Молекулярно-генетические и биохимические показатели риска коагулопатического кровотечения у беременных с гестозом и его профилактика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Бикмуллина, Дина Рустемовна

• Бикмуллина, Дина Рустемовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бикмуллина, Дина Рустемовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Генетические и приобретенные тромбофилии.

1.1.1. Формирование представлений о тромбофилии.

1.1.2. Гены наследственной тромбофилии.1.

1.2. Система гемостаза при беременности.

1.2.1. Роль наследственной тромбофилии в развитии акушерской патологии.

1.3. Нарушения в системе гемостаза при тяжелом течении гестоза как фактор риска развития коагулопатического кровотечения.

1.4. Профилактика коагулопатических кровотечений у беременных с активацией внутрисосудистого свертывания крови.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Обследуемые группы.

2.2. Клинико-лабораторное обследование.

2.3. Определение содержания растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК).

2.4. Определение уровня Д-димера.

2.5. Определение уровня плазмин-аг-антиплазминового комплекса.

2.6. Определение уровня фактора Виллебранда.

2.7. Определение уровня фибронектина.

2.8. Определение уровня гомоцистеина.

2.9. Ультразвуковое исследование с допплерометрией.

2.10. Молекулярно-генетическое исследование.

2.11. Математические методы анализа.

2.12. Расчет эффективности диагностических критериев.

Глава 3. ОБЪЕМ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ.

3.1. Объем проведенных исследований.

3.2. Клиническая характеристика групп.

3.2.1. Частота экстрагенитальной патологии у женщин основной группы.

3.2.2. Течение настоящей беременности.

3.2.3. Лабораторные показатели в обследованных группах.

3.2.4. Исходы беременности.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Результаты обследования на наследственную тромбофилию.

4.2. Показатели состояния системы гемостаза.

4.3. Показатели активации внутрисосудистого свертывания крови и плазминемии.

4.4. Содержание маркеров дисфункции эндотелия.

4.5. Кровопотеря при оперативном родоразрешении в исследуемых группах.

4.6. Чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностичность и диагностическая точность исследованных показателей.

4.7. Результаты применения транексамовой кислоты.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические и биохимические показатели риска коагулопатического кровотечения у беременных с гестозом и его профилактика»

Актуальность проблемы. Гестоз является тяжелейшим осложнением беременности и занимает лидирующую позицию среди всех причин материнской и перинатальной смертности. Частота гестоза в популяции колеблется от 7 до 22% (Кулаков В.И., 2005). Материнская смертность от кровотечений и геморрагического шока, часто развивающихся вследствие кровотечения на фоне гестоза с нарушением свертывания крови, по Российской Федерации занимает первое место и не имеет тенденции к снижению, составляя 15,3 % в 2003 году, 23,2% в 2005 году и 22,9% в 2007году [34].

Несмотря на то, что проблеме гестоза во всем мире уделяется пристальное внимание, глобальных изменений в акушерской тактике при гестозе за последние 70 лет не произошло. В настоящее время основные усилия направлены на изучение патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития этого тяжелейшего осложнения беременности, и на разработку методов ранней диагностики и профилактики гестоза и его осложнений. По данным Бицадзе В.О. (2003г.) тромбофилия того или иного генеза выявляется у 80% пациенток с тяжелым гестозом и гестозом средней степени тяжести. Столь высокая частота выявления тромбофилии позволяет рассматривать ее в качестве важного этиопатогенетического фактора развития гестоза.

Стоит отметить, что беременность является состоянием, которое можно назвать своеобразным «экзаменом» на наличие тромбофилии, поскольку способствует реализации ранее бессимптомной наклонности к повышенному тромбообразованию не только в виде тромбозов, но и типично акушерских осложнений. При тромбофилиях создаются условия для нарушения процессов имплантации, плацентации, роста плода, развивается системная эндотелиальная дисфункция, активируется провоспалительный ответ и формируется прокоагуляционный потенциал свертывающей системы крови.

Тромбофилия может варьировать по степени выраженности в зависимости от гетеро- или гомозиготной формы мутации, а также сочетаться с другими генетическими или приобретенными дефектами и/или факторами риска.

В настоящее время нет единого взгляда на место наследственной тромбофилии в развитии акушерских осложнений.

Многими исследователями показана взаимосвязь мутации в гене фактора V {ФУ Leiden), мутации 20210 G—+A в гене протромбина, полиморфизма 675 4G—+5G в гене PAI-1, полиморфизма 455 G—+A в гене фибриногена, полиморфизма 1565Т-+С в гене гликопротеина GPIIIa, полиморфизма 677С—+Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы и развития акушерской патологии (Баркаган З.С., 2002; Bates М. et all., 1999; Rosendaal F.R., 1999).

В ряде работ показана связь гестоза с наличием тромбофилии, в частности, Pampus и соавторы выявили наследственную тромбофилию в 40% случаев при тяжелом течении гестоза [176]. Позже в крупных исследованиях были получены противоречивые результаты. В работах, включавших более 200 женщин с тяжелым течением гестоза, не было показано связи фактора V Leiden с данным осложнением беременности. В ходе проведения мета-анализа было показано, что наличие фактора V Leiden и полиморфизма гена MTHFR 677 С—>Т и других наследственных форм тромбофилии умеренно повышают риск тяжелого течения гестоза, однако, подтверждение этой связи слишком недостаточно, чтобы рекомендовать рутинный скрининг беременных на тромбофилию [151,152]. В одном из последних когортных исследований, включавшем 4000 беременных показано отсутствие связи между наличием фактора V Leiden и неблагоприятными исходами и осложнениями беременности, такими как задержка внутриутробного развития плода, гестоз [193]. Все это требует дальнейшего исследования роли наследственной тромбофилии в развитии гестоза и других акушерских осложнений.

Кроме того, в литературе нет единого мнения о наиболее значимых молекулярно-генетических и коагулологических показателях, характеризующих риск развития коагулопатического кровотечения у беременных с тяжелым течением гестоза. Не изучена также эффективность транексамовой кислоты при патологической активации фибринолитической системы для профилактики коагулопатического кровотечения при родоразрешении беременных с тяжелым течением гестоза.

