Munich). - 2006. - Vol. 101, Suppl. 1. - P. 56-60.

293. Risk factors for ulcerative colitis in a Chinese population: an age-matched and sex-matched case-control study / L. Jiang, B. Xia, J. Li [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 41. - P. 280-284.

294. Risk of inflammatory bowel disease following bacille Calmette-Guerin and smallpox vaccination: a population-based Danish case-cohort study / M. Villumsen, T. Jess, S. Sorup [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2013. - Vol. 19. -P. 1717-1724.

295. Roggeveen, M. J. Best cases from the AFIP: ulcerative colitis / M. J. Roggeveen, M. Tismenetsky, R. Shapiro // Radiographics. - 2006. - Vol. 26. - P. 947-951.

296. Role of colonic microbiota in the pathogenesis of ulcerative colitis / Ling-Yan Pei, YU-Shi Ke, Huan-Hu Zhao [et al.] // BMC Gastroenterology. - 2019. - Jan. 14, Vol. 19(1). - P. 10.

297. Rolhion, N. Adherent-invasive Escherichia coli in inflammatory bowel disease / N. Rolhion, A. Darfeuille-Michaud // Inflamm. Bowel Dis. - 2007. - Vol. 13(10). - P. 1277-1283.

298. Rothfuss, K. S. Extraintestinal manifestations and complications in inflammatory bowel diseases / K. S. Rothfuss, E. F. Stange, K. R. Herrlinger // World J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 12. - P. 4819-4831.

299. Roy R. Chaudhuri. The evolution of the Escherichia coli phylogeny / Roy R. Chaudhuri, Ian R. Henderson // Infection Genetics and Evolution. - 2012. - Vol. 12, Issue 2. - P. 214-226.

300. Sanger, F. DNA sequencing with chain-terminating inhibitors / F. Sanger, S. Nicklen, A. R. Coulson // Proc. Natl. Acad. Sci. US A. - 1977. - Dec., Vol. 74(12). - P. 5463-5467.

301. Sartor, R. B. Microbial influences in inflammatory bowel diseases / R. B. Sartor // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134. - P. 577-594.

302. Schaubeck, M. Reciprocal interaction of diet and microbiome in inflammatory bowel diseases / M. Schaubeck, D. Haller // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2015. -Vol. 31. - P. 464-470.

303. Second European evidence-based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis part 1: definitions and diagnosis / A. Dignass, R. Eliakim, F. Magro [et al.] // J. Crohns. Colitis. - 2012. - Vol. 6(10). - P. 965-990.

304. Seenama, C. Multilocus sequence typing and blaESBL characterization of extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli isolated from healthy humans and swine in Northern Thailand / C. Seenama, V. Thamlikitkul, P. Ratthawongjirakul // Infection and drug resistance. - 2019. - Vol. 12. - P. 22012214.

305. Semrin, G. Impaired in-testinal iron absorption in Crohn's disease correlates with disease activity and markers of inflammation / G. Semrin, D. S. Fishman, A. Bousvaros // Inflammatory Bowel Dis. - 2006. - Vol. 12. - P. 1101-1106.

306. Sethy, P. K. Pulmonary and hematological alterations in idiopathic ulcerative colitis / P. K. Sethy, U. Dutta, A. N. Aggrawal // Indian J. Gastroenterol. - 2003. -Vol. 22, N 5. - P. 176-179.

307. Sex and virulence in Escherichia coli: an evolutionary perspective / T. Wirth, D. Falush, R. Lan [et al.] // Mol. Microbiol. - 2006. - Vol. 60. - P. 1136-1151.

308. Sharon, P. Enhanced synthesis of leukotriene B4 by colonic mucosa in inflammatory bowel disease / P. Sharon, W. F. Stenson // Gastroenterology. -1984.

- Vol. 86. - P. 453-460.

309. Shaw, S. Y. Early childhood immunizations are not associated with pediatric IBD: a population-based analysis / S. Y. Shaw, J. E. Blanchard, C. N. Bernstein // J. Crohns Colitis. - 2015. - Apr., Vol. 9(4). - P. 334-338.

310. Shiga-toxigenic Escherichia coli detection in stool samples screened for viral gastroenteritis in Alberta, Canada / M. R. Couturier, B. Lee, N. Zelyas [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2011. - Vol. 49(2). - P. 574-578.

