Молекулярно-генетические маркеры чувствительности к лучевой терапии злокачественных опухолей шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Цаплина Наталья Николаевна

• Цаплина Наталья Николаевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Цаплина Наталья Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Рак шейки матки. Общие представления о чувствительности к лучевой терапии и ее генетических механизмах

1.2 Лучевая терапия и механизмы резистентности

1.3 Возможные механизмы резистентности рака шейки матки к лучевой терапии

1.4 Устойчивость к лучевой терапии при раке шейки матки и система репарации ДНК

1.5 Радиорезистентность опухолевых клеток шейки матки и микроокружение опухоли

1.6 Метаболизм опухолевых клеток и их резистентность к лучевой терапии

1.7 Опухолевые стволовые клетки и устойчивость к лучевой терапии рака шейки матки

1.8 Клеточный цикл/апоптоза и резистентность к лучевой терапии опухолей шейки матки

1.9 Эффективность лучевой терапии рака шейки матки и экспрессия микроРНК

1.10 Радиорезистентность опухолей шейки матки и длинные некодирующие РНК (днРНК)

1.11 Радиорезистентность опухолей шейки матки и показатель копийности генов (CNV)

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика больных

2.3 Клиническое и инструментальное обследование

2.4 Биоинформационный анализ открытых баз данных

2.5 Лазерная микродиссекция с бесконтактным захватом

2.6 Выделение ДНК из клеток шейки матки

2.7 Анализ относительной копийности генов в клетках шейки матки

2.8 Выделение внеклеточной ДНК из плазмы крови

2.9 Анализ относительной копийности генов в плазме крови

2.10 Статистический и биоинформационный анализ экспериментальных данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Анализ данных проектов ТСОЛ

3.2 Особенности ответа на лучевую терапию у больных раком шейки матки в исследуемой выборке

3.3 Особенности копийности генов в клетках рака шейки матки с различной чувствительностью к лучевой терапии

3.4 Особенности копийности генов во внДНК плазмы крови больных раком шейки матки

Глава 4. МАЛОИНВАЗИВНАЯ ДИАГНОСТИКА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ

ОПУХОЛЕЙ ШЕЙКИ МАТКИ К ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ

4.1 Панель генов для малоинвазивной диагностики чувствительности

к лучевой терапии злокачественных опухолей шейки матки

4.2 Способ малоинвазивной диагностики чувствительности опухолей шейки матки к лучевой терапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические маркеры чувствительности к лучевой терапии злокачественных опухолей шейки матки»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак шейки матки (РШМ) является одним из самых распространенных онкогинекологических заболеваний у женщин во всем мире [1]: по частоте встречаемости и смертности занимает 4 место среди злокачественных опухолей у женщин. Каждый год выявляют более 528 000 новых случаев РШМ и более 266 000 летальных исходов от этого заболевания [2]. Пятилетняя выживаемость составляет 68%. Выживаемость, однако, во многом зависит от того, насколько рано будет обнаружен рак (SEER Stat Fact Sheets: Cervix Uteri Cancer. NCI. National Cancer Institute).

Лечение может состоять из комбинации хирургического вмешательства, химиотерапии и лучевой терапии. Традиционно в качестве стандартного лечения ранней стадии инвазивного РШМ применяется радикальная гистерэктомия или только лучевая терапия, а местнораспространенные формы рака подлежат химиолучевому лечению, включающему внутриполостную (брахитерапию) и внешнюю (дистанционную) лучевую терапию на фоне радиомодификации цисплатином [1].

Подходы к лечению РШМ имеют некоторые различия в разных странах мира, но в целом основные терапевтические стратегии схожи. На более ранних стадиях РШМ обычно есть варианты лечения, которые позволяют сохранить фертильность. Поскольку рак шейки матки радиочувствителен, облучение может использоваться практически на всех стадиях. Данные литературы свидетельствуют о том, что химиолучевая терапия может увеличить общую выживаемость и снизить риск рецидива заболевания по сравнению с одной лучевой терапией (ЛТ) [3].

Ранние стадии (IB1 и IIA1, менее 4 см) можно лечить радикальной гистерэктомией с удалением лимфатических узлов или лучевой терапией. Женщинам, перенесшим хирургическое вмешательство, у которых при морфологическом исследовании обнаруживаются факторы прогнозирования высокого риска, назначается лучевая терапия с химиотерапией или без нее, чтобы

снизить риск рецидива. В Кокрановском обзоре показано, что облучение снижает риск прогрессирования заболевания у больных РШМ стадии 1В по сравнению с отсутствием адъювантного лечения [4]. Более крупные опухоли на ранней стадии (1В2 и 11А2, более 4 см) можно лечить с помощью лучевой терапии и химиотерапии на основе цисплатина, гистерэктомии или химиотерапии цисплатином с последующей гистерэктомией [5]. Такое совместное применение химиотерапии на основе платины и ЛТ улучшает выживаемость и снижает риск развития рецидива у больных с РШМ на ранней стадии (1В-11А) [6, 7]. Опухоли на поздних стадиях (ПВ-1УА) лечат лучевой терапией и химиотерапией на основе цисплатина [1].

Протоколы ЛТ за последнее 10 лет претерпели существенные изменения, однако, полный клинический ответ по-прежнему достигается лишь у части пациентов. Это связано с формированием радиорезистентности злокачественных клеток [8]. В отечественной и мировой радиотерапевтической практике известно множество случаев с резистентностью опухолей к ЛТ, обусловленной молекулярными (генетическими/эпигенетическими) особенностями опухолевых клеток, например, аберрантной транскрипционной активностью и копийностью определенных генетических локусов. Ранее Д. С. Кутилин с соавторами (2020) показали связь транскрипционной активности и копийности генов КВВРв, Н2АХ, ВЯСА2 (регулирующих системы репарации), СА8Р9, ВСЬ2 (регулирующих пролиферацию и апоптоз) с чувствительностью к лучевой терапии [9].

К 2025 году ни один из многочисленных молекулярных маркеров для предсказания ответа на ЛТ, выявленных за последние 30 лет, так и не вошел в клиническую практику. Вероятными причинами является отсутствие комплексного подхода в проведенных ранее исследованиях, оценивавших лишь определенный тип маркеров без учета их эффективности, специфичности и чувствительности. Также ранее использовались неунифицированные схемы ЛТ, а выборки в исследованиях были незначительны по объему и неоднородны по составу. Таким образом, резюмируя описанное выше, в настоящее время актуально проведение комплексного сравнения и интегрирования различных

типов молекулярных маркеров, выявленных при проведении ЛТ по унифицированной схеме [8].

Степень разработанности темы

На данный момент есть несколько работ о связи показателя копийности генов и ответа на ЛТ. Так, Д. С. Кутилин с соавторами (2019, 2020, 2021, 2022) [9, 10, 11, 12] показали связь транскрипционной активности и копийности генов RBBP8, H2AX,, BRCA2 (регулирующих системы репарации), CASP9, BCL2 (регулирующих пролиферацию и апоптоз) с чувствительностью к лучевой терапии рака прямой кишки. Также был установлен потенциал этих маркеров в малоинвазивной диагностике радиорезистентности [9].

В кандидатской диссертации С. И. Полуэктова «Молекулярно-генетические предикторы чувствительности опухолей прямой кишки к лучевой терапии» (2020) было показано, что селективное выживание опухолевых клеток в условиях облучения на линейном ускорителе ассоциировано с повышенной копийностью генов BRCA2, H2AX, RBBP8, CASP9 и сниженной копийностью гена BCL2, а показатели копийности двух генетических локусов - H2AX и RBBP8 - во внДНК плазмы крови имеют высокий диагностический потенциал и позволяют диагностировать радиорезистентную форму рака прямой кишки [13].

Аналогичных отечественных и зарубежных исследований, касающихся РШМ, по состоянию на июнь 2025 года не выявлено.

Цель научного исследования

Скрининг молекулярно-генетических маркеров чувствительности злокачественных плоскоклеточных опухолей шейки матки к лучевой терапии.

Задачи научного исследования

1. Осуществить биоинформационный анализ открытых баз данных (The Cancer Genome Atlas (TCGA)) для выявления маркеров (показателя копийности генов) чувствительности к лучевой терапии злокачественных опухолей шейки матки.

2. Валидировать выявленный при биоинформационном скрининге набор генетических аномалий (изменения показателя копийности генов) на образцах опухолей шейки матки с разной чувствительностью к лучевой терапии.

3. Во внеклеточной ДНК оценить показатель копийности генов, валидированных на образцах клеток шейки матки, извлеченных при помощи лазерной микродиссекции с бесконтактным захватом.

4. Разработать способ малоинвазивного определения чувствительности злокачественных опухолей шейки матки к лучевой терапии.

Новизна научного исследования

Впервые выявлен перечень молекулярно-генетических маркеров - генов Н2АЕХ, СНЕК1, ЕЯБВ2, ШС00400, ВЖС2, САБР-4, САБР-5 и СУР1А1, определение показателя аномальной копийности которых малоинвазивным способом позволяет предсказать резистентность злокачественных опухолей шейки матки к лучевой терапии. Также определены фундаментальные основы радиорезистентности опухолей данной нозологии, ассоциированные с аберрантной копийностью ряда генов (H2AFX, СШШ, ERБB2, ЬШС00400, САБР-4, САБР-5 и СУР1А1), регулирующих сигнальные пути апоптоза, репарации ДНК и метаболизма канцерогенов.

Теоретическая значимость исследования

Теоретическая значимость работы заключается в расширении представлений о механизмах радиорезистентности опухолей данной нозологии, ассоциированных с аберрантной копийностью генов H2AFX, С^Ш, ERБB2, ЫЫС00400, САБР-4, САБР-5 и СУР1А1, регулирующих сигнальные пути апоптоза, репарации ДНК и метаболизма канцерогенов.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование позволило выявить маркеры радиорезистентности и на их основе создать способ малоинвазивной диагностики чувствительности клеток опухолей шейки матки к лучевой терапии. Использование разработанной панели маркеров (H2AFX, СШШ, ERБB2,

LINC00400 CASP-4, CASP-5 и CYP1A1) радиорезистентности в клинической практике специалистов онкологического профиля позволит в будущем повысить эффективность лучевой терапии данного заболевания.

Методология и методы диссертационного исследования

Исследование выполнено с использованием комбинации биоинформационного, ретроспективного и проспективного подходов и применением общеклинических, молекулярных и математических методов. Обработка цифрового материала выполнена методами современной статистики с использованием U-критерия Манна-Уитни, критерия Краскела-Уоллиса, одностороннего точного критерия Фишера, LASSO-пенализованной логистической регрессии с помощью языка программирования R (в среде R-Studio) и пакета статистических программ Statistica 10.0 (StatSoft, США).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Показатель копийности генетических локусов H2AFX, CHEK1, ERBB2, LINC00400, CASP-4, CASP-5 и CYP1A1 статистически значимо отличается в опухолевых клетках и во внДНК у больных раком шейки матки с разной чувствительностью к лучевой терапии.

2. Панель генетических маркеров H2AFX/CHEK1, CHEK1/ERBB2, H2AFX/LINC00400, BIRC2/LINC00400, BIRC2/CASP-4 и CASP-5/CYP1A1, полученная при помощи bootstrap-моделей, обеспечивает диагностическую чувствительность и специфичность на уровне 95% и 90% соответственно при разделении пациенток с опухолями шейки матки на группу чувствительных и резистентных к радиотерапии.

Степень достоверности результатов исследования и их апробация

Степень достоверности обеспечена достаточным размером выборки (300 больных раком шейки матки стадий IB1, IB2, IIA1 и IIB (ретроспективная группа), 50 бoльных раком шейки матки стадий IB1, IB2, IIA1 и IIB (проспективная группа) и 40 доноров без онкологических заболеваний) женщин, включенных в исследование, их делением на группы сравнения, сопоставимые по

своим параметрам, современными методами исследования (биоинформационный и молекулярный), адекватно подобранными вариантами математической обработки (STATISTICA-10 (StatSoft. Inc., США; http://www.statsoft.ru/) и R-studio). Выносимые на защиту положения, заключение, выводы и практические рекомендации обоснованы и логически вытекают из комплексного анализа полученных данных.

Апробация диссертации состоялась 30 августа 2024 года на заседании комиссии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные результаты диссертационного исследования доложены на V Юбилейном международном форуме онкологии и радиотерапии «For Life» (Москва, сентябрь 2022 г.); 8-м Петербургском Международном онкологическом Форуме «Белые ночи 2022» (Санкт-Петербург, 2022); VII Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (21-23 декабря 2022 г., Москва).

