Молекулярно-генетические и иммунологические характеристики меланомы кожи в зависимости от стадии опухолевого процесса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Кочуев Сергей Сергеевич

• Кочуев Сергей Сергеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Кочуев Сергей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. МЕЛАНОМА КОЖИ: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ,

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ

1.1. Эпидемиология меланомы кожи

1.2. Патогенез и клинические особенности меланомы кожи

1.3. История изучения меланомы кожи

1.4. Современные подходы к лечению меланомы кожи

1.4.1 Хирургическое лечение

1.4.2 Таргетная терапия меланомы кожи

1.5. Иммунология меланомы кожи

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика пациентов для проспективного исследования

2.2. Характеристика пациентов для ретроспективного исследования

2.3. Иммунологические методы

2.4. ДНК-цитометрические методы

2.5. Молекулярно-генетические методы

2.6. Статистические методы

Глава 3. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

МЕЛАНОМЫ КОЖИ

Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА ФАКТОРОВ ЛОКАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА

ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ

4.1 Факторы локального иммунитета при меланоме кожи

4.1.1 Факторы клеточного иммунитета

4.1.2 Состав тканевых цитокинов

4.2 Факторы локального иммунитета при различной распространенности меланомы кожи

4.2.1 Факторы клеточного иммунитета

4.2.2 Состав тканевых цитокинов

4.3 Факторы локального иммунитета при различной глубине инвазии меланомы кожи по Кларку

4.3.1 Факторы клеточного иммунитета

4.3.2 Состав тканевых цитокинов

4.4 Факторы локального иммунитета при различных формах меланомы кожи

4.4.1 Факторы клеточного иммунитета

4.4.2 Состав тканевых цитокинов

4.5 Факторы локального иммунитета при различном БЯЛР-статусе больных меланомой кожи

4.5.1 Факторы клеточного иммунитета

4.5.2 Состав тканевых цитокинов

4.6 Факторы локального иммунитета у больных меланомой кожи разного пола и возраста

4.6.1 Факторы локального иммунитета у больных меланомой кожи разного пола

4.6.2 Факторы локального иммунитета у больных меланомы кожи разного возраста

4.7 Факторы локального иммунитета при различном клиническом эффекте лечения больных меланомой кожи

4.7.1 Факторы клеточного иммунитета

4.7.2 Состав тканевых цитокинов

Глава 5. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА РАЗВИТИЯ

ПРОГРЕССИРОВАНИЯ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические и иммунологические характеристики меланомы кожи в зависимости от стадии опухолевого процесса»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Меланома относится к самым опасным опухолям. Агрессивное и непредсказуемое течение заболевания, высокая частота регионарного и отдаленного метастазирования, отсутствие эффективных лекарственных препаратов сохраняют проблему лечения меланомы кожи актуальной. В 2012 году в России зарегистрировано 8723 больных, у которых впервые выявили меланому кожи. С 2007 по 2012 г. абсолютное число первичных больных увеличилось на 23,3% у мужчин и 15,6% у женщин. Доля меланомы кожи среди злокачественных новообразований у больных мужского пола составляла 0,6-1,4%, женского -0,6-1,9% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2014).

Несмотря на невысокий показатель в структуре заболеваемости, эта опухоль является основной причиной гибели пациентов с онкопатологией кожи. В 2012 г. от меланомы кожи умерло 5048 человек. Современные эпидемиологические исследования выявили увеличение заболеваемости меланомой кожи в разных странах, в том числе и в России, где за первое десятилетие XXI века она выросла в 1,5 раза, составив 42,6 на 100 000 населения. Ежегодно в РФ заболевают свыше 7 700 человек, а умирают - более 3 000 пациентов (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009). Повышение заболеваемости меланомой кожи связывают с постоянным уменьшением толщины озонового слоя, который является естественным ультрафиолетовым фильтром, причем развитие заболевания провоцирует не хроническая инсоляция, а кратковременное интенсивное воздействие на кожные покровы.

В последнее время, в связи с широким внедрением средств массовой информации в повседневную жизнь, созданием и развитием тематических интернет-ресурсов, повышением осведомленности населения о злокачественных новообразованиях, совершенствованием диагностики выявляемость этой патологии увеличивается.

В 2000-х гг., несмотря на рост заболеваемости, отмечена тенденция к замедлению роста смертности, уменьшению числа больных IV стадией. Если в

1998 г. этот показатель составлял 33,8%, то к 2008 г. он снизился до 29,2% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2009).

Известно, что в большинстве случаев на развитие и исход меланомы кожи влияют как морфологические характеристики самой опухоли, так и стадия опухолевого процесса. Ключевым критерием при постановке диагноза и определении стадии являются критерии Бреслоу и Кларка. Однако нередко встречаются случаи меланомы кожи, имеющие одинаковые клинико-морфологические характеристики, но радикально отличающиеся по агрессивности и исходу заболевания (Марочко А.Ю., 2009).

Современные подходы к лечению меланомы кожи включают не только хирургическое вмешательство, лучевую и химиотерапию, но и интерферонотерапию. Вследствие доказанной иммуногенности опухоли в последние годы проводятся разработки по созданию вакцин на основе дендритных клеток и опухолевых антигенов и применения их в протоколах лечения (Балдуева И.А., Новик А.В., Моисеенко В.М. и соавт., 2012; Caballero O.L., Chen Y.T., 2009). Определенное значение в формировании биологического поведения опухоли может иметь ее микроокружение, а именно инфильтрация иммунокомпетентными клетками, а также свойства самой опухоли (экспрессия рецепторов апоптоза, пролиферации и ангиогенеза). Меланома стала первой опухолью, на которой показана эффективность таргетных препаратов моноклональных антител против «контрольных точек», представляющих собой рецепторы Т-лимфоцитов, проводящие или ингибирующие активационные сигналы (Румянцев А.А., Тюляндин С.А., 2016). Кроме того, на основании установленного факта наличия BRAF-мутации, характерной для большинства случаев меланомы кожи, были разработаны таргетные препараты на основе ингибиторов протеинкиназ, которые успешно применяются в клинической практике (Проценко С.А., Новик А.В., Ахаева З.Ю. и соавт., 2014).

В ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России на протяжении многих лет проводились исследования метаболического состояния меланомы и прилежащей ткани, при этом была установлена достоверная связь компонентов тканевой фибринолитической

системы с прогрессированием опухоли, а также важная роль факторов ангиогенеза и пролиферации в этом процессе (Франциянц Е.М. и соавт., 2013).

Тщательное изучение молекулярных, генетических, иммунологических и морфологических характеристик меланомы кожи помогает понять причины разнообразного клинического течения злокачественного процесса, дает возможность предложить методы его прогнозирования и оптимизировать лечение. Итак, по современным данным в развитии меланомы кожи большую роль играют молекулярно-генетические характеристики опухоли, маркеры пролиферации и ангиогенеза, морфологические свойства опухоли, а также её иммунологическое микроокружение, поэтому изучение их связи с клиническими особенностями течения опухолевого процесса представляется нам весьма актуальным направлением.

Степень разработанности темы

Разнообразное и непредсказуемое течение меланомы кожи привело к необходимости разработки критериев, позволяющих оценить риск ее раннего прогрессирования. Кроме общеизвестных патоморфологических критериев Бреслоу и Кларка, изъязвления, регионарных и отдаленных метастазов, митотического индекса, пролиферативной активности, ангиолимфатической и периневральной инвазии в разные годы различными авторами изучалась возможность использования для этой цели других лабораторных тестов.

Разработка молекулярно-генетических методов, например, выявления мутации в гене BRAF вызвало ряд исследований, в которых оно было использовано для этой цели. Однако его прогностическая значимость связана с определением контингента больных с показаниями для лечения таргетными препаратами - ингибиторами BRAF-киназ (Flaherty K.T.et al., 2010).

О.В. Бухтояров и Д.М. Самарин в 2015 г. опубликовали способ прогнозирования рецидива онкологического заболевания, в том числе МК, суть которого состоит в подкожном введении пациенту опухоль-ассоциированных антигенов с последующим учетом реакции гиперчувствительности замедленного типа, отсутствие которой указывает на высокий, а выраженность - на низкий риск

рецидива. Д.Ю. Мельников, И.В. Пушина (2017) разработали способ прогноза течения онкологического заболевания, включая меланому, основанный на определении в крови больного до и после лечения количества иммунокомпетентных клеток, синтезирующих определенные цитокины, и дальнейшего расчета коэффициента влияния на злокачественный процесс. Авторами не изучено состояние локального иммунитета, не учтено короткодистантное действие цитокинов и возможность их продукции как иммунокомпетентными, так и опухолевыми клетками. В работе Я.А. Божченко (2016) ИГХ-методом выявлены показатели лимфоцитарного микроокружения МК, ассоциированные с 5-летней безрецидивной выживаемостью больных: неблагоприятный прогноз характеризует высокое интра- и перитуморальное содержание CD20+ и FoxP3+, благоприятный - высокое соотношение CD8+/FoxP3+; цитокиновые показатели в данной работе не изучали.

Несмотря на то, что меланома экспрессирует целый ряд опухолевых антигенов, эффективный иммунный ответ на нее не развивается, что, по-видимому, вызвано иммуноредактированием опухоли, в котором принимает участие ее лимфоцитарное микроокружение, включающее клетки, экспрессирующие PD-1, PD-L, CTLA-4 (Moreno B.H. et.al., 2015) и цитокиновое, включающее ростостимулирующие и проангиогенные факторы. Исходя из этого, на наш взгляд, необходимо дифференцировать и персонифицировать подход к прогнозированию и лечению, учитывая состояние локального иммунитета.

Цель исследования

Исследование молекулярно-генетических и иммунологических характеристик меланомы кожи и изучение возможности их использования в качестве критериев прогнозирования ее раннего прогрессирования.

Задачи исследования

1. Изучить частоту мутации V600E в гене BRAF у больных меланомой кожи Юга России и проанализировать ее связь с клинико-морфологическими характеристиками.

2. Охарактеризовать иммунологические факторы в крови и в тканях опухоли и перитуморальной зоны у больных с меланомой кожи при различных стадиях опухолевого процесса и особенностях клинического течения заболевания.

3. Изучить возможность использования исследованных характеристик меланомы кожи для прогнозирования ее раннего прогрессирования.

Научная новизна

Впервые проведен молекулярно-биологический анализ меланомы кожи у пациентов Юга России и выявлена зависимость с высокой степенью достоверности между наличием BRAF-мутации и критерием Кларка. Впервые проведен сравнительный анализ клинико-патоморфологических и иммунологических характеристик меланомы кожи, показаны особенности последних при различном клиническом течении заболевания; выявлены наиболее значимые прогностические критерии раннего прогрессирования (локальный уровень ИЛ-6 в ткани опухоли, ИЛ-1Р и ИЛ-2 в ткани перитуморальной зоны), на основании чего разработана и предложена математическая модель расчета риска раннего прогрессирования.