311. Shigella dysenteriae ShuS promotes utilization of heme as an iron source and protects against heme toxicity / E. E. Wyckoff, G. F. Lopreato, K. A. Tipton [et al.] // J. Bacteriol. - 2005. - Vol. 187. - P. 5658-5664.

312. Siblings and the risk of inflammatory bowel disease / S. M. Montgomery, M. Lambe, A. J. Wakefield [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 37. -P. 1301-1308.

313. Signalling pathways and molecular interactions of NOD1 and NOD2 / W. Strober, P. J. Murray, A. Kitani [et al.] // Nat. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 6. - P. 9-20.

314. Siguier, P. Bacterial insertion sequences: their genomic impact and diversity / P. Siguier, E. Gourbeyre, M. Chandler // FEMS Microbiol Rev. - 2014. - Vol. 38.

- P. 865-891.

315. Skold Ola. Resistance to trimethoprim and sulfonamides / Skold Ola // Vet. Res. -2001. - Vol. 32, N 3-4. - P. 261-273.

316. Slc26a3 deficiency is associated with loss of colonic HCO3 (-) secretion, absence of a firm mucus layer and barrier impairment in mice / F. Xiao, Q. Yu, J. Li [et al.] // Acta Physiol. - 2014. - Vol. 211. - P. 161-175.

317. Smoking and inflammatory bowel disease: a meta-analysis / S. S. Mahid, K. S. Minor, R. E. Soto [et al.] // Mayo Clin. Proc. - 2006. - Vol. 81. - P. 14621471.

318. Smoking, breastfeeding, physical inactivity, contact with animals, and size of the family influence the risk of inflammatory bowel disease: A Slovak case-control study / T. Hlavaty, J. Toth, T. Koller [et al.] // United European Gastroenterol. J. -2013. - Vol. 1. - P. 109-119.

319. Sonneberg, A. Geographic variation in the incidence of and mortality from inflammatory bowel disease / A. Sonneberg // Dis. Colon Rectum. - 1986. -Vol. 29. - P. 854-861.

320. Sonnenburg, J. L. Nat Getting a grip on things: how do communities of bacterial symbionts become established in our intestine? / J. L. Sonnenburg, L. T. Angenent, J. I. Gordon // Immunol. - 2004. - Jun., Vol. 5(6). - P. 569-573.

321. Spatial variation of the colonic microbiota in patients with ulcerative colitis and control volunteers / A. Lavelle, G. Lennon, O. O'Sullivan [et al.] // Gut. -2015. -Vol. 64(10). - P. 1553-1561.

322. Spectroscopic signature of a ubiquitous metal binding site in the metallo-ß-lactamase superfamily / V. A. Campos-Bermudez, J. M. Gonzalez, D. L. Tierney [et al.] // J. Biol. Inorg. Chem. - 2010. - Vol. 15. - P. 1209-1218.

323. Stamatakis, A. RAxML version 8: a tool for phylogenetic analysis and post-analysis of large phylogenies / A. Stamatakis // Bioinformatics. - 2014. - Vol. 30. - P. 1312-1313.

324. Standard Methods for the Examination of Water and Wastewater. - 15th ed. -Washington : American Public Health Association, 1981. - URL: https://www.abebooks.com/products/isbn/9780875530918/30740141107fecm sp= snippet- -srp1- -PLP1 (date of access: 09.03.2020). - Text : electronic.

325. Strachan, D. P. Hay fever, hygiene and household size / D. P. Strachan // Br. Med. J. - 1989. - Vol. 299. - P. 1259-1260.

326. Stratified reconstruction of ancestral Escherichia coli diversification / J. M. Gonzalez-Alba, F. Baquero, R. Cantón [et al.] // BMC Genomics. - 2019. -Vol. 20. - P. 936.

327. Structural and functional study of ChuY from Escherichia coli strain CFT073 / Hun Kim, Akhilesh Kumar Chaurasia, Truc Kim [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2017. - Vol. 482, Issue 4. - P. 11761182.

328. Structural weakening of the colonic mucus barrier is an early event in ulcerative colitis pathogenesis / S. van der Post, K. S. x, G. Birchenough [et al.] // Gut. -2019. - Dec., Vol. 68(12). - P. 2142-2151.

