Молекулярно – генетическая характеристика вируса гепатита С в условиях применения препаратов прямого противовирусного действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Рейнгардт Диана Эдуардовна

• Рейнгардт Диана Эдуардовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Рейнгардт Диана Эдуардовна

Введение

Глава 1. Молекулярно-генетическая характеристика вируса гепатита С, механизмы формирования и распространенность мутаций лекарственной устойчивости (обзор литературы)

1.1. Молекулярно-генетическая структура вируса гепатита С

1.2. Молекулярно-эпидемиологические особенности распространения вируса гепатита С

1.3. Особенности течения и лабораторная диагностика хронического гепатита С

1.4. Методы лечения пациентов с вирусным гепатитом С и выявление мутаций лекарственной резистентности вируса

1.5. Современные представления о механизмах и частоте формирования устойчивости вируса гепатита С к противовирусным препаратам

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Характеристика клинического материала

2.1.2. Объем клинико-лабораторных исследований

2.2. Методы исследования

2.2.1. Иммуноферментный анализ. Качественные методы исследования. Алгоритмы подтверждения результатов

2.2.2. Молекулярно-биологические методы

2.2.3. Филогенетический анализ и статистическая обработка полученных данных

Глава 3. Разработка способа детекции рекомбинантных форм вируса и мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С к препаратам прямого противовирусного действия на основе ПЦР и базы данных пациентов с хроническим гепатитом С

3.1. Описание способа детекции рекомбинантных форм вируса и мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С к препаратам прямого противовирусного действия

3.2. Апробация разработанного способа детекции рекомбинантных форм вируса и мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С к препаратам прямого противовирусного действия на выборке с характерным для Российской Федерации профилем геновариантов вируса гепатита С

3.2.1. Результаты анализа мутаций резистентности вируса среди пациентов с хроническим гепатитом С, не получавших препараты прямого противовирусного действия

3.2.2. Распространенность мутаций резистентности вируса у пациентов с хроническим гепатитом С и не эффективной терапией препаратами прямого противовирусного действия

3.2.3. Результаты анализа распространенности мутаций резистентности среди пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС с впервые выявленной ВИЧ-инфекцией

3.2.4. Анализ мутаций резистентности вируса у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГС с неэффективной антиретровирусной терапией

3.3. Разработка базы данных для анализа и хранения информации о пациентах с хроническим гепатитом С

3.4. Фармако - экономические аспекты лечения препаратами прямого противовирусного действия

ГЛАВА 4. Молекулярно-генетический анализ нуклеотидных последовательностей целевых для противовирусной терапии регионов вируса гепатита С

4.1. Результаты молекулярно-генетического анализа последовательностей целевых регионов вируса гепатита С среди пациентов без предшествующей терапии препаратами прямого противовирусного действия

4.2. Молекулярно-генетический анализ последовательностей целевых регионов вируса гепатита С среди пациентов с не эффективной терапией препаратами прямого противовирусного действия

4.3. Результаты молекулярно-генетического анализа последовательностей целевых регионов вируса гепатита С среди пациентов с впервые выявленной ВИЧ инфекцией

4.4. Молекулярно-генетический анализ последовательностей целевых регионов вируса гепатита С среди ВИЧ-инфицированных лиц с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии

4.5. Филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей генов вируса гепатита С N83, №5Л, №5Б полученных от пациентов с моно- и коинфекцией с ВИЧ на территории Северо-Западного федерального округа

ГЛАВА 5. Молекулярно-генетический анализ последовательностей вируса гепатита С нетипичных для Российской Федерации геновариантов

5.1 Молекулярно-генетический анализ последовательностей вируса гепатита С с характерным для Республики Вьетнам профилем геновариантов

5.2. Результаты молекулярно-генетического анализа последовательностей вируса гепатита С с профилем геновариантов, характерным для Гвинейской Республики

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно – генетическая характеристика вируса гепатита С в условиях применения препаратов прямого противовирусного действия»

Актуальность темы исследования

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире насчитывается более 50 млн. лиц, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС) [7]. Глобальное распространение гепатита С, неуклонно прогрессирующее течение инфекции, связанное с поражением печени, других органов и систем, требуют мультидисциплинарного подхода для разрешения этих проблем [29]. В Российской Федерации (РФ) по расчетным данным проживает более 1,94 млн. человек, страдающих хроническим гепатитом С (ХГС), ежегодно регистрируется около 40 тыс. впервые выявленных случаев заболевания [27]. Учитывая актуальность проблемы, ВОЗ была разработана глобальная стратегия элиминации вирусных гепатитов к 2030 году [73].

Прорывом в лечении пациентов с ХГС стала разработка противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), направленных на продукты генов-мишеней №3, №5А, №5В, что в конечном итоге приводит к остановке репликации и последующей элиминации вируса из организма [52]. По сравнению с предыдущим режимом сочетанной терапии интерфероном с рибавирином, улучшились показатели достижения устойчивого вирусологического ответа с 55% до 95%, сократилась продолжительность курса приема препаратов с 48 до 12 недель в зависимости от наличия осложнений [91]. Благодаря высокоэффективной противовирусной терапии (ПВТ) улучшилось качество жизни пациентов с ХГС, снизилась вероятность передачи инфекции за счет подавления вирусной нагрузки, что также является профилактическим аспектом в лечении таких пациентов. Однако, вследствие распространения ПВТ, ожидаемым обстоятельством стало появление лекарственной устойчивости вируса к терапии [127].

В 5% случаев лечение ПППД не приводит к устойчивому вирусологическому ответу, что может быть связано с феноменом лекарственной устойчивости ВГС. Анализ Европейской базы данных по резистентности к ПППД показал, что в 83% случаев при неэффективности

терапии в одном или нескольких регионах-мишенях обнаруживались замены, связанные с резистентностью [161]. Такие замены обычно развиваются во время лечения, но у некоторых пациентов они обнаруживаются до начала терапии, что существенно снижает потенциал действия ПППД [25].

В РФ встречается рекомбинантная форма вируса RF1_2k/1b, впервые обнаруженная на территории СЗФО [123]. Присутствие в геноме ВГС признаков нескольких генотипов может существенно повлиять на выбор оптимальной схемы ПВТ, что диктует необходимость в осуществлении контроля всех этапов терапии для предотвращения отсутствия эффективности лечения из-за различного действия противовирусных препаратов на разные генотипы [183].

В настоящее время на Российском рынке не существует коммерческой тест-системы, позволяющей определять мутации фармакорезистентности вируса наряду с рекомбинантной формой ВГС. Вышесказанное обуславливает актуальность разработки способа детекции рекомбинантных форм и определения мутаций лекарственной устойчивости ВГС к ПППД с целью оптимизации ПВТ перед ее назначением и при отсутствии эффективности во время лечения, а также создание базы данных для хранения и дальнейшего анализа о молекулярно-генетических особенностях выявляемых штаммов вируса.

Степень разработанности темы исследования

Продолжение изучения молекулярно-генетической структуры вирусных гепатитов в течение длительного времени привело к пониманию некоторых особенностей вирусов, что в конечном итоге реализовалось в современность подходов к диагностике и лечению [31, 38]. Таким образом, наблюдаются успехи в реализации программы элиминации вирусных гепатитов в том числе в Северо-Западном федеральном округе РФ [1, 6].

На сегодняшний день разработаны подходы к определению мутаций лекарственной устойчивости (МЛУ) для оптимизации терапии ВИЧ-инфекции [120]. Подобные методы для определения мутаций резистентности ВГС к ПВТ

связаны с секвенированием продуктов генов NS3, NS5A, NS5B, являющихся мишенью для ПППД [82]. Однако, в РФ в настоящее время нет рутинного теста на резистентность ВГС к ПППД и определения рекомбинантных форм вируса, что затрудняет в настоящем диагностику МЛУ и оптимизацию терапии пациентов с ХГС.

Имеются данные о распространенности МЛУ в России среди пациентов, не получавших лечение ПППД. Оценивалась распространенность первичной резистентности ВГС к ингибиторам NS5A среди пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1b на территории РФ [3]. По результатам исследования, мутации, ассоциированные с устойчивостью, были выявлены в 26,4% случаев (n = 65). Часто встречается замена в 30 положении №5А-белка - R30Q/H (9,3%). Согласно опубликованным данным, проводилась оценка распространенности таких мутаций в регионах Core и NS5A среди пациентов без предшествующей терапии на территории Московской области [24]. Полученные результаты показали, что в 35,5% (n = 322) случаев была обнаружена по крайней мере 1 мутация.

Однако, в настоящее время недостаточно изучен профиль резистентности ВГС среди различных групп пациентов, в связи с чем существует потребность в развитии системы хранения и анализа данных о пациентах с ХГС. Продолжение исследований по разработке противовирусных препаратов и увеличение доступности их применения диктует необходимость систематического получения данных о распространенности рекомбинантных форм вируса и мутаций резистентности ВГС в регионах NS3, NS5A, NS5B среди различных групп населения.