Теоретическая и практическая значимость

Исследование иммунологического микроокружения опухоли у больных меланомой кожи позволило расширить понимание иммунных процессов, происходящих в участке непосредственного контакта опухоли и иммунной системы опухоленосителя.

В клиническую практику внедрен способ прогнозирования раннего прогрессирования меланомы кожи, который может быть использован для планирования лечения и оценки его эффективности в дополнение к общепринятым прогностическим критериям.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Предложенный способ прогнозирования течения меланомы кожи внедрен в работу отделения опухолей кожи, мягких тканей и молочной железы №2 ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение совокупности методов научного познания. Работа выполнена в дизайне про- и ретроспективного исследования с использованием анамнестических, общеклинических, лабораторных, статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Состав лимфоцитарных и цитокиновых факторов локального иммунитета меланомы кожи имеет особенности при ее различных молекулярно-биологических и клинико-морфологических характеристиках.

2. Тканевые уровни некоторых цитокинов в микроокружении меланомы кожи (ИЛ-6 в опухоли, ИЛ-1Р и ИЛ-2 в перитуморальной зоне) следует рассматривать в качестве вспомогательных прогностических факторов течения заболевания.

3. Наличие активирующей мутации в гене ВКЛБ ассоциировано с глубиной инвазии по Кларку у больных с меланомой кожи.

Степень достоверности

Определена достаточным количеством больных, включенных в исследование, формированием групп сравнения, сопоставимых по своим характеристикам, современными и разнообразными методами исследования, корректно подобранными вариантами статистической обработки. Сформулированные положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации обоснованы, аргументированы и становятся логическим заключением комплексного анализа полученных результатов.

Апробация работы

Основные результаты диссертационного исследования доложены на XIX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2015); Всероссийской молодежной конференций «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Ростов-на-Дону, 2016); IX съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Минск, 2016); XII Международной (XXI

Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2017); Конференции RUSSCO «Меланома» (Москва, 2018); X съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (Сочи, 2018); Конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» (Санкт-Петербург, 2018).

Апробация работы состоялась 25 мая 2017 г. на заседании Ученого совета ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12 - онкология, а именно пункту 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижении ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)».

Публикации

Материалы исследования опубликованы в 19 печатных работах, из них 6 - в журналах, рецензируемых ВАК Российской Федерации, в том числе 1 - в журналах, входящих в международные системы. Получен 1 патент на изобретение по теме исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 143 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 240 источников, в том числе 83 отечественных и 157 зарубежных. Работа иллюстрирована 45 рисунками и 40 таблицами.

Глава 1

МЕЛАНОМА КОЖИ: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ

КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ

1.1 Эпидемиология меланомы кожи

Меланома кожи - это злокачественное новообразование, которое развивается из клеток кожи - меланоцитов. На сегодняшний день это одно из самых агрессивных злокачественных новообразований. Стремительное прогрессирование, раннее отдаленное метастазирование и устойчивость к стандартным схемам терапии оставляют проблему лечения меланомы кожи актуальной и весьма сложной. Наиболее частое расположение - это кожные покровы верхних и нижних конечностей, туловища, однако встречается и довольно редкие локализации, к которым относится сосудистая оболочка глаза (увеальная меланома), слизистые оболочки (Carvajal R.D., 2012). Заболеваемость меланомой кожи увеличивается по сравнению с другими солидными опухолями, как и количество заболевших людей молодого возраста. По данным National Cancer Institute каждый год в мире регистрируется около 160 000 новых случаев меланомы, 48 000 человек ежегодно умирают от данной злокачественной патологии. В России в 2015 году на долю злокачественных новообразований кожи, включая меланому, пришлось 14,2%, а абсолютное число впервые выявленных пациентов с меланомой кожи составило 3976 случая. У пациентов мужского пола опухоли кожи с меланомой встречались в 11,6% случаев, у женщин - в 16,4%. В возрастной группе до 30 лет опухоли кожи составили 5,6%, заболеваемость у лиц пожилого возраста (более 60 лет) составила 16,4% (Каприн А.Д., Петров Г.В., Старинский В.В., 2017).

Общая пятилетняя выживаемость пациентов с меланомой кожи представлена в таблице 1.1 (National Comprehensive Cancer Network, 2013).

Эпидемиологические наблюдения доказали, что население стран, находящихся ближе к экватору и подвергающееся длительному солнечному облучению имеет высокий уровень заболеваемости меланомы кожи. Некоторые

исследования показали, что меланома чаще развивается у людей с высоким социально-экономическим уровнем жизни (MacKie R.M., Hole D.J., 1996). Это обусловлено тем, что данный контингент людей имеется возможность чаще выбирать для отпуска страны с жарким климатом, и посещать их в зимние месяцы.

Таблица 1.1 - Общая пятилетняя выживаемость в зависимости от распространенности

Стадия заболевания Распространенность 5-летняя выживаемость

I-II Локальное поражение 50-90%

III Метастазы в регионарный лимфоколлектор/сателлитные метастазы 20-70%

IV Отдаленное метастазирование 10%

1.2 Патогенез и клинические особенности меланомы кожи

Меланома кожи является результатом злокачественной трансформации меланоцитов - клеток, которые находятся в базальном слое кожи, продуцируют и накапливают пигмент меланин. Меланоциты развиваются из клеток нервного гребня, большинство их располагается в пределах эпидермиса и волосяных фолликулов, остальная часть находится в дерме (Haass N.K., Herlyn M., 2005). Основная функция этих клеток - выработка пигмента меланина, который захватывается эпителиоцитами. Уровень насыщенности последних определяет цвет кожи человека.

Развитию меланомы кожи способствует наличие определенных факторов риска, как средовых, так и генетических. В большинстве случаев триггерным фактором является воздействие ультрафиолетового излучения на кожу или предсуществующее доброкачественное новообразование. Доказано, что самым канцерогенным влиянием обладает длинно - и средневолновой спектр, так называемый ультрафиолет А и В (Gangadhar T.C., Leslie A.F., Miller C.J. et al., 2014). Проведено большое количество исследований, подтверждающих связь между ультрафиолетовым излучением и повышенным риском развития меланомы кожи (Lin S.W., Wheeler D.C., Park Y. et al., 2012). Исследования D.C. Whiteman et al. (2003) основываются на двух различных

УФ-индуцированных путях развития меланомы: кратковременное интенсивное облучение пациентов с большим количеством доброкачественных невусов в возрасте до 50 лет и хроническая инсоляция у пожилых людей (Whiteman D.C., Watt P., Purdie D.M., 2003). Эта концепция коррелирует с данными, доказывающими, что Braf-положительная меланома чаще возникает у молодых пациентов с многочисленными невусами, чем у пожилых людей с хронической инсоляцией (Liu W., Kelly J. W., Trivett M. et al., 2007; Long G.V., Menzies A.M., Nagrial A.M., 2011). Процесс, при котором происходит трансформация нормальных меланоцитов в злокачественные клетки, включает в себя прогрессирующие генетические мутации, которые изменяют пролиферацию, дифференцировку, апоптоз клеток, влияют на чувствительность к ультрафиолетовому излучению (Elwood J.M., Jopson J., 1997).

Ежегодное увеличение количества случаев заболевания меланомой кожи некоторые ученые связывают с прогрессирующим снижением содержания озона в стратосфере, что способствует повышенному проникновению ультрафиолетовых лучей (Демидов Л.В., Харкевич Г.М., 2003). В проспективных исследованиях подтверждена взаимосвязь повышенной инсоляции с риском развития меланомы кожи (Sin S.W., Wheeler D.C., Park Y. еt al., 2012). Однако есть данные о том, что значительно чаще очаги меланомы локализуются на закрытых участках тела, которые менее подвержены солнечному облучению (Gangadhar T.C. et al., 2014). Такое парадоксальное явление обусловлено тем, что более опасным является кратковременное интенсивное облучение, нежели хроническая инсоляция.

Давно известно, что меланома кожи может развиться на фоне предсуществующего доброкачественного невуса (врожденного или приобретенного), диспластичекого невуса или возникает на здоровой коже (Okun M.R., Bauman L., 1965). Диспластический невус предшествует развитию меланомы кожи и является предопухолевым образованием. Частота развития меланомы кожи у пациентов с диспластическими невусами коррелирует с количеством невусов и случаями меланомы в семье (Tsao H., Chin L., Garraway L.A. et al., 2012).

Меланома кожи нередко развивается у пациентов с иммунодепрессивными состояниями, развивающимися, например, при пересадке органов, и имеет неблагоприятный прогноз. У больных, пролечившихся по поводу меланомы кожи, а затем перенесших трансплантацию органа, рецидив возникал в 20% случаев и в течение первых 5 лет (Penn I., 1993).

Фундаментальные исследования, посвященные меланоме кожи, изменили взгляд на молекулярно-биологические механизмы онкогенеза (Любченко Л.Н., Черненко П.А., Хатырев С.А. и соавт., 2012). Анализ механизмов сигнальной трансдукции и выявление их нарушений помогли сформировать современные представления о патогенезе развития меланомы кожи. Недавние открытия некоторых конкретных молекулярных событий помогли сформировать модели опухолевой прогрессии. Пути передачи патологических сигналов могут быть разделены на две группы: зародышевые и соматические мутации. Последние составляют подавляющее большинство молекулярных дефектов. Активация сигнальных путей посредством стимуляции, мутаций, снижения ингибирования приводит к потере клеткой собственных механизмов регуляции. Основным патологическим путем передачи информации от поверхности клетки к ядру является MAPK (mitogen-activated proteinkinase). Передача сигналов при помощи этого пути активирует клетки, что приводит к нарушению регуляции апоптоза и неконтролируемому росту. Распространение сигнала происходит в следующем направлении: RAS^RAF^MEK^ERK (Davies M.A., Samuels Y., 2010). Около 90% меланом имеют активированный MAPK-путь.

Большинство меланом несёт множество соматических мутаций в генах сигнальных путей RAS-RAF-MEK-MAPK или PI3K-AKT (рисунок 1.1). Активирующие мутации обозначены фигурами, имеющими рябь, с интенсивностью, обозначающей относительную распространенность. Наличие мутаций функции выделено серым цветом. RPTK - это рецептор белковой тирозинкиназы (то есть в данном случае - c-KIT, ERBB4).