Публикации результатов работы

Материалы исследования опубликованы в 7 печатных работах, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора в исследование

Автором был проведен анализ открытых баз данных для выявления панели потенциальных генетических маркеров чувствительности рака шейки матки к лучевой терапии, а также было проведено определение показателя копийности этих генов в образцах нормальных и опухолевых клеток шейки матки и во внеклеточной ДНК больных. Заполнение выписки из протоколов обследования и лабораторных журналов, ведение компьютерной базы данных обследованных пациентов с диагнозом рак шейки матки осуществлялись лично автором в соответствии с фактическими данными, датой проведения исследования, фамилией обследуемого.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствует пункту 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)» паспорта научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, главы с характеристикой клинического материала и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, указателя литературы, включающего 254 источника, из которых 34 отечественных и 220 зарубежных. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 11 рисунками.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Рак шейки матки. Общие представления о чувствительности к лучевой терапии и ее генетических механизмах

Рак шейки матки (РШМ) является одним из наиболее распространенных видов злокачественных новообразований у женщин и основной причиной смертности от них [14]. Во всем мире каждый год регистрируют более 600 тысяч новых случаев рака шейки матки и более 300 тысяч смертей от него [15, 16]. В Российской Федерации РШМ у женского населения занимает пятое место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями. При этом у всех заболевших в возрасте до 30 лет РШМ развивается в 4,6% случаев, что занимает 4-е место из числа наиболее часто развивающихся злокачественных новообразований (ЗНО). В структуре смертности женщин в возрастной группе 30-39 лет РШМ занимает первое место, составляя 21,3% [17], что отмечается только в развивающихся странах [15].

Гистологически различают два основных типа РШМ: аденокарцинома и плоскоклеточный рак. Наиболее распространенным типом является плоскоклеточный рак [18].

Ранние стадии РШМ зачастую протекают без клинических симптомов, что указывает на необходимость ранней диагностики и скрининга. Неинвазивные исследования, используемые в диагностике опухолей шейки матки (УЗИ, КТ малого таза, магнитно-резонансная томография с контрастным усилением) не обеспечивают 100% точности в оценке распространенности опухоли (специфичность составляет не более 80%). Как правило, ранние стадии рака шейки матки лечат хирургическим методом, но местнораспространенные формы и метастазирующий рак шейки матки имеют неблагоприятный прогноз и поэтому необходимы новые диагностические и терапевтические стратегии [19, 20].

В начале 21 века была доказана связь инфицирования вирусом папилломы человека и риском развития рака шейки матки [21]. Порядка 95% случаев РШМ

ассоциированы с персистирующими инфекциями вируса папилломы человека (ВПЧ) [22]. Хотя большинство инфекций ВПЧ со временем элиминируются из тканей, некоторые сохраняются десятилетиями и экспрессируют вирусные онкогены, инактивирующие р53 и Rb, что приводит к нестабильности генома и накоплению соматических мутаций [23, 24].

Канцерогенез связывают с повреждениями механизмов апоптоза. При злокачественных опухолях шейки матки противоонкогенную активность проявляют гены p53 и Rb. Эти антионкогены блокируются белками, производимыми генами ВПЧ (Е5 и Е6). Продукт гена Е6 инактивирует опухолевый супрессор, запускающий механизм клеточной смерти бесконтрольно пролиферирующих клеток, а также активирует теломеразу, что увеличивает шансы возникновения бессмертных клонов клеток и развития злокачественных опухолей. Белок, кодируемый геном Е6, не активен без белка Е7, который способен и самостоятельно вызывать опухолевую трансформацию клеток. Е7 ингибирует киназы р21 и р26, что позволяет клетке с поврежденной ДНК продолжать делиться. Таким образом, вирус папилломы человека (ВПЧ) нарушает противоопухолевую защиту клетки, значительно увеличивая риск развития рака [25].

Химиолучевая терапия органов малого таза представляет собой стандартную терапию для лечения местнораспространенных опухолей шейки матки [26]. Химиолучевая терапия является наиболее эффективным методом лечения таких пациентов. Однако рецидив после лучевой терапии остается актуальной проблемой при лечении местнораспространенного рака шейки матки [27]. Клинически важно найти критические молекулярно-биологические механизмы, влияющие на внутреннюю чувствительность опухолевых клеток, что позволит в дальнейшем проводить молекулярную классификацию, создавать новые таргетные препараты и улучшать эффективность терапии. Молекулярные механизмы радиорезистентности при раке шейки матки сложны и включают белки ВСЬ2 и В^-ХЬ [28], гены и белки р21, К1-67, НШ, УЕОБ, БОБЯ, НЕЯ-2, р53 и СОХ-2 [29], сигнальный путь FA/BRCA, в котором есть FANCD2, RAD51,

BRCA1 и BRIP1 и другие гены [30]. Но в ряде литературных источников сообщается о вариабельности каждого исследования и, как следствие, различных генах и путях, приводящих к устойчивости к лучевой терапии. Полученные различные результаты не могут быть исчерпывающими. Для анализа огромных данных, связанные с генами и клинически ценной информацией, методы биоинформатики являются единственно возможными.

Собственно, радиорезистентность опухолевых клеток связана с присущей им способностью восстанавливать повреждения ДНК после облучения. Чувствительность к ЛТ опухолевых клеток формируется при совместном действии ряда онкогенов при развитии опухоли, и радиорезистентность развивается после того, как клетки получают ЛТ. Также некоторые генетические изменения могут происходить уже при восстановлении повреждений после облучения. Весь процесс является сложным, задействуется множество пересекающихся сигнальных путей. Поэтому анализировать радиорезистентность опухолей путем анализа экспрессии одного или нескольких генов не целесообразно. Современные методы молекулярной биологии, такие как NGS, кДНК и генные микрочипы должны быть использованы для получения воспроизводимых и надежных данных в исследованиях радиорезистентности опухолей шейки матки [30, 31, 32].

Резистентность к лучевой терапии является критическим фактором, который необходимо учитывать. Основу для будущих исследований заложили Э. К. Gaffney с соавторами (2005), которые провели анализ экспрессии генов в биоптатах патологической ткани пациенток с РШМ [33]. Позже X В. Weidhaas с соавторами (2009) показали, что экспрессия генов изменяется во время облучения, что можно использовать для предсказания эффективности терапии [34].

Многие исследователи начали использовать этот подход (анализ экспрессии генов) в группах чувствительных и резистентных к лучевой терапии пациенток в надежде найти гены или сигнальные пути, связанные с радиорезистентностью, чтобы скорректировать тактику лечения.

В настоящее время в базе PubMed опубликованы исследования с использованием генных микрочипов для анализа чувствительности к лучевой терапии при раке шейки матки: в 2013 году J. S. An с соавторами, онкологическая больница Китайской академии медицинских наук [35], в 2014 году O. Balacescu с соавторами [30] и J. Fernandez-Retana с соавторами в 2015 году [36]. Результаты показали наличие дифференциально экспрессируемых генов в группах чувствительных к лучевой терапии и резистентных пациенток: наибольшие аномалии наблюдались в сигнальных путях энергетического метаболизма и экспрессии генов ELAVL1 и HSP90AA1.

Исследования J. S. An с соавторами (2013) показали, что радиорезистентость связана с несколькими сигнальными путями, регулирующими восстановление повреждений ДНК, апоптоз, клеточный цикл, анаэробный гликолиз и метаболизм глутатиона [35]. В пути MAPK активировались гены IL1R1, PDGFRA, TGFB3, ATM, TGFB3, IL1R1, PRKAR1A и ATM, а HRAS, CAST, BNIP3 и BAK1 снижали экспрессию. O. Balacescu с соавторами (2014) также рассматривали путь восстановления повреждений ДНК как важный механизм, определяющий чувствительность к ЛТ: были выявлены аномалии в экспрессии 17 генов этого пути (RAD51, BRIP1, FANCI, FANCM, FANCL, ATF1, E2F4, E2F2, BLM, BRCA1, BRCA2, BRCC3, HLTF, FANCD2, SMARCA2, SMARCA4 и RFC1) [30]. При этом гиперэкспрессия BRCA1/2, RAD51, BACH1, FANCD2, BLM и RFC была выявлена в радиорезистентной группе. Кроме того, O. O. Kitahara с соавторами (2002), изучая экспрессию генов в опухолевых тканях шейки матки пациенток, подвергнутых только лучевой терапии, обнаружили 171 ген дифференциально экспрессирующийся между группами, чувствительными к лучевой терапии, и группами, устойчивыми к лучевой терапии (121 ген имел повышенную экспрессию, а 50 генов - сниженную) [32]. Активация генов MAP3K2 и RAB5C играет важную роль в радиорезистентности опухолевых клеток, также, как и снижение экспрессии генов репарации ДНК, например, XRCC5 у чувствительных к лучевой терапии клеток, и, напротив, повышение экспрессии XRCC5 у резистентных к лучевой терапии клеток. В работе J. S. An с соавторами (2013)

было показано, что гены PDGFRA и PRKAR были постоянно активированы в группе чувствительной к лучевой терапии [35].

В вышеупомянутых исследованиях можно видеть частичное перекрытие сигнальных путей, связанных с радиотерапией, однако обнаружено намного меньше исследований о том, напрямую ли связаны гены чувствительности к лучевой терапии с прогнозом заболевания. С помощью биоинформатики было обнаружено 7 генов, соответствующих прогнозу рака шейки матки. Путем экспериментальной и клинически значимой проверки данных были определены два гена ASPH и NKAPP1, как гены, влияющие на чувствительность и выживаемость при лучевой терапии.

Локус NKAPP1 является псевдогеном белка активатора NK-kB. Этот псевдоген участвует в регуляции транскрипции, играет важную роль в патогенезе рака и может быть использован в качестве прогностического биомаркера [37, 38].

Ген ASPH кодирует высококонсервативную дезоксигеназу (аспартат-аспартат-бета-гидроксилазу), присутствующую в клетках артерий млекопитающих на эмбриональной стадии [39]. Сверхэкспрессия ASPH может способствовать образованию, пролиферации, инвазии и метастазированию опухолевых клеток [39], а сам показатель экспрессии является потенциальным опухолевым маркером, который в настоящее время более изучен при гепатоцеллюлярной карциноме. Показатель гиперэкспрессии ASPH в клетках рака шейки матки составляет около 88,5% [40]. Окончательные результаты показали, что в образцах плоскоклеточного рака шейки матки экспрессия ASPH была выше в группе резистентной к лучевой терапии, чем в группе чувствительной к лучевой терапии. Повышенная экспрессия ASPH влияла на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования, они были значительно ниже [41].

Так как ASPH гиперэкспрессируется в клетках злокачественных опухолей и гипоэкспрессирован в нормальных клетках, то его можно использовать в качестве нового опухолевого маркера. Z. Jizong и D. Hai (2014) показали, что в отдельности маркер ASPH имеет более низкую чувствительность, чем GP73, но более высокую, чем AFP для выявления первичного рака печени, но при этом

значительно более низкую специфичность, чем GP73 и AFP [42]. Но применимость этих маркеров для других опухолей, в том числе РШМ, требует дальнейшего изучения.

В 2022 году Z. Zhang c соавторами выявили более высокий уровень экспрессии ASPH в опухолях резистентных к лучевой терапии при плоскоклеточном РШМ [43]. Вероятно, в крови могут быть более высокие концентрации ASPH и чувствительность к ЛТ можно повысить с помощью иммунотерапии или таргетных препаратов. Это также требует дальнейшего изучения.

1.2 Лучевая терапия и механизмы резистентности

Свободные радикалы, образующиеся в результате лучевой терапии, могут прямо или косвенно влиять на ДНК и другие молекулы клеток. Они вызывают образование активных форм кислорода (АФК) и окислительный стресс, что приводит к гибели опухолевых клеток [44]. Однако ЛТ также может привести к развитию устойчивости опухолевых клеток к ионизирующему излучению [45]. Резистентность к лучевой терапии приводит к неэффективности противоопухолевой терапии и рецидиву опухоли или метастазированию [46]. Когда генотип или фенотип раковых клеток изменяются в результате лучевой терапии, резистентность к лучевой терапии называется внутренней резистентностью, а когда резистентность к лучевой терапии ассоциирована защитными механизмами микроокружения опухоли, то - приобретенной резистентностью [47]. Кроме того, радиационная устойчивость приводит и к повреждению нормальных тканей вокруг опухоли, нарушает функцию нормальных тканей, вызывает связанное с радиацией воспаление, кровотечение и другие симптомы [48, 49, 50].