Цель исследования: Определить профиль резистентности вируса гепатита С в условиях применения препаратов прямого противовирусного действия на основе молекулярно-генетического анализа рекомбинантных форм и мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С к противовирусной терапии.

Задачи исследования

1. Разработать способ детекции рекомбинантных форм вируса гепатита С, мутаций лекарственной устойчивости вируса к препаратам прямого противовирусного действия на основе молекулярно-генетического анализа регионов генома патогена;

2. Оценить валидность разработанного способа детекции мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С к препаратам прямого противовирусного действия и определения рекомбинантных форм вируса на основе капиллярного секвенирования регионов Core, NS2, NS3, NS5A, NS5B;

3. Разработать базу данных для хранения и анализа информации о пациентах с хроническим гепатитом С, выявленных мутациях и генотипах вируса;

4. Определить генотипы и мутации лекарственной устойчивости вируса гепатита С к препаратам прямого противовирусного действия в группах пациентов с моноинфекцией и коинфекцией с ВИЧ с использованием разработанного способа детекции рекомбинантных форм вируса и мутаций лекарственной устойчивости.

Научная новизна исследования

Разработан способ детекции рекомбинантных форм вируса гепатита С и мутаций лекарственной устойчивости вируса к препаратам прямого противовирусного действия. Получены новые данные о молекулярно-генетических особенностях изолятов вируса гепатита С, циркулирующих на территории Северо-Западного федерального округа России.

Разработана база данных для хранения и анализа молекулярно-генетических особенностей вируса гепатита С.

Дополнено описание субгенотипического профиля изолятов вируса гепатиа С, циркулирующих на территориях Гвинейской Республики, Социалистической Республики Вьетнам.

Получены новые данные об уровне первичных мутаций резистентности вируса гепатиа С среди пациентов с хроническим гепатитом С, не получавших

лечение препаратами прямого противовирусного действия на территории Северо-Западного федерального округа России.

Получены новые данные о распространенности мутаций резистентности вируса гепатита С у пациентов с рецидивом инфекции на терапии препаратами прямого противовирусного действия.

Впервые получены данные об уровне первичных мутаций резистентности вируса гепатита С в отношении препаратов прямого противовирусного действия среди пациентов с ВИЧ/ВГС с впервые выявленной ВИЧ-инфекцией на территории Северо-Западного федерального округа России.

Впервые получены данные об уровне первичных мутаций резистентности вируса гепатита С к препаратам прямого противовирусного действия среди пациентов с ВИЧ/ВГС с неэффективной антиретровирусной терапией на территории Северо-Западного федерального округа России.

Определены первичные нуклеотидные последовательности регионов Core, NS2, NS3, NS5A, NS5B РНК вируса гепатита С изолятов, циркулирующих на территориях Северо-Западного федерального округа России, некоторых регионов Гвинейской Республики, Социалистической Республики Вьетнам. Нуклеотидные последовательности депонированы в международную базу данных GenBank.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в получении новых данных о генетическом разнообразии вируса гепатита С и распространенности геновариантов, циркулирующих на территории Северо-Западного федерального округа Российской Федерации, Гвинейской Республики, Социалистической Республики Вьетнам.

Практическая значимость работы заключается в разработке способа детекции мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С к противовирусной терапии и рекомбинантных форм вируса на основе технологии ПЦР с последующим капиллярным секвенированием генов-

мишеней Core, NS2, NS3, NS5A, NS5B. Предложенный способ способствует выбору оптимальной схемы начальной терапии пациентов с хроническим гепатитом С и принятию решения об альтернативной схеме лечения при отсутствии эффективности лечения.

Разработана база данных, способствующая хранению и анализу молекулярно-генетических особенностей изолятов вируса, циркулирующих на территории СЗФО.

Полученные результаты о распространенности клинически-значимых мутаций ВГС среди пациентов с неэффективной терапией ПППД, а также среди пациентов, не получавших терапию с моноинфекцией ВГС и коинфекцией ВИЧ/ВГС на территории СЗФО, позволяют своевременно внести коррективы в стратегию лечения.

На основании проведенного исследования показано, что применение разработанного способа детекции мутаций среди пациентов с ХГС позволит снизить вероятность назначения неоптимальной схемы терапии, предотвратить прогрессирование заболевания и развитие осложнений. Предложенный способ может быть использован как основа для создания диагностической тест-системы.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработан способ детекции рекомбинантных форм и мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С к препаратам прямого противовирусного действия на основе молекулярно-генетического анализа регионов генома патогена;

2. Разработанный способ детекции рекомбинантных форм и мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С к препаратам прямого противовирусного действия позволяет определить клинически значимые мутации резистентности и рекомбинантные формы вируса в популяциях с различным генотипическим профилем возбудителя;

3. Определены мутации лекарственной устойчивости вируса гепатита С в группах пациентов с моноинфекцией хроническим гепатитом С и

коинфекцией ВИЧ/ВГС, в том числе среди лиц, не получавших терапию препаратами прямого противовирусного действия; наибольшая частота выявления мутаций резистентности вируса гепатита С показана среди пациентов с вирусологическим прорывом на терапии препаратами прямого противовирусного действия и среди лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС с неэффективной антиретровирусной терапией.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование посвящено изучению особенности генетического разнообразия изолятов на основе молекулярно-генетических исследований молекулярно-генетической характеристики ВГС в СЗФО, Гвинейской Республике и Социалистической Республике Вьетнам.

Исследовательская работа осуществлялась с использованием современных молекулярно-биологических методов диагностики (ПЦР, секвенирование, генотипирование). В ходе проведения работы использованы диагностические тест-системы и оборудование в соответствии с инструкциями производителей и методическими рекомендациями.

Разработан способ детекции мутаций лекарственной устойчивости на основе ПЦР для определения рекомбинантных форм вируса гепатита С и идентификации мутаций резистентности вируса к препаратам. Анализ полученных нуклеотидных последовательностей проводился методом капиллярного секвенирования (по Сенгеру) с отсечкой в 15%, что соответствует рекомендациям Европейской Ассоциации по лечению гепатита С [83].

Разработана база данных для анализа и хранения информации о пациентах с хроническим гепатитом С и молекулярно-генетических особенностей вируса гепатита С на территории СЗФО.

Соответствие диссертации паспортам научных специальностей

Соответствие диссертации паспорту научной специальности 3.3.8. Клиническая лабораторная диагностика. Основные научные положения

диссертации соответствуют п. 3, п.5, п.11 паспорта специальности 3.3.8. Клиническая лабораторная диагностика.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности 1.5.10. Вирусология. Основные научные положения диссертации соответствуют п.4, п.8, п. 10 паспорта специальности 1.5.10. Вирусология.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов исследований, проведенных автором, обеспечена репрезентативным объемом выборок обследованных пациентов (2980), достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием современных методов исследования и статистическим анализом данных, полученных в процессе проведения исследования.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: IV Российском конгрессе лабораторной медицины (РКЛМ 2018) (Москва, 2018); VIII Международном молодежном конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2019» (Санкт-Петербург, 2019); Школе-семинаре «Вопросы лекарственной устойчивости ВИЧ и ВГС в клинической практике», (Санкт-Петербург, 2019); VI конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2020); X Международной научно-практической конференции «Фундаментальные основы инновационного развития науки и образования» (Таджикистан, 2020); Всероссийской ежегодной научно-практической конференции «Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2020); Всероссийском терапевтическом конгрессе с международным участием «Боткинские чтения» (Санкт-Петербург, 2022); IX Конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2023); XV Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Роспотребнадзора «Современные проблемы эпидемиологии, микробиологии и гигиены» (Великий Новгород, 2023); Международном симпозиуме - научной конференции, посвященной юбилею Санкт-Петербургского института

эпидемиологии и микробиологии имени Пастера «100 лет с именем Пастера» (Санкт-Петербург, 2023).

Реализация результатов работы

Получен патент на изобретение Рейнгардт Д.Э., Останкова Ю.В., Семенов А.В., Тотолян А.А. Способ выявления рекомбинантов вируса гепатита С и мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С к препаратам прямого противовирусного действия методом полимеразной цепной реакции с последующим секвенированием. Пат. 2824565 с1, 12.08.2024., заявка № 2023120037 от 27.07.2024. Патентообладатель Федеральное бюджетное учреждение науки «Санкт-Петербургский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера».

Получено свидетельство о государственной регистрации базы данных Рейнгардт Д.Э., Щемелев А.Н., Останкова Ю.В., Семенов А.В., Тотолян А.А. База данных пациентов с хроническим гепатитом С в СЗФО. Свид. 2024624166 с1, 20.09.2024., заявка № 2024622961 от 08.07.2024. Патентообладатель Федеральное бюджетное учреждение науки «Санкт-Петербургский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера».