RAS - это семейство G-белков наиболее часто содержащее мутантные онкогены, приводящие к развитию трети всех онкологических заболеваний

человека (Bos J.L., 1989). Существует три основных гена семейства RAS: N-RAS, K-RAS и H-RAS. Эти белки находятся в плазматической мембране и транслируют сигналы от клеточной поверхности к последующим звеньям информационных путей. RAS-белки активируют RAF-протеины в MAP-киназном пути, что называется фарнезилированием (является потенциальной терапевтической мишенью для лечения рака) (Purcell W.T., Donehower R.C., 2002).

МАРК

Рисунок 1.1 Киназные пути передачи сигналов в меланомах (Davies M.A., Samuels Y., 2010)

В патогенезе развития меланомы наибольшее значение из всех белков RAS имеет NRAS. Соматические мутации в данной локации наблюдаются в 15-20% случаев меланом (Edlundh-Rose E., Egyházi S., Omholt K. et al., 2006; Tsao H., Chin L., Garraway L.A. et al., 2012). NRAS-мутации чаще наблюдаются при узловых формах меланомы, и не являются характерными для акральной меланомы и меланомы слизистых оболочек (Lee J.H., Choi J.W., Kim Y.S., 2011).

Меланомы с мутациями в гене NRAS демонстрируют более агрессивную биологию опухоли, имеющую большую глубину опухоли и характеризующуюся более высокой скоростью митоза (Papp T., Pemsel H., Zimmermann R. et al., 1999; Devitt B., Liu W., Salemi R. et al., 2011; Ellerhorst J.A., Greene V.R., Ekmekcioglu S. еt al., 2011). До 40% мутаций в гене NRAS обнаружены в меланомах in situ, диспластических и гигантских врожденных невусах (Indsto J.O., Kumar S., Wang L. еt al., 2007; Charbel C., Fontaine R.H., Malouf G.G. et al., 2014).

RAF (rapidly accelerated fibrosarcoma) представляет собой семейство серин-треониновых протеинкиназ. Ген BRAF, расположенный на хромосоме 7q34, играет наиболее важную роль в патогенезе меланомы кожи (Chang L., Karin M., 2001). После активации BRAF фосфорилирует MEK, тем самым продолжая MAP-киназный каскад пролиферации и выживания клеток. BRAF-мутация встречается во многих злокачественных опухолях, включая рак щитовидной железы, колоректальный рак, рак легких, рак яичников и меланому (Wellbrock C., Karasarides M., Marais R., 2004). Данный вид мутации встречается в половине меланом кожи (COSMIC registry: Catalogue Of Somatic Mutations in Cancer (COSM IC), www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic; Safaee G.A., Jafarnejad S.M., Tan L. еt al., 2012). В одном из первых скрининговых исследований H. Davies et al. (2002) сообщили, что большинство активирующих мутации в гене BRAF происходят в положении V600, а в 95% случаев заменяют валин на глутаминовую кислоту (V^E) (Davies H., Bignell G.R., Cox C. et al., 2002). Последующие многочисленные исследования подтвердили данный факт, а также были обнаружены другие активирующие мутации, такие как V600K и V600R (Omholt K., Platz A., Kanter L. еt al., 2003). Мутация V600E вызывает конформационные изменения в каталитическом домене, что приводит к увеличению активности BRAF и активации MAP-киназного патологического пути (Davies M.A, Samuels Y., 2010). Мутация V600E проявляется и в доброкачественных невусах, в том числе диспластических и врожденных, что говорит о ее важной роли в развитии злокачественного процесса (Saroufîm M., Habib R., Karram S. et al., 2014). Мутации в гене BRAF не являются

индуцированными ультрафиолетовым излучением, но некоторая связь между этими факторами существует. J.A. Curtin et al. (2005) сообщили, что периодическое солнечное облучение может приводить к развитию BRAF-мутантной меланомы (Curtin J.A., Fridlyand J., Kageshita T. et al., 2005). В 59% BRAF мутация наблюдается в меланомах, развитие которых сопровождается кратковременным солнечным облучением. Эти данные согласуются с тем, что мутантная меланома чаще встречается у молодых людей с поверхностными и узловыми типами меланомы, в отличие от пациентов пожилого возраста со злокачественной лентиго-меланомой (Аксененко М.Б., Бекузаров С.С., Рукша Т.Г., 2014; Kim J., Lazar A.J., Davies M, et al., 2012). На сегодняшний день нет четких гистологических характеристик опухоли, которые бы могли коррелировать с наличием или отсутствием BRAF мутации (Kannengiesser C., Spatz A., Michiels S. et al., 2008). Некоторые авторы предположили, что мутантная меланома имеет более агрессивное течение и худший прогноз, но четкую связь между этими факторами еще предстоит уточнить (Akslen L.A., Angelini S., Straume O. et al., 2005; Edlundh-Rose E., Egyhazi S., Omholt K. et al., 2006; Safaee G.A., Jafarnejad S.M., Tan L. et al., 2012). Благодаря открытию BRAF-мутации появилась надежда на положительные результаты в лечении метастатической меланомы. В 2011 году FDA был зарегистрирован и одобрен к применению таргетный препарат вемурафениб (зелбораф).

Активация сигнального пути PI3K-AKT-mTOR - важнейшее генетическое событие в развитии меланомы, причем активность AKT3 увеличивается с повышением стадии заболевания (Stahl J.M., Sharma A., Cheung M. et al., 2004). Активация серин-треониновой протеинкиназы AKT3 выявлена в 60% спорадической меланомы, в 35% - за счет амплификации гена AKT3, а в 5% - за счет активирующей мутации гена PI3KCA (Stahl J.M., Cheung M., Sharma A. et al., 2003). Мутация AKT3 E17K может встречаться в клетках первичной меланомы (Davies M.A., Stemke-Hale K., Tellez C. et al., 2008). В 40-60% случаев меланомы инактивирована фосфатаза PTEN, которая негативно регулирует PI3K -KT -сигналинг (Stahl J.M., Sharma A., Cheung M. et al., 2004). PTEN зачастую

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кочуев Сергей Сергеевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакушина, Е.В. Фенотип лифоцитов у больных меланомой кожи после иммунотерапии активированными лимфоцитами / Е.В. Абакушина, Ю.В. Маризина, Г.С. Неприна [и др.] // Медицинская иммунология. - 2014. - Т.16. -№6. - С.567-576.

2. Абрамов, М.А. Фотемустин при диссеминированной меланоме кожи / М.А. Абрамов // Фарматека. Специальный выпуск. - 2009. - С. 1-4.

3. Акинфиева, О.В. ККТ-клетки: характерные свойства и функциональная значимость для регуляции иммунного ответа / О.В. Акинфиева, Л.Н. Бубнова, С.С. Бессмельцев // Онкогематология. - 2010. - №4. - С.39-47.

4. Аксененко, М.Б. Определение мутации БЯАБ У600Б у пациентов с меланомой кожи: клинико-морфологические особенности / М.Б. Аксененко, С.С. Бекузаров, Т.Г. Рукша // Архив патологии. - 2014. - №5. - С.38-43.

5. Аль-Шукри, С.Х. Общие принципы лечения больных раком мочевого пузыря: значение клинических, гистологических и биологических факторов прогноза для выбора метода лечения / С.Х. Аль-Шукри, И.А. Корнеев // Практич. Онкология. - 2003. - №.4. - С. 204-213.

6. Балдуева, И.А. Клиническое исследование (II фаза) вакцины на основе аутологичных дендритных клеток с иммунологическим адъювантом у больных меланомой кожи / И.А. Балдуева, А.В. Новик, В.М. Моисеенко [и др.] // Вопросы онкологии. - 2012. - Т.58, №2. - С.212-221.

7. Белова, О.В. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи / О.В. Белова, В.Я. Арион, В.И. Сергиенко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2008. - № 1:41. - С. 55.

8. Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун. - Киев: Наукова Думка, 2005. - 791 с.

9. Березкин, Д.П. Модель индивидуального прогноза у больных меланомой кожи / Д.П. Березкин, Р.И. Вагнер, В.С. Барсегян // Актуальные вопросы диагностики и лечения меланом кожи: Сб. научных трудов НИИ онкологии. - Л., 1987. - С.146-160.

10. Божченко, Я.А. Влияние соотношения CD8+/FoxP3+ T-лимфоцитов в перитуморальной зоне первичной меланомы кожи на прогноз течения заболевания / Я.А. Божченко, Я.В. Вишневская, И.А. Покатаев, Л.В. Демидов, Н.В. Кокосадзе // Архив патологии. - 2016. - Т.78, №4. - С.27-31.

11. Божченко, Я.А. Клинико-прогностическое значение соотношения субпопуляций инфильтрирующих опухоль CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов у больных с меланомой кожи / Я.А. Божченко, Я.В. Вишневская, И.А. Покатаев, Л.В. Демидов, Н.В. Кокосадзе // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2015. - Т.4, №55. - С.87-92.

12. Божченко, Я.А. Сравнительная характеристика субпопуляций лимфоцитов и их соотношений в участках спонтанной регрессии и в перитуморальной лимфоцитарной инфильтрации в первичной меланоме кожи / Я.А. Божченко, Я.В. Вишневская, И.А. Покатаев, Л.В. Демидов // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2017. - Т.14, №1. - С.40-48.

13. Божченко, Я.А. Клинико-прогностическое значение степени выраженности и состава лимфоцитарной инфильтрации опухоли при меланоме кожи / Я.А. Божченко, Я.В. Вишневская, Л.В. Демидов // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - №4. - С. 78-79.

14. Боробова, Е.А. Кандидаты ДНК-вакцины против меланомы: дизайн, конструирование и оценка экспрессии целевых антигенов в эукариотических клетках / Е.А. Боробова, Д.В. Антонец, Е.В. Старостина [и др.] // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: биология и клиническая медицина. - 2012. - Т.10, №5. - С.23-30.

15. Будяк, В.А. Прогностическая значимость метода лечения и некоторых моделирующих факторов при локализованной форме первичной меланоме кожи /

B.А. Будяк, П.Ф. Соловей, Б.А. Круговой // Клиническая хирургия. - 1989. - №5. -

C.48-49.

16. Вихрова, А.С. Возможности и перспективы адъювантной терапии меланомы кожи высокого риска / А.С. Вихрова, К.В. Орлова, Г.Ю. Харкевич // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - №39. - С.32-37.

17. Водолажский, Д.И. Ассоциация мутационного статуса гена БЯАБ с клинико-морфологическими особенностями меланомы кожи / Д.И. Водолажский, О.И. Кит, Е.Ю. Златник, И.Ю. Ефимова, С.С. Кочуев, Н.А. Захарова, Я.С. Енин, Ю.В. Пржедецкий, О.В. Хохлова // Евразийский онкологический журнал. - 2016. - Т.4, №2. - С. 261.