Примерно 60% пациентов со злокачественными опухолями нуждаются в лучевой терапии [51]. Сочетание лучевой терапии с другими методами лечения (хирургией, химиотерапией и иммунотерапией) улучшает выживаемость пациентов с злокачественными опухолями [52]. Несмотря на совершенствование методов лучевой терапии, прогрессирование рака в конечном итоге обусловлено

врожденной или приобретенной радиационной устойчивостью опухолевых клеток [53, 54].

В настоящее время механизмы резистентности злокачественных опухолей к лучевой терапии не полностью изучены, но исследователи выделяют следующие:

(1) Гипоксия опухолевой ткани.

Значительное увеличение транскрипционной активности HIF1-a индуцирует радиационную резистентность [55]. Кроме того, лучевая терапия в условиях гипоксии может привести к снижению окислительного стресса и радиационной резистентности [56].

(2) Микроокружение опухоли.

Микроокружение опухоли включает опухолевые клетки, клеточный матрикс, кровеносные сосуды опухоли и иммунные клетки. Лучевая терапия может вызвать повреждение сосудов и вызвать выработку цитокинов/хемокинов, рекрутируемых иммунными клетками, что приводит к гипоксии опухоли и вызывает иммунный ответ [57]. Увеличение количества иммуносупрессивных клеток в микроокружении опухоли на фоне лучевой терапии приводит к резистентности [58].

(3) Восстановление повреждений ДНК.

Лучевая терапия может вызвать двух- или однонитевые разрывы ДНК, а также хромосомные аберрации, апоптоз или гибель клеток [59]. Сигнальный путь АТМ [60], негомологичная репарация [61], репарация одноцепочечных разрывов [62] и путь гомологичной рекомбинации взаимодействуют, способствуя восстановлению повреждений ДНК [63]. Это также является одной из причин, приводящих к радиационной устойчивости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Цаплина Наталья Николаевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Second Primary Cancer after Radiotherapy for Cervical Cancer / S. Jhamad, R. Aanjane, S. Jaiswal [et al.]. - DOI: 10.4103/jmh.JMH_74_18 // Journal of Mid-life Health. - 2018. - Vol. 9, no. 4. - P. 207-209.

2. Кутилин, Д. С. Влияние противоопухолевых антибиотиков антрациклинового ряда на транскрипционную активность раково-тестикулярных антигенов в модельном эксперименте на клеточной линии HELA / Д. С. Кутилин, Х. А. Могушкова // Медицинская иммунология. - 2019. - T. 21, № 3. - C. 539-546.

3. HPV-type has no impact on survival of patients with adenocarcinoma of the uterine cervix / A. Baalbergen, F. Smedts, P. Ewing [et al.] // Gynecol Oncol. -2013. - Vol. 128, no. 3. - P. 530-4.

4. Radiotherapy and chemoradiation after surgery for early cervical cancer / L. Rogers, S. S. Siu, D. Luesley [et al.]. - DOI: 10.1002/14651858.CD007583.pub3 // Cochrane Database Syst Rev. - 2012. - Vol. 2012, no. 5. CD007583. PMID: 22592722; PMCID: PMC4171000.

5. Waggoner, S. E. Cervical Cancer / S. E. Waggoner. - DOI: 10.1016/S0140-6736(03)13778-6 // Lancet. - 2003. - Vol. 361, no. 9376. - P. 2217-2225.

6. Adjuvant platinum-based chemotherapy for early stage cervical cancer / F. S. Falcetta, L. R. Medeiros, M. I. Edelweiss [et al.]. - DOI: 10.1002/14651858.CD005342.pub4 // Cochrane Database Syst Rev. - 2016. - Vol. 11, no. 11. CD005342. PMID: 27873308; PMCID: PMC6473195.

7. Type II or type III radical hysterectomy compared to chemoradiotherapy as a primary intervention for stage IB2 cervical cancer / V. Nama, G. Angelopoulos, J. Twigg [et al.]. - DOI: 10.1002/14651858.CD011478.pub2 // Cochrane Database Syst Rev. - 2018. - Vol. 10, no. 10. CD011478. PMID: 30311942; PMCID: PMC6516889.

8. Генетические и эпигенетические предикторы эффективности лучевой терапии опухолей прямой кишки / Д. С. Кутилин, М. А. Гусарева, Н. Г. Кошелева, И. В. Павлятенко [и др.]. - DOI: 10.17513/spno.30963 // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 4. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30963

9. Влияние аберрантной экспрессии микрорнк на эффективность лучевой терапии опухолей прямой кишки / Д. С. Кутилин, М. А. Гусарева, Н. Г. Кошелева, П. Н. Габричидзе [и др.]. - DOI: 10.17513/spno.30384 // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 6. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30384

10. Влияние транскрипционной активности генов, регулирующих репарацию ДНК, на эффективность лучевой терапии опухолей прямой кишки / Д. С. Кутилин, Н. Г. Кошелева, М. А. Гусарева [и др.]. - DOI: 10.17513/spno.29353 // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 6. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29353.

11. Нарушения в регуляторной сети конкурентно-взаимодействующих РНК и радиорезистентность опухолей прямой кишки / Д. С. Кутилин, М. А. Гусарева, Н. Г. Кошелева, М. С. Зинькович [и др.]. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2021. - № 11. - С. 12-29.

12. Кутилин, Д. С. Уровень копийности генетических локусов и малоинвазивная оценка эффективности лучевой терапии у больных раком прямой кишки / Д. С. Кутилин, М. А. Гусарева, Н. Г. Кошелева. - DOI: 10.17650/17269784-2022-21-4-41-49 // Российский биотерапевтический журнал. - 2022. - Т. 21, № 4. -С. 41-49.

13. Полуэктов, С. И. Молекулярно-генетические маркеры эффективности лечения рака прямой кишки : специальность 14.01.12-онкология : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Полуэктов Сергей Игоревич ; федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - Ростов-на-Дону, 2020. - 143 с.

14. Cisplatin chemoradiotherapy vs radiotherapy in FIGO stage IIIB squamous cell carcinoma of the uterine cervix / S. Shrivastava, U. Mahantshetty, R. Engineer [et al.] // JAMA Oncol. - 2018. - no. 4. - P. 506.

15. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / H. Sung, J. Ferlay, R. L. Siegel [et

al.]. // Cancer J. Clin. - 2021. - Vol. 71, no. 3. - P. 209-249.

16. Cervical cancer therapies: Current challenges and future perspectives / C. A. Burmeister, S. F. Khan, G. Schäfer [et al.] // Tumour Virus Res. - 2022. - Vol. 13. 200238

17. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 252 с. - ISBN 978-5-85502-280-3

18. Wu, S. Optimal treatments for cervical adenocarcinoma / S. Wu, E. Huang, H. Lin // Am J Cancer Res. - 2019. - no. 9. - P. 1224-34.

19. Uyar, D. Genomics of cervical cancer and the role of human papillomavirus pathobiology / D. Uyar, J. Rader // Clin. Chem. - 2014. - Vol. 60. -P.144-146.

20. Кутилин, Д. С. От биоинформационного скрининга генетических маркёров к малоинвазивной диагностике метастазов в лимфатических узлах у пациенток с раком шейки матки / Д. С. Кутилин, М. М. Кечерюкова // Казанский медицинский журнал. - 2022. - Т. 103, №5. - C. 725-736.

21. Новик, В. И. Эпидемиология рака шейки матки. Факторы риска скрининг / В. И. Новик // Практическая онкология. - 2002. - Т. 3, № 2.

22. Human papillomavirus testing in the prevention of cervical cancer / M. Schiffman, N. Wentzensen, S. Wacholder [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2011. - Vol. 103, no. 5. - P. 368-83.

23. Moody, C. A. Human papillomavirus oncoproteins: pathways to transformation / C. A. Moody, L. A. Laimins // Nat. Rev. Cancer. - 2010. - Vol.10. - P. 550-560.

24. МикроРНК как маркеры прогрессирования предраковых заболеваний в рак шейки матки / Т. А. Димитриади, Д. В. Бурцев, Е. А. Дженкова, Д. С. Кутилин. - DOI: 10.17513/spno.29529 // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 1. URL: http://www.science-education.ru/article/view?id=29529

25. Хансон, К. П. Современные представление о канцерогенезе рака шейки матки / К. П. Хансон // Журнал «Практическая онкология». - 2002. - Т. 3, № 3.

26. Phase II trial of cetuximab in the treatment of persistent or recurrent squamous or non-squamous cell carcinoma of the cervix: A gynecologic oncology group study / A. D. Santin, M. W. Sill, D. S. McMeekin [et al.] // Gynecol Oncol. -2011. - Vol. 122. - P. 495-500.

27. Clinical significance of HIF-2a immunostaining area in radioresistant cervical cancer / M. K. Kim, T. Kim, C. Sung [et al.] // J Gynecol Oncol. - 2011. - Vol. 22. - P.44.

28. Prognostic significance of bax, bcl-2, and p53 expressions in cervical squamous cell carcinoma treated by radiotherapy / V. Wootipoom, N. Lekhyananda, T. Phungrassami [et al.] // Gynecol Oncol. - 2004. - Vol. 94. - P. 636-42.

29. Molecular predictive factors of outcome of radiotherapy in cervical cancer / J. Petera, I. Sirak, M. Beranek [et al.] // Neoplasma. - 2011. - Vol. 58. - P. 469-75.

30. Gene expression profiling reveals activation of the FA/BRCA pathway in advanced squamous cervical cancer with intrinsic resistance and therapy failure / O. Balacescu, L. Balacescu, O. Tudoran [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14. -P. 246.

31. Prediction of outcome of advanced cervical cancer to chemoradiotherapyression profiles of 35 genes selected by cDNA microarray analysis / Y. Harima, A. Togashi, K. Horikoshi [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2004. -Vol. 60. - P. 237-48.

32. Classification of sensitivity or resistance of cervical cancers to ionizing radiation according to expression profiles of 62 genes selected by cDNA microarray analysis1 / O. O. Kitahara, T. T. Katagiri, T. T. Tsunoda [et al.] // Neoplasia (New York NY). - 2002. - Vol. 4. - P. 295-30.

33. Feasibility of RNA collection for micro-array gene expression analysis in the treatment of cervical carcinoma: A scientific correlate of RTOG c-0128 / D. K. Gaffney, K. Winter, C. Fuhrman [et al.] // Gynecol Oncol. - 2005. - Vol. 97. - P. 607-

34. Changes in gene expression predicting local control in cervical cancer: Results from radiation therapy oncology group 0128 / J. B. Weidhaas, S. Li, K. Winter [et al.] // Clin Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - P. 4199-206.

35. A preliminary study of genes related to concomitant chemoradiotherapy resistance n advanced uterine cervical squamous cell carcinoma / J. S. An, M. N. Huang, Y. M. Song [et al.] // Chin Med J (Engl). - 2013. - Vol. 126. - P. 4109-15.

36. Transcript profiling distinguishes complete treatment responders with locally advanced cervical cancer / J. Fernandez-Retana, F. Lasa-Gonsebatt, E. Lopez-Urrutia [et al.] // Transl Oncol. - 2015. - Vol. 8. - P. 77-84.

37. Pseudogene in cancer: Real functions and promising signature / L. Xiao-Jie, G. Ai-Mei, J. Li-Juan, X. Jiang // J Med Genet. - 2014. - Vol. 52. - P. 17-24.

38. The pan-cancer analysis of pseudogene expression reveals biologically and clinically relevant tumor subtypes / L. Han, Y. Yuan, S. Zheng [et al.] // Nat Commun. - 2014. - Vol. 5. - P. 3963.

39. Ince, N. Overexpression of human aspartyl (asparaginyl) beta-hydroxylase is associated with malignant transformation / N. Ince, S. M. de la Monte, J. R. Wands // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 1261-6.

40. The distribution and expression profiles hydroxylasesome tumorous cell lines and tissues / K. Song, X.-P. Xue, W. Wang [et al.] // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. - 2010. - Vol. 26. - P. 141-4.

41. The distribution and expression profiles of human Aspartyl/Asparaginyl beta-hydroxylase in tumor cell lines and human tissues / H. Yang, K. Song, T. Xue [et al.] // Oncol Rep. - 2010. - Vol. 24. - P. 1257-64.

42. Jizong, Z. The diagnostic significance of serum aspartate-asparagine P hydroxylase (ASPH) molecule combined with AFP and GP73 in the diagnosis of primary liver cancer / Z. Jizong, D. Hai // J Shandong University. - 2014. - Vol. 52. -P. 78-80.

43. Identification of critical genes associated with radiotherapy resistance in cervical cancer by bioinformatics / Z. Zhang, K. Xiang, L. Tan [et al.]. - DOI:

10.3389/fonc.2022.967386 // Front Oncol. - 2022. - Vol. 12. - P. 967386. PMID: 35965520; PMCID: PMC9373049.