329. Sweet s syndrome: anunusual cutaneous feature of Crohn's disease or ulcerative colitis / S. Travis, N. Innes, M. G. Davies [et al.] // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. -1997. - Vol. 9, N 7. - P. 715-720.

330. Systematic review: the role of breastfeeding in the development of pediatric inflammatory bowel disease / A. R. Barclay, R. K. Russell, M. L. Wilson [et al.] // J. Pediatr. - 2009. - Vol. 155. - P. 421-426.

331. T cell-mediated oral tolerance is intact in germ-free mice / K. L. W. Walton, J. A. Galanko, R. B. Sartor [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2006. - Vol. 143. - P. 503512.

332. Tackling Drug-Resistant Infections Globally: Final Report and Recommendations / the Review on Antimicrobial Resistance chaired by Jim O'Neill. - [United Kingdom] : Review on Antimicrobial Resistance, 2016. - 80 p.

333. Tamames, J. Assessing the performance of different approaches for functional and taxonomic annotation of metagenomes / J. Tamames, M. Cobo-Simon, F. Puente-Sanchez // BMC Genomics. - 2019. - Dec. 10, Vol. 20(1). - P. 960.

334. Taylor, K. B. Circulating antibodies to milk proteins in ulcerative colitis / K. B. Taylor, S. C. Truelove // Br. Med. J. - 1961. - Oct. 7, Vol. 2(5257). -P. 924-929.

335. The 3-D structure of a zinc metallo-ß-lactamase from Bacillus cereus reveals a new type of protein fold / A. Carfi, S. Pares, E. Duee [et al.] // EMBO J. - 1995. -Vol. 14. - P. 4914-4921.

336. The Boston bowel preparation scale: A valid and reliable instrument for colonoscopy-oriented research / E. J. Lai, A. H. Calderwood, G. Doros [et al.] // Gastrointest. Endosc. - 2009. - Vol. 69 (3 Pt 2). - P. 620-625.

337. The dispersin-encoding gene (aap) is not restricted to enteroaggregative Escherichia coli / Bianca T. Monteiro, Leila C. Campos, Marcelo P. Sircili [et al.] // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. - 2009. - Vol. 65, Iss. 1. - P. 81-84.

338. The gut microbiome and diet in psychiatry: focus on depression / S. Dash, G. Clarke, M. Berk [et al.] // Curr. Opin. Psychiatry. - 2015. - Jan., Vol. 28(1). -P. 1-6.

339. The lung in inflammatory bowel disease / P. Camus, F. Piard, T. Ashcroft [et al.] // Medicine (Baltimore). - 1993. - Vol. 72, № 3. - P. 151-183.

340. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications / J. Satsangi, M. S. Silverberg, S. Vermeire [et al.] // Gut. - 2006. - Vol. 55(6). - P. 749-753.

341. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of nonrandomised studies in meta-analyses / G. Wells, B. Shea, D.L. O'Connell [et al.]. - Text : electronic // J. Petersen. - 2014. - URL: https://www.researchgate.net/ publication/288802810 (date of access: 09.03.2020).

342. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing / L. Dethlefsen, S. Huse, M. L. Sogin [et al.]. - Text : electronic // PLOS Biol. - 2008. - Nov. 18, Vol. 6(11). - e280. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19018661/ (date of access: 09.03.2020).

343. The resistance mechanism of Escherichia coli induced by ampicillin in laboratory / M. Li, Q. Liu, Y. Teng [et al.] // Infection and Drug Resistance. - 2019. - Sept. 11, Vol. 2019(12). - P. 2853-2863.

344. Thursby, E. Introduction to the human gut microbiota / E. Thursby, N. Juge // Biochem. J. - 2017. - Vol. 474(11). - P. 1823-1836.

345. Tiba Monique Ribeiro. Genotypic characterization of virulence factors in Escherichia coli strains from patients with cystitis / Tiba Monique Ribeiro, Yano Tomomasa, Leite Domingos da Silva // Rev. Inst. Med. Trop. S. Paulo. - 2008. -Sep.-Oct., Vol. 50(5). - P. 255-260.

346. Tilg, H. Food, immunity, and the microbiome / H. Tilg, A. R. Moschen // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 148. - P. 1107-1119.