Цель исследования: изучить на молекулярно-генетическом и биохимическом уровнях состояние системы гемостаза у беременных с гестозом и провести патогенетическое обоснование применения транексамовой кислоты при оперативном родоразрешении беременных с гестозом тяжелой степени.

В соответствии с указанной целью были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Исследовать частоту наследственной тромбофилии и ее особенности у беременных с тяжелым течением гестоза.

2. Исследовать коагулологические показатели, содержание маркеров дисфункции эндотелия у беременных с тяжелым течением гестоза.

3. Исследовать содержание маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови и плазминемии (Д-димер, комплекс плазмин-а2-антиплазмин) у беременных с тяжелым течением гестоза.

4. Провести сравнительную характеристику чувствительности и специфичности определения генетических и биохимических маркеров тромбофилии при тяжелом течении гестоза.

5. Провести оценку влияния применения транексамовой кислоты на интраоперационную кровопотерю, сравнить показатели гемоглобина, гематокрита до операции кесарева сечения и через 24 часа после оперативного родоразрешения, а также оценить течение послеродового периода.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

1. Впервые проведена сравнительная оценка диагностической и прогностической ценности определения тромбофилических полиморфизмов, маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови и плазминемии у беременных с тяжелым течением гестоза.

2. Выявлены маркеры риска развития коагулопатического кровотечения при родоразрешении беременных с гестозом.

3. Патогенетически обосновано применение транексамовой кислоты при оперативном родоразрешении беременных с тяжелым течением гестоза.

Практическая значимость работы

1. Беременные с гестозом средней, тяжелой степени и преэклампсией выделены в группу высокого риска по развитию коагулопатического кровотечения при родоразрешении.

2. В группе риска предложен диагностический алгоритм определения степени риска осложнений в зависимости от результатов обследования на наследственные формы тромбофилии, маркеры активации внутрисосудистого свертывания крови и плазминемии.

3. Разработана балльная шкала оценки риска тромбогеморрагических осложнений у женщин с наследственной формой тромбофилии.

4. В группах риска предложен дифференцированный подход к профилактике коагулопатического кровотечения при оперативном родоразрешении.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У всех беременных с тяжелым течением гестоза наблюдается наследственная тромбофилия, при этом частота сочетания различных клинически значимых полиморфизмов достоверно выше, чем в контрольной группе.

2. У беременных с тяжелым течением гестоза наблюдается дисфункция эндотелия, активация внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза, что выражается в достоверно более высоком уровне фибронектина, Д-димера, комплекса плазмин-а2-антиплазмин, причем содержание этих показателей имеет выраженную корреляционную взаимосвязь с величиной интраоперационной кровопотери.

3. Наибольшей чувствительностью и отрицательной прогностичностью при тяжелом течении гестоза обладает выявление в крови плазмин-а2-антиплазминового комплекса (>200 нг/мл), а наибольшей специфичностью, положительной прогностичностью и диагностической точностью - повышение уровня фибронектина (>120 мкг/мл).

4. Применение транексамовой кислоты в момент разреза на передней брюшной стенке в дозе 10 мг/кг у женщин с гестозом тяжелой степени достоверно снижает кровопотерю во время операции кесарева сечения, уменьшает количество трансфузий аллогенных препаратов крови. Снижение уровня гемоглобина после оперативного родоразрешения при применении транексамовой кислоты достоверно ниже, чем в группе сравнения.

Апробация и внедрение результатов работы в практику.

Результаты работы были представлены на Всероссийской конференции «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (г. Москва, 2008), на 3 региональном форуме "Мать и Дитя" (г. Саратов, 2009), на областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы материнства и детства» (г. Архангельск, 2009), на конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (г. Санкт-Петербург, 2009), на X Юбилейном всероссийском форуме «Мать и Дитя» (г. Москва, 2009), на заседании общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного федерального округа РФ (г. Санкт-Петербург, 2009), на семинаре «Избранные вопросы акушерства и перинатологии» (г. Санкт-Петербург, 2009).

Материалы диссертации представлены в методическом пособии, рекомендованном Обществом акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга и Северо-Западного региона РФ (2009).

Основные положения диссертации внедрены в работу акушерского отдела НИИ АГ им. Д.О. Отта СЗО РАМН, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом УЗД с клиникой СПбМУ им. акад. И.П.Павлова и НИИ АГ им. Д.О. Отга СЗО РАМН.

По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 3 — ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, клинической характеристики обследованных женщин, глав с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 82 отечественных и 125 зарубежных источников. Материалы диссертации

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Бикмуллина, Дина Рустемовна

выводы

1. На основании проведенного молекулярно-генетического анализа установлено, что у всех беременных с тяжелым течением гестоза наблюдаются мутации генов свертывания крови и фибринолиза, что указывает на наличие повышенной склонности к активации внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза.

Выявление полиморфизма 675 4G—+5G в гене PAI-1 имело сильную корреляционную взаимосвязь с уровнем плазмин-а2-антиплазминового комплекса (г = 0,96); наличие полиморфизма 1565Т-^С в гене гликопротеина GPIIIa имело выраженную корреляционную взаимосвязь с количеством тромбоцитов в венозной крови и степенью их агрегации (г = -0,44 и г = 0,37 соответственно), содержанием фактора Виллебранда (г = 0,45). У женщин, имевших гетеро- или гомозиготный полиморфизм 677С—>Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы, была выявлена выраженная положительная взаимосвязь со степенью агрегации тромбоцитов (г = 0,50), также умеренные корреляционные взаимосвязи определялись с уровнем фибриногена (г = 0,33) и содержанием РФМК (г = 0,28).

2. Частота сочетания различных клинически значимых полиморфизмов генов факторов свертывания крови и фибринолиза у беременных с тяжелым течением гестоза достоверно выше, чем при физиологическом течении беременности.

Комбинация полиморфизма 677С—+Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы и полиморфизма 675 4G—>5G в гене PAI-1 у беременных с тяжелым течением гестоза встречалась в 2,2 раза чаще. Сочетание полиморфизма 675 4G-+5G в гене PAI-1 с различными полиморфизмами в генах рецепторов тромбоцитов (полиморфизм J565Т—>С в гене гликопротеина GPIIIa, полиморфизм 807 С-+Т в гене гликопротеина GPIa) определялось в 1,6 раза чаще, чем в контрольной группе. Сочетание полиморфизма 677С—+Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы и различных полиморфизмов в генах рецепторов тромбоцитов выявлено в 1,7 раза чаще в группе с тяжелым течением гестоза. Сочетание же всех трех полиморфизмов (677С—>Т в гене метилентетрагидрофолат редуктазы, 675 4G-+5G в гене PAI-1, генах рецепторов тромбоцитов GPIa, GPIIIa) встречалось у женщин с тяжелым течением гестоза в 1,7 раза чаще, чем в контрольной группе.