44. DNA damage response in peritumoral regions of oesophageal cancer microenvironment / H. He, D. Tian, J. Guo [et al.] // Carcinogenesis. - 2013. - Vol. 34. - P. 139-45.

45. The mechanisms of radioresistance in esophageal squamous cell carcinoma and current strategies in radiosensitivity / G. Z. Chen, H. C. Zhu, W. S. Dai [et al.] // J Thorac Dis. - 2017. - Vol. 9, no. 3. - P. 849.

46. Therapy resistance mediated by exosomes / T. B. Steinbichler, J. Dudas, S. Skvortsov [et al.] // Mol Cancer. - 2019. - Vol. 18. - P. 58.

47. Huang. R. X. DNA damage response signaling pathways and targets for radiotherapy sensitization in cancer / R. X. Huang. P. K. Zhou // Signal Transduct Target Ther. - 2020. - Vol. 5, no. 1. - P. 60.

48. Chen, L. Protective effect of Ganoderma (Lingzhi) on radiation and chemotherapy / L. Chen, A. Abulizi, M. Li // Adv Exp Med Biol. - 2019. - Vol. 1182. -P. 119-42.

49. A systematic review and meta-analysis of clinician-reported versus patient-reported outcomes of radiation dermatitis / E. Lam, C. Yee, G. Wong [et al.] // Breast. - 2019. - Vol. 50. - P. 125-34.

50. The role of particle therapy in the risk of radio-induced second tumors: a review of the literature / A. Facoetti, A. Barcellini, F. Valvo, M. Pullia // Anticancer Res. - 2019. - Vol. 39. - P. 4613-7.

51. The role of tumor microenvironment in therapeutic resistance / B. Son, S. Lee, H. Youn [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 8. - P. 3933-45.

52. Targeting MicroRNAs in prostate cancer radiotherapy / J. Ni, J. Bucci, L. Chang [et al.] // Theranostics. - 2017. - Vol. 7. - P. 3243-59.

53. Acquired resistance of pancreatic cancer cells to cisplatin is multifactorial with cell context-dependent involvement of resistance genes / R. Mezencev, L. V. Matyunina, G. T. Wagner, J. F. McDonald // Cancer Gene Ther. - 2016. - Vol. 23, no. 12. - P. 446-53.

54. Let-7e enhances the radiosensitivity of colorectal cancer cells by directly targeting insulin-like growth factor 1 receptor / P. Samadi, S. Afshar, R. Amini [et al.] // J Cell Physiol. - 2019. - Vol. 34, no. 7. - P. 10718-25.

55. Cycling hypoxia increases U87 glioma cell radioresistance via ROS induced higher and long-term HIF-1 signal transduction activity / C. H. Hsieh, C. H. Lee, J. A. Liang [et al.] // Oncol Rep. - 2010. - Vol. 24. - P. 1629-36.

56. Radioresistance in glioblastoma and the development of radiosensitizers / M. Y. Ali, C. R. Oliva, A. S. M. Noman [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, no. 9. - P. 2511.

57. Inhibition of vasculogenesis, but not angiogenesis, prevents the recurrence of glioblastoma after irradiation in mice / M. Kioi, H. Vogel, G. Schultz [et al.] // J Clin Invest. - 2010. - Vol. 120. - P. 694-705.

58. Functional relationship between tumor-associated macrophages and macrophage colony-stimulating factor as contributors to cancer progression / D. Laoui, E. Van Overmeire, P. De Baetselier [et al.] // Front Immunol. - 2014. - Vol. 5. - P. 489.

59. Centurione, L. DNA repair and cytokines: TGF-ß, iL-6, and thrombopoietin as different biomarkers of radioresistanc / L. Centurione, F. B. Aiello // Front Oncol. - 2016. - Vol. 6. - P. 175.

60. Kitagawa, R. The ATM-dependent DNA damage signaling pathway / R. Kitagawa, M. B. Kastan // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. - 2005. - Vol. 70. - P. 99-109.

61. Bylicky, M. A. Radiation resistance of normal human astrocytes: the role of nonhomologous end joining DNA repair activity / M. A. Bylicky, G. P. Mueller, R. M. Day // J Radiat Res. - 2019. - Vol. 60, no. 1. - P. 37-50.

62. Gol, T. M. Depletion of Akt1 and Akt2 impairs the repair of radiation-induced DNA double strand breaks via homologous Recombination / T. M. Gol, H. P. Rodemann, K. Dittmann // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, no. 24. - P. 6316.

63. Dexheimer, T. S. DNA repair pathways and mechanisms. In: Matthews LA, Cabarcas SM, Hurt EM, editors. DNA Repair of Cancer Stem Cells / T. S. Dexheimer // Netherlands: Springer, 2013. - P. 19-32.

64. Cancer stem cells and radioresistance: DNA repair and beyond / A. Schulz, F. Meyer, A. Dubrovska, K. Borgmann // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11, no. 6. -P. 862.

65. Radiation-induced reprogramming of breast cancer cells / C. Lagadec, E. Vlashi, L. Della Donna [et al.] // Stem Cells. -2012. - Vol. 30, no. 5. - P. 833-44.

66. Extensive metabolic disorders are present in APC(min) tumorigenesis mice / Z. Liu, Y. Xiao, Z. Zhou [et al.] // Mol Cell Endocrinol. - 2016. - Vol. 427. - P. 5764.

67. STAT1-dependent expression of energy metabolic pathways links tumour growth and radioresistance to the Warburg effect / Pitroda SP, Wakim BT, Sood RF [et al.] // BMC Med. - 2009. - Vol. 7. - P. 68.

68. CDK1-mediated SIRT3 activation enhances mitochondrial function and tumor Radioresistance / R. Liu, M. Fan, D. Candas [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2015. -Vol. 14, no. 9. - P. 2090-102.

69. Double-strand break repair mutants and cell cycle-arrested cells of Saccharomyces cerevisiae / Lodovichi S, Belle F, Cervelli T [et al.] // Mutagenesis. -2020. - Vol. 35, no. 2. - P. 189-95.

70. Roth, D. B. Mechanisms of nonhomologous recombination in mamMalian cells / D. B. Roth, T. N. Porter, J. H. Wilson // Mol Cell Biol. - 1985. - Vol. 5, no. 10. -P. 2599-607.

71. Joubert, A. Intrinsic radiosensitivity and DNA double-strand breaks in human cells / A. Joubert, N. Foray // Cancer Radiother. - 2007. - Vol. 11, no. 3. - P. 129-42.

72. Radiation-promoted CDC6 protein stability contributes to radioresistance by regulating senescence and epithelial to mesenchymal transition / X. H. Yu, Y. H. Liu, L. L. Yin [et al.] // Oncogene. - 2019. - Vol. 38, no. 4. - P. 549-63.

73. Perez-Anorve, I. X. New insights into radioresistance in breast cancer identify a dual function of miR-122 as a tumor suppressor and oncomiR / I. X. Perez-Anorve, C. H. Gonzalez-De La Rosa // Mol Oncol. - 2019. - Vol. 13, no. 5. - P. 124967.

74. miR-221/222 Confers Radioresistance in Glioblastoma Cells Through Activating Akt Independent of PTEN Status / W. Li, F. Guo, P. Wang [et al.]. - DOI: 10.2174/1566524013666131203103147 // Current Molecular Medicine. - 2014. - Vol. 14, Issue 1. - P. 185-195.

75. lncRNA HOTAIR promotes DNA repair and radioresistance of breast cancer via EZH2 / L. Y. Qian, Q. M. Fei, H. R. Zhang [et al.] // DNA Cell Biol. - 2020.

- Vol. 39, no. 12. - P. 1-8.

76. Targeting of b-catenin reverses radioresistance of cervical cancer with the PIK3CA-E545K mutation / W. Jiang, Y. T. Wu, T. C. He [et al.] // Mol Cancer Ther. -2020. - Vol. 19, no. 2. - P. 337-47.

77. Trends in the utilization of brachytherapy in cervical cancer in the United States / K. Han, M. Milosevic, A. Fyles [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2013.

- Vol. 87, no. 1. - P. 111-9.

78. Induction of reactive oxygen species: an emerging approach for cancer therapy / Z. Zou, H. Chang, H. Li, S. Wang // Apoptosis. - 2017. - Vol. 22, no. 11. -P. 1321-35.

79. Role of metabolism in cancer cell radioresistance and radiosensitization methods / Tang L, Wei F, Wu YF [et al.] // J Exp Clin Cancer Res. - 2018. - Vol. 37, no. 1. - P. 87.

80. The prognostic value of rectal invasion for stage IVA uterine cervical cancer treated with radiation therapy / Wakatsuki M, Kato S, Kiyohara H [et al.] // BMC Cancer. - 2016. - Vol. 16. - P. 244.

81. Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration. Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer: Individual patient data meta-analysis // Cochrane Database Systematic Rev. - 2010. -Vol. 1. CD 008285

82. Gilkes, D. M. Hypoxia and the extracellular matrix: drivers of tumour metastasis / D. M. Gilkes, G. L. Semenza, D. Wirtz // Nat Rev Cancer. - 2014. - Vol. 14. - P. 430-9.

83. Chronic hypoxia compromises repair of DNA double-strand breaks to drive

genetic instability / R. Kumareswaran, O. Ludkovski, A. Meng [et al.] // J Cell Sci. -2012. - Vol. 125, no. 1. - P. 189-99.

84. Balamurugan, K. HIF-1 at the crossroads of hypoxia, inflam- mation, and cancer / K. Balamurugan // Int J Cancer. - 2016. - Vol. 138, no. 5. - P. 1058-66.

85. HIF-1: a key mediator in hypoxia / J. M. Adams, L. T. Difazio, R. H. Rolandelli [et al.] // Acta Physiol Hung. - 2009. - Vol. 96, no. 1. - P. 19-28.

86. Hypoxia-Inducible Factor-1a Protects Cervical Carcinoma Cells from Apoptosis Induced by Radiation via Modulation of Vascular Endothelial Growth Factor and p53 under Hypoxia / Z. C. Fu, D. S. Chen, H. H. Cheng, F. M. Wang // Med Sci Monit. - 2015. - Vol. 21. - P. 318-25.

87. Hyperoxia sensitizes hypoxic HeLa cells to ionizing radiation by downregulating HIF-1a and VEGF expression / D. Dong, Y. Fu, F. Chen [et al.] // Mol Med Rep. - 2021. - Vol. 23, no. 1. - P. 62.

88. Expression of hypoxic-inducible factor 1alpha predicts metastasis-free survival after radiation therapy alone in stage IIIB cervical squamous cell carcinoma / H. Ishikawa, H. Sakurai, M. Hasegawa [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2004. -Vol. 60. - P. 513-21.

89. HIF2alpha inhibition promotes p53 pathway activity, tumor cell death, and radiation responses / J. A. Bertout, A. J. Majmundar, J. D. Gordan [et al.] // Proc Natl Acad Sci U.S.A. - 2009. - Vol. 106. - P. 14391-6.

90. Hypoxia-inducible factor (HIF1A and HIF2A), angiogenesis, and chemoradiotherapy outcome of squamous cell head-and-neck cancer / M. I. Koukourakis, A. GiatrOmanolaki, E. Sivridis [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2002. - Vol. 53. - P. 1192-202.

91. HIF-3a promotes metastatic phenotypes in pancreatic cancer by transcriptional regulation of the RhoC-ROCK1 signaling pathway / X. Zhou, X. Guo, M. Chen [et al.] // Mol Cancer Res. - 2018. - Vol. 16, no. 1. - P. 124-34.

92. HIF-3 a-induced miR-630 expression promotes cancer hallmarks in cervical cancer cells by forming a positive feedback loop / Q. H. Gao, Z. H. Ren, S. Y. Jiao [et al.] // J Immunol Res. - 2022. - Vol. 2022. 5262963

93. MEK inhibitor GSK1120212-mediated radiosensitization of pancreatic cancer cells involves inhibition of DNA double-strand break repair pathways / A. Estrada-Bernal, M. Chatterjee, S. J. Haque [et al.] // Cell Cycle. - 2015. - Vol. 14, no. 23. - P. 3713-24.

94. ATM and ATR substrate analysis reveals extensive protein networks responsive to DNA damage / S. Matsuoka, B. A. Ballif, A. Smogorzewska [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 1160-6.

95. Srivastava1, M. DNA double-strand break repair inhibitors as cancer therapeutics / M. Srivastava1, S. C. Raghavan // Chem Biol. - 2015. - Vol. 22, no. 1. -P. 17-29.