18. Гантиевская, Ю.А. Дендритные клетки: роль в системе иммунитета / Ю.А. Гантиевская, В.В. Селявко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2001. - № 4. - С. 5-23.

19. Гринхальх, Т. Основы доказательной медицины: учебное пособие для студ. высш. мед. учебных заведений и сист. послевуз. проф. образования / Т. Гринхальх; пер. с англ. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2008. - 240 с.

20. Давыдов, М.И. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2007 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - Приложение 1. - 2009. - Т. 20, №3. - С. 93.

21. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2014 году / под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Акселя // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2014. - 250 с.

22. Данилова, А.Б. Нейтрофилы как компонент опухолевого микроокружения / А.Б. Данилова, И.А. Балдуева // Вопросы онкологии. - 2016. -Т.62, №1. - С. 35-44.

23. Демидов, Л.В. К вопросу о прогнозе при меланоме кожи / Л.В. Демидов, С.М. Паршикова // Сб. Опухоли опорно-двигательного аппарата. - М., 1981. - №8. - С.140-143.

24. Демидов, Л.В. Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение / Л.В. Демидов, Г.М. Харкевич // Русский медицинский журнал. - 2003. - №11. -С.658-666.

25. Демидов, Л.В. Хирургическое лечение меланомы кожи / Л.В. Демидов, И.А. Утяшев // Практическая онкология. - 2012. - Т.13, №2 (50). -С.125-134.

26. Демидов, Л.В. Эффективность профилактической химиотерапии у

больных меланомой кожи с хирургически излеченными метастазами в регионарные лимфоузлы / Л.В. Демидов, Г.Ю. Харкевич, И.Н. Халястов [и др.] // Новое в онкологии. - 2001. - Вып. 5. - С. 116-121.

27. Закурдяева, И.Г. Метастатическая меланома кожи (обзор литературы) / И.Г. Закурдяева, А.Ф. Цыб // Сибирский онкологический журнал. - 2010. -№6(42) - С.56-62.

28. Златник, Е.Ю. Иммунологические факторы в ткани меланомы кожи различной распространенности / Е.Ю. Златник, Ю.В. Пржедецкий, С.С. Кочуев, И.А. Новикова, Е.М. Непомнящая, Г.И. Закора, Е.С. Бондаренко, В.В. Позднякова // Мед. вестник Северного Кавказа. - 2018. - №1. - С. 44-49.

29. Златник, Е.Ю. Иммунологическое микроокружение злокачественных опухолей / Е. Ю. Златник, А.Ю. Максимов, О.Н. Селютина, Г.И. Закора, С.С. Кочуев, Т.В. Аушева, А.Л. Базаев, Ю.С. Шатова, Е.А. Шарай // Сборник тезисов Второго онкологического форума Юга России, посвященный 85-летию Ростовского НИОИ. 31.10-1.11.2016. - С. 35.

30. Златник, Е.Ю. Клеточные и цитокиновые факторы локального иммунитета при меланоме кожи / Е.Ю. Златник, А.В. Бахтин, С.С. Кочуев, И.А. Новикова, О.Н. Селютина, Ю.В. Пржедецкий, Г.И. Закора, О.Г. Шульгина, А.О. Гранкина // Материалы ХХ Российского онкологического конгресса. Москва, 15-17 ноября. Злокачественные опухоли. Спецвыпуск 1 - 2016. - № 4 (21). -С. 223.

31. Златник, Е.Ю. Лимфоцитарное и цитокиновое микроокружение меланомы кожи / Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, Ю.В. Пржедецкий С.С. Кочуев, В.В. Позднякова, О.Н. Селютина, Г.И. Закора // Сборник тезисов Второго онкологического форума Юга России, посвященный 85-летию Ростовского НИОИ. 31.10-1.11.2016. - С. 36.

32. Златник, Е.Ю. Локальный иммунитет при злокачественных и доброкачественных опухолях различных локализаций / Е.Ю. Златник, О.Н. Селютина О.Н., С.С. Кочуев, И.С. Никитин, В.П. Никитина, Е.А. Шарай, О.Е. Кравцова // Сборник тезисов Второго онкологического форума Юга России,

посвященный 85-летию Ростовского НИОИ. 31.10-1.11.2016. - С. 37.

33. Златник, Е.Ю. Математическая модель для расчета прогноза течения меланомы кожи / Е.Ю. Златник, С.С. Кочуев, А.А. Демидова, И.А. Новикова, Ю.В. Пржедецкий, В.В. Позднякова, О.В. Хохлова, Г.И. Закора, В.Ю. Пржедецкая, Е.М. Непомнящая, Е.П. Лысенко // Известия Вузов. СевероКавказский регион. - 2017. - №3-1. - С. 49-55.

34. Златник, Е.Ю. Прогностическое значение факторов локального иммунитета у больных злокачественными опухолями / Е.Ю. Златник, О.И. Кит, А.Л. Базаев, С.С. Кочуев, А.А. Демидова, Ю.В. Пржедецкий, В.В. Позднякова // Материалы X Съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии. Евразийский онкологический журнал. - 2018. - Т. 6, №1. - С.80.

35. Златник, Е.Ю. Факторы локального клеточного иммунитета при меланоме кожи / Е.Ю. Златник, А.В. Бахтин, С.С. Кочуев, И.А. Новикова, О.Н. Селютина, Е.М. Непомнящая, Ю.В. Пржедецкий, В.В. Позднякова, Н.А. Захарова // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №5. - С.88.

36. Златник, Е.Ю. Характеристика системного и локального иммунитета у больных злокачественными опухолями и ее возможная прогностическая значимость / Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, О.Н. Селютина, Г.И. Закора, С.С. Кочуев, Ю.В. Пржедецкий, А.Л. Базаев, А.О. Гранкина, А.Ю. Максимов // Материалы IX Съезда онкологов России, Уфа, 14-16 июня, 2017. - С. 72.

37. Зуева, Е.В. Клиническое значение иммунофенотипирования серозной аденокарциномы яичников: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Зуева Елена Владимировна. - М., 2010. - 25 с.

38. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2015. - С.11.

39. Кескинов, А.А. Патологические изменения дендритных клеток при раке / А.А. Кескинов, М.Р. Щурин, В.М. Бухман [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2016. - Т.15. - С.25-33.

40. Кит, О.И. Ассоциация мутационного статуса гена ВКЛБ и клинико-морфологических особенностей меланомы кожи / О.И. Кит, Д.И. Водолажский, Е.Ю. Златник, И.Ю. Ефимова, С.С. Кочуев, Ю.В. Пржедецкий // Кубанский научный медицинский вестник. - 2016. - №3. - С.67-71.

41. Кит, О.И. Ассоциация мутационного статуса гена Braf с клинико-морфологическими особенностями больных меланомой кожи // О.И. Кит, Е.Ю. Златник, И.Ю. Ефимова, С.С. Кочуев, Ю.В. Пржедецкий, Д.И. Водолажский // II Петербургский онкологический форум «Белые Ночи - 2016». Сборник тезисов. -М., 2016. - С.291.

42. Кит, О.И. Местный клеточный иммунитет при аденокарциноме и поли пах толстой кишки / О.И. Кит, А.В. Шапошников, Е.Ю. Златник [и др.] // Сибирское Мед. Обозрение. - 2012. - №76 (4). - С. 11-16.

43. Кит, О.И. Молекулярная биология семейных случаев меланомы человека / О.И. Кит, Д.И. Водолажский, Н.Н. Тимошкина [и др.] // Вопросы онкологии. - 2015. - Т.61, №6. - С.889-897.

44. Кит, О.И. Связь клинико-морфологических особенностей и мутационного статуса гена ВКЛБ в качестве прогностического фактора у больных меланомой кожи / О.И. Кит, Д.И. Водолажский, И.Ю. Ефимова, Е.Ю. Златник, С.С. Кочуев // Медицинская генетика. - 2016. - №6. - С.19-24.

45. Кит, О.И. Сравнительная характеристика мутационного статуса гена ВКЛБ в зависимости от клинико-морфологических особенностей меланомы кожи / О.И. Кит, Д.И. Водолажский, Е.Ю. Златник, И.Ю. Ефимова, Я.С. Енин, С.С. Кочуев, К.В. Двадненко // Современные проблемы науки и образования. - 2015. -№5. https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22900

46. Кочуев, С.С. Иммунологическое микроокружение при меланоме кожи / С.С. Кочуев, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, Ю.В. Пржедецкий, В.В. Позднякова, О.В. Хохлова, О.Н. Селютина, Г.И. Закора, Е.С. Бондаренко // Евразийский онкологический журнал. - 2016. - Т.4, №2. - С. 262.

47. Кочуев, С.С. Локальное иммунологическое микроокружение при меланоме кожи / С.С. Кочуев, О.Н. Селютина, А.О. Гранкина Е.С. Бондаренко,

О.Г. Шульгина, Е.И. Золотарева // Материалы XII Международной (XXI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых. - М., 2017. - С.282.

48. Кочуев, С.С. Некоторые факторы иммунологического микроокружения при меланоме кожи / С.С. Кочуев, И.Ю. Ефимова, Ю.В. Пржедецкий, Г.И. Закора, Е.Ю. Златник // Материалы всероссийской молодежной конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». г. Ростов-на-Дону, 02.09.2016 г.;

49. Лихванцева, В.Г. Изучение механизма действия рекомбинантного IL-2 (pIL-2) на развитие метастатического процесса у пациентов с генерализованной формой увеальной меланомы / В.Г. Лихванцева, О.С. Слепова, В.Р. Алиханова // Цитокины и воспаление. - 2001. - Т.1, №2. - С. 77.

50. Любченко, Л.Н. Клинико-генетическая гетерогенность меланомы кожи / Л.Н. Любченко, П.А. Черненко, С.А. Хатырев [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2012. - Т.2, №2. - С. 81-90.

51. Мазнюк, Л.В. Опыт применения лекарственных комбинаций на основе аранозы при лечении диссеминированной меланомы кожи / Л.В. Мазнюк,

A.Г. Бородкина, Е.В. Артамонова [и др.] // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2000. - № 2. - С. 27-30.

52. Мазуренко, Н.Н. Генетические особенности и маркеры меланомы кожи / Н.Н. Мазуренко // Успехи молекулярной онкологии. - 2014. - №2. - С.26-35.

53. Марочко, А.Ю. Особенности клинического течения невогенной меланомы кожи и возникшей de novo / А.Ю. Марочко // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - №2. - С.39-41.