3. У беременных с тяжелым течением гестоза наблюдается дисфункция эндотелия, активация внутрисосудистого свертывания крови и фибринолиза: содержание фибронектина в крови было в 1,4 раза выше, чем в контрольной группе; уровень Д-димера в 1,4 раза выше, комплекса плазмин-а2-антиплазмин в 1,5 раза выше, чем в контрольной группе, причем содержание плазмин-а2-антиплазминового комплекса имеет выраженную корреляционную взаимосвязь с величиной интраоперационной кровопотери (коэффициент корреляции 0,67).

4. Наибольшей чувствительностью и отрицательной прогностичностью обладает выявление в крови у беременных с тяжелым течением гестоза плазмин-а2-антиплазминового комплекса (>200 нг/мл), а наибольшей специфичностью, положительной прогностичностью и диагностической точностью — повышение уровня фибронектина (>120 мкг/мл).

5. Применение антифибринолитического препарата транексамовой кислоты при оперативном родоразрешении беременных с тяжелым течением гестоза достоверно снижает кровопотерю, учтенную гравиметрическим методом и по уровню гемоглобина, а также не требует проведения трансфузии аллогенных препаратов крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Беременные с гестозом средней, тяжелой степени и преэклампсией входят в группу высокого риска по развитию коагулопатического кровотечения при родоразрешении.

2. В группе риска должен быть проведен следующий объем обследования:

• Выявление генетических маркеров тромбофилии: мутация в гене фактора VLeiden; мутация 20210 G—>A в гене протромбина; полиморфизм 675 4G-^5G в гене PAI-1; полиморфизм 677С—+Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы; полиморфизм 807 С—*Т в гене гликопротеина GPIa; полиморфизм 1565Т—+С в гене гликопротеина GPIIIa; полиморфизм 455 G—+A в гене фибриногена; полиморфизм R353Q G—+A в гене фактора VII.

• Определение маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови:

Д-димер; комплекс плазмин-а2-антиплазмин.

• Определение маркера дисфункции эндотелия: фибронектин.

• Выявление признаков активации тромбоцитарного звена гемостаза.

3. По результатам генетического обследования необходимо оценить риск развития тромбогеморрагических осложнений по балльной шкале (в группу высокого риска входят женщины с 4-мя баллами и выше, умеренного риска — с 2-3 баллами, на низкий риск указывает наличие 0-1 балла).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бикмуллина, Дина Рустемовна, 2010 год

1. Адамова, JI.P. Клиническое значение исследований гемостаза у беременных с гестозами: дис. . канд. мед. наук. — М., 1992. — 194 с.

2. Айламазян, Э.К. Гестоз: теория и практика / Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. — М.: Медпресс-информ, 2008. — 272 с.

3. Айламазян Э.К., Репина М.А., Кузьминых Т.У. Акушерские кровотечения: профилактика и лечение // Акушерство и гинекология. -2009.-№3.-С. 15-20.

4. Алексеев, Н.А. Геморрагические диатезы и тромбофилии: руководство для врачей / Алексеев Н.А. — СПб.: Гиппократ, 2004. — 608 с.

5. Аллельные формы гена бета-цепи интегрина как фактор генетической предрасположенности к некоторым гинекологическим заболеваниям / Гигани О.О. и др. // Вестник РУДН. Медицина. — 2003. — Т.24, № 5. — С. 23-28.

6. Анестезиологическое пособие и послеоперационный период у беременных с гестозом / Шепетовская H.JI. и др. // Анестезиология и реаниматология. — 2007. — №6. — С.41-45.

7. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / Макацария А. Д. и др. . — М.: Руссо, 2001. — 344 с.

8. АФС и генетические формы тромбофилии у беременных с гестозами / Баймурадова С.М. и др. // Акуш. и гин. — 2004. — N 2. — С. 21-27.

9. Баймурадова, С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: автореф. дис. д-ра. мед. наук. — М., 2007. — 48 с.

10. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980 — 105 с.

11. Балуда В.П., Михайлов В.Д., Эристави З.А. Профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии и акушерстве. Томск: Изд-во Томского университета, 1976 —65 с.

12. Баранов, B.C. Генетический паспорт основа индивидуальной и предиктивной медицины / Баранов B.C. — СПб.: Изд-во H-JI, 2009. — 528 с.

13. Баранов, И.И. Современные принципы лечения акушерских кровотечений / Баранов И.И. // Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. — 1999. — № 2. — С.85-90

14. Баркаган, 3. С. Введение в клиническую гемостазиологию / Баркаган 3. С. — М.: Ньюдиамед-АО, 1998. — 56 с.

15. Баркаган, З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома / Баркаган 3. С. // Materia Medicina. — 1997. — № 1(13). — С.5-14.

16. Беспалова, О.Н. Генетика невынашивания беременности / Беспалова О.Н. // Ж. акуш. и жен. болезн. — 2007. — T.LVI, вып. 1. — С. 81-96.

17. Бицадзе, В.О. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике / Бицадзе В.О., Макацария А.Д. // Акуш. и гин. — 1999. — № 2. — С. 37-41.

18. Бокарев, И.Н. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение / Бокарев И.Н., Бокарев М.И. // Клиническая медицина. — 2002. — № 5. — С. 4-9.

19. Глотов, А.С. Опыт использования биочипов в молекулярно-генетической диагностике / Глотов А.С., Иващенко Т.Э., Баранов B.C. // Клинико-лабораторный консилиум. — 2007. — № 15. — С. 46-51.

20. Гузов, И.И. Новая генетика (геномика) в профилактике осложнений беременности URL http//cir.msk.ru (21.04.08.)

21. Гуревич, М.А. Артериальная гипертония беременных / Гуревич М.А. // Российский медицинский журнал. — 2005. — № 4. — С. 37-39.