96. The role of ATM and 53BP1 as predictive markers in cervical cancer / F. Roossink, H. W. Wieringa, M. G. Noordhuis [et al.] // Int J Cancer. - 2012. - Vol. 131, no. 9. - P. 2056-66.

97. Shiloh Y. ATM and related protein kinases: safeguarding genome integrity / Y. Shiloh // Nat Rev Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 155-68.

98. Liebermann, D. A. Molecular controls of growth arrest and apoptosis: p53

- dependent and independent pathways / D. A. Liebermann, B. Hoffman, R. A. Steinman // Oncogene. - 1995. - Vol. 11. - P. 199-210.

99. Biologic factors and response to radiotherapy in carcinoma of the cervix / G. Mukherjee, A. Freeman, R. Moore [et al.] // Int J Gynecol Cancer. - 2001. - Vol. 11, no. 3. - P. 187-93.

100. Feline mammary carcinoma stem cells are tumorigenic, radioresistant, chemoresistant and defective in activation of the ATM/p53 DNA damage pathway / L. Y. Pang, T. M. Blacking, R. W. Else [et al.] // Vet J. - 2013. - Vol. 196, no. 3. - P. 41423.

101. RAD51 as a potential surrogate marker for DNA repair capacity in solid Malignancies / M. Gachechiladze, J. Skarda, A. Soltermann, M. Joerger // Int J Cancer.

- 2017. - Vol. 141, no. 7. - P. 1286-94.

102. SFN enhanced the radiosensitivity of cervical cancer cells via activating LATS2 and blocking Rad51/ MDC1 recruitment to DNA damage site / S. Wang, Y.

Wang, X. Liu [et al.] // Cancers (Basel). - 2022. -Vol. 14, no. 8. - P. 1872.

103. Positive effect of single nucleotide RAD51 135G>C polymorphism and low Ku70 protein expression on female rectal cancer patients survival after preoperative radiotherapy / A. Gasinska, B. Biesaga, A. J. Widla, Z. Darasz // Turk J Gastroenterol. -2019. - Vol. 30, no. 1. - P. 3-14.

104. DNA-PKcs: A multi-faceted player in DNA damage response / C. Beskow, J. Skikuniene, A. Holgersson [et al.] // Front Genet. - 2020. - Vol. 11. - P. 607428.

105. RhoC regulates radioresistance via crosstalk of ROCK2 with the DNA repair machinery in cervical cancer / A. Pranatharthi, P. Thomas, A. H. Udayashankar [et al.] // J Exp Clin Cancer Res. - 2019. - Vol. 38, no. 1. - P. 392.

106. Stat1 confers sensitivity to radiation in cervical cancer cells by controlling Parp1 levels: a new perspective for Parp1 inhibition / Raspaglio G, Buttarelli M, Filippetti F [et al.] // Cell Death Dis. - 2021. - Vol. 12, no. 10. - P. 933:2092.

107. New horizons in tumor microenvironment biology: Challenges and opportunities / F. Chen, X. Zhuang, L. Lin [et al.] // BMC Med. - 2015. - Vol. 13. - P. 45.

108. Targeting tumor microenvironment for cancer therapy / C. Roma-Rodrigues, R. Mendes, P. V. Baptista, A. R. Fernandes // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, no. 4. - P. 840.

109. Sormendi, S. Hypoxia pathway proteins as central mediators of metabolism in the tumor cells and their microenvironment / S. Sormendi, B. Wielockx // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 40.

110. Tumor and its microenvironment: A synergistic interplay / V. Catalano, A. Turdo, S. Di Franco [et al.] // Semin Cancer Biol. - 2013. - Vol. 23. - P. 522-32.

111. Hill, R.P. Cancer stem cells, hypoxia and metastasis / R. P. Hill, D. T. Marie-Egyptienne, D. W. Hedley // Semin Radiat Oncol. - 2009. - Vol. 19. - P. 106-11.

112. Recent progress of the tumor microenvironmental metabolism in cervical cancer radioresistance / J. Y. Zhou, N. J. Lei, W. J. Tian [et al.] // Front Oncol. - 2022. - Vol. 12. - P. 999643

113. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor

microenvironment / X. Jing, F. Yang, C. Shao [et al.] // Mol Cancer. - 2019. - Vol. 18, no. 1. - P. 157.

114. Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards / V. Bronte, S. Brandau, S. H. Chen [et al.] // Nat Commun. -2016. - Vol. 7. - P. 12150.

115. The predictive value of nadir neutrophil count during treatment of cervical cancer: Interactions with tumor hypoxia and interstitial fluid pressure (IFP) / R. Glicksman, N. Chaudary, M. Pintilie [et al.] // Clin Trans Radiat Oncol. - 2017. - Vol. 6. - P. 15-20.

116. Genomic stratification based on radiosensitivity and PD-L1 for tailoring therapeutic strategies in cervical cancer / X. T. Lyu, Y. J. Jiang, M. Zhang [et al.] // Epigenomics. - 2019. - Vol. 11, no. 9. - P. 1075-88.

117. The dynamic alternation of local and systemic tumor immune microenvironment during concurrent chemoradiotherapy of cervical cancer: A prospective clinical trial / R. Li, Y. C. Liu, R. T. Yin [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2021. - Vol. 110, no. 5. - P. 1432-41.

118. Induction of metastasis, cancer stem cell phenotype, and oncogenic metabolism in cancer cells by ionizing radiation / S. Y. Lee, E. K. Jeong, M. K. Ju [et al.] // Mol Cancer. - 2017. - Vol. 16, no. 1. - P. 10.

119. Post-transcription mediated snail stabilization is involved in radiation exposure induced invasion and migration of hepatocarcinoma cells / L. Dong, X. Zhang, W. Xiang [et al.] // BioMed Pharmacother. - 2018. - Vol. 103. - P. 767-72.

120. Effect of trichostatin a on radiation induced epithelial-mesenchymal transition in A549 cells / S. S. Nagaraja, V. Krishnamoorthy, R. Raviraj [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2017. - Vol. 493, no. 4. - P. 1534-41.

121. Twist1 enhances hypoxia induced radioresistance in cervical cancer cells by promoting nuclear EGFR localization / H. Xiong, X. Nie, Y. Zou [et al.] // J Cancer. - 2017. - Vol. 8, no. 3. - P. 345-53.

122. Roles of long noncoding RNAs in recurrence and metastasis of radiotherapy-resistant cancer stem cells / H. C. Chi, C. Y. Tsai, M. M. Tsai [et al.] // Int

J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18, no. 9. - P. 1903.

123. Garber, K. Energy deregulation: licensing tumors to grow / K. Garber // Science. - 2006. - Vol. 312, no. 5777. - P. 1158-9.

124. Warburg, O. Ueber den stoffwechsel der tumoren / O. Warburg. - London: Constable, 1926. - 1930 p.

125. Metabolic targeting of HIF-dependent glycolysis reduces lactate, increases oxygen consumption and enhances response to high-dose single-fraction radiotherapy in hypoxic solid tumors / E. Leung, R. A. Cairns, N. Chaudary [et al.] // BMC Cancer. -2017. - Vol. 17. - P. 418.

126. Tumor lactate content predicts for response to fractionated irradiation of human squamous cell carcinomas in nude mice / V. Quennet, A. Yaromina, D. Zips [et al.] // Radiother Oncol. - 2006. - Vol. 81, no. 2. - P. 130-5.

127. Radioresistant cervical cancers are sensitive to inhibition of glycolysis and redox metabolism / R. Rashmi, X. Huang, J. M. Floberg [et al.] // Cancer Res. - 2018. -Vol. 78, no. 6. - P. 1392-403.

128. Glutaminase inhibitors induce thiol-mediated oxidative stress and radiosensitization in treatment-resistant cervical cancers / R. Rashmi, K. Jayachandran, J. Zhang [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2020. - Vol. 19, no. 12. - P. 2465-75.

129. The COX-2 inhibitor NS398 selectively sensitizes hypoxic HeLa cells to ionising radiation by mechanisms both dependent and independent of COX-2 / S. Anoopkumar-Dukie, T. Conere, A. Houston [et al.] // Prostaglandins Other Lipid Mediat. - 2020. - Vol. 148. - P. 106422.

130. Crystal structure of a bacterial homologue of glucose transporters GLUT1-4 / L. Sun, X. Zeng, C. Yan [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 490, no. 7420. - P. 361-6.

131. Significance of hypoxia in uterine cervical cancer. Multicentre study / J. Markowska, J. P. Grabowski, K. Tomaszewska [et al.] // Eur J Gynaecol Oncol. - 2007. - Vol. 28, no. 5. - P. 386-8.

132. Bondarenko, T. I. Rat tissues antioxidant status correction by peptide delta sleep during physiological aging of the organism / T. I. Bondarenko, D. S. Kutilin, I. I. Mikhaleva // Adv Gerontol. - 2014. - Vol. 27, no. 1. - P. 98-107. Russian. PMID:

25051765.

133. Recent progress of the tumor microenvironmental metabolism in cervical cancer radioresistant / J. Y. Zhou, N. J. Lei, W. J. Tian [et al.] // Front Oncol. - 2022. - no. 12. 999643

134. Lactate dehydrogenase a: A key player in carcinogenesis and potential target in cancer therapy / Y. Feng, Y. Xiong, T. Qiao [et al.] // Cancer Med. - 2018. -Vol. 7, no. 12. - P. 6124-36.

135. A preliminary study of genes related to concomitant chemoradiotherapy resistance in advanced uterine cervical squamous cell carcinoma / J. S. An, M. N. Huang, Y. M. Song [et al.] // Chin Med J (Engl). - 2013. -Vol. 126, no. 21. - P.4109-15.

136. Dayton, T. L. PKM2, cancer metabolism, and the road ahead / T. L. Dayton, T. Jacks, M. G. Vander Heiden // EMBO Rep. - 2016. - Vol. 17, no. 12. - P. 1721-30.

137. High expression of PKM2 as a poor prognosis indicator is associated with radiation resistance in cervical cancer / Y. Zhao, L. Shen, X. Chen [et al.] // Histol Histopathol. - 2015. - Vol. 30, no. 11. - P. 1313-20.

138. Knockdown of PKM2 enhances radiosensitivity of cervical cancer cells / Y. Lin, H. Zhai, Y. Ouyang [et al.] // Cancer Cell Int. - 2019. - no. 19. - P. 129.

139. Long noncoding RNA urothelial cancer associated 1 regulates radioresistant via the hexokinase 2/ glycolytic pathway in cervical cancer / L. Fan, C. Huang, J. Li [et al.] // Int J Mol Med. - 2018. - Vol. 42, no. 4. - P. 2247-59.

140. The effect of high poly unsaturated fatty acid (PUFA) dietary supplementation on inflammatory status of patients with advanced cervical cancer on radiation treatment / S. Wuryanti, Andrijono, Susworo, F. Witjaksono // Acta Med Indones. - 2015. - Vol. 47, no. 1. - P. 45-9.

141. Cyclooxygenase-2 pathway correlates with VEGF expression in head and neck cancer. Implications for tumor angiogenesis and metastasis / O. Gallo, A. Franchi, L. Magnelli [et al.] // Neoplasia. - 2001. - Vol. 3, no. 1. - P. 53-61.

142. Vettore, L. New aspects of amino acid metabolism in cancer / L. Vettore,

R. L. Westbrook, D. A. Tennant // Br J Cancer. - 2020. - Vol. 122, no. 2. - P. 150-6.

143. Glutamine reliance in cell metabolism / H. C. Yoo, Y. C. Yu, Y. Sung, J. M. Han // Exp Mol Med. - 2020. - Vol. 52, no. 9. - P. 1496-516.

144. The proteasome activator PA200 regulates tumor cell responsiveness to glutamine and resistance to ionizing radiation / Blickwedehl J, Olejniczak S, Cummings R [et al.] // Mol Cancer Res. - 2012. - Vol. 10, no. 7. - P. 937-44.

145. Knock-down of glutaminase 2 expression decreases glutathione, NADH, and sensitizes cervical cancer to ionizing radiation / L. S. Xiang, G. F. Xie, C. Liu [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2013. - Vol. 1833, no. 12. - P. 2996-3005.

146. Pranatharthi, A. Cancer stem cells and radioresistance:Rho/ROCK pathway plea attention / A. Pranatharthi, C. Ross, S. Srivastava // Stem Cells Int. - 2016. - no. 2016. - P. 5785786.

147. Multidrug resistance in glioblastoma stem-like cells: Role of the hypoxic microenvironment and adenosine signaling / D. Uribe, A. Torres, J. D. Rocha [et al.] // Mol Aspects Med. - 2017. - Vol. 55. - P. 140-151.