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебную и практическую деятельность Федерального бюджетного учреждения науки «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера», а также в практическую деятельность Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Ленинградской области «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями».

В международную базу данных GenBank депонирована 131 нуклеотидная последовательность фрагментов генома ВГС под номерами: PP319949.1 - PP319975.1, OR902064.1 - OR902105.1, OR91778.1 -OR917751.1., PP856523 - PP856542.

Результаты настоящего исследования приведены в монографиях: New features of current infections in the Republic of Guinea. Ed. by A-Yu. Popova. — St. Petersburg: St. Petersburg Pasteur Institute, 2020. — 212 p.:ill.

Россия-Гвинея: итоги и перспективы сотрудничества в области обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения / под ред. д-ра мед. наук, проф. А.Ю. Поповой, акад. РАН, д-ра мед. наук, проф. В.В. Кутырева. - Саратов: Амирит, 2020. - 272 с.

Россия-Африка: опыт работы Российско-Гвинейского научно-исследовательского центра эпидемиологии и профилактики инфекционных болезней/ под ред. д-ра мед. наук, проф. А.Ю. Поповой, акад. РАН, д-ра мед. наук, проф. В.В. Кутырева. - Элиста: ООО «Процвет», 2023. - 244 с.

Результаты настоящего исследования приведены в учебном пособии Диагностика ВИЧ-инфекции и вирусных гепатитов: мониторинг лекарственной резистентности в Социалистической Республике Вьетнам / Издательство ФБУН НИИЭМ имени Пастера. - СПб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2022. - 148 с. Книга-аллигат.

Личный вклад автора

Автор совместно с научными руководителями провела определение темы исследования, целей и задач. Сбор биологического материала, планирование и проведение лабораторных исследований, статистическая обработка и анализ полученных результатов осуществлялись автором совместно с сотрудниками лаборатории иммунологии и вирусологии ВИЧ инфекции Федерального бюджетного учреждения науки «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, а именно Останковой Ю.В., а так же сотрудником института прикладной биологии Гвинеи в префектуре Киндия Бальде Тьерно Амаду Лабе. Разработка способа детекции рекомбинантных форм вируса и МЛУ ВГС к ПППД основе ПЦР проводилась совместно с

заведующей лабораторией иммунологии и вирусологии ВИЧ-инфекции к.б.н. Останковой Юлией Владимировной.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 30 печатных работ, в том числе 11 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации и входящих в индексируемые международные библиографические базы данных (Scopus - 8 и Web of Science - 3), из них 6 статей по специальностям диссертационного исследования (клиническая лабораторная диагностика и вирусология).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 30 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», трех глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы включает 188 источников, из них 48 отечественных и 140 иностранных авторов.

ГЛАВА 1. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВИРУСА ГЕПАТИТА С, МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ И

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ МУТАЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Молекулярно-генетическая структура вируса гепатита С

О существовании вируса ни А, ни В стало известно во второй половине XX века. В результате гемотрансфузий у некоторых пациентов развивался гепатит, причиной которого не являлся ни один из раннее выявленных возбудителей вирусных гепатитов [155]. После переливания компонентов крови шимпанзе от инфицированных неизвестным вирусом пациентов, у всех приматов развивались воспалительные процессы в печени [165]. Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также патологические изменения в печени подтверждали наличие еще неизвестного трансмиссивного агента в крови больных гепатитом ни А, ни В. В 1989 году ОДоо и его коллегам удалось клонировать и определить нуклеотидную последовательность вируса, что позволило идентифицировать парентеральный вирусный агент, позднее названный вирусом гепатита С (ВГС) [120]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, более 71 миллиона человек во всем мире страдают хроническим гепатитом С. Ежегодно до 400 тысяч человек умирает от ВГС-ассоциированного цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [7].

Инфекция неравномерно распространена в разных странах, с распространенностью в общей популяции от 0,5 до 6,5%. В странах Запада и Австралии этот показатель колеблется от 0,5 до 1,5%; в странах Юго-Восточной Азии и восточного Средиземноморья она достигает 2,3 % [101].

В РФ ежегодно регистрируется более 40 тыс. случаев впервые выявленного ХГС. По данным Роспотребнадзора, в 2017 году было зарегистрировано более 50 тыс. новых случаев, в 2018 году - 48 тыс., в 2019 году - 45 тыс. [1]. Несмотря на отрицательную тенденцию первичной

заболеваемости, общее число людей с ХГС продолжает увеличиваться. В период с 2015 по 2017 общая инфицированность населения выросла с 0,4% до 0,43%, увеличившись на более чем 50 тыс. человек. По оценочным данным в России в настоящее время проживает около 5,8 миллионов лиц с диагнозом ХГС [5].

ВГС относится к роду Hepacivirus семейства Flaviviridae [69]. Данное семейство вирусов объединены аналогичной друг другу структурой -обладают сферической формой диаметром около 60 нм, нуклеокапсид, окруженной липидной мембраной, содержит на своей поверхности белок Core [175]. Нуклеокапсид окружен суперкапсидом, на поверхности которого находится гликопротеин Е. Генетический материал вируса представлен линейной однонитчатой РНК с положительной полярностью [180]. Схематическое строение вириона ВГС показано на рисунке 1.

Рисунок 1. Устройство вириона ВГС [63]

Жизненный цикл ВГС изучен лишь частично; трудности в создании модели репликации in vitro и сложная сеть молекул клеточной поверхности, используемая для обеспечения проникновения вируса, задерживают понимание различных молекулярных механизмов [139]. Жизненный цикл ВГС представлен на рисунке 2.

Вирион ВГС циркулирует в кровотоке либо в виде свободных частиц, либо в окружении липопротеинов низкой плотности хозяина, прикрепляется к мембране клетки-мишени путем последовательного связывания различных

молекул рецептора и входит в клетку при помощи эндоцитоза [67].

Рисунок 2. Жизненный цикл ВГС [20]

Разрушение вирусного капсида в эндоцитарном компартменте высвобождает одноцепочечную РНК в цитоплазму. Затем РНК транслируется непосредственно в гранулярную эндоплазматическую сеть в виде единственного предшественника полипротеина, состоящего около 3000 аминокислотных остатков, который расщепляется клеточными и вирусными протеазами на одиннадцать зрелых белков [130]. Эти белки, перечисленные в порядке их кодирования, включают структурные белки: Core, E1, E2, а также следующие неструктурные белки: p7, NS1, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B [23]. Новые вирионы собираются в компартменте, производном от гранулярной эндоплазматической сети, и высвобождаются путем экзоцитоза по Гольджи-зависимому секреторному пути. В ходе этого процесса вирус созревает и становится окруженным эндогенными липопротеинами, которые, как считается, помогают иммунному ускользанию вируса [139]. Таким образом, в сутки воспроизводится до 1011—1012 вирусных частиц.

Геном ВГС включает в себя приблизительно 9400 нуклеотидов; он состоит из двух нетранслируемых областей (НТО) 5'-НТО и 3'-НТО, фланкирующих открытую рамку считывания, которая кодирует полипротеин из 3000 аминокислот (рис.3).

9030 п.н

573 576 I 1089 81 651 1893 I 162 783 1341 1773

Core El Е2 Р7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

Структурные белки Неструктурные белки

Рисунок 3. Устройство генома ВГС. Схема строения генома ВГС (А) и кодируемого полипротеина (В) (адаптировано из [92, 136])

Область 5'-НТО является наиболее его консервативной частью: идентичность последовательности нуклеотидов внутри одного генотипа составляет около 96%, а между субтипами - 99% [69, 92]. По этой причине 5'-НТО используется для определения наличия ВГС в биологическом материале.

Область 3'-НТО представляется инициатором репликации вирусного генома. Также участвует в формировании репликативного комплекса, стабилизации генома вируса и его упаковке.

Как было сказано выше, открытая рамка считывания кодирует 11 белков, и так называемый белок «F», который является результатом сдвига рамки считывания в основной кодирующей области [138].

Core белок это высококонсервативный РНК-связывающий белок, который образует вирусный капсид и способствуют связыванию вируса с липидной мембраной хозяина ВГС.

Зрелый core белок длиной 177 аминокислот и массой 21 кДа состоит из двух отдельных доменов: D1 (в N-концевой области) и D2 (в С-концевой области). Домен D1 имеет очень гибкую структуру и подразделяется на три основных домена (BD): BD1, BD2 и BD3 [65]. Во время сборки домен D1 участвует в связывании РНК и олигомеризации вокруг каркаса РНК с образованием нуклеокапсида. Домен D2 содержит участки Helix I и Helix II,

соединенные гидрофобной петлей, роль которых состоит во взаимодействие с липидными мембранами [89, 162].