22. Джобава, Э.М. Роль гипергомоцистеинемии в гене зе неразвившейся беременности и начавшегося выкидыша / Джобава Э.М., Доброхотова Ю.Э., Очан Т.Б. //РМЖ . — 2005. — № 13. — С. 17.

23. Диагностика и лечение плацентарной недостаточности. Методические рекомендации / Аржанова О.Н. и др.. — СПб., 2004. — С. 21-22.

24. Добронравов, В. А. Гипергомоцистеинемия как системная проблема с точки зрения нефролога / Добронравов В.А., Жлоба А.А., Трофименко И.И. // Нефрология. — 2006. — Т. 10, № 2. — С. 7-14.

25. Зайнулина, М.С. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты: патогенетические аспекты, прогнозируемый риск, профилактика: дис. .д-ра. мед. наук. — СПб., 2006.

26. Зозуля О. В., Рогов В. А., Пятакова Я. В., Тареева И.Е. Оксид азота: роль в развитии осложнений беременности и их профилактике у женщин с гипертонической болезнью и хроническим нефритом // Тер. арх.1997. —№6. —С. 17—20.

27. Зубаиров, Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования / Зубаиров Д.М. — Казань.: ФЭК, 2000. — 367 с.

28. Зубаиров, Д.М. Система свертывания крови и естественные антикоагулянты / Зубаиров Д.М. // Казанский мед. журн. — 2000. — № 2.1. С. 136-154.

29. Капустин, С. И. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозного тромбоэмболизма : автореф. дис. . д-ра. биол. наук.1. СПб., 2007.

30. Кашежева, А.З. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии / Кашежева А.З., Ефимов B.C. // Тромбоз, гемостаз, реология. — 2001. — № 3. — С. 14-18.

31. Клиническое и прогностическое значение микроальбуминурии: клинические рекомендации / Верткин A.JI. и др.. — М., 2004.

32. Козинец, Г. И. Исследование системы крови в клинической практике / Козинец Г. И., Макаров В. А. — М.: Триада-Х, 1997. — 480 с.

33. Кузьминых Т.У. Акушерские кровотечения (тактика, принципы инфузионно-трансфузионной терапии)/ Т.У. Кузьминых // Журн. акушерства и женских болезней. — 2003. № 2. — С. 122—129.

34. Кулаков, В.И. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза / Кулаков В.И., Мурашко JI.E. // Акуш. и гин. — 1998.5. —С. 3-6.

35. Кулаков, В.И. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестоза / Кулаков В.И., Мурашко JI.E., Бурлев В.А. //Акуш. и гин. — 1995.6. —С. 3-5.

36. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / Балуда В.П. и др.. — Томск, 1980.

37. Лапина, Е.Н. Течение беременности у женщин с наследственной тромбофилией и варикозной болезнью: автореф. дис. канд. мед. наук. — СПб., 2006.

38. Лычев, В. Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови / Лычев В. Г. — Н. Новгород: Изд-воНГМА, 1998. — 191 с.

39. Макацария, А. Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / Макацария А. Д., Бицадзе В. О. — М.: Триада-Х , 2003. — 904 с.

40. Макацария, А.Д. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии / Макацария А.Д., Бицадзе В.О.// РМЖ. — 2006. — Специальный выпуск. — С. 2-11.

41. Макацария, А.Д. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания / Макацария А.Д., Мищенко А.Л. II Акуш. и гин. — 1997. — № 1. — С. 38-41.

42. Макацария, А.Д. Применение низкомолекулярного гепарина в акушерской, гинекологической и онкологической практике / Макацария

43. A.Д., Бицадзе В.О., Акиныпина С.В. // Consilium Medicum. — 2005. — № 7. — С. 35-41.

44. Макацария, А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / Макацария А. Д., Бицадзе В. О. — М.: Russo, 2001.

45. Мельников, В.А. Противососудистые антитела у женщин с физиологической и осложненной гестозом беременностью / Мельников

46. B.А., Купаев И.А., Липатов И.С. // Акуш. и гин. — 1992. — № 3-7. — С.19-21.

47. Мурашко А.В., Кумыкова З.Х., Роль антиагрегантов в акушерской практике. Consilium Medicum. Акушерство; 2006: 6.

48. Мурашко, А.В. Роль антиагрегантов в акушерской практике / Мурашко А.В., Кумыкова З.Х.// Consilium Medicum. — 2006. — № 6. —1. C.?????

49. Мурашко, Л.Е. Триплексное сканирование в оценке роли эндотелия при гипертензивных состояниях при беременности / Мурашко Л.Е., Ткачева О.Н., Тумбаев И.В. // Проблемы беременности. — 2004. — № 9. —С. 26-31.

50. Озолиня, Л.А. Гипергомоцистеинемия и акушерская патология / Озолиня Л.А., Ефимов B.C., Абдулраб А.С. // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2003. — №4. — С. 26-29.

51. Озолиня, Л.А. Прогнозирование и профилактика тромбозов и тромбоэмболий в акушерстве и гинекологии: автореф. дис. . д-ра мед. наук.—М., 1999.

52. Папаян, Л. П. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови трагический срыв системы гемостаза / Папаян Л. П., Барышев Б. А. // Трансфузиология. — 2001. —№ 2. —С. 52-71.

53. Папаян, Л. П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Папаян Л. П. // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2003. — № 2. — С. 7 11.

54. Патогенетическое обоснование использования Курантила в акушерстве / Сидельникова В.М. и др. // Акуш. и гин. — 1999. — № 5. — С. 52-54.

55. Петрищев, Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / Петрищев Н.Н. — СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. —184с.

56. Петрищев, Н. Н. Лабораторные аспекты диагностики нарушений гемостаза / Петрищев Н. Н., Папаян Л. П. — СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1998. —88 с.

57. Петрищев, Н. Н. Тромборезистентность сосудов / Петрищев Н. Н. — СПб.: Ант-М, 1994. — 130 с.

58. Плоткин, Д.В. Современные средства лекарственной гемостатической терапии / Плоткин Д.В., Поварихина О. А. // ФАРМиндекс-Практик. — 2004. — вып.6. — С. 40-46.

59. Профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии и акушерстве / Балуда В.П. и др.. — Томск: Изд-во Томского университета, 1976.