148. Role of cancer stem cell, apoptotic factor, DNA repair, and telomerase toward radiation therapy response in stage IIIB cervical cancer / L. Rachmadi, N. C. Siregar, M. Kanoko [et al.] // Oman Med J. - 2019. - Vol. 34, no. 3. - P. 224-30.

149. High expression of SOX2 and OCT4 indicates radiation resistance and an independent negative prognosis in cervical squamous cell carcinoma / L. F. Shen, X. Q. Huang, X. X. Xie [et al.] // J Histochem Cytochem. - 2014. - Vol. 62, no. 7. - P. 499509.

150. Low P16INK4A expression associated with high expression of cancer stem cell markers predicts poor prognosis in cervical cancer after radiotherapy / H. C. Fu, I. C. Chuang, Y. C. Yang [et al.] // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol. 19, no. 9. - P. 2541.

151. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells / M. Al-Hajj, M. S. Wicha, A. Benito-Hernandez [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - Vol. 100, no. 7. - P. 3983-3988.

152. Identification of chemo and radio-resistant subPopulation of stem cells in human cervical cancer HeLa cells / N. M. Abdel-Hamid, M. Fathy, C. Koike [et al.] //

Cancer Invest. - 2021. - Vol. 39, no. 8. - P. 661-74.

153. Low-dose irradiation promotes proliferation of the human breast cancer MDA-MB-231 cells through accumulation of mutant P53 / S. J. Li, X. Y. Liang, H. J. Li [et al.] // Int J Oncol. - 2017. - Vol. 50, no. 1. - P. 290-6.

154. Cellular Depletion of BRD8 causes p53-dependent apoptosis and induces a DNA damage response in nonstressed cells / A. Lashgari, M. Fauteux, A. Marechal, L. Gaudreau // Sci Rep. - 2018. - Vol. 1. - P. 14089.

155. Inhibition of MELK produces potential anti-tumour effects in bladder cancer by inducing G1/S cell cycle arrest via the ATM/CHK2/p53 pathway / S. Chen, Q. Zhou, Z. C. Guo [et al.] // J Cell Mol Med. - 2020. - Vol. 24, no. 2. - P. 1804-21.

156. Sp1 contributes to radioresistance of cervical cancer through targeting G2/M cell cycle checkpoint CDK1 / Deng YR, Chen XJ, Chen W [et al.] // Cancer Manage Res. - 2019. - Vol. 11. - P. 5835-44.

157. Han, D. M. LncRNA NEAT1 enhances the radio-resistance of cervical cancer via miR-193b-3p/CCND 1 axis / D. M. Han, J. F. Wang, G. H. Cheng // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9. - P. 2395-409.

158. Macfarlane, L. A. MicroRNA: Biogenesis, function and role in cancer / L. A. Macfarlane, P. R. Murphy // Curr Genomics. - 2010. - Vol. 11. - Vol. 537-61.

159. From squamous intraepithelial lesions to cervical cancer: circulating microRNAs as potential biomarker in cervical carcinogenesis.BBA-Rev / F. C. B. Berti, A. Salviano-Silva, H. C. Beckert [et al.] // Cancer. - 2019. - Vol. 1872. - P. 188306.

160. Tumor suppressor miR-424-5p abrogates ferroptosis in ovarian cancer through targeting ACSL4 / L. L. Ma, L. Liang, D. Zhou, S. W. Wang // Neoplasma. -2021. - Vol. 68, no. 1. - P. 165-73.

161. Downregulation of microRNA-145 is associated with aggressive progression and poor prognosis in human cervical cancer / Q. Wang, J. Qin, A. Chen [et al.] // Tumour Biol. - 2015. - Vol. 36. - P. 3703. e3708

162. microRNA-222 promotes tumor growth and confers radioresistance in nasopharyngeal carcinoma by targeting PTEN / W. Wu, X. Chen, S. L. Yu [et al.] // Mol Med Rep. - 2018. - Vol. 17, no. 1. - P. 1305-10.

163. Exosomal microRNA-19b targets FBXW7 to promote colorectal cancer stem cell sternness and induce resistance to radiotherapy / T. Sun, T. F. Yin, H. G. Jin [et al.] // Kaohsiung J Med Sci. - 2022. - Vol. 38, no. 2. - P. 108-19.

164. Role and mechanism of miR-4778-3p and its targets NR2C2 and Med19 in cervical cancer radioresistance / Y. Zhang, P. Li, J. Hu [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2019. - Vol. 508, no. 1. - P. 210-6.

165. MiR-449b-5p regulates cell proliferation, migration and radioresistance in cervical cancer by interacting with the transcription suppressor FOXP1 / L. Cheng, X. Z. Shi, D. M. Huo [et al.] // Eur J Pharmacol. - 2019. - Vol. 856. - P. 172399

166. Over-expression of miR-15a-3p enhances the radiosensitivity of cervical cancer by targeting tumor protein D52 / Y. Wu, J. Huang, H. Xu, Z. Gong // Biomed Pharmacother. - 2018. - Vol. 105. - P. 1325-34.

167. Overexpression of microRNA-132 enhances the radiosensitivity of cervical cancer cells by down-regulating Bmi-1 / G. F. Liu, S. H. Zhang, X. F. Li [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 8. - P. 80757-69.

168. MiR-499a-5p inhibits proliferation, invasion, migration, and epithelial-mesenchymal transition, and enhances radiosensitivity of cervical cancer cells via targeting EIF4E / X. Gu, M. Dong, Z. Liu [et al.] // OncoTargets Ther. - 2020. - Vol. 13. - P. 2913-24.

169. MicroRNA-29a manifests multifaceted features to intensify radiosensitivity, escalate apoptosis, and revoke cell migration for palliating radioresistance-enhanced cervical cancer progression / P. C. Chuang, P. T. Chen, C. C. Wang [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, no. 10. - P. 5524.

170. miR-21 modulates resistance of HR-HPV positive cervical cancer cells to radiation through targeting LATS1 / S. K. Liu, L. L. Song, L. Zhang [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2015. - Vol. 459. - P. 679. e685

171. Seton-Rogers, S. Non-coding RNAs: The cancer X factor / S. Seton-Rogers // Nat Rev Cancer. - 2013. -Vol. 13, no. 4. - P. 224-25.

172. LncRNA HULC mediates radioresistance via autophagy in prostate cancer cells / C. Chen, K. Wang, Q. Wang, X. Wang // Braz J Med Biol Res. - 2018. - Vol. 51,

no. 6. e7080.

173. Down-regulation of LncRNA CCAT1 enhances radiosensitivity via regulating miR-148b in breast cancer / Y. Lai, Y. Chen, Y. Lin, X. Wang // Cell Biol Int. - 2018. - Vol. 42, no. 2. - P. 227-36.

174. LncRNA GAS5 confers the radio sensitivity of cervical cancer cells via regulating miR-106b/IER3 axis / J. Gao, L. Liu, G. Li [et al.] // Int J Biol Macromol. -2019. - Vol. 126. - P. 994-1001.

175. Long non-coding RNA HOTAIR promotes cervical cancer progression through regulating BCL2 via targeting miR-143-3ep / M. Z. Liu, J. Y. Jia, X. J. Wang [et al.] // Cancer Biol Ther. - 2018. - Vol. 19, no. 5. - P. 391-9.

176. Liu, H. Y. Long non-coding RNA HOTAIR regulates proliferation, migration and invasion of human cervical cancer cells by modulating expression of MAPK1 / H. Y. Liu, J. Liu, G. Z. Zhao // Arch Med Sc. - 2019. - Vol. 16, no. 5. - P. 1158-65.

177. HOTAIR enhanced aggressive biological behaviors and induced radioresistance via inhibiting p21 in cervical cancer / J. Li, Y. Wang, R. F. Dong [et al.] // Tumour Biol. - 2015. - Vol. 36, no. 5. - P. 3611-9.

178. Overexpression of HOTAIR leads to radioresistance of human cervical cancer via promoting HIF-1aexpression / N. Li, D. D. Meng, L. Gao [et al.] // Radiat Oncol. - 2018. - Vol. 3, no. 1. - P. 210.

179. LINC00662 contributes to the progression and the radioresistance of cervical cancer by regulating miR-497-5p and CDC25A / J. M. Wei, L. L. Wang, Y. L. Sun, Y. X. Bao // Cell Biochem Funct. - 2020. - Vol. 38, no. 8. - P. 1139-51.

180. Long noncoding RNA LINC00958 regulates cell sensitivity to radiotherapy through RRM2 by binding to microRNA-5095 in cervical cancer / H. Zhao, G. H. Zheng, G. C. Li [et al.] // J Cell Physiol. - 2019. - Vol. 234, no. 12. - P. 23349-59.

181. LINP1 facilitates DNA damage repair through non-homologous end joining (NHEJ) pathway and subsequently decreases the sensitivity of cervical cancer cells to ionizing radiation / X. X. Wang, H. Liu, L. M. Shi [et al.] // Cell Cycle. - 2018. - Vol. 17, no. 4. - P. 439-47.

182. Knockdown of lncRNA PCAT1 Enhances Radiosensitivity of Cervical Cancer by Regulating miR-128/GOLM1 Axis / X. P. Ge, Y. F. Gu, D. Z. Li [et al.] // Onco Targets Ther. - 2020. - Vol. 13. - P. 10373-85.

183. Liu, J. LncRNA SNHG6 enhances the radioresistance and promotes the growth of cervical cancer cells by sponging miR-485-3p / J. Liu, X. J. Liu, R. Li // Cancer Cell Int. - 2020. - Vol. 20. - P. 424.

184. LncRNA SNHG12 regulates the radiosensitivity of cervical cancer through the miR-148a/CDK1 pathway / C. Wang, S. Q. Shao, L. Deng [et al.] // Cancer Cell Int.

- 2020. - Vol. 20, no. 1. - P. 554.

185. Изменение копийности генетических локусов при раке желудка / О. И. Кит, Д. И. Водолажский, Д. С. Кутилин, Е. Н. Гудуева // Молекулярная биология.

- 2015. - Т. 49, № 4. - С. 658-666.

186. A copy number variation map of the human genome / M. Zarrei, J. R. MacDonald, D. Merico, S. W. Scherer // Nature Reviews Genetics. - 2015. - Vol. 16, no. 3. - P. 172-83.

187. Mdm2 gene amplification in gastric cancer correlation with expression of Mdm2 protein and p53 alterations / Т. Gunther, R. С. Schneider-Stock, H. U. Kasper [et al.] // A Mod Pathol. - 2000. - Vol. 13, no. 6. - P. 621-626.

188. Изменение копийности генетических локусов при малигнизации тканей легкого / Д. С. Кутилин, Я. С. Енин, Н. А. Петрусенко, Д. И. Водолажский // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №6.; URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=25994

189. Изменение копийности генов в опухолевых клетках и внеклеточной ДНК у больных аденокарциномой лёгкого / Д. С. Кутилин, Т. Г. Айрапетова, П. А. Анистратов [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2019. - Т. 167, № 6. - С. 731-738.

190. Козлов, В. А. Свободная внеклеточная ДНК в норме и при патологии / В. А. Козлов // Медицинская иммунология. - 2013. - Т. 15, №5. - С. 399-412.

191. Современные схемы лучевой терапии и биомаркеры радиорезистентности опухолевых клеток прямой кишки / Н. Г. Васильченко, Д. С.

Кутилин, Н. Н. Тимошкина [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2019. -Т. 18, № 6. - С. 105-113.

192. Кутилин, Д. С. Уровень копийности генетических локусов и малоинвазивная оценка эффективности лучевой терапии у больных раком прямой кишки / Д. С. Кутилин, М. А. Гусарева, Н. Г. Кошелева. - DOI: 10.17650/17269784-2022-21-4-41-49 // Российский биотерапевтический журнал. - 2022. - Т. 21, № 4. - С. 41-49.

193. Копийность генов как фактор устойчивости опухолевых клеток предстательной железы к облучению / Д. С. Кутилин, М. С. Зинькович, М. А. Гусарева [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 4. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29866

194. PIK3CA mutation and CNV status and post-chemoradiotherapy survival in patients with cervical cancer / K. Martell [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.06.506 // Gynecologic Oncology. - 2020. Vol. 158, Iss. 3. - P. 776-784. https://doi/org/10.1016/j.ygyno.2020.06.506

195. PRKCI Mediates Radiosensitivity via the Hedgehog/GLI1 Pathway in Cervical Cancer / Z. Wu, C. Huang, R. Li [et al.]. - DOI: 10.3389/fonc.2022.887139 // Frontiers in Oncology. - 2022. - Vol. 12.