54. Михайлова, И.Н. Вакцинотерапия меланомы дендритными клетками. / И.Н. Михайлова, Н.Н. Петенко, Л.В. Демидов // Биотерапия. - 2007. - Т.6, №3. -С.8-18.

55. Моисеенко, В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи /

B.М. Моисеенко // Практическая онкология. - 2001. - Т.2, №4. - С.58-64.

56. Непомнящая, Е.М. Морфологические аспекты меланом кожи / Е.М.

Непомнящая, Г.К. Максимов, М.А. Гусарева // Морфологические ведомости. -2008. - Т.1, №3-4. - С. 191-193.

57. Непомнящая, Е.М. Прогностическое значение некоторых маркеров в меланоме кожи при различных методах лечения / Е.М. Непомнящая, М.А. Гусарева, С.В. Петров // Вопросы онкологии. - 2008. - Т.54, №6. - С. 744-748.

58. Непомнящих, Т.С. Краткий обзор клинических испытаний средств иммунотерапии онкологических испытаний / Медицинская иммунология // Т.С. Непомнящих, Д.В. Антонец, Р.А. Максютов. - 2017. - Т.19, №2. - С.127-144.

59. Новик, А.В. Применение ипилимумаба у больных диссеминированной меланомой кожи / А.В. Новик, Ю.И. Комаров, С.А. Проценко [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2014 г. - №3. - С.60-63.

60. Омельченко, В.П. Автоматизированные медико-технологические системы клинико-лабораторных исследований. Медицинская информатика: Учебник / В.П. Омельченко, А.А. Демидова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - С.395-427.

61. Палкина, Н.В. Ингибирование матриксных металлопротеиназ 9-го и 13-го типов влияет на выраженность лимфоцитарной инфильтрации и уровни экспрессии микрорнк mir-21 и mir-let-7b в клетках меланомы in vivo / Н.В. Палкина, Ю.И. Швецова, А.К. Кириченко // Архив патологии. - 2015. - Т.77, №1. - С. 41-47.

62. Пат. 2630607 Российская Федерация, МПК G01N. Способ определения субпопуляционного состава клеток кожи и получения цитоиммунограммы кожи / Гольцов С.В., Костоломова Е.Г., Суховей Ю.Г., Паульс В.Ю.; заявитель и патентообладатель Гольцов С.В. (RU). - № 2016121997; заявл. 02.06.2016; опубл. 11.09.2017, Бюл. №26.

63. Пат. 2585122 Российская Федерация, МПК G01N. Способ прогнозирования метастазов в печени при раке прямой кишки / Кит О.И., Франциянц Е.М., Комарова Е.Ф., Никипелова Е.А., Аверкин М.А.; заявитель и патентообладатель РНИОИ (RU). - № 2014148836; заявл. 03.12.2014; опубл. 27.05.2016, Бюл. №15 - 8 с.

64. Пат. 2643761 Российская Федерация, МПК G01N 33/53. Способ

расчета прогноза раннего прогрессирования меланомы кожи / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, С.С. Кочуев, А.А. Демидова, И.А. Новикова, Г.И. Закора, Ю.В. Пржедецкий, В.В. Позднякова; заявитель и патентообладатель Ростовский научно-исследовательский онкологический институт (RU). - № 2017128636; заявл. 10.08.2017; опубл. 05.02.2018. Бюл. №4.

65. Переводчикова, Н.И. Клиническая химиотерапия опухолевых заболеваний. - М., 1976. - 178 с.

66. Петенко, Н.Н. Иммуноонкология - новые возможности иммунотерапии меланомы кожи / Н.Н. Петенко, Г.Ю. Харкевич, И.В. Самойленко // Эффективная фармакотерапия. - 2016. - №39. - С.8-15.

67. Петров, С.А. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Г. Райхлин - 4-е изд., перераб. и доп. -Казань, 2012. - 624 с.

68. Пожарисский, К.М. Патоморфологическая характеристика и особенности меланомы кожи. Прогностические факторы / К.М. Пожарисский, А.Г. Кудайбергенова, Е.Е. Леенман // Практическая онкология. - 2001. - Т.2, №4. - С. 23-29.

69. Пржедецкий, Ю.В. Иммунологическое микроокружение базально-клеточного рака кожи // Ю.В. Пржедецкий, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 3. https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=19785

70. Пржедецкий, Ю.В. Сравнительная характеристика соматический мутаций в гене braf у больных меланомы кожи Юга России / Ю.В. Пржедецкий, Д.И. Водолажский, Е.Ю. Златник, Я.С. Енин, С.С. Кочуев, К.В. Двадненко // Злокачественные опухоли. - 2015. - №4-2(16). - С.262-263.

71. Проценко, С.А. Современные возможности персонализированной терапии метастатической меланомы кожи / С.А. Проценко, А.В. Новик, З.Ю. Ахаева [и др.] // Современная онкология. - 2014. - №3. - С. 57-64.

72. Румянцев, А.А. Эффективность ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в лечении солидных опухолей / А.А. Румянцев, С.А. Тюляндин

// Практическая онкология. - 2016. - Т.17, №2. - С.74-89.

73. Самойленко, И.В. Пембролизумаб в лечении метастатической меланомы / И.В. Самойленко, Л.В. Демидов // Медицинский совет. - 2017. - №6. -С.8-23.

74. Селькова, М.С. Особенности содержания Т-регуляторных лимфоцитов и МК-клеток у пациентов с хроническим гепатитом С / М.С. Селькова, А.В. Селютин, С.А. Сельков // Инфекции и иммунитет. - 2012. - Т. 2, №4. - С. 715-722.

75. Солодянкина, Т.Н. Дерматоскопия как метод диагностики меланомы кожи / Т.Н. Солодянкина, В.И. Апанасевич, Л.И. Гурина // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - №5. - С. 63-66.

76. Титов, К.С. Интраперитонеальная биотерапия у больных с асцитными формами диссеминированного рака яичников / К.С. Титов, А.Н. Грицай, Л.В. Демидов [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012. - №3-4. -С.169-172.

77. Фильчаков, Ф.В. Локальный иммунный ответ у больных меланомой кожи: связь с эффективностью интерферонотерапии / Ф.В. Фильчаков, А.Н. Грабовой, А.Д. Лён // Опухоли кожи, мягких тканей, костей. - 2014. - №4 (16). -С. 12-16.

78. Франциянц, Е.М. Система факторов неоангиогенеза и пролиферации в ткани меланомы кожи, ее перифокальной зоны и по линии резекции / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, В.В. Позднякова [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2013. - №7. - С.423-427.

79. Франциянц, Е.М. Тканевая система активации плазминогена при меланоме кожи / Е.М. Франциянц, Е.Ф. Комарова, В.В. Позднякова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №2. - С. 407.

80. Чиссов, В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2008 г. / под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М., 2009. - 192 с.

81. Шубина, И.Ж. Современные представления о противоопухолевом иммунитете / И.Ж. Шубина, А.В. Сергеев, Л.Т. Мамедова [и др.] // Российский

биотерапевтический журнал. - 2015. - №3. - С.19-28.

82. Ярилин, А.А. Кожа и иммунная система / А.А. Ярилин // Косметика и медицина. - 2001. - № 2. - С. 5-13.

83. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. - М.: Медицина, 1999. - 456 с.

84. Adams, S. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancers from two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199 / S. Adams, R.J. Gray, S. Demaria et al. // J Clin Oncol. -2014. - Vol. 32. - P. 2959-2966.

85. Aguilar, A. Skin associated lympphoid tisues (SALT). Its normal and pathological function / А. Aguilar // An R Acad Nac Med. - 2006. - Vol. 123(2). - P. 367-377.

86. Aitken J.F., Bailey-Wilson J., Green A.C., et al. Segregation analysis of cutaneous melanoma in Queensland // Genet Epidemiol. - 1998. - Vol. 15 (4). - P. 391-401.

87. Akinleye, A. MEK and the inhibitors: from bench to bedside / A. Akinleye, M. Furqan, N. Mukhi et al. // J Hematol Oncol. - 2013. - Vol. 6. - P. 27.

88. Akslen, L.A. BRAF and NRAS mutations are frequent in nodular melanoma but are not associated with tumor cell proliferation or patient survival / L.A. Akslen, S. Angelini, O. Straume et al. // J Invest Dermatol. - 2005. - Vol. 125. - P. 312-317.

89. Allegra, M. A new KIT mutation (N505I) in acral melanoma confers constitutive signaling, favors tumorigenic properties, and is sensitive to imatinib / M. Allegra, D. Giacchero, C. Segalen et al. // J Invest Dermatol. - 2014. - Vol. 134(5). -P.1473-6.

90. Balch, C.M. A multifactorial analysis of melanoma: prognostic histopathological features comparing Clark's and Breslow's staging methods / C.M. Balch, T.M. Murad, S.J. Soong et al. // Ann Surg. - 1978. - Vol. 188. - P. 732-742.

91. Balch, C.M. An evidence-based staging system for cutaneous melanoma / C.M. Balch, S.J. Soong, M.B. Atkins et al. // CA Cancer J Clin. - 2004. - Vol. 54(3). -

P. 131-149.

92. Bello, D.M. Melanoma mutagenesis and aberrant cell signaling / D.M. Bello, C.E. Ariyan, R.D. Carvajal // Cancer Control. - 2013. - Vol. 20(4). - P. 261-281;

93. Bertolotto, C. Melanoma: from melanocyte to genetic alterations and clinical options / C. Bertolotto // Scientifica, 2013. - ID 635203.

94. Boiko, A.D. Human melanoma initiating cells express neural crest nerve growth factor receptor CD271 / A.D. Boiko, O.V. Razorenova, M. van de Rijn et al. // Nature. - 2010. - Vol. 466. - P. 133-137.

95. Boldrick, J.C. Evaluation of digital dermoscopy in a pigmented lesion clinic: Clinician versus computer assessment of malignancy risk / J.C. Boldrick, C.J. Layton, J.J. Nguyen et al. // Am. Acad. Dermatol. - 2007. - Vol. 56, Issue 3. - P. 417-421.

96. Boon, T. Human T cell responses against melanoma // T. Boon, P.G. Coulie, B.J. Van den Eynde // Annu Rev Immunol. - 2006. - Vol. 24. - P.175-208.

97. Bos, J.L. Ras oncogenes in human cancer: A review / J.L. Bos // Cancer Res. - 1989. - Vol. 49. - P. 4682-4689.

98. Braam, K.I. Malignant melanoma as second malignant neoplasm in long-term childhood cancer survivors: a systematic review / K.I. Braam, A. Overbeek, G.JL. Kaspers et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2012. - Vol. 58. - P. 665-674.