60. Пшеничникова, Т.Б. Генетическая и приобретенная формы тромбофилии у больных с метаболическим синдромом в сочетании с синдромом поликистозных яичников / Пшеничникова Т.Б., Пшеничникова Е.Б. // Акуш. и гин. — 2006. — №5. — С. 29-31.

61. Пшеничникова, Т.Б. Роль тромбофилии в развитии акушерской патологии у женщин с метаболическим синдромом / Пшеничникова Т.Б., Пшеничникова Е.Б., Макацария А.Д. // Акуш. и гин. — 2006. — №4. — С. 15-19.

62. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / Реброва О.Ю. —М.: Медиа Сфера , 2003. — 312 с.

63. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при хронической болезни почек / Карабаева А.Ж. и др. // Нефрология. — 2006. — № 4. — С. 43-48.

64. Репина, М. А. Кровотечения в акушерской практике / Репина М. А. — М.: Медицина, 1986. — 176 с.

65. Репина, М.А. Преэклампсия и материнская смертность / Репина М. А. — СПб.: СПбМАПО, 2005. — 208 с.

66. Савельева, Г.М. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия / Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. // Акуш. и гин. — 2000. — № 3. — 3. 3-5.

67. Садикова, Н.В. Возможности профилактики тяжелых осложнений второй половины беременности посредством коррекции уровня гомоцистеина крови на примере клинического наблюдения. http//cir.msk.ru (21.04.08.)

68. Сердюк, Г.В. Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (Фраксипарина) при беременности / Сердюк Г.В., Баркаган З.С. // Трудный пациент. — 2006. — №2. — С. 15-17.

69. Серов, В.Н. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве / Серов В.Н., Макацария А.Д. —М.: Медицина, 1987. —218 с.

70. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / Сидельникова В.М. — М.: Триада-Х, 2002. — 102с.

71. Сидорова, И.С. Гестоз / Сидорова И.С. — М.: Медицина, 2003. — 415с.

72. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / Макацария А. Д. и др. . — М.: Триада-Х, 2002. — 496 с.

73. Системное воспаление и система гемостаза в акушерской патологии / Юрченко JI.H. и др.. — Екатеринбург: УрОРАН, 2004. — 164с.

74. Смирнов, А.В. Проблема хронической болезни по чек в современной медицине / Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. // Артериальная гипертензия. — 2006. — Т. 12,№ 6. — С. 185-193.127

75. Создание биочипа для анализа полиморфизма в генах системы биотрансформации / Глотов А.С. и др. // Молекулярная биология. —2005.1. Т. 39, № 3. — С. 403-412.

76. Тромбофилии и пути совершенствования антитромботической профилактики и терапии при беременности / Баркаган З.С. и др. // Сибирский медицинский журнал. — 2004. — №5. — С. 62-68.

77. Тромбофилия в акушерской практике: учебно-методическое пособие / Зайнулина М.С. и др.; ред. Айламазян Э.К., Петрищев Н.Н. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2005. — 46 с.

78. Тромбофилия как фактор риска акушерской патологии / Айламазян Э.К. и др. // Врач. — 2008. — №10. — С. 97-102.

79. Фермилен, Ж. Тромбозы / Фермилен Ж., Ферстрате М. — М.: Медицина, 1986. —336 с.

80. Шалина, Р.И. Мембранные нарушения в патогенезе ОПГ-гестозов / Шалина Р.И. // Вестн. Рос. ассоц.акушера-гинекол. — 1997. — № 1. —С. 36-44.

81. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика: методические рекомендации / Мозговая Е. В. и др.; ред. Э.К.Айламазян.

82. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase / Frosst P. et al.// Nat Genet.1995. —Vol. 10, N. 1. —P. 111-113.

83. A common genetic variation in the 3-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and anincrease in venous thrombosis / Poort S.R. et al. // Blood. — 1996. — Vol. 88, N 10. —P. 3698-3703.

84. A Common Mutation (G-455—»A) in the (3-Fibrinogen Promoter is an Independent Predictor of Plasma Fibrinogen, but not of Ischemic Heart Disease / Tybjarg-Hansen A. et al. // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol.99, № 12. —P. 3034-3039.

85. A mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene is not associated with preeclampsia in women of southeast Mexico / Perez-Mutul J. et al. // Arch. Med. Res. — 2004. — Vol. 35, N. 3. — P. 231-234.

86. A polymorphism in the gene for microsomal epoxide hydrolase is associated with pre-eclampsia / Zusterzeel P.L. et al. // J. Med. Genet. — 2001. — Vol. 38, N. 4. — P. 234-237.

87. A prospective study investigating the mechanism of thrombocytopenia in preeclampsia / Burrows R.F. et al. // Obstet. Gynecol. — 1987. — Vol. 70. — P. 334-338.

88. Absence of association between a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and preeclampsia in Japanese women / Kobashi G. et al. // Am. J. Med. Genet. — 2000. — Vol. 93, N. 2. — P. 122125.

89. Acquired factor VIII inhibitors as a cause of primary post-partum haemorrhage // Howland E J. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2002. — Vol.1. — P. 97-98.

90. Activated protein С resistance (FV:Q506) and pregnancy / Lindqvist P.G. et al. // Thromb. Haemost. — 1999. — Vol.81, N4. — P.532-537.

91. Activated protein С sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy / Clark P. et al. // Thromb. Haemost. — 1998. — Vol.79, N 6. — P.1166-1170.

92. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction / Eriksson P. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1995. — Vol. 92, N. 6. — P. 18511855.

93. Anesthetic service and the postoperative period in pregnant women with gestosis // Shepetovskaia N.L .et al. // Anesteziol. Reanimatol. 2007. -№6.-P. 41-45.

94. Antithrombotic prophylaxis during pregnancy in women with deficiency of natural anticoagulants / Grandone E. et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. —2008. — Vol.19, N 3. — P.226-230.

95. Association analysis of nine missense polymorphisms in the coagulation factor V gene with severe preeclampsia in pregnant Japanese women / Watanabe H. et al. // J. Hum. Genet. — 2002. — Vol. 47, N. 3. — P. 131-135.

96. Association of fibrinolytic parameters with early atherosclerosis. The ARIC Study. Atherosclerosis Risk in Communities Study / Salomaa V. et al. // Circulation. — 1995. — Vol. 91, N 2. — P. 284-290.