196. Чернышова, А. Л. Радикальная трахелэктомия при раке шейки матки / А. Л. Чернышова, Л. А. Коломиец, В. И. Чернов ; Рос. акад. наук, Сиб. отделение, НИИ онкологии Томского НИМЦ. - Новосибирск: СО РАН, 2020. - 147 с. - ISBN 978-5-6044349-7-0

197. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака шейки матки / С. В. Хохлова, О. А. Кравец, К. Ю. Морхов [и др.] // Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2. - 2022. - Т. 12. - С. 240259.

198. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal / J. Gao, B. A. Aksoy, U. Dogrusoz [et al.] // Sci Signal. - 2013. - Vol. 6, no. 269. pl1.

199. Зависимость общей и без рецидивной выживаемости больных от

молекулярно-генетического подтипа плоскоклеточного рака пищевода / Е. Н. Колесников, А. Ю. Максимов, О. И. Кит, Д. С. Кутилин // Вопросы онкологии. -2019. - Т. 65, № 5. - С. 691-700.

200. Кутилин, Д. С. Регуляция экспрессии генов раково-тестикулярных антигенов у больных колоректальным раком / Д. С. Кутилин // Молекулярная биология. - 2020. - Т. 54, № 4. - С. 580-595.

201. Цандекова, М. Р. Молекулярно-генетические подтипы серозной аденокарциномы яичника, их малоинвазивная диагностика и ассоциация с выживаемостью больных : специальность 3.1.6. Онкология, лучевая терапия : диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Цандекова Мариэтта Рафаэловна ; федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - Ростов-на-Дону, 2021. -129 с.

202. Изменение относительной копийности генетических локусов во внеклеточной ДНК у пациентов с аденокарциномой легкого / Д. С. Кутилин, Т. Г. Айрапетова, П. А. Анистратов [и др.] // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. - 2017. - Т. 3-2, №195-2.

- С. 74-82.

203. Малоинвазивная молекулярная диагностика серозной аденокарциномы яичника высокой и низкой степени злокачественности / М. Р. Цандекова, Н. В. Порханова, О. И. Кит, Д. С. Кутилин // Онкогинекология. - 2021.

- № 4 (40). - С. 35-49.

204. Effect of radiotherapy on the survival of cervical cancer patients: An analysis based on SEER database / J. Yang, H. Cai, Z. X. Xiao [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98, no. 30. e16421

205. Kutilin, D. Genetic and epigenetic bases of prostate tumor cell radioresistance / D. Kutilin. - DOI: 10.48095/ccko20211 // Klin Onkol. - 2021. - Vol. 34, no. 3. - P. 1-15.

206. Regulatory network of competitively interacting RNAs and effectiveness of

rectal tumors radiotherapy / D. S. Kutilin, M. A. Gusareva, N. G. Kosheleva, O. I. Kit // Klin Onkol. - 2022. - Vol. 35, no.4. - P. 297-306.

207. MicroRNA and Alternative mRNA Splicing Events in Cancer Drug Response/Resistance: Potent Therapeutic Targets // R. Marima, F. Z. Francies, R. Hull [et al.] // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9, no. 12. - P. 1818.

208. Показатель копийности генов как малоинвазивный молекулярно-генетический маркер чувствительности злокачественных опухолей шейки матки к лучевой терапии / Н. Н. Цаплина, Н. Б. Фатькина, М. А. Гусарева [и др.]. - DOI: 10.17513/spno.32369 // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 6-1. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=32369 (дата обращения: 27.07.2023).

209. Молекулярная диагностика чувствительности злокачественных опухолей шейки матки к лучевой терапии / Н. Н. Цаплина, Д. С. Кутилин, Н. Б. Фатькина [и др.]. - DOI 10.52313/22278710_2023_1_40 // Онкогинекология. -2023. - № 1. - С. 40-53.

210. RECIST 1.1 versus clinico-radiological response assessment for locally advanced cervical cancer: implications on interpreting survival outcomes of future trials / M. Charnalia, S. Chopra, J. Mulani [et al.]. - DOI: 10.1136/ijgc-2024-005336. // Int J Gynecol Cancer. - 2024. - Vol. 34, no. 6. - P. 817-823. PMID: 38649234

211. Ярмоненко, С. П. Радиобиология человека и животных : учеб. пособие для студентов мед. и биол. специальностей вузов / С. П. Ярмоненко, А. А. Вайнсон. - Москва : Высш. шк., 2004. - 548 с. ISBN 5-06-004265-0.

212. Копийность генов как фактор радиорезистентности клеток аденокарциномы толстой кишки линии HT-29 / Д. С. Кутилин, Н. Г. Кошелева, М. А. Гусарева [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 5, URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29224

213. Показатель копийности генов во внеклеточной ДНК плазмы крови как маркер для малоинвазивной оценки эффективности лучевой терапии опухолей прямой кишки / Н. Г. Кошелева, М. А. Гусарева, И. А. Удаленкова [и др.]. - DOI: 10.17513/spno.30396 // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - №

6. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30396

214. Zhang, Y. Roles of Chk1 in cell biology and cancer therapy / Y. Zhang, T. Hunter // International Journal of Cancer. - 2014. - Vol. 134, no. 5. - P. 1013-23.

215. Chk1 is an essential kinase that is regulated by Atr and required for the G(2)/M DNA damage checkpoint / Q. Liu, S. Guntuku, X. S. Cui [et al.] // Genes & Development. - 2000. -Vol. 14, no. 12. - P. 1448-59.

216. Novel regulation of checkpoint kinase 1: Is checkpoint kinase 1 a good candidate for anti-cancer therapy? / H. Goto, I. Izawa, P. Li, M. Inagaki // Cancer Science. - 2012. - Vol. 103, no. 7. - P. 1195-200.

217. DNA damage response pathways in tumor suppression and cancer treatment / Y. Liang, S. Y. Lin, F. C. Brunicardi [et al.] // World Journal of Surgery. -2009. - Vol. 33, no. 4. - P. 661-6.

218. Suppression of apoptosis in mammalian cells by NAIP and a related family of IAP genes / P. Liston, N. Roy, K. Tamai [et al.] // Nature. - 1996. - Vol. 379, no. 6563. - P. 349-53.

219. Martinon, F. Inflammatory caspases and inflammasomes: master switches of inflammation / F. Martinon, J. Tschopp. - DOI: 10.1038/sj.cdd.4402038 // Cell Death Differ. - 2007. - Vol. 14, no. 1. - P. 10-22.

220. Comprehensive analysis of lncRNA-associated ceRNA network in colorectal cancer / W. Yuan, X. Li, L. Liu [et al.]. - DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.151. // Biochem Biophys Res Commun. - 2019. - Vol. 508, no. 2. - P. 374-379. Epub 2018 Nov 28. PMID: 30503344.

221. Role of HER2/neu in tumor progression and therapy / S. Ménard, P. Casalini, M. Campiglio [et al.]. - DOI:10.1007/s00018-004-4277-7 // Cell. Mol. Life Sci. journal. - 2005. - Vol. 61, no. 23. - P. 2965-2978.

222. Barh, D. Noninvasive Molecular Markers in Gynecologic Cancers / D. Barh, M. Gunduz. - CRC Press, 2015. - 427 p.

223. Activation of ERBB2 signaling causes resistance to the EGFR-directed therapeutic antibody cetuximab / K. Yonesaka, K. Zejnullahu, I. Okamoto [et al.] // Science Translational Medicine. - 2011. - Vol. 3, no. 99. 99ra86

224. Hsu, J. L. The role of HER2, EGFR, and other receptor tyrosine kinases in breast cancer / J. L. Hsu, M. C. Hung // Cancer and Metastasis Reviews. - 2016. - Vol. 35, no. 4. - P. 575-588.

225. Tan, M. Molecular mechanisms of erbB2-mediated breast cancer chemoresistance. Breast Cancer Chemosensitivity / M. Tan, D. Yu // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2007. - Vol. 608. - P. 119-29.

226. Kumar, V. Robbins basic pathology / V. Kumar, A. Abbas, J. Aster. -Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2013. - 179 p. ISBN 9781437717815.

227. Molecular characterization of apocrine salivary duct carcinoma / S. I. Chiosea, L. Williams, C. C. Griffith [et al.] // The American Journal of Surgical Pathology. - 2015. - Vol. 39, no. 6. - P. 744-752.

228. Изменение экспрессии эстроген-регуляторных генов при малигнизации тканей тела матки / О. И. Кит, Д. И. Водолажский, Д. С. Кутилин, Т. И. Моисеенко [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. - 2016. - № 2 (157). - С. 84-90.

229. Транскриптомная активность эстроген-регуляторных генов при малигнизации тканей тела матки / О. И. Кит, Д. И. Водолажский, Д. С. Кутилин, И. С. Никитин [и др.] // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. - 2016. - № 115. - С. 294304.

230. The Hippo signaling pathway coordinately regulates cell proliferation and apoptosis by inactivating Yorkie, the Drosophila Homolog of YAP / J. Huang, S. Wu, J. Barrera [et al.] // Cell. - 2005. - Vol. 122, no. 3. - P. 421-34.

231. Transforming properties of YAP, a candidate oncogene on the chromosome 11q22 amplicon / M. Overholtzer, J. Zhang, G. A. Smolen [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - Vol. 103, no. 33. - P. 12405-10.

232. TEAD/TEF transcription factors utilize the activation domain of YAP65, a Src/Yes-associated protein localized in the cytoplasm / A. Vassilev, K. J. Kaneko, H. Shu [et al.] // Genes & Development. - 2001. - Vol. 15, no. 10. - P. 1229-41.

233. Both TEAD-binding and WW domains are required for the growth stimulation and oncogenic transformation activity of yes-associated protein / B. Zhao, J. Kim, X. Ye [et al.] // Cancer Research. - 2009. - Vol. 69, no. 3. - P. 1089-98.

234. McMurray, R. J. Using biomaterials to study stem cell mechanotransduction, growth and differentiation / R. J. McMurray, M. J. Dalby, P. M. Tsimbouri // Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine. - 2015. - Vol. 9, no. 5. - P. 528-39.

235. The PDZ-binding motif of Yes-associated protein is required for its co-activation of TEAD-mediated CTGF transcription and oncogenic cell transforming activity / T. Shimomura, N. Miyamura, S. Hata [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2014. - Vol. 443, no. 3. - P. 917-23.

236. Johnson, R. The two faces of Hippo: targeting the Hippo pathway for regenerative medicine and cancer treatment / R. Johnson, G. Halder // Nature Reviews. Drug Discovery. - 2014. - Vol. 13, no. 1. - P. 63-79.

237. Jho, E. Dual role of YAP: oncoprotein and tumor suppressor / E. Jho // Journal of Thoracic Disease. - 2018. - Vol. 10, no. 33. - P. 3895-3898.

238. YAP nuclear translocation facilitates radiation resistance in nasopharyngeal carcinoma cells / F. Li, X. Peng, L. Zheng [et al.]. - DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.05.101. // Biochem Biophys Res Commun. - 2023. - Vol. 670. - P. 109-116. Erratum in: Biochem Biophys Res Commun. - 2023. - Vol. 678. - P. 207-208. doi: 10.1016/j.bbrc.2023.09.001. PMID: 37290285

239. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4 / W. S. Yang, R. Sriramaratnam, M. E. Welsch [et al.] // Cell. - 2014. - Vol. 156, no. 1-2. - P. 317-31.

240. Inactivation of the ferroptosis regulator Gpx4 triggers acute renal failure in mice / J. P. Friedmann Angeli, M. Schneider, B. Proneth [et al.] // Nature Cell Biology. - 2014. - Vol. 16, no. 12. - P. 1180-1191.

241. Inhibition of the PIN1-NRF2/GPX4 axis imparts sensitivity to cisplatin in cervical cancer cells / Z. Zhang, Q. Hu, S. Ye, L. Xiang. - DOI: 10.3724/abbs.2022109. // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). - 2022. - Vol. 54, no. 9. - P. 1325-1335. PMID: 35983979; PMCID: PMC9827814

242. Tubastatin A potently inhibits GPX4 activity to potentiate cancer radiotherapy through boosting ferroptosis / S. Liu, H. L. Zhang, J. Li [et al.]. - DOI: 10.1016/j.redox.2023.102677. // Redox Biol. - 2023. - Vol. 62. - P. 102677. Epub 2023 Mar 17. PMID: 36989572; PMCID: PMC10074938.