347. Timothy A. Wencewicz. Crossroads of Antibiotic Resistance and Biosynthesis / Timothy A. Wencewicz // Journal of Molecular Biology. - 2019. - Aug. 23, Vol. 431, Issue 18. - P. 3370-3399.

348. Too clean, or not too clean: the hygiene hypothesis and home hygiene / S. F. Bloomfield, R. Stanwell-Smith, R. W. Crevel [et al.] // Clin. Exp. Allergy. -2006. - Vol. 36. - P. 402-425.

349. TREE-PUZZLE: maximum likelihood phylogenetic analysis using quartets and parallel computing / H. A. Schmidt, K. Strimmer, M. Vingron [et al.] // Bioinformatics. - 2002. - Vol. 18. - P. 502-504.

350. Tsiolakidou, G. Th rombosis and infl amatory bowel disease-the role of genetic risk factors / G. Tsiolakidou, I. E. Koutroubakis // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, N 28. - P. 4440-4444.

351. Ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-1993: Incidence, prevalence, and survival / E. V. Loftus, M. D. Silverstein, W. J. Sandborn [et al.] // Gut. - 2000. - Vol. 46. - P. 336-343.

352. Ulcerative colitis: a challenge to surgeons / Fazl Q. m-Ul-Hassan, Mohd L. Wani, Ajaz A. Malik [et al.] // Int. J. Prev. Med. - 2012. - Nov., Vol. 3(11). - P. 749763.

353. Ulcerative Colitis: Diagnosis and Treatment / R. C. Langan, P. B. Gotsch, M. A. Krafczyk [et al.] // Am. Fam. Physician. - 2007. - Nov. 1, Vol. 76(9). - P. 13231324.

354. Unique Cell Adhesion and Invasion Properties of Yersinia enterocolitica O:3, the Most Frequent Cause of Human Yersiniosis / F. Uliczka, F. Pisano, J. Schaake [et al.]. - Text : electronic // PLoS Pathog. - 2011. - Vol. 7(7). - e1002117. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21750675/ (date of access: 09.03.2020).

355. Vaccination and risk for developing inflammatory bowel disease: a meta-analysis of case-control and cohort studies / G. Pineton de Chambrun, L. Dauchet, C. Gower-Rousseau [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2015. - Vol. 13. - P. 1405-1415.

356. Vitamin D status in children and young adults with inflammatory bowel disease / H. M. Pappa, C. M. Gordon [et al.] // Pediatrics. - 2006. - Nov., Vol. 118(5). - P. 1950-1961.

357. Walker, A. Breast milk as the gold standard for protective nutrients / A. Walker // J. Pediatr. - 2010. - Vol. 156(2 Suppl). - P. S3-S7.

358. Wardle, T. D. Inter-relationships between inflammatory mediators released from colonic mucosa in ulcerative colitis and their effects on colonic secretion / T. D. Wardle, L. Hall, L. A. Turnberg // Gut. - 1993. - Vol. 34. - P. 503-508.

359. Watt, J. Carrageenan-induced ulceration of the large intestine in the guinea pig / J. Watt, R. Marcus // Gut. - 1971. - Vol. 12(2). - P. 164-171.

360. What can we learn from over 100,000 Escherichia coli genomes? / Abram Kaleb, Udaondo Zulema, Carissa Bleker [et al.]. - Text : electronic // BioRxiv. The preprint server for biology. - 2019. - Jul. 19. - URL: https://doi.org/10.1101/708131 (date of access: 09.03.2020).

361. Wise, R. A review of the mechanisms of action and resistance of antimicrobial agents / R. Wise // Can Respir J. - 1999. - Vol. 6(Suppl A). - P. 20A-22A.

362. Yoneyama, H. Antibiotic resistance in bacteria and its future for novel antibiotic development / H. Yoneyama, R. Katsumata // Biosci. Biotechnol. Biochem. -2006. - Vol. 70. - P. 1060-1075.

363. Yoshida, Y. Inflammatory bowel disease in Japan: Studies of epidemiology and etiopathogenesis / Y. Yoshida, Y. Murata // Med. Clin. North Am. - 1990. -Vol. 74. - P. 67-90.

364. Young, V. B. The role of the microbiome in human health and disease: an introduction for clinicians / V. B. Young. - Text : electronic // BMJ. - 2017. -Mar. 15, Vol. 356. - j831. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28298355/ (date of access: 09.03.2020).