Гликопротеин оболочки Е1 представляет собой гликозилированный трансмембранный белок, который прочно связывается с гликопротеином Е2 с образованием гетеродимера оболочечного гликопротеина Е1-Е2. Белок Е1 играет роль в прикрепление к клетке-хозяину, слияние эндосомы с липидной мембраной и сборку вируса [63, 68].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рейнгардт Диана Эдуардовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Актуальные вопросы эпидемиологического надзора за хроническими вирусными гепатитами В, С, D и гепатоцеллюлярной карциномой на региональном уровне / Е.В. Хорькова, Л.В. Лялина, О.М. Микаилова [и др.] // Здоровье населения и среда обитания - ЗНиСО. - 2021. - Т.29, № 8. - С. 76-84.

2. Анализ отдаленных результатов эффективной этиотропной терапии хронического гепатита С / Е.В. Эсауленко, А.А. Дземова, К.Е. Новак [и др.] // Терапия. - 2022. - №3. - С. 50-58.

3. Булатова, К.В. Распространенность мутаций устойчивости вируса гепатита С к ингибиторам белка №5А среди пациентов, не получавших лечение препаратами прямого противовирусного действия / К.В. Булатова, И.В. Карандашова, В.П. Чуланов // Молекулярная диагностика 2017. Сборник трудов IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - 2017. - Т.1. -С. 70-71.

4. Бурневич, Э.З. Софосбувир - содержащие схемы противовирусной терапии хронического гепатита С, актуальные в Российской Федерации в 2018 г. / Э.З. Бурневич, Е.Н. Никулкина, А.Л. Филатова // Клиническая фармакология и терапия. - 2018. - Т. 27, № 2. - С. 10-17.

5. Вирусные гепатиты - проблема общественного здоровья в Российской Федерации. ОРГЗДРАВ: новости, мнения, обучение / М.И. Михайлов, Н.Д. Ющук, Е.Ю. Малинникова [и др.] // Вестник ВШОУЗ. - 2018. - № 2. - С. 20-30.

6. Вирусный гепатит с в эпоху элиминации: выбор терапевтических схем с учетом фармакоэкономики на примере Ленинградской области / Е.В. Эсауленко, А.Ю. Ковеленов, К.Е. Новак [и др.] // Инфекционные болезни. -2023. - Т. 21, № 3. - С. 27 - 37.

7. Всемирная организация здравоохранения. Электронный ресурс: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c (Дата обращения: 09.11.2024)

8. Гепатит С и его исходы в России: анализ заболеваемости, распространенности и смертности до начала программы элиминации

инфекции / Н.Н. Пименов, С.В. Комарова, И.В. Карандашова [и др.] // Инфекционные болезни. - 2018. - Т.16, № 3. - С.37-45.

9. Гордеев, И.А. Эпидемиологический надзор как важнейшая составляющая борьбы с ВИЧ-инфекцией/И. А. Гордеев // Главный врач. -2020. - №.9. - С.9-23.

10. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция к медицинскому применению препарата велпатасвир. Электронный ресурс. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?шutmgGшd=c9275dea-5954-42ea-97c1-cd9ae05ccfbe&t (Дата обращения 29.10.2022)

11. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция к медицинскому применению препарата даклатасвир. Электронный ресурс. ttp://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routmgGшd=de1dd06c-e526-4e30-b8d8-794c2ade02f9&t (Дата обращения 29.10.2022).

12. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция к медицинскому применению препарата воксилапревир. Электронный ресурс. ttp://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=de1dd06c-e526-4e30-b8d8-794c2ade02f9&t (Дата обращения 29.10.2022).

13. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция к медицинскому применению препарата ледипасвир. Электронный ресурс. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=74291100-1fD6-4e05-9c49-a8ff0356170e&t (Дата обращения 29.10.2022).

14. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция к медицинскому применению препарата нарлапревир. Электронный ресурс. ttp://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f60ec227-9db2-4c73-9Ь6а-Ш1694сА 1d6&t (Дата обращения 29.10.2022).

15. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция к медицинскому применению препарата омбитасвир. Электронный ресурс. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=ad5159а1 -91с1-42ес-aec6-e65d4e5313dd&t (Дата обращения 29.10.2022).

16. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция к медицинскому применению препарата симепревир. Электронный ресурс. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=17e9ef63-ea93-4c5a-8cc3-0e83bead0b61&t (Дата обращения 29.10.2022).

17. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция к медицинскому применению препарата софосбувир. Электронный ресурс. URL:http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=354729ed-4d65-4c32-9af1 -4799a7104d2c&t (Дата обращения 29.10.2022).

18. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция к медицинскому применению препарата элбасвир. Электронный ресурс. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2 .aspx?routingGuid=4d2cce52-e4e9-4349-acc8-73f0c84d52c3&t (Дата обращения 29.10.2022).

19. Государственный реестр предельных отпускных цен. Электронный ресурс: https://grls.rosminzdrav.ru/pricelims.aspx (Дата обращения: 31.03.2023).

20. Иванов, А.В. Молекулярная биология вируса гепатита С / А.В. Иванов, А.О. Кузякин, С.Н. Кочетков // Успехи биологической химии. - 2005. - Т. 45. - С. 37-86.

21. Инфекционные болезни: национальное руководство - 2-е издание. Под ред. Ющук, Н.Д. переработанное и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 1104 с.

22. Калинина, О. В. Организация генома и география природного межгенотипного рекомбинанта вируса гепатит С RF1_2k/1b / О.В. Калинина // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2, №. 4. - С. 677-687.

23. Калинина, О. В. Структурно-функциональная организация генома и жизненный цикл вируса гепатита / О.В. Калинина, А.В. Дмитриев // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2015. - Т. 33, №. 2. -С. 9-13.

24. Кичатова В.С. Клинически значимые полиморфизмы в белках Соге и NS5A вируса гепатита C: специальность 03.02.02 «Вирусология»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук /

Кичатова В. С.; Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова - М., 2020.

25. Кичатова, В.С. Современный взгляд на резистентность к препаратам прямого противовирусного действия при лечении вирусного гепатита С / В.С. Кичатова, К.К. Кюрегян // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2019. - Т. 8, № 2. - С. 64-71.

26. Клиническая лабораторная диагностика: Национальное руководство в 2 томах. Под ред. Долгова В.В., Меньшикова В.В. М.: Изд. группа «ГЭОТАР-Медиа», 2013. -С. 1856.

27. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Национального научного общества инфекционистов по диагностике и лечению хронического вирусного гепатита С / В.Т. Ивашкин, В.П. Чуланов, Н.А. Мамонова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2023. - Т. 33, № 1. - С. 84-124.

28. Кюрегян, К.К. Лабораторная диагностика вирусных гепатитов / К.К Кюрегян, А. Дьяррассуба, М.И. Михайлович // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2015. - Т.11, №2. - С.26-36.

29. Михайлов, М.И. Основные достижения в изучении вируса гепатита С и вызываемой им инфекции / М.И. Михайлов, М.К. Мамедов // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. - 2021. - Т. 10, №2. -С.109-117.

30. Многолетняя динамика распространения генотипов вируса гепатита с в Московском регионе / О.В. Исаева, В.С. Кичатова, А.А. Карлсен [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2016. -№4. Электронный ресурс. https://cyberlemnka.ru/artide/n/mnogoletnyaya-dinamika-rasprostraneniya-genotipov-virusa-gepatita-s-v-moskovskom-regione (дата обращения: 20.05.2022).

31. Молекулярно-эпидемиологические особенности изолятов вируса гепатита С из разных регионов республики Саха (Якутия) / А.В. Семенов,

Ю.В. Останкова, В.В. Герасимова [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2015. - Т. 5, № 4. - С. 359-372.

32. Мукомолов, С.Л. Эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в российской федерации в 1999-2009 гг. / С.Л. Мукомолов, И.А. Левакова // Инфекция и иммунитет. - 2011. - Т. 1, №3. -C. 255-262.

33. Мутации лекарственной устойчивости вируса гепатита С у ВИЧ-инфицированных лиц / Д.Э. Рейнгардт, Ю.В. Останкова, Е.В. Ануфриева [и др.] // Инфекция и иммунитет. -2023.

34. Никитин, И. Г. Экономическое бремя хронического гепатита С в России / И.Г. Никитин, Л.Д. Попович //Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2015. - №. 6. - С. 9-13.

35. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2022 году: Государственный доклад. -М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2022. - 368 С. - ISBN 978—5—7508—2012—2.

36. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, К.Р. Дудина [и др.] // «Эпидемиология и Вакцинопрофилактика». - 2013. - № 2. - С. 18—33.

37. Пименов, Н.Н. Актуальность и перспективы внедрения в России единого федерального регистра больных вирусными гепатитами В и С / Н.Н. Пименов, А.В. Вдовин, С.В. Комарова [и др.] // Терапевтический архив. - 2013. - №11. - C. 4-49.

38. Распространенность маркеров вирусов гепатита B и C среди условно здоровых жителей южного региона Социалистической Республики Вьетнам / Ю.В. Останкова, А.В. Семенов, Е.Б. Зуева [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2021. - Т. 11, № 6. - C. 1131-1140.