243. Ferroptosis in cancer: from molecular mechanisms to therapeutic strategies / Q. Zhou, Y. Meng, D. Li [et al.] // Sig Transduct Target Ther. - 2024. - Vol. 9, no. 55. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01769-5

244. Lee, J. H. Cellular functions of the protein kinase ATM and their relevance to human disease / J. H. Lee, T. T. Paull // Nature Reviews. Molecular Cell Biology. -2021. - Vol. 22, no. 12. - P. 796-814.

245. Lee, J. H. Activation and regulation of ATM kinase activity in response to DNA double-strand breaks. / J. H. Lee, T. T. Paull // Oncogene. - 2007. - Vol. 26, no. 56. - P. 7741-7748.

246. Huang, X. Detection of histone H2AX phosphorylation on Ser-139 as an indicator of DNA damage (DNA double-strand breaks) / X. Huang, H. D. Halicka, Z. Darzynkiewicz. - DOI: 10.1002/0471142956.cy0727s30 // Current Protocols in Cytometry. - 2004. Ch. 7: Unit 7.27.

247. Germline Pathogenic Variants in the Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) Gene are Associated with High and Moderate Risks for Multiple Cancers / M. J. Hall, R. Bernhisel, E. Hughes [et al.] // Cancer Prevention Research. - 2021. - Vol. 14, no. 4. - p. 433-440.

248. Clinical trial number NCT02588105 for "Study to Assess the Safety and Preliminary Efficacy of AZD0156 at Increasing Doses Alone or in Combination With Other Anti-cancer Treatment in Patients With Advanced Cancer (AToM)" at ClinicalTrials.gov

249. Caffeine inhibits the checkpoint kinase ATM / A. Blasina, B. D. Price, G. A. Turenne, C. H. McGowan // Current Biology. - 1999. - Vol. 9, no. 19. - P. 11351138.

250. The research progress on radiation resistance of cervical cancer / M. Liang, L. Sheng, Y. Ke, Z. Wu. - DOI: 10.3389/fonc.2024.1380448.14:1430862. DOI:

10.3389/fonc.2024.1430862. // Front Oncol. - 2024. - Vol. 14. - P. 1380448. PMID: 38651153; PMCID: PMC11033433

251. Molecular mechanisms of tumor resistance to radiotherapy / Y. Wu, Y. Song, R. Wang, T. Wang. - DOI: 10.1186/s12943-023-01801-2. // Mol Cancer. - 2023. - Vol. 22, no. 1. - P. 96. PMID: 37322433; PMCID: PMC10268375.

252. DNA copy number variation: Main characteristics, evolutionary significance, and pathological aspects / O. Pos, J. Radvanszky, G. Buglyo [et al.]. -DOI: 10.1016/j.bj.2021.02.003. // Biomed J. - 2021. - Vol. 44, no. 5. - P. 548-559. Epub 2021 Feb 13. PMID: 34649833; PMCID: PMC8640565

253. Individual Radiation Sensitivity and Biomarkers: Molecular Radiation Biology / E. A. Ainsbury [et al.]. In: Baatout, S. (eds) Radiobiology Textbook. Springer, Cham. - 2023. - P. 387-424. https://doi.org/10.1007/978-3-031-18810-7_7

254. Показатель копийности генов и устойчивость опухолевых клеток разных нозологий к облучению / М. А. Гусарева, М. С. Зинькович, Н. Г. Кошелева [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 5; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30111

Приложение А

Коды образцов, использованных в исследовании, из базы TCGA. TCGA-2W-A8YY, ТСаЛ-41-ЛЛи, ТСаА-Б1-А0УК, ТСаА-Б1-А0У8, ТСОА-Б1-А20А, TCGA-C5-A0TN, TCGA-C5-A1БE, TCGA-C5-A1БF, TCGA-C5-A1БI, TCGA-C5-A1BJ, TCGA-C5-A1БK, TCGA-C5-A1БL, TCGA-C5-A1БM, TCGA-C5-A1БN, TCGA-C5-A1БQ, TCGA-C5-A1M5, TCGA-C5-А1М6, TCGA-C5-A1M7, TCGA-C5-A1M8, TCGA-C5-A1M9, TCGA-C5-А1МЕ, TCGA-C5-A1MF, TCGA-C5-A1MH, TCGA-C5-A1MI, TCGA-C5-A1MJ, TCGA-C5-A1MK, TCGA-C5-A1ML, TCGA-C5-A1MN, TCGA-C5-A1MP, TCGA-C5-A1MQ, TCGA-C5-A2LS, TCGA-C5-A2LT, TCGA-C5-A2LV, TCGA-C5-A2LX, TCGA-C5-A2LY, TCGA-C5-A2LZ, TCGA-C5-A2M1, TCGA-C5-A2M2, TCGA-C5-A3HD, TCGA-C5-A3HE, TCGA-C5-A3HF, TCGA-C5-A3HL, TCGA-C5-A7CG, TCGA-C5-A7CH, TCGA-C5-A7CJ, TCGA-C5-A7CK, TCGA-C5-A7CL, TCGA-C5-A7CM, TCGA-C5-A7CO, TCGA-C5-A7UC, TCGA-C5-A7UE, TCGA-C5-A7UH, TCGA-C5-А7и1, TCGA-C5-A7X3, TCGA-C5-A7X5, TCGA-C5-A7X8, TCGA-C5-A7XC,TCGA-C5-A8XH, TCGA-C5-A8XI, TCGA-C5-A8XJ, TCGA-C5-A8XK, TCGA-C5-A8YQ, TCGA-C5-A8YR, TCGA-C5-A8YT, TCGA-C5-A8ZZ, TCGA-C5-A901, TCGA-C5-A902, TCGA-C5-A905, TCGA-C5-A907, TCGA-DG-A2KH, TCGA-DG-A2KJ, TCGA-DG-A2KK, TCGA-DG-A2KL, TCGA-DG-A2KM, TCGA-DR-A0ZL, TCGA-DR-A0ZM, TCGA-DS-A0VK, TCGA-DS-A0VL, TCGA-DS-A0VM, TCGA-DS-A0VN, TCGA-DS-A1O9, TCGA-DS-А10А, TCGA-DS-A1OБ, TCGA-DS-A1OC, TCGA-DS-A1OD, TCGA-DS-A3LQ, TCGA-DS-A5RQ, TCGA-DS-A7WF, TCGA-DS-A7WH, TCGA-DS-A7WI, TCGA-EA-A1QS, TCGA-EA-A1QT, TCGA-EA-A3HQ, TCGA-EA-A3HR, TCGA-EA-A3HS, TCGA-EA-A3HT, TCGA-EA-A3HU, TCGA-EA-A3QD, TCGA-EA-A3QE, TCGA-EA-A3Y4, TCGA-EA-A410, TCGA-EA-А411, TCGA-EA-A439, TCGA-EA-A43B, TCGA-EA-A44S, TCGA-EA-A4БA, TCGA-EA-A50E, TCGA-EA-A556, TCGA-EA-A5F0, TCGA-EA-A509, TCGA-EA-A5ZD, TCGA-EA-A5ZE, TCGA-EA-A5ZF, TCGA-EA-A6QX,

TCGA-EA-A78R, TCGA-EA-A97N, TCGA-EK-A2GZ, TCGA-EK-A2H0, TCGA-EK-A2H1, TCGA-EK-A2IP, TCGA-EK-A2IR, TCGA-EK-A2PG, TCGA-EK-A2PI, TCGA-EK-A2PK, TCGA-EK-A2PL, TCGA-EK-A2PM, TCGA-EK-A2R7, TCGA-EK-A2R8, TCGA-EK-A2R9, TCGA-EK-A2RA, TCGA-EK-A2RB, TCGA-EK-A2RC, TCGA-EK-A2RD, TCGA-EK-A2RE, TCGA-EK-A2RJ, TCGA-EK-A2RK, TCGA-EK-A2RL, TCGA-EK-A2RM, TCGA-EK-A2RN, TCGA-EK-A2RO, TCGA-EK-A3 GJ, TCGA-EK-A3GK, TCGA-EK-A3 GM, TCGA-EK-A3 GN, TCGA-EX-A1H5, TCGA-EX-A1H6, TCGA-EX-A3L1, TCGA-EX-A449, TCGA-EX-A69L, TCGA-EX-A69M, TCGA-EX-A8YF, TCGA-FU-A23K, TCGA-FU-A23L, TCGA-FU-A2QG, TCGA-FU-A3EO, TCGA-FU-A3HY, TCGA-FU-A3HZ, TCGA-FU-A3NI, TCGA-FU-A3TQ, TCGA-FU-A3TX, TCGA-FU-A3WB, TCGA-FU-A3YQ, TCGA-FU-A40J, TCGA-FU-A57G, TCGA-FU-A5XV, TCGA-FU-A770, TCGA-GH-A9DA, TCGA-HG-A2PA, TCGA-HG-A9SC, TCGA-HM-A3JJ, TCGA-HM-A3JK, TCGA-HM-A4S6, TCGA-HM-A6W2, TCGA-IR-A3L7, TCGA-IR-A3LA, TCGA-IR-A3LB, TCGA-IR-A3LC, TCGA-IR-A3LF, TCGA-IR-A3LH, TCGA-IR-A3LI, TCGA-IR-A3LK, TCGA-IR-A3LL, TCGA-JW-A5VG, TCGA-JW-A5VH, TCGA-JW-A5VI, TCGA-JW-A5VJ, TCGA-JW-A5VK, TCGA-JW-A5VL, TCGA-JW-A69B, TCGA-JW-A852, TCGA-JW-AAVH, TCGA-JX-A3PZ, TCGA-JX-A3Q0, TCGA-JX-A3Q8, TCGA-JX-A5QV, TCGA-LP-A4AU, TCGA-LP-A4AV, TCGA-LP-A4AW, TCGA-LP-A4AX, TCGA-LP-A5U2, TCGA-LP-A5U3, TCGA-LP-A7HU, TCGA-MA-AA3W, TCGA-MA-AA3X, TCGA-MA-AA3 Y, TCGA-MA-AA3Z, TCGA-MA-AA41, TCGA-MA-AA42, TCGA-MA-AA43, TCGA-MU-A51Y, TCGA-MU-A5YI, TCGA-MU-A8JM, TCGA-MY-A5BD, TCGA-MY-A5BE, TCGA-MY-A5BF, TCGA-MY-A913, TCGA-PN-A8MA, TCGA-Q1-A5R1, TCGA-Q1-A5R2, TCGA-Q1-A5R3, TCGA-Q1-A6DT, TCGA-Q1-A6DV, TCGA-Q1-A6DW, TCGA-Q1-A73O, TCGA-Q1-A73P, TCGA-Q1-A73Q, TCGA-Q1-A73R, TCGA-Q1-A73S, TCGA-R2-A69V, TCGA-RA-A741, TCGA-UC-A7PD, TCGA-UC-A7PF, TCGA-UC-A7PG, TCGA-UC-A7PI, TCGA-VS-A8EB,

TCGA-VS-A8EC, TCGA-VS-A8EG, TCGA-VS-A8EH, TCGA-VS-A8EI, TCGA-VS-A8EJ, TCGA-VS-A8EK, TCGA-VS-A8EL, TCGA-VS-A8Q8, TCGA-VS-A8Q9, TCGA-VS-A8QA, TCGA-VS-A8QC, TCGA-VS-A8QF, TCGA-VS-A8QH, TCGA-VS-A8QM, TCGA-VS-A94W, TCGA-VS-A94X, TCGA-VS-A94Y, TCGA-VS-A94Z, TCGA-VS-A950, TCGA-VS-A952, TCGA-VS-A953, TCGA-VS-A954, TCGA-VS-A957, TCGA-VS-A958, TCGA-VS-A959, TCGA-VS-A9U5, TCGA-VS-A9U6, TCGA-VS-A9U7, TCGA-VS-A9UA, TCGA-VS-A9UB, TCGA-VS-A9UC, TCGA-VS-A9UD, TCGA-VS-A9UH, TCGA-VS-A9UI, TCGA-VS-A9UJ, TCGA-VS-A9UL, TCGA-VS-A9UM, TCGA-VS-A9UO, TCGA-VS-A9UP, TCGA-VS-A9UQ, TCGA-VS-A9UR, TCGA-VS-A9UT, TCGA-VS-A9UU, TCGA-VS-A9UV, TCGA-VS-A9UY, TCGA-VS-A9UZ, TCGA-VS-A9V0, TCGA-VS-A9V1, TCGA-VS-A9V2, TCGA-VS-A9V3, TCGA-VS-A9V4, TCGA-VS-A9V5, TCGA-VS-AA62, TCGA-WL-A834, TCGA-XS-A8TJ, TCGA-ZJ-A8QO, TCGA-ZJ-A8QQ, TCGA-ZJ-A8QR и TCGA-ZJ-AAX4.