99. Burnet, M. Cancer: a biological approach. III. Viruses associated with neoplastic conditions. IV. Practical applications / M. Burnet // Br Med J. - 1957. -№1(5023). - P.841-7.

100. Caballero, O.L. Cancer/testis (CT) antigens: potential targets for immunotherapy / O.L. Caballero, Y.T. Chen // Cancer Sci. - 2009. - Vol. 100. - P.2014-21.

101. Carrega, P. Susceptibility of human melanoma cells tom autologous natural killer (NK) cell killing: HLA-related effector mechanisms and role of unlicensed NK cells / P. Carrega, G. Pezzino, P. Queirolo // PLoS One. - 2009. - P. 4e8132.

102. Carvajal, R.D. Mucosal melanoma: a clinically and biologically unique disease entity / R.D. Carvajal et al. // J. Natl.Compr.Canc Netw. - 2012. - №10. -P.345-356.

103. Chakraborty. R. Molecular targeted therapies in metastatic melanoma / R.

Chakraborty, C.N. Wieland, N.I. Comfere // Pharmgenomics Pers Med. - 2013. - Vol. 6. - P. 49-56.

104. Chang, L. Mammalian MAP kinase signalling cascades / L. Chang, M. Karin // Nature. - 2001. -Vol. 410. - P. 37-40.

105. Chapman, P.B. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation / P.B. Chapman, A. Hauschild, C. Robert et al. // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 364(26). - P. 2507-16.

106. Charbel, C. NRAS mutation is the sole recurrent somatic mutation in large congenital melanocytic nevi / C. Charbel, R.H. Fontaine, G.G. Malouf et al. // J Invest Dermatol. - 2014. - Vol. 134. - P. 1067-1074.

107. Cohen, M.N. Prognostic factors in patients undergoing lymphadenectomy for malignant melanoma / M.N. Cohen, A.S. Ketchan, E.Z. Felix et al. // Ann. Surg. -1977. - Vol.86. - P.635-642.

108. Cornett, W.R. American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0020. Randomized multicenter trial of hyperthermic isolated limb perfusion with Melphalan alone compared with melphalan plus tumor necrosis factor: American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0020 / W.R. Cornett, L.M. McCall, R.P. Petersen et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 4196-4201.

109. COSMIC registry: Catalogue Of Somatic Mutations in Cancer (COSMIC). www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic.

110. Curiel, T.J. Specific recruitment of regulatory T-cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival / T.J. Curiel, G. Coukos, L. Zou [et al.] // Nat.Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 942-949. DOI: 10.1038/nm1093.

111. Curotto de Lafaille, M. A. Natural and adaptive FoxP3+ regulatory T cells: More of the same or a division of labor? / M.A. Curotto de Lafaille, J.J. Lafaille // Immunity. - 2009. - Vol. 30. - P. 626-635.

112. Curtin, J.A. Distinct sets of genetic alterations in melanoma / J.A. Curtin, J. Fridlyand, T. Kageshita et al. // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2135-2147.

113. Dadras, S.S. Molecular diagnostics in melanoma: current status and perspectives / S.S. Dadras // Arch Pathol Lab Med. - 2011. - Vol. 135(7). - P. 860-9.

114. Dai, B. Analysis of KIT expression and gene mutation in human acral melanoma: with a comparison between primary tumors and corresponding metastases/recurrences / B. Dai, X. Cai, Y.Y. Kong et al. // Hum Pathol. - 2013. - Vol. 44(8). - P. 1472-8.

115. Das Gupta, T.K. Results of treatment of 269 patients with primary cutaneous melanoma. A ve-year prospective study / T.K. Das Gupta // Ann. Surg. -1977. - Vol.186. - P.201-209.

116. Davies, H. Mutations of the BRAF gene in human cancer / H. Davies, G.R. Bignell, C. Cox et al. // Nature. - 2002. - Vol. 417. - P. 949-954.

117. Davies, M.A. A novel AKT3 mutation in melanoma tumours and cell lines / M.A. Davies, K. Stemke-Hale, C. Tellez et al. // Br J Cancer. - 2008. - Vol. 99(8). -P. 1265-8.

118. Davies, M.A. Analysis of the genome to personalize therapy for melanoma / M.A. Davies, Y. Samuels // Oncogene. - 2010. - Vol. 29. -P. 5545-5555.

119. Devitt, B. Clinical outcome and pathological features associated with NRAS mutation in cutaneous melanoma / B. Devitt, W. Liu, R. Salemi et al. // Pigment Cell Melanoma Res. - 2011. - Vol. 24. - P. 666-672.

120. Duesberg, P.The chromosomal basis of cancer /P. Duesberg P., R. Li, A. Fabarius et al. //Cell. Oncol. - 2005. - Vol. 27 (5-6). - P. 293-31.

121. Dummer, R. ESMO Guidelines Working Group. Cutaneous malignant melanoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up / R. Dummer, A. Hauschild, G. Pentheroudakis // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20, Suppl. 4. - P. 129-131.

122. Dunn, G.P. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape / G.P. Dunn, A.T. Bruce, H. Ikeda et al. // Nat Immunol. - 2002. - №3. - P.991-8.

123. Edlundh-Rose, E. NRAS and BRAF mutations in melanoma tumours in relation to clinical characteristics: A study based on mutation screening by pyrosequencing / E. Edlundh-Rose, S. Egyhazi, K. Omholt et al. // Melanoma Res. -2006. - Vol. 16. - P.471-478.

124. Ehrlich, P. Ueber den jetzigen Stand der Karzinomforschung / P. Ehrlich //

Ned Tijdschr Geneeskd. - 1909. - №5. - P. 273-90.

125. Elder, D.E. Neoplastic progression and prognosis in melanoma / D.E. Elder, P. Van Belle, R. Elenitsas et al. // Semin. Cutan. Med. Surg. - 1996.- Vol. 15. -P. 336-348.

126. Ellerhost, J.A. Clinical correlates of NRAS and BRAF mutations in primary human melanoma / J.A. Ellerhost, V.R. Greene, S. Ekmekcioglu et al. // Clin. Cancer Res. - 2011; 17: 229-35.

127. Elwood, J.M. Melanoma and sun exposure: an overview of published studies / J.M. Elwood, J. Jopson // Int J Cancer. - 1997. - Vol. 73. - P.198-203.

128. Fazekas, St. Flow cytometric detection of human regulatory T-cells / St.Fazekas, B. Groth, E. Zhu et al. // Methods Mol. Biol. - 2011. -Vol. 114, №9. -P.1209-1217.

129. Fitzpatrick, T. The validity and practicality of sun-reactive skin types I through VI / T. Fitzpatrick // Arch. Derm. - 1988. -Vol. 124. - P. 869-871.

130. Flaherty, K.T. From genes to drugs: targeted strategies for melanoma / K.T. Flaherty, F.S. Hodi, D.E. Fisher // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - Vol. 12. - P.349-361.

131. Flaherty, K.T. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma / K.T. Flaherty, I. Puzanov, K.B. Kim et al. // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 363(9). - P.809-19.

132. Gangadhar, T.C. Abeloffs Clinical Oncology, Fifth Edition / T.C. Gangadhar, L.A. Fecher, C.J. Miller et al. // London, 2014. - 2224 p.

133. Garbe, C. Melanoma / C. Garbe, J. Bauer // Dermatology. - 2012. - P. 1885-1914.

134. Giles, N. Multiple melanoma susceptibility factors function in an ultraviolet radiation response pathway in skin / N. Giles, S. Pavey, A. Pinder et al. // Br. J. Dermatol. - 2012. - Vol. 166. - P.362-371.

135. Grana, C. Colour Clusters for Computer Diagnosis of Melanocytic Lesions / C. Grana // J. Am. Acad. Dermatol. - 2007. - Vol. 56, Issue 3. - P. 508-513.

136. Grande Sarpa, H. Prognostic significance of extent of ulceration in primary cutaneus melanoma / H. Grande Sarpa, K. Reinke, L. Shaikh et al. // Am. J. Surg.

Pathol. - 2006. -Vol. 30. - P. 1396-1400.

137. Griinhagen, D.J., de Wilt J.H., van Geel A.N. Isolated limb perfusion for melanoma patients: a review of its indications and the role of tumour necrosis factor-alpha / D.J. Griinhagen, J.H.de Wilt, A.N. van Geel et al. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2006.

- Vol. 32. - P. 371-380.

138. Haass, N.K. Normal human melanocyte homeostasis as a paradigm for understanding melanoma / N.K. Haass, M. Herlyn // Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings. - 2005. - Vol. 10, №. 2. - P. 153.

139. Hadrup, S.R. Effector CD4 and CD8 T Cells and Their Role in the Tumor Microenvironment / S.R. Hadrup, D. Marco, P. Straten // Cancer Microenviron. - 2013.

- Vol. 6(2). - P. 123-133.

140. Handley, W.S. The pathology of melanotic growths in relation to their operative treatment / W.S. Handley // Lecture I. Lancet. - 1907. - Vol. 1. - P.927;

141. Hardwick, J.M. Multiple Functions of BCL-2 Family Proteins / J.M. Hardwick, L. Soane // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2013. - Vol.5. - P. 1-22.

142. Hauschild, A. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, openlabel, phase 3 randomised controlled trial / A. Hauschild, J.J. Grob, L.V. Demidov et al. // Lancet. - 2012. - Vol. 380(9839). - P.358-65.

143. Hmonen, S. Prognosis of primary melanoma / S. Hmonen // Scand. J. Surg.

- 2002. - Vol. 91. - P. 166-171.

144. Hodi, F. S. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma / F.S. Hodi, S.J. O'Day, D.F. McDermott // N Engl J Med. - 2010. -Vol.363, I.8. - P.711-723.

145. Hosler, G.A. Lentigines, nevi and melanomas / G.A. Hosler, W. Patterson // Weedon's skin pathology. - 2016. - Vol. 32. - P. 837-901. e38.

146. Indsto, J.O. Low prevalence of RAS-RAF-activating mutations in Spitz melanocytic nevi compared with other melanocytic lesions / J.O. Indsto, S. Kumar, L. Wang et al. // J Cutan Pathol. - 2007. - Vol. 34. - P. 448-455.

147. Inge, H.G. Different Subsets of Tumor-Infiltrating Lymphocytes Correlate with Macrophage Influx and onosomy 3 in Uveal Melanoma / H.G. Inge, T.H.

Bronkhors, V. Khanh // Anatomy and Pathology/Oncology. - 2012. - Vol. 53. -P.5370-5378.