97. Attia, J. Addendum to: The association between adverse pregnancy outcomes and maternal factor V Leiden genotype. A meta-analysis / Attia J., Dudding Т., Infante-Rivard C. // Thromb. Haemost. — 2004. — Vol.92, N2. — P.434

98. Bartholomew, J.R. Control of bleeding in patients with immune and nonimmune thrombocytopenia with aminocaproic acid / Bartholomew J.R., SalgiaR., Bell W.R. // Ann. Intern. Med. — 1989. — Vol.149. — P. 1959-1961.

99. Blood conservation with tranexamic acid in total hip arthroplasty: a randomized, double-blind study in 40 primary operations / Benoni G. et al. // Acta Orthop. Scand. — 2001. — Vol. 72. — P. 442-448.

100. Brenner, B. Enoxaparin treatment improves the gestational outcome of pregnant women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: The LIVE-ENOX Study / Brenner B. // Blood. — 2003. — Vol.102.

101. Brenner, B. Inherited thrombophilia and poor pregnancy outcome / Brenner В., Kupferminc M.J. // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. — 2003. — Vol.17, N3. — P.427-439.

102. Brenner, В. Inherited thrombophilia and pregnancy loss / Brenner В. 11 J. Thromb. Haemost. — 1999. — Vol. 82, N 2. — P. 634-641.

103. Brenner, B. Thrombophilia and fetal loss / Brenner B. // Seminars in Thromb Haemost. — 2003. — Vol. 29 , N 2. — P. 165-170.

104. Carriers of thrombophilic factor among women with preeclampsia (preliminary report) / Ivanov P. et al. // Akush. Ginekol. — 2007. — R. 46, N 8.-S. 3-8.

105. Charis, J. Matsouka. Haemostasis changes during normal pregnancy / Charis J. // Haema. 2005. - Vol. 8. - P. 68-71.

106. Clinical obsernation of blood loss reduced by tranexamic acid during and after caesarian section: a multi-center, randomized trial / Gai M.Y. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2004. — Vol.112 , N 2. — P. 154-161.

107. Clinical observation of blood loss reduced by tranexamic acid during and after caesarian section: a multi-center, randomized trial / Gai M.Y. et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004. — Vol. 2. —P. 154-157.

108. Coagulation inhibitors in preeclamptic pregnant women / Osmanagaoglu M.A. et al. //Arch. Gynecol. Obstet. — 2005. — Vol. 271, № 3. —P. 227-230.

109. Consumptive Thrombohemorrhagic Disorders / Marder V.J. et al. // Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. — Philadelphia: Churchill Livingstone, 1994. —P. 1023-1063.

110. Coulter, A. The management of menorragia / Coulter A. , Kelland J., Long A. // Effective health Care Bull. — 1995. — Vol. 9. — P. 1-14.

111. Development of resistance to activated protein С during pregnancy / Cumming A.M. et al. // Br. J. Haematol. 1995. - Vol. 90. — P.725-727.

112. Disentangling fetal and maternal susceptibility for pre-eclampsia: a British multicenter candidate-gene study // Am. J. Hum. Genet. — 2005. — Vol. 77,N. 1. —P. 127-131.

113. Dunn, C.J. Tranexamic acid: a review of its use in surgery and other indications / Dunn C.J., Goa K.L. // Drugs. 1999. — Vol. 6. - P. 1005-1032.

114. Efficacy of tranexamic acid in reducing blood loss after cesarean section / Sekhavat L. et al. // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2009. — Vol.1. -P. 72-75.

115. Endogenous tissue-type plasminogen activator and risk of myocardial infarction / Ridker P.M. et al. // Lancet. — 1993. — Vol. 341, N 8854. —P. 1165-1168.

116. Endothelial nitric oxide synthase gene (NOS3) variant and hypertension in pregnancy / Kobashi G. et al. // Am. J. Med. Genet. — 2001. — Vol. 103, N. 3. — P. 241-244.

117. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis / Kovalevsky G. et al. // Arch. Intern. Med. — 2004. — Vol.164, N 5. — P.558-563.

118. Experimental and clinical studies on AMCA, the antifibrinolytically active isomer of p-aminomethyl cyclohexane carboxylic acid / Andersson L. et al. // Scand. J. Haemal. — 1965. — Vol.2. — P. 230-247.

119. Factor V Leiden and acquired activated protein С resistance among 1000 women with recurrent miscarriage / Rai R. et al. // Hum. Reprod. —2001. — Vol.16, N 5. — P.961-965.

120. Factor V Leiden and factor II G20210A in preeclampsia and HELLP syndrome / Benedetto C. et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. —2002. —Vol. 81,N. 12.—P. 1095-1100.

121. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in pregnancies with adverse outcome / Agorastos T. et al. // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. — 2002. —Vol. 12, N 4. — P. 267 273.

122. Factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase gene variants in an East Anglian preeclampsia cohort / O'Shaughnessy K.M. etal. //Hypertension. — 1999. —Vol. 33,N. 6. —P. 1338-1341.

123. Factor V Leiden, С > T MTHFR polymorphism and genetic susceptibility to preeclampsia / Grandone E. et al. // Thromb. Haemost. — 1997. —Vol. 77,N. 6.—P. 1052-1054.

124. Fetal gene defects precipitate platelet-mediated pregnancy failure in factor V Leiden mothers / Sood R. et al. // J. Exp. Med. — 2007. — Vol.204, N5. — P.1049-1056.

125. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwick Park Heart Study / Meade T.W. et al. // Lancet. — 1993. — Vol. 342, N. 8879. — P. 1076-1079.

126. Francht F., Bigussi E., Cetin I. et al. // Br. J. Haematol.

127. Franck, M. Drugs to prevent and reverse anticoagulation / Franck M., Sladen R.N. // Anesthesiol. Clin. North. America. — 1999. — Vol. 17. — P. 799-811.

128. Frequency of factor V, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase gene variants in preeclampsia / D'Elia A.V. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. — 2002. — Vol. 53, N. 2. — P. 84-87.

129. Functional and immunologic protein S levels are decreased during pregnancy / Comp P.C. et al. // Blood. — 1986. — Vol.68, N 4. — P.881-885.