39. Рассохин, В.В. Вопросы эпидемиологии и патогенеза сочетанной инфекции ВГС и ВИЧ / В.В. Рассохин, Е.В. Боева // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессия. - 2020. - Т. 12, № 1. -С. 32-46.

40. Рекомбинантные варианты вируса гепатита С в Сибири / Е.В. Чуб, Г.Ф. Сиволобова, С.В. Нетесов, Г.В. Кочнева // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2019. - Т. 2., № 41 -С. 64-75.

41. Руководство ВОЗ по тестированию на гепатиты В и С [Guidelines on hepatitis B and C testing]. Женева: Всемирная организация здравоохранения; 2018. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. - С.268.

42. Современные возможности противовирусной терапии с использованием даклатасвира при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С: результаты программы индивидуального доступа / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Д.Т. Абдурахманов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. Т.27, №6. С. 52-62.

43. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Электронный ресурс: https://www.fda.gov/ (Дата обращения: 23.05.2023)

44. Фармакоэкономические аспекты терапии ХГС (1 генотип) у пациентов, ранее не получавших противовирусные препараты / А.В. Рудакова, Д.А. Гусев, А.Н. Усков [и др.] // Журнал инфектологии. - 2017. - Т. 9., № 2. -С. 101-110.

45. Хронический вирусный гепатит С. Клинические рекомендации. -2021. - Министерство здравоохранения Российской Федерации (одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ).

46. Экономическое бремя хронического вирусного гепатита С / Р.А. Яхина, И.А. Лакман, Д.А. Валишин, Р.Х. Бахитова // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2021. - Т.14, №4 -С. 523-536.

47. Эсауленко, Е. В. Обоснование необходимости тройной терапии хронического гепатита С / Е. В. Эсауленко, О. Е. Никитина // Инфекционные болезни. - 2013. - Т. 11. - №. 2. - С. 69-73.

48. A novel molecular mechanism to explain mutations of the HCV protease associated with resistance against covalently bound inhibitors / L.N.

Moraes, R.M. Grotto, G.T. Valente [et al.] // Virus Research. - 2019. - Vol. 274. -P. 168 -172.

49. A novel substitution in NS5A enhances the resistance of hepatitis C virus genotype 3 to daclatasvir / GR. Campos Fernandes, J. Ward, S. Chen [et al.] // Journal General Virology. - 2021. - Vol. 102, № 1. -P. 1-7.

50. A quantitative test to estimate neutralizing antibodies to the hepatitis C virus: cytofluorimetric assessment of envelope glycoprotein 2 binding to target cells / D.Rosa, S. Campagnoli, C. Moretto [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1996. Vol. 93. P. 1759 -1763.

51. A retention signals necessary and sufficient for endoplasmic reticulum localization maps to the transmembrane domain of hepatitis C virus glycoprotein E2 / L. Cocquerel, J. C. Meunier, A. Pillez [et al.] // Journal of virology. - 1998. - Vol. 72. - P. 2641 - 2649.

52. Aghemo, A. De Francesco R. New horizons in hepatitis C antiviral therapy with direct-acting antivirals / A. Aghemo, R. De Francesco // Hepatology. -2013. - Vol. 58, № 1. - P. 428-438.

53. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study / D.R Nelson, J.N Cooper, J.P Lalezari [et al.] // Journal of hepatology. - 2015. - Vol. 61. - P. 1127-1135.

54. Amphipathic helix-dependent localization of NS5A mediates hepatitis C virus RNA replication / M. Elazar, K.H. Cheong, P. Liu [et al.] // Journal of virology. - 2003. - Vol. 77. - P. 6055 - 6061.

55. An amino-terminal amphipathic alpha-helix mediates membrane association of the hepatitis C virus nonstructural protein 5A / V. Brass, E. Bieck, R. Montserret // Journal of biological chemistry. 2002. Vol. 277. P. 8130 - 8139.

56. An N-terminal amphipathic helix in hepatitis C virus (HCV) NS4B mediates membrane association, correct localization of replication complex

proteins, and HCV RNA replication / M. Elazar, P. Liu, CM. Rice [et al.] // Journal of virology. - 2004. - Vol. 78. - P. 11393 - 11400.

57. Annuaire Statistique 2019. URL: http://www.stat-guinee.org. Accessed: 20.12.2022.

58. Antiviral therapy of patients with decompensated cirrhosis to prevent recurrence of hepatitis C after liver transplantation / X. Forns, M. Garda-Retortillo, T. Serrano [et al.] // Journal of Hepatology. - 2003. - Vol 39. - P. 389-396.

59. Araujo, A.C. Antibody-and genome-based identification of recent HCV infection / A.C. Araujo // Antiviral Therapy. - 2012. - Vol. 17. - P. 1459-1464.

60. Armstrong, G.L. Commentary: Modelling the epidemiology of hepatitis C and its complications / GL. Armstrong // International Journal of Epidemiology. -2003. - Vol. 32, № 5. - P. 725-726.

61. Azevedo, T.C. Hepatitis C in HIV-infected individuals: a systematic review and meta-analysis of estimated prevalence in Africa / T.C. Azevedo, M. Zwahlen, A. Rauch et al. // J Int AIDS Soc. - 2016. - vol. 19(1). - p. 20711. https://doi.org/10.7448/IAS.19.L20711.

62. Baril, M. Translation of the F protein of hepatitis C virus is initiated at a non-AUG codon in a +1 reading frame relative to the polyprotein / M. Baril, L. Brakier-Gingras // Nucleic acid research. - 2005. - Vol. 33, № 5. - P. 1474 - 1486.

63. Bartosch, B Cell entry of hepatitis C virus / B. Bartosch, F. Cosset // Virology. - 2006. - Vol. 348, № 1. - P. 1 - 12.

64. Bukh, J. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus: quasispecies and genotypes / J. Bukh, R.H. Miller, R.H. Purcell // Semin Liver Disease. - 1995. -Vol. 15, № 1. - P. 41-63.

65. Bukh, J. Sequence analysis of the core gene of 14 hepatitis C virus genotypes / J. Bukh, R.H. Purcell, R.H. Miller // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 1994. - Vol. 91, № 17. - P. 8239-8243.

66. Camara, B.S. Effect of the 2014/2015 Ebola outbreak on reproductive health services in a rural district of Guinea: an ecological study / B.S. Camara, A.

Delamou, E. Diro et al. // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. - 2017. - vol. 111(1). - p. 22-29. https://doi.org/10.1093/trstmh/trx009.

67. Characterization of low- and very-low-density hepatitis C virus RNA-containing particles / P. Andre, F. Komurian-Pradel, S. Deforges [et al.] // Journal of Virology. - 2002. - Vol. 76, № 14. -P. 6919-6928.

68. Characterization of the genome and structural proteins of hepatitis C virus resolved from infected human liver / S.U. Nielsen, M.F. Bassendine, A.D. Burt [et al.] // Journal of general virology. - 2004. - Vol. 85. - P. 1497 - 1507.

69. Characterization of the terminal regions of hepatitis C viral RNA: identification of conserved sequences in the 5' untranslated region and poly(A) tails at the 3' end / J.H. Han, V. Shyamala, K.H. Richman [et al.] // Proceedings of the National academy of sciences. - 1991. - Vol. 65. - P. 3015 - 3021.

70. Charged residues in the transmembrane domains of hepatitis C virus glycoproteins play a key role in the processing, subcellular localization and assembly of these envelope proteins / L. Cocquerel, C. Wychowski, F. Minner [et al.] // Journal of virology. - 2000. - Vol. 74. - P. 3623 - 3633.

71. Classification and nomenclature of viruses: fifth report of the international commitee on taxonomy of viruses / R.I.B. Francki, C.M. Fauquet, D.L. Knudson, F. Brown // Archives of virology. - 1991. - Vol. 2. - P. 1730 - 1756.

72. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region / P. Simmonds, EC. Holmes, TA. Cha [et al.] // Journal of general virology. - 1993. - Vol. 74, № 11. -P. 2391-2399.

73. Consolidated strategic information guidelines for viral hepatitis: planning and tracking progress towards elimination. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Электронный ресурс: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/310912/9789241515191 -eng.pdf ?sequence=1. (Дата обращения: 28.02.2024)

74. Correlation between virus genotype and chronicity rate in acute hepatitis C / P. Amoroso, M. Rapicetta, M.E. Tosti [et al.] // Journal of Hepatology.

- 1998. -Vol. 28, № 6. - P. 939-944.

75. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase from hepatitis C virus reveals a fully encircled active site / C.A. Lesburg, M.B. Cable, E. Ferrari // Nature structural and molecular biology. 1999. Vol. 6. P. 937 - 943.

76. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus / H. Ago, T. Adachi, A. Yoshida [et al.] // Structire. - 1999. - Vol. 7, № 11.

- P. 1417 - 1426.

77. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase of hepatitis C virus / S. Bressanelli, L. Tomei, A. Roussel [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - Vol. 96, № 23. - P. 13034 - 13039.

78. Differential prevalence and geographic distribution of hepatitis C virus genotypes in acute and chronic hepatitis C patients in Vietnam / L. C. Ngoc, T. Tran Thi Thanh., P. Tran Thi Lan [et al.] // PLoS One. - 2019. - Vol.14, № 3. -e0212734. Электронный ресурс: http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0212734. (Дата обращения: 28.09.2023).

79. Direct-acting Antiviral Agents Resistance-associated Polymorphisms in Chinese Treatment-naive Patients Infected with Genotype 1b Hepatitis C Virus / Y. Wang, H. Rao, X. Xie, L. Wei // Chinese medical journal. - 2015. - Vol. 128., № 19. - P. 2625-2631.

80. Distribution of naturally -occurring NS5B resistance-associated substitutions in Egyptian patients with chronic Hepatitis C / H.R. Ahmed, N. Waly, R.M. Abd El-Baky [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 16, № 4. - P. 1-14.

81. Dynamic changes in viral population structure and compartmentalization during chronic hepatitis C virus infection in children / MI. Gismondi, JM. Diaz Carrasco, P. Valva [et al.] // Virology. - 2013. - Vol. 447. - P. 187-196.

82. Dynamic hepatitis C virus genotypic and phenotypic changes in patients treated with the protease inhibitor telaprevir / C. Sarrazin, T.L. Kieffer, D. Bartels [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - P. 1767-1777.

83. Pawlotsky, J. M. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2018 / J. M. Pawlotsky, F. Negro, A. Aghemo, et al. // Journal of hepatology. -2018. - Vol. 69. - №. 2. - P. 461-511.

84. Pawlotsky, J. M. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2020 / J. M. Pawlotsky, F. Negro, A. Aghemo, et al. // Journal of hepatology. -2020. - Vol. 73. - №. 5. - P. 1170-1218.

85. Effect of the baseline Y93H resistance-associated substitution in HCV genotype 3 for direct-acting antiviral treatment: real-life experience from a multicenter study in Sweden and Norway / M. Kjellin, H. Kileng, D. Akaberi [el al.] // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2019. - Vol. 54, № 8. - P. 10421050.

86. Effects of resistance-associated NS5A mutations in hepatitis C virus on viral production and susceptibility to antiviral reagents / N. Sayuri, A. Yasuhiro, M. Matsuda [et al.] // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - e34652. Электронный ресурс : https://doi.org/10.1038/srep34652. (Дата обращения: 22.12.2022).

87. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression / H.H. Thein, Q. Yi, G.J. Dore, M.D. Krahn // Hepatology. - 2008. - Vol. 48. - P. 418-431.

88. Evidence for a new hepatitis C virus antigen encoded in an overlapping reading frame / J.L. Walewski, T.R. Keller, D.D. Stump [et al.] // RNA. - 2001. -Vol. 7, № 5. - P. 710 - 721.

89. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: Updated criteria and genotype assignment / D.B. Smith, J. Bukh, C. Kuiken [et al.] // Hepatology. - 2014. - Vol. 59. - P. 318-327.

90. Expression and identification of hepatitis C virus polyprotein cleavage products / A. Grakoui, C. Wychowski, C. Lin [et al.] // Journal of virology. - 1993. - Vol. 67. - P. 1385 - 1395.

91. Expression of hepatitis C virus proteins induces distinct membrane alterations including a candidate viral replication complex / D. Egger, B. Wolk, R. Gosert [et al.] // Journal of virology. - 2002. - Vol. 76, № 12. - P. 5974 - 5984.

92. Fried, M.W. Side effects of therapy of hepatitis C and their management / MW. Fried // Hepatology. - 2002. - Vol. 36, № 5. - P. 237-244.

93. Genetic organization and diversity of the hepatitis C virus / Q. L. Choo, K. H. Richman, J.H. Han [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences, U.S.A. - 1991. - Vol. 88. - P. 2451 - 2455.

94. Genetic recombination of the hepatitis C virus: clinical implications / V. Morel, C. Fournier, C. Francois [et al.] //Journal of viral hepatitis. - 2011. - Vol. 18, № 2. - P. 77-83.

95. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance / D. Ge, J. Fellay, AJ. Thompson [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 461. - P. 399-401.

96. Geno2pheno[HCV] - A Web-based Interpretation System to Support Hepatitis C Treatment Decisions in the Era of Direct-Acting Antiviral Agents / P. Kalaghatgi, AM. Sikorski, E. Knops [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 5. -e0155869. Электронный ресурс: https://journals.plos.org/plosone/article? id=10.1371/journal.pone.0155869 (Дата обращения : 04.11.2022).

97. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C / P.Y. Bochud, T. Cai, K. Overbeck [et al.] // Journal of Hepatology. - 2009. - Vol. 51, № 4. - P. 655-666.

98. Geographical distribution of hepatitis C virus genotypes in blood donors: an international collaborative survey / F. McOmish, PL. Yap, BC. Dow [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 1994. - Vol. 32. - P. 884-892.

99. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection / E. Gower, C. Estes, S. Blach [et al.] // Journal of Hepatology. - 2014. -Vol. 61. - P. 45-57.

100. Global epidemiology of hepatitis B and hepatitis C in people who inject drugs: results of systematic reviews / P. K. Nelson, B.M. Mathers, B. Cowie [ et al.] // Lancet - 2011. - Vol. 378. -P. 571-583.

101. Global Hepatitis Report // World Health Organization. - 2022. Электронный ресурс: https://iris.who.int/bitstream/handle/ 10665/255016/ 9789241565455-eng.pdf?sequence=1 (Дата обращения:10.11.2023 ).

102. González-Candelas, F Recombination in hepatitis C virus / F. González-Candelas, FX. López-Labrador, MA. Bracho // Viruses. - 2011. - Vol. 3. - P. 2006-2024.

103. Gretton, S.N. Mobility of the hepatitis C virus NS4B protein on the endoplasmic reticulum membrane and membraneassociated foci / S.N. Gretton, A.I. Taylor, J. McLauchlan // Journal of general virology. - 2005. - Vol. 86. - P. 1415 -1421.

104. Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection // World Health Organization. - 2018. Электронный ресурс: https://www. who. int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2018/en/ (Дата обращения 20.04.2023)

105. HCV and HIV co-infection among people who inject drugs in Vietnam / V.T. Thinh, L. Li, D. Matthieu [et al.] // Journal of health and social sciences. -2020. - Vol. 5, № 4. - P. 573 - 586.

106. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of U.S. Veterans with HCV / F. Kanwal, J.R. Kramer, J. Ilyas [et al.] // Hepatology. - 2014. - Vol. 60, № 1. - P. 98 - 105.

107. Hepatitis C virus molecular evolution: Transmission, disease progression and antiviral therapy / M.V. Preciado, P. Valva, A. Escobar-Gutierrez [et.al.] // World journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 43. -P. 15992 -16013.

108. Hepatitis C virus NS2 protein is phosphorylated by the protein kinase CK2 and targeted for degradation to the proteasome / N. Franck, J. Le Seyec, C.

Guguen-Guillouzo, L. Erdtmann // Journal of virology. - 2005. - Vol. 79. - P. 2700

- 2708.

109. Hepatitis C virus NS4A and NS4B proteins suppress translation in vivo / J. Kato, N. Kato, H. Yoshida [et al.] // Journal of medical virology. - 2002. - Vol. 66, № 2. - P. 187 - 199.

110. Hepatitis C virus quasispecies variability modulates nonstructural protein 5A transcriptional activation, pointing to cellular compartmentalization of virus-host interactions / M. Pellerin, Y. Lopez-Aguirre, F. Penin [et al.] // Journal of virology. - 2004. - Vol. 78. - P. 4617-4627.

111. Hepatitis C virus serotype II responds more favorably to interferonalpha therapy / E. Orito, M. Mizokami, N. Mizoguchi [et al.] // Journal of hepatology. - 1994. - Vol. 21. - P. 130-132.

112. Heterosexual co-transmission of hepatitis C virus (HCV) and human immunodeficiency virus (HIV) / Eyster M.E., Alter H.J., Aledort L.M. [et al.] // Annals of internal medicine. - 1991. - Vol. 115, № 10. - Р. 764-768

113. Huang, M. Recent advances in the anti-HCV mechanisms of interferon / M. Huang, JD. Jiang, Z.Peng // Acta pharmaceutica sinica. - 2014. - Vol. 4, № 4.

- P. 241-248.

114. Identification of a Novel Hepatitis C Virus Genotype From Punjab, India: Expanding Classification of Hepatitis C Virus Into 8 Genotypes / S. M. Borgia, C. Hedskog, B. Parhy [et al.] // The Journal of infectious diseases. - 2018. -Vol. 218, № 11. - P. 1722 - 1729.