148. Janeway, Ch. Immunobiology 5E: The immune system in health and disease / Ch. Janeway // Garland Publising. - 2001. - P. 307-9.

149. Jang, H.I. A decrease in the expression of CD63 tetraspanin protein elevates invasive potential of human melanoma cells / H.I. Jang, H. Lee // Exp.Mol.Med. - 2003. - Vol. 35. - P. 317-323.

150. Janku, F. KIT receptor is expressed in more than 50 % of early-stage malignant melanoma: a retrospective study of 261 patients / F. Janku, J. Novotny, I. Julis et al. // Melanoma Res. - 2005. - Vol.15 (4). - P. 251-6.

151. Jung, J. E. BRAF mutations in cutaneous melanoma: no correlation with histological prognostic factors or overall survival / J.E. Jung, T.M. Falk, M. Bresch et al. // Brazilian Journal of Pathology and Laboratory Medicine. - 2010. - Vol. 46. - P. 487-493.

152. Kannengiesser, C. Gene expression signature associated with BRAF mutations in human primary cutaneous melanomas / C. Kannengiesser, A. Spatz, S. Michiels et al. // Mol Oncol. - 2008. - Vol. 1. - P. 425-430.

153. Karre, K. Natural killer cell recognition of missing self / K. Karre // Nat Immunol. - 2008. - Vol. 9. - P. 477-480.

154. Kenady, D.E. Excision of underlying fascia with a primary malignant melanoma: effect on recurrence and survival rates / D.E. Kenady, B.W. Brown, C.M. McBride // Surgery. - 1982. - Vol. 92. - P. 615-618.

155. Kim, J. BRAF, NRAS and KIT sequencing analysis of spindle cell melanoma / J. Kim, A.J. Lazar, M. Davies et al. // J Cutan Pathol. - 2012. - Vol. 39. -P. 821-825.

156. Kirkwood, J.M. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial / J.M. Kirkwood, G.V. Long, U. Trefzer et al. // Lancet Oncol. -2012. - Vol. 13(11). - P. 1087-95.

157. Klein, G. Tumor antigens / G. Klein // Annu rev microbiol. - 1966. - Vol. 20. - P. 223-52.

158. Koh, H.K. Lentigo maligna melanoma has no better prognosis than other types of melanoma / H.K. Koh, E. Michalik, A.J. Sober et al. // J Clin Oncol. - 1984. -Vol. 2. - P. 994-1001.

159. Kopf, A.W. Familial malignant melanoma / A.W. Kopf., L.J. Hellman, G.S. Rogers // JAMA. - 1986. - Vol. 256(14). - P.1915-9.

160. Kroon, B.B. Isolated limb perfusion for melanoma / B.B. Kroon, E.M. Noorda, B.C. Vrouenraets et al. // Surg. Oncol. Clin. N. Am. - 2008. - Vol. 17. -P.785-794.

161. Lee, J-H. Frequencies of BRAF and NRAS mutations are different in histological types and sites of origin of cutaneous melanoma: A meta-analysis / J.H. Lee, J.W. Choi, Y.S. Kim // Br J Dermatol. - 2011. - Vol.164. - P. 776-784.

162. Lejeune, F.J. Hyperthermic Isotation-perfusion with melfalan / F.J. Lejeune // B. Tumori. - 1977. - Vol. 63 (3). - P. 289.

163. Lin, S.W. Prospective study of ultraviolet radiation exposure and risk of cancer in the United States / S.W. Lin, D.C. Wheeler, Y.Park et al. // Int J Cancer. -2012. - Vol. 131. - P. E1015-E1023.

164. Liu, W. Distinct clinical and pathological features are associated with the BRAF (T1799A(V600E)) mutation in primary melanoma / W. Liu, J.W. Kelly, M. Trivett et al. // J Invest Dermatol. - 2007. - Vol. 127. - P.900-905.

165. Lo, J.A. The melanoma revolution: From UV carcinogenesis to a new era in therapeutics / J.A. Lo, D.E. Fisher // Science. - 2014. - Vol. 346. - P. 945-949.

166. Long, G.V. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic melanoma / G.V. Long, A.M. Menzies, A.M. Nagrial et al. // J Clin Oncol. - 2011. - Vol. 29. - P. 1239-1246.

167. Luce, J.K. Chemotherapy of malignant melanoma / J.K. Luce et al. // Sem. Oncol. - 1975. - Vol. 22. - P. 179.

168. Luce, J.K. High-dose CN-therapy for Cancer / J.K. Luce, C.D. Bruckner // Sem. Oncol. - 1972. - Vol. 29. - P. 357.

169. Mackensen, A. Evidence for in situ amplification of cytolytic T-lymphocytes with antitumor activity in a human regressing melanoma / A. Mackensen,

I. Ferradini, I.G. Carcelain et al. // Cancer Res. - 1993. - Vol. 53. - P. 3569-3573.

170. MacKie, R.M. Incidence and thickness of primary tumours and survival of patients with cutaneous malignant melanoma in relation to socioeconomic status / R.M. MacKie, D.J. Hole // BMJ. - 1996. - Vol. 312. - P. 1125-1128.

171. Maddoni, N. Prognostic significance of melanoma differentiation and trans differentiation / N. Maddoni, V. Setaluri // Cancers (Basel). - 2010. - Vol. 2. - P. 989999.

172. Maeurer, M.J. Cytolytic T2cell clones define HLA2A2 restricted human cutaneous melanoma peptide epitopes2 correlation with T2cell receptor usage / M.J. Maeurer, S. Hurd, D. Martin et al. // Cancer (Philad.). - 1995. - Vol. 2. - P. 162.

173. Mantovani, A. Cancer-related inflammation / A. Mantovani, P. Allavena, A. Sica et al. // Nature. - 2008. -Vol. 454. - P. 436-444.

174. Matsuzaki, J. Direct tumor recognition by a human CD4+ T-cell subset potently mediates tumor growth inhibition and orchestrates anti-tumor immune responses / J. Matsuzaki, T. Tsuji, F. Immanuel et al. // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 14896.

175. Melero, I. Immunostimulatory monoclonal antibodies for cancer therapy / I. Melero, S. Hervas-Stubbs, M. Glennie et al. // Nat Rev Cancer. - 2007. - Vol. 7. -P.95-106.

176. Menzies, A. Distinguishing clinicopathologic features of patients with V600E and V600K BRAF-Mutant Metastatic Melanoma / A. Menzies, E. Haydu, L. Visintin et al. // J. Clin. CancerRes. -2012. - Vol. 18. - P. 3242-3249.

177. Mizukami, Y. CCL17 and CCL22 chemokines within tumor microenvironment are related to accumulation of FoxP3+ regulatory T-cells in gastric cancer / Y. Mizukami, K. Kono, Y. Kavaguchi et al. // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 122. - P. 2286-2293.

178. Mobley, A.K. Driving transcriptional regulators in melanoma metastasis / A.K. Mobley, R.R. Braeuer, T. Kamiya et al. // Cancer Metastasis Rev. - 2012. - Vol. 31(3-4). - P. 621-32.

179. Mocellin, S. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis / S. Mocellin, S. Pasquali, C.R. Rossi

et al. // Natl. Cancer Inst. - 2010. - Vol. 102, №7. - P. 493-501.

180. Moreno, B.H. Anti-PD-1 therapy in melanoma / B.H. Moreno, G. Parisi, L.Robert et.al. // Seminars in oncology. - 2015. - Vol.42. - P.466-473.

181. Morton, D.L. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma / D.L. Morton et al. // Arch Surg. - 1992. - Vol. 127. - P. 392399.

182. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results. http://www.seer.cancer.gov/statfacts/ (accessed June 30, 2013).

183. National Comprehensive Cancer Care Network: Clinical practice guidelines in oncology - v.1. 2010, 10/19/09: melanoma. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/melanoma.pdf. Jenkintown, PA: ©National Comprehensive Care Network, Inc; 2009.

184. NCCN Clinical practice guidelines in oncology TM Melanoma // National Comprehensive Cancer Network. - 2013. - №2.

185. Neagu, M. Immune Parameters in The Prognosis and Therapy Monitoring of Cutaneous Melanoma Patients: Experience, Role, and Limitations // M. Neagu, C. Constantin, S. Zurac // Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International.

- 2013. - Article ID 107940, 13 p.

186. Nevala, W.K. Evidence of systemic T^ driven chronic inflammation in patients with metastatic melanoma / W.K. Nevala, C.M. Vachon, A.A. Leontovich et al. // Clin Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - P. 1931-1939.

187. Nevin, J.A. Signal detection theory and operant behavior / J.A. Nevin // J Exp Anal Behav. - 1969. - Vol.12(3). - P.475-480;

188. Norris, W. Eight Cases of Melanosis With Pathological and Therapeutical Remarks on That Disease / W. Norris // London: Longman, Brown, Jreen, Roberts. - 1857.

189. Oble, D.A. Focus on TILs: prognostic significance of tumor infiltrating lymphocytes in human melanoma / D.A. Oble, R. Loewe, P. Yu et al. // Cancer Immun.

- 2009. - Vol. 9. - P. 3-23.

190. Okun, M.R. Malignant melanoma arising from an intradermal nevus / M.R. Okun, L. Bauman // Arch Dermatol. - 1965. - Vol. 92. - P. 69-72.

191. Olsen, G. The malignant melanoma of the skin. New theories based on a study of 500 cases / G. Olsen // Acta Chir Scand Suppl. - 1966. - Vol. 365. - P. 1-222.

192. Omholt, K. NRAS and BRAF mutations arise early during melanoma pathogenesis and are preserved throughout tumor progression / K. Omholt, A. Platz, L. Kanter et al. // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 6483-6488.

193. Pages, F. Immune infiltration in human tumors: a prognostic factor that should not be ignored / F. Pages, J. Galon, M.C. Dieu-Nosjean et al. // Oncogene. -2010. - Vol.29. - P. 1093-1102.

194. Palmer, A. Dermoscopic Appearance of Juvenile Xanthogranuloma // A. Palmer, J. Bowling // Dermatology. - 2007. - Vol. 215 (3). - P. 256-259.

195. Papp, T. Mutational analysis of the N-ras, p53, p16INK4a, CDK4, and MC1R genes in human congenital melanocytic naevi / T. Papp, H. Pemsel, R. Zimmermann et al. // J Med Genet. - 1999. - Vol. 36. - P. 610-614.

196. Parmiani, G. Immunotherapy of melanoma / G. Parmiani, C. Castelli, L. Rivoltini et al. // Semin. Cancer Biol. -2003. -Vol. 13. - P. 391-400.