130. Genetic predisposition to pre-eclampsia: polymorphism of genes involved in regulation of endothelial functions / Mozgovaia E.V. et al. // BJMG. — 2002. — Vol. 5, N. 3-4. — P. 19-26.

131. Greer, I.A. Low molecular weight heparin for pregnancy complications? / Greer I.A. // Thromb. Res. — 2009. — Vol.123, suppl. 3. — P.S22-225.

132. Gynaecological and obstetric management of women with inherited bleeding disorders / Demers C. et al. // Int. J. Gynaecol .Obstet. 2006. — Vol.1.-P. 75-87.

133. Haemorrhagic problems in obstetrics and gynaecology in patients with congenital coagulopathies / Greer I.A. et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1991. — Vol.9. — P. 909-918.

134. Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study / Meade T.W. et al. // Lancet. — 1986. — Vol. 2, N. 8506. — P. 533-537.

135. High prevalence of hemostatic abnormalities in women with a history of severe preeclampsia / Pampus M.G. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol.180, N 5. — P.l 146-1150.

136. Holmes, V.A. Changes in haemostasis during normal pregnancy: does homocysteine play a role in maintaining homeostasis? / Holmes V.A. // Proceedings of the Nutrition Society. — 2003. — Vol. 62. — P. 479-493.

137. Holmes, V.A. Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act? / Holmes V.A., Wallacet J.M.W. // Biochemical society transaction. 2005. -Vol. 33.-P. 428-432.

138. Homocysteine inhibits inactivation of factor Va by activated protein С / Undas A. et al. // J. Biol. Chem. — 2001. — Vol. 276. — P. 4389-4397.

139. Hypertensive Preg nancy Disorders: Current Concepts / Wagner S. J. et al. // J. Clin. Hypertens. — 2007. — Vol. 9. — P.560-566.

140. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia / Preston F.E. et al. // Lancet. — 1996. — Vol. 348(9032). — P.913-916.

141. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy / Kupferminc MJ. et al. // N. Engl. J. Med. — 1999. — Vol. 340, N. 1. — P. 9-13.

142. Isermann, B. Platelet activation impairs placental function / Isermann В., Kashif M., Nawroth P.P. // Thromb. Res. — 2009. — Vol.123, Suppl. 2. —P. S85-87.

143. Kaiser, Т. C677T methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism is not a risk factor for pre-eclampsia/eclampsia among Australian134women / Kaiser Т., Brennecke S.P., Moses E.K. I I Hum Hered. — 2001. — Vol. 51, N. 1-2.—P. 20-22.

144. Khan, S. Hereditary thrombophilia / Khan S., Dickerman J.D. // Thrombosis Journal. — 2006. — Vol.4. — P. 532-535.

145. Kosmas, I.P. Association of Leiden mutation in factor V gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a meta-analysis / Kosmas I.P., Tatsioni A., Ioannidis J.P. // J. Hypertens. — 2003. — Vol.21, N 7. — P. 12211228.

146. Lane, D.A. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease / Lane D.A., Grant P.J. // Blood. 2000. — Vol.95, №5. —P. 1517-1532.

147. Lanir N., Aharon A., Brenner B. // Semin. Thromb. Hemost.-2003. -Vol. 29, N2.-P. 175-184.

148. Lefkovits, J. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptors in cardiovascular medicine / Lefkovits J., Plow E.F., Topol E.J.// New England Journal of Medicine. — 1995. — Vol.332, № 23. — P. 1553-1560.

149. Lin, J. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis / Lin J., August P. // Obstet. Gynecol. — 2005. — Vol. 105, N. 1. — P. 182-192.

150. Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology / Badawy A.M. et al. // J. Obstet. Gynaecol. 2008. —Vol.28, N3. - P.280-284.

151. Maternal and neonatal outcome of preeclamptic pregnancies: the potential roles of factor V Leiden mutation and 5,10 methylenetetrahydrofolatereductase / Rigo J. et al. // Hypertens Pregnancy. — 2000. — Vol. 19, N. 2. — P. 163-172.

152. Maternal-fetal flow, negative events, and preeclampsia: role of ACE I/D polymorphism / Mello G. et al. // Hypertension. — 2003. — Vol. 41, N. 4. —P. 932-937.

153. Mello G. et al. Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia: results of a large-scale, case-controlled study // Hypertension. — 2005. —Vol. 46, N. 6. — P. 1270-1274.

154. Methylenetetrahydrofolate reductase 677 C—>T polymorphism and plasma folate in relation to pre-eclampsia risk among Peruvian women / Williams M.A. et al. // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. — 2004. — Vol. 15, N. 5.—P. 337-344.

155. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and Factor V Leiden variant in Mexican women with preeclampsia/eclampsia / Davalos I.P. et al. // Blood Cells Mol Dis. — 2005. — Vol. 35, N. 1. — P. 6669.

156. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in preeclampsia and the HELLP syndrome / Zusterzeel P.L. et al. // Hypertens Pregnancy. — 2000. — Vol. 19, N. 3. — P. 299-307.

157. MTHFR C677T polymorphism is not associated with placental abruption or preeclampsia in Finnish women / Jaaskelainen E. et al. // Hypertens Pregnancy. — 2006. — Vol. 25, N. 2. — P. 73-80.

158. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein С / Bertina R.M. et al. // Nature. — 1994. —Vol.369. — P. 64-67.

159. Neill, A.C. A comparison of clinical assessment with ultrasound in the management of secondary postpartum haemorrhage / Neill A.C., Nixon R.M., Thornton S. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2002. — Vol.2. -P. 113-115.

160. Occurrence of gene mutations in factor V Leiden, prothrombin and methylenetetrahydrofolate reductase in patients with pre-eclampsia / Prochazka M. et al. // Ceska Gynekol. — 2003. — R. 68, N. 3. — S. 162-166.

161. PIA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis / Ridker P.M. et al. // Lancet. 1997. — Vol. 349. — P. 385-388.

162. Plasminogen activator inhibitor in plasma: risk factor for recurrent myocardial infarction / Hamsten A. et al. // Lancet. —1987. — Vol. 2, N. 8549. —P. 3-9.

163. Postnatal screening for thrombophilia in women with severe pregnancy complications / Alfirevie Z. et al. // Obstet. Gynecol. 2001. -Vol. 97, N 5, Pt. l.-P. 753- 759.