115. Identification of Hepatitis C Virus NS5A Inhibitors / JA. Lemm, D. O'Boyle, M. Liu [et al.] // Journal of Virology. - 2010. - Vol. 84, № 1. - P. 482491.

116. Identification of NS5B resistance against Sofosbuvir in hepatitis C virus genotype 3 a, naive and treated patients // S. Younas, A. Sumrin, N. Hussain [et al.] // Journal of microbiology. - 2022. - Vol. 133, № 5. -P. 2826-2834.

117. Ilyas, JA. An overview of emerging therapies for the treatment of chronic hepatitis C / JA. Ilyas, JM. Vierling // The medical clinics of North America. - 2014. - Vol. 98, № 1. - P. 17-38.

118. In vitro activity of daclatasvir on hepatitis C virus genotype 3 NS5A / C. Wang, L. Valera, L. Jia [et al.] // Antimicrob agents chemother. - 2013. - Vol. 57, № 1. - P. 611 - 613.

119. Inhibition of protein synthesis by the nonstructural proteins NS4A and NS4B of hepatitis C virus / R.H. Florese, M. Nagano-Fujii, Y. Iwanaga [et al.] // Virus research. - 2002. - Vol. 90. - P. 119 - 131.

120. Integrase strand transfer inhibitor (INSTI)-resistance mutations for the surveillance of transmitted HIV-1 drug resistance / P. Tzou, S.Y. Rhee, D. Descamps [et al.] // Journal of Antomicrobial Chemotherapy. - 2020. - Vol. 75, № 1. - P. 170 -82.

121. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome / Q.L. Choo, G. Kuo, A.J. Weiner [et al.] // Science. - 1989. - Vol. 244. - P. 359 - 362.

122. Jordan, J. Feld. Resistance testing: Interpretation and incorporation into HCV treatment algorithms / J. Jordan // Clinical Liver Disease. - 2017. - Vol. 9, №. 5. - P. 115-120.

123. Kalinina, O. A natural intergenotypic recombinant of hepatitis C virus identified in St. Petersburg / O. Kalinina, H. Norder, S. Mukomolov, L. Magnius // Journal of virology. - 2002. - Vol. 76, № 8. - P. 4034 - 4043.

124. Khan, A. G. HCV glycoprotein structures: what to expect from the unexpected / A.G. Khan, M.T. Miller, J. Marcotrigiano // Current opinion in virology. - 2015. - Vol. 12. - P. 53 - 58.

125. Lavanchy, D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus // D. Lavanchy // Clinical Microbiology Infection. - 2011. - Vol. 17. - P. 107-115.

126. Ledipasvir and sofosbuvir plus ribavirin in patients with genotype 1 or 4 hepatitis C virus infection and advanced liver disease: a multicentre, open-label,

randomised, phase 2 trial / M. Manns, D. Samuel, EJ. Gane [et al.] // The Lancet Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 16, № 6. - P. 85-97

127. Leno, N.N. Ebola virus disease outbreak in Guinea: what effects on prevention of mother-to-child transmission of HIV services? / N.N. Leno, A. Delamou, Y. Koita et al.// Reprod Health. - 2018. - vol. 15(1). - 60. https://doi.org/10.1186/s12978-018-0502-y.

128. Lin, C. Discovery and development of VX950, a novel, covalent, and reversible inhibitor of hepatitis C virus NS3.4A serine protease / C. Lin, A.D. Kwong, R.B. Perni // Infection Disorders Drug Targets. - 2006. - Vol. 6. - P. 3-16.

129. Liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C and persistently normal liver enzymes: influence of HIV infection / L. Martin-Carbonero. V. Ledinghen, Moreno [et al.] // Journal of Viral Hepatitis. - 2009. - Vol. 16. - P. 790795.

130. Lohmann, V. Hepatitis C virus RNA replication / V. Lohmann // Current Topics in Microbiology and Immunology. - 2013. - Vol. 369. - P. 167198.

131. M. Flint, A. McKeating // Reviews in medical virology. - 2000. - Vol. 10, № 2. - P. 101 - 117.

132. Markov, P.V. Phylogeography and molecular epidemiology of hepatitis C virus genotype 2 in Africa / P.V. Markov, J. Pepin, E. Frost et al. // J Gen Virol. -2009. - vol. 90(Pt 9). - p. 2086-2096. https://doi.org/10.1099/vir.0.011569-0.

133. Mutagenic effects of ribavirin and response to interferon/ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C / Y. Asahina, N. Izumi, N. Enomoto [et al.] // Journal of Hepatology. - 2005. - Vol. 43, № 4. - P. 623-629.

134. Mutations in hepatitis C virus RNAs conferring cell culture adaptation / V. Lohmann, F. Körner, A. Dobierzewska [et al.] // Journal of Virology. - 2001. -Vol. 75. - P. 1437-1449.

135. Naturally Occurring Resistance Associated Substitutions in Non-Cirrhotic, Treatment Naive HCV-HIV Co-Infected Patients Does Not Affect the

Treatment Response for Anti-HCV Antiviral Therapy / E. Gupta, R. Agarwal, A. Rastogi [et al.] // Infection and drug resistance. - 2021. - Vol. 12. - P. 1381 - 1387.

136. Negro, F. The global health burden of hepatitis C virus infection / F. Negro, A. Alberti // Liver International. - 2011. - Vol. 31. - P. 1-3.

137. Nguyen, T. K. Identification of NS5B Resistance-Associated Mutations in Hepatitis C Virus Circulating in Treatment Naïve Vietnamese Patients / T. K. Nguyen, L.D. Van // Infection and drug resistance. - 2022. - Vol. 15. - P. 15471554.

138. Nonstructural proteins 4A and 4B of hepatitis C virus transactivate the interleukin 8 promoter / H. Kadoya, M. Nagano-Fujii, L. Deng. [et al.] // Microbiology and immunology. - 2005. - Vol. 49, № 3. - P. 265 - 273.

139. Paul, D. Hepatitis C virus RNA replication and assembly: Living on the fat of the land / D. Paul, V. Madan, R. Bartenschlager // Cell Host Microbe. - 2014. - Vol. 16. - P. 569-579.

140. Pawlotsky, J.M. Hepatitis C. Development of new drugs and clinical trials: promises and pitfalls / J.M. Pawlotsky, G. McHutchison // Hepatology. -2004. - Vol. 39. - P. 554 - 567.

141. Pawlotsky, J.M. Therapy of hepatitis C: from empiricism to cure / J.M. Pawlotsky // Hepatology. - 2006. - Vol. 43, №. 1. - P. 207 - 220.

142. Pawlotsky, JM. Hepatitis C virus population dynamics during infection / JM. Pawlotsky // Current topics in microbiology and immunology. - 2006. - Vol. 299. - P. 261-284.

143. Pearlman, BL. Treatment extension to 72 weeks of peginterferon and ribavirin in hepatitis c genotype 1-infected slow responders / BL. Pearlman, C. Ehleben, S. Saifee // Hepatology. - 2007. - Vol. 46. - P. 1688-1694.

144. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection / M.W. Fried, M.L. Shiffman, KR. Reddy [et al.] // The new England journal of medicine. - 2002. - Vol. 47. - P. 975-982.

145. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3 / S. Zeuzem, R.

Hultcrantz, M. Bourliere [et al.] // Journal of hepatology. - 2004. - Vol. 40. - P. 993-999.

146. Phylogeny and molecular evolution of the hepatitis C virus / P. Jackowiak, K. Kuls, L. Budzko [et al.] // Infection, Genetics and Evolution. -2014.

- Vol. 21. - P. 67-82.

147. Ploss, A. New advances in the molecular biology of hepatitis C virus infection: towards the identification of new treatment targets / A. Ploss, J. Dubuisson // Gut. - 2012. - Vol. 61, № 1. - P. 25-35.

148. Population of Guinea. Countrymeters. URL: http://countrymeters.info/ru/guinea. Accessed: 09.03.2023.

149. Postigo-Hidalgo, I. Association of hepatitis C virus genotype 2 spread with historic slave trade and commerce routes in Western Africa / I. Postigo-Hidalgo, N. Magassouba, B. Soropogui et al. // Virus Evol. - 2022. - vol. 8(2). -veac066. https://doi.org/10.1093/ve/veac066.

150. Prevalence of resistance-associated substitutions to NS3, NS5A and NS5B inhibitors at DAA-failure in hepatitis C virus in Italy from 2015 to 2019 / B. Rossetti, L. Paglicci, VC. Di Maio [et al.] // Le infezioni in medicina. - 2021. - Vol. 29, № 2. - P. 242-251.

151. Principles of Virology, 3rd Edition, Volume I: Molecular Biology / SJEL. Fint, VR. Racaniello, AM. Skalka // Washington, DC, United States of America: ASM Press; 2009. - P. 569.