197. Penn I. The effect of immunosuppression on pre-existing cancers / I. Penn // Transplantation. - 1993. - Vol. 55. - P.742-747.

198. Postow, M. A. Targeting immune checkpoints: Releasing the restraints on anti-tumor immunity for patients with melanoma / M.A. Postow, J. Harding, J. D. Wolchok // Cancer J. - 2012.- Vol.18, I.2. - P.153-159;

199. Purcell, W.T. Evolving therapies: Farnesyltransferase inhibitors / W.T. Purcell, R.C. Donehower // Curr Oncol Rep. - 2002. - Vol. 4. - P. 29-36.

200. Raimondi, S. MC1R variants, melanoma and red hair color phenotype: a meta-analysis / S. Raimondi, F. Sera, S. Gandini et al. // Int J Cancer. - 2008. - Vol. 122. - P. 2753-2760.

201. Raisova, M. Melanoma Cells to CD95/Fas-Mediated Apoptosis / M. Raisova, A.M. Hossini, J. Eberle [et al.] // The Journal of Investigative Dermatology. -2001. - Vol. 117, №2. - P. 333-340.

202. Rajkumar, S. Molecular characterization of cutaneous melanoma: creating a framework for targeted and immune therapies // S. Rajkumar, I.R. Watson // British J.

Cancer. - 2016. - Vol. 115, №2. - P. 145-155.

203. Renard, N. Characterization of the nuclear deoxyribonucleic acid content and nuclear morphometry in 71 primary cutaneous melanomas / N. Renard, D. Goldschmidt, C. Decaestecker et al. // Dermatology. - 1997. - Vol.194. - P.318-324.

204. Rosenberg S.A. Cell transfer immunotherapy for metastatic solid cancer--what clinicians need to know // Nat Rev Clin Oncol. - 2011. - Vol. 8, No. 10. - P. 577205. Rosenberg, S.A. Durability of complete responses in patients with

metastatic cancer treated with high-dose interleukin-2: identification of the antigens mediating response / S.A. Rosenberg, J.C. Yang, D. E. White et al. // Ann Surg. - 1998.

- 228(3). - P. 307-19.

206. Rosenberg, S.A. Interleulin-2 and the development of immunotherapy for the treatment of patients with cancer / S. Rosenberg // Cancer J Sci Am. - 2000. - S2-S7.

207. Rosenberg, S.A. Observation on the systemic administration of autologous lymphokine activated killer cells and recombinant interleukin2 in patients with metastatic cancer / S.A. Rosenberg, M.J. Lotre, L.M. Muun // N. Engl. J. Med. - 1985.

- Vol. 313. - P. 1485-1492.

208. Rosenberg, S.A. Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 alone or in conjunction with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer / S.A. Rosenberg, M.T. Lotze, J.C. Yang et al. // J Natl Cancer Inst. - 1993. - Vol. 85, No. 8. - P. 622-32.

209. Rubegni, P. Melanocytic skin lesions and pregnancy: digital dermoscopy analysis / P. Rubegni, P. Sbano, M. Burroni et al. // Skin Res. Technol. - 2007. - Vol. 13 (2). - P.143-147.

210. Safaee, G.A. The prognostic value of BRAF mutation in colorectal cancer and melanoma: A systematic review and meta-analysis / G.A. Safaee, S.M. Jafarnejad, L. Tan et al. // PLoS ONE. - 2012. - Vol.7. - P.e47054.

211. Sakaguchi, S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses / S. Sakaguchi // Annu. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 22. - P. 531-562.

212. Saroufim, M. BRAF analysis on a spectrum of melanocytic neoplasms: An epidemiological study across differing UV regions / M. Saroufim, R. Habib, S. Karram et al. // Am J Dermatopathol. - 2014. - Vol.36. - P. 68-73.

213. Schuler, G. The use of dendritic cells in cancer immunotherapy / G. Schuler, B. Schuler-Thurner, R. Steinman // Curr. Opin. Immunol. - 2003. - Vol. 15(2).

- P. 138-47.

214. Shinozaki, M. Incidence of BRAF oncogene mutation and clinical relevance for primary cutaneous melanomas / M. Shinozaki, A. Fujimoto, D.L. Morton et al. // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 1753-1757.

215. Sin, S.W. Prospective study of ultraviolet radiation exposure and risk of cancer in the United States / S.W. Sin, D.C. Wheeler, Y. Park et al. // Int J Cancer. -2012. - Vol. 131. - P. E1015-E1023.

216. Soufir, N. A French CDK4-positive melanoma family with a co-inherited EDNRB mutation / N. Soufir, L. Ollivaud, G. Bertrand et al. // J Dermatol Sci. - 2007.

- Vol. 46. - P. 61-64.

217. Stahl, J.M. Deregulated Akt3 activity promotes development of malignant melanoma / J.M. Stahl, A. Sharma, M. Cheung et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64(19). - P. 7002-10.

218. Stahl, J.M. Loss of PTEN promotes tumor development in malignant melanoma / J.M. Stahl, M. Cheung, A. Sharma et al. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63(11). - P. 2881-90.

219. Taams, L.S. Regulatory T cells in human disease and their potential for therapeutic manipulation / L.S. Taams, D.B. Palmer., A.N. Akbar et al. // Immunology.

- 2006. - Vol. 118. - P. 1-9.

220. Talve, L.A. P90 exceed in grate as a prognostic factor in primary malignant melanoma of the skin. ADNA image cytometric study / L.A. Talve, Y.U. Collan, T.O. Ekfors et al. // Ann. Quant. Cytol. Histol. - 1997. - Vol.19. - P. 393-403.

221. Terabe, M. NKT cell-mediated repression of tumor immunosurveillance by IL-13 and the IL-4RSTAT6 pathway / M. Terabe, S. Matsui, N. Noben-Trauth et al. // Nat. Immunol. - 2000. - Vol. 1. - P. 515-520.

222. Thomas, J.M. Excision margins in high-risk malignant melanoma / J.M. Thomas, J. Newton-Bishop, R. A'Hern et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol.350. -P.757-766.

223. Trinchieri, G. Biology of natural killer cells / G. Trinchieri // Adv Immunol.- 1989. - Vol. 47. - P. 225-274.

224. Trunzer, K. Pharmacodynamic effects and mechanisms of resistance to vemurafenib in patients with metastatic melanoma / K. Trunzer, A.C. Pavlick, L. Schuchter et al. // J Clin Oncol.- 2013. - Vol. 31(14). - P. 1767-74.

225. Tsao, H. Melanoma: from mutations to medicine / H. Tsao, L. Chin, L.A. Garraway et al. // Genes Dev. - 2012. - Vol. 26. - P.1131-1155.

226. Tsao, H. PTEN expression in normal skin, acquired melanocytic nevi, and cutaneous melanoma / H. Tsao, M.C. Mihm Jr., C. Sheehan // J Am Acad Dermatol. -2003. - Vol. 49(5). - P. 865-72.

227. Van Allen, E.M. Dermatologic Cooperative Oncology Group of Germany (DeCOG). The genetic landscape of clinical resistance to RAF inhibition in metastatic melanoma / E.M. Van Allen., N. Wagle, A. Sucker et al. // Cancer Discov. - 2014. -Vol. 4(1). - P. 94-109.

228. Voskoboynik, M. Combination therapies for the treatment of advanced melanoma: a review of current evidence / M. Voskoboynik, H.T. Arkenau // Biochem Res Int. - 2014:307059.

229. Wang, S.Q. Detection of melanomas in patients followed up with total cutaneous examinations, total cutaneous photography, and dermoscopy / S.Q. Wang, A.W. Kopf, K. Koenig et al. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2004. - Vol. 50 (1). - P. 1520.

230. Wellbrock, C. The RAF proteins take centre stage / C. Wellbrock, M. Karasarides, R. Marais // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2004. - Vol. 5. - P. 875-885.

231. Whiteman, D.C. Melanocytic nevi, solar keratoses, and divergent pathways to cutaneous melanoma / D.C. Whiteman, P. Watt, D.M. Purdie // J Natl Cancer Inst. -2003. - Vol. 95. - P. 806-812.

232. Wieczorek, A., Uharek L. Genetically modified T cells for the treatment of

malignant disease / A. Wieczorek, L. Uharek // Transfusion medicine and hemotherapy: offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft fur Transfusionsmedizin und Immunhamatologie. - 2013. - Vol. 40(6). - P.388-402.

233. Willmore-Payne, C. BRAF and c-kit gene copy number in mutation positive malignant melanoma / C. Willmore-Payne, J.A. Holden, S. Hirschowitz et al. // Hum Pathol. - 2006. - Vol. 37(5). - P. 520-7.

234. Wu, H. PTEN signaling pathways in melanoma / H. Wu, V. Goel, F.G. Haluska // Oncogene. - 2003. - Vol. 22(20). - P. 3113-22.

235. Yang, G. Loss of xerodermapigmentosum C (Xpc) enhances melanoma photocarcinogenesis in Ink4a-Arf-deficient mice / G. Yang, D. Curley, M.W. Bosenberg et al. // Cancer Res. - 2007. - Vol.67. - P. 5649-5657.

236. Zendman, A.J. Cancertestis-associated genes: identification, expression profile, and putative function / A.J. Zendman, D.J. Ruiter, G.N. Van Muijen // J. Cell. Physiol. - 2003. - Vol. 194. - P. 272-288.

237. Zlatnik, E.Yu. Effect of some cytokine combinations on growth and metastasis of experimental melanoma (ASCO 2017) / Elena Yurievna Zlatnik, Ekaterina I. Zolotareva, Evgeniya M. Nepomnyashchaya, Oksana G. Shulgina, Inna Arnoldovna Novikova, Yury Valentinovich Przhedetskiy, Victoria V. Pozdnyakova, Sergey Kochuev, Viktoria Przhedetskaya // J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr e21081).

238. Zlatnik, E.Yu. Immunological microenvironment in skin melanoma / E.Yu. Zlatnik, O.I. Kit, I.A. Novikova, Yu.V. Przhedetskiy, S.S. Kochuev, V.V. Pozdnyakova, O.N. Selyutina, G.I. Zakora, E. Bondarenko // J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr e21060). http://meetinglibrary.asco.org/content/164356-176 9.

239. Zou, W. Immunosuppressive networks in the tumor microenvironment and their therapeutic relevance / W. Zou // Nat. Rev. Cancer. - 2005. - Vol. 5. - P. 263-274.

240. Zweig, M. Receiver-Operating Characteristic (ROC) Plots: A Fundamental Evaluation Tool in Clinical Medicine / M. Zweig, G. Campbell // CLIN. CHEM. -1993. - Vol.39/4. - P.561-577.