164. Prevalence of factor V Leiden, prothrombin and methylene tetrahydrofolate reductase mutations in women with adverse pregnancy outcomes in Lebanon / Zahed L.F. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2006. — Vol. 195, N. 4. —P. 1114-1118.

165. Prospective evaluation of the risk conferred by factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms in pregnancy / Murphy R.P. et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2000. — Vol.20, N 1. — P.266-270.

166. Prothrombin 20210 G: a mutation and Factor V Leiden mutation in women with a history of severe preeclampsia and (H)ELLP syndrome / Pampus M.G. et al. // Hypertens Pregnancy. — 2001. — Vol. 20, N. 3. — P. 291-298.

167. Prothrombotic genotypes are not associated with pre-eclampsia and gestational hypertension: results from a large population-based study and systematic review / Morrison E.R. et al. // Thromb. Haemost. — 2002. — Vol. 87, N. 5. —P. 779-785.

168. Queennan, J. Dysfunctional Uterine Bleeding Medline / Queennan J. //American College of Obstetrics and Gynecology Practice bulletin. — N.Y., 2004

169. Relationship between polymorphisms in thrombophilic genes and preeclampsia in a Brazilian population / Dalmaz C.A. et al. // Blood Cells Mol. Dis. — 2006. — Vol. 37, N. 2. — P. 107-110.

170. Renal function and intensive lowering of blood pressure in hypertensive participants of the hypertension optimal treatment study / Ruelope Z.M. et al. // J.Am.Soc.Nephrol. — 2001. — Vol. 12. — P. 218-225.

171. Samendra, N.R. Benefits and risk of pharmacological agents used for the treatment of menorrhagia / Samendra N.R., Bhattacharya S. // Drug Safety. 2004. - Vol. 27, N.2. - P. 75-90.

172. Simioni, P. Thrombophilia and gestational VTE / Simioni P. // Thromb. Res. — 2009. — Vol.123, Suppl. 2. — P.S41-44.

173. Solomon, C. G. Preeclampsia Searching for the Cause / Solomon C. G., Seely E. W. // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol.350. — P.7

174. Sood, R. Thrombophilia and fetal loss: Lessons from gene targeting in mice / Sood R. // Thromb. Res. — 2009. — Vol.123, suppl. 2. — P.S79-84

175. Susceptibility to pre-eclampsia in Finnish women is associated with R485K polymorphism in the factor V gene, not with Leiden mutation / Faisel F. et al. // Eur. J. Hum. Genet. — 2004. — Vol. 12, N. 3. — P. 187-191.

176. Susceptibility to pre-eclampsia is associated with multiple genetic polymorphisms in maternal biotransformation enzymes / Zusterzeel P.L. et al. // Gynecol. Obstet. Invest. — 2006. — Vol. 63, N. 4. — P. 209-213.

177. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia / Yamada N. et al. // J. Hum. Genet. — 2000. — Vol. 45, N. 3. — P. 138-141.

178. The ACE gene and muscle performance / Williams A.G. et al. // Nature. —2000. —Vol. 403, N. 6770. — P. 614.

179. The Arg353Gln Polymorphism Reduces the Level of Coagulation Factor VII / Hunault M. et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis Vascular Biology. 1997. - Vol.17. — P. 2825-2829.

180. The effect of factor V Leiden carriage on maternal and fetal health / Bloomenthal D. et al. // Canadian Medical Assosiation Journal. — 2002. — Vol.167, N 1. — P. 49- 54.

181. The G20210A prothrombin-gene mutation and the plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 5G/5G genotype are associated with early onset of severe preeclampsia / Gerhardt A. et al. // J. Thromb. Haemost. — 2005. — Vol. 3, N. 4. —P. 686-691.

182. The GOAL study: a prospective examination of the impact of factor V Leiden and ABO(H) blood groups on haemorrhagic and thrombotic pregnancy outcomes / Clark P. et al. // Br. J. Haematol. —-2008. — Vol.140, N 2. — P.236-240.

183. The impact of three-dimensional structure on the expression of P1A alloantigens on human integrin beta 3 / Honda S. et al. // Blood. 1995. -Vol.86. —P. 234-242.

184. The PAI-1 gene locus 4G/5G is associated with a family history of coronary artery disease / MargagHone M. et al. // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. 1998. — Vol. 18. — P. 152-156.

185. The relationship between thrombophilic mutations and preeclampsia: a prospective case-control study / Yalinkaya A. et al. // Ann. Saudi. Med. —2006. — Vol. 26, N. 2. — P. 105-109.

186. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells / Dawson S.J. et al. // J. Biol. Chem. -1993.-Vol.268, № 15. —P. 10739-10745.

187. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study / Robertson L. et al. // Br. J. Haematol. — 2006. — Vol.132, N 2. — P.l71-196.

188. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis / Rey E. et al. // Lancet. — 2003. — Vol.361(9361). — P.901-908.

189. Tomer, A. Platelet activation as a marker for in vivo prothrombotic activity: detection by fl ow cytometry // J.Biol. Regul. Homeost. Agents. — 2004. —Vol. 18, №2.—P. 172-177.

190. Use of Antithrombotic Agents During Pregnancy / Jeffrey S. et al. // Chest. — 2001. — Vol .119. — P. 122-131.

191. Verspyck, E. Thrombophilies et pathologies vasculaires placentarires. Revue de la literature / Verspyck E., Marpeau L. // La revue de medicine interne. — 2005. — Vol. 103. — P. 1-8.

192. Verstraete, M. Clinical application of inhibitors of fibrinolysis / Verstraete M. // Drugs. — 1985. — Vol. 29. — P. 236-261.

193. Weiner, C.P. The obstetric patient and disseminated intravascular coagulation / Weiner C.P. // Clin. Perinatol. — 1986. — Vol. 13, № 4. — P. 705-717.

194. Wiwanitkit, V. Correlation between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and pre-eclampsia: an appraisal / Wiwanitkit V. // Arch. Gynecol. Obstet. — 2006. — Vol. 273, N. 6. — P. 322-324.

195. Yang, H. Clinical study on the efficacy of tranexamic acid in reducing postpartum blood lose: a randomized, comparative, multicenter trial / Yang H., Zheng S., Shi C. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2001. — Vol. 36, N10. —P. 590-592.