152. Productive homologous and non-homologous recombination of hepatitis C virus in cell culture / TK. Scheel, A. Galli, YP. Li [et al.] // PLoS Pathology. - 2013. - Vol. 9. - e1003228. Электронный ресурс : https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003228. (Дата обращения: 22.12.2022).

153. Public healthcare system utilization for chronic hepatitis C infection in Vietnam / P.N. Thi Ngoc, N.N My, S. Rasheed [et al.] // BMC Infectious Diseases.

- 2023. - Vol. 16. Электронный ресурс : https://doi.org/10.1186/s12879-023-08726-7

154. Quantifying the diversification of hepatitis C virus (HCV) during primary infection: estimates of the in vivo mutation rate / RM. Ribeiro, H. Li, S. Wang [et al.] // PLoS Pathogens. - 2012. - Vol. 8. - e1002881. Электронный ресурс: https://journals.plos.org/plospathogens/ article?id=10.1371/ journal.ppat.1002881. (Дата обращения 09.11.2022).

155. Rachel, H. Natural history of hepatitis C / H. Rachel, G. D. Westbrook // Journal of hepatology. - 2014. - Vol. 61, № 1 -P. 58 - 68.

156. Rapid hepatitis C virus divergence among chronically infected individuals / M. Cruz-Rivera, JC. Carpio-Pedroza, A. Escobar-Gutiérrez [et al.] // Journal of Clinical Microbiology. - 2003. - Vol. 51. - P. 629-632.

157. Recent epidemic of acute hepatitis C virus in HIV-positive men who have sex with men linked to high-risk sexual behaviours / M. Danta, D. Brown, S. Bhagani [et al.] // AIDS. - 2007. - Vol. 21, № 8. - P. 983-991.

158. Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease / Centers for disease control and prevention // MMWR Recommendations report. - 1998. - Vol. 47. - P. 1-39.

159. Relationship between hepatitis C virus genotypes and sources of infection in patients with chronic hepatitis C / JM. Pawlotsky, L. Tsakiris, F. Roudot-Thoraval [et al.] // Journal of infection disease. - 1995. - Vol. 171. - P. 1607-1610.

160. Resistance Associated Mutations in HCV Patients Failing DAA Treatment / M.D. Stefano, G. Faleo, A.M. Mohamed [et al.] // New Microbiologia. - 2023. - Vol. 44, № 1. -P. 12-18.

161. Retreatment of patients who failed DAA-combination therapies: real-world experience from a large hepatitis C resistance, database / J. Vermehren, S. Susser, J. Dietz [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol. 64, № 2. - P. 188- 193.

162. Admane, P, Review on hepatitis C/ P. Admane, S. Pinjari, A. Singh, A. Mathew // International journal of advance research, ideas and innovations in technology. - 2021. - Vol. 7, №2. - P. 256 - 266.

163. Ripoli, M. Impact of HCV genetic differences on pathobiology of disease / M. Ripoli, V. Pazienza // Expert review of anti-infective therapy. - 2011. -Vol. 9. - P. 747-759.

164. Sarrazin, C Treatment failure with DAA therapy: importance of resistance / C. Sarrazin // Journal of hepatology. - 2021. - Vol. 44, № 1. - P. 12-18.

165. Simmonds, P. The origin of hepatitis C virus / P. Simmonds // Current Topics in Microbiology and Immunology. - 2013. - Vol. 369. - P. 1-15.

166. Simultaneous determination of HCV genotype and NS5B resistance associated substitutions using dried serum spots from Säo Paulo state, Brazil / K. Adeboyejo, V.R. Grosche, D.P. José, [et al.] // Access microbiology. - 2022. - Vol. 4, № 3. Электронный ресурс - https://doi.org/10.1099/acmi.0.000326 (Дата обращения - 15.02.2024).

167. Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation / M. Charlton, E. Gane, MP. Manns [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 148, № 1. - P. 108-117.

168. Spontaneous elimination of serum hepatitis C virus (HCV) RNA in chronic HCV carriers: a population-based cohort study / H. Watanabe, T. Saito, H. Shinzawa [et al.] // Journal of medical virology. - 2003. - Vol. 71. - P. 56-61.

169. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity / L.E. Adinolfi, M. Gambardella, A. Andreana [et al.] // Hepatology. - 2001. - Vol. 33, № 6. - P. 1358-1364.

170. Strader, DB. Understudied populations with hepatitis C / DB. Strader // Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 226-236.

171. Subcellular localization and topology of the p7 polypeptide of hepatitis C virus / S. Carrere-Kremer, C. Montpellier-Pala, L. Cocquerel [et al.] // Journal of virology. - 2002. - Vol. 76. - P. 3720 - 3730.

172. The genetic diversity and evolutionary history of hepatitis C virus in Vietnam / C. Li, M. Yuan, L. Lu [et al.] // Virology. - 2014. - Vol. 4. - P. 197-206.

173. The global spread of hepatitis C virus 1a and 1b: a phylodynamic and phylogeographic analysis / G. Magiorkinis, E. Magiorkinis, D. Paraskevis [et al.] // PLoS Med. - 2009. - Vol. 6. - e1000198. Электронный ресурс : https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1000198 (Дата обращения: 10.12.2022).

174. The hepatitis C virus epidemic among injecting drug users / OG. Pybus, A Cochrane, EC. Holmes, P. Simmonds // Infection genetic evolution. -2005. - Vol. 5. - P. 131-139.

175. The hepatitis C virus nonstructural protein 4B is an integral endoplasmic reticulum membrane protein / T. Hugle, F. Fehrmann, E. Bieck [et al.] // Virology. - 2001. - Vol. 284, № 1. - P. 70 - 81.

176. The NS2 protein of hepatitis C virus is a transmembrane polypeptide / E. Santolini, L. Pacini. C. Fipaldini [et al.] // Journal of virology. - 1995. - Vol. 69. - P. 7461 - 7471.

177. The particle size of hepatitis C virus estimated by filtration through microporous regenerated cellulose fibre / T. Yuasa, G. Ishikawa, S. Manabe [et al.] // Journal of general virology. - 1991. - Vol. 72. - P. 2021 - 2024.

178. Thompson, J.D. CLUSTAL W: improving the sensitivity of progressive multiple sequence alignment through sequence weighting, position-specific gap penalties and weight matrix choice / J. D. Thompson, D. G. Higgins, T. J. Gibson // Nucleic Acids Res. - 1994. - Vol. 22, № 22 - P. 4673-4680.

179. Topology of the membrane-associated hepatitis C virus protein NS4B / M. Lundin, M. Monne, A. Widell [et al.] // Journal of virology. - 2003. - Vol. 77. -P. 5428 - 5438.

180. Torpey, K. Hepatitis C Prevalence and Validation of a Clinical Prediction Score for Targeted Screening among People Living with HIV in Ghana / K. Torpey, L. Ogyiri, V. Cuylaerts et al. // J Int Assoc Provid AIDS Care. - 2021. -vol. 20. - 23259582211022469. https://doi.org/10.1177/23259582211022469.

181. Very high prevalence of hepatitis C virus genotype 6 variants in southern Vietnam: large-scale survey based on sequence determination / V.H. Pham,

H.D. Nguyen, P.T. Ho [et al.] // Japanese Journal of Infectious Diseases. - 2011. -Vol. 64, № 6. - P. 537-539.

182. Visualization of hepatitis C virions and putative defective interfering particles isolated from low-density lipoproteins / A.M. Prince, T.H. Byron, T.S. Parker, D.M. Levine // Journal of viral hepatitis. - 1996. - Vol. 3. - P. 11 - 17.

183. Whole-genome characterization and resistance-associated substitutions in a new HCV genotype 1 subtype / G. Georg von Massow, D. Garcia-Cehic, J. Gregori [et al.] // Infection and drug resistance. - 2019. - Vol. 12. - P. 947-955.

184. Wilke, CO. Quasispecies theory in the context of population genetics / CO. Wilke // BMC Evolution biology. - 2005. - Vol. 5, № 44. Электронный ресурс: https://doi.org/10.1186/1471-2148-5-44. (Дата обращения 03.12.2023)

185. Worobey, M. Holmes EC. Evolutionary aspects of recombination in RNA viruses / M. Worobey, J. Gen // Virology. - 1999. - Vol. 80, № 10. - P. 25352543.

186. Wyles, D. L. Resistance to DAAs: When to Look and When It Matters / D. L. Wyles // Current HIV/AIDS Reports. - 2017. - Vol. 14. - №. 6. - P. 229237.

187. Yamaga, A. K. Membrane topology of the hepatitis C virus NS2 protein / A. K. Yamaga, J. H. Ou // The Journal of biological chemistry. - 2002. -Vol. 277, № 36. - P. 33228 - 33234.

188. Zein, N.N. Clinical significance of hepatitis C virus genotypes / N. N. Zein // Clinical microbiology. - 2000. - Vol. 13, № 2. - P. 223-235.