Молекулярно-генетические маркеры невынашивания беременности и плацентарной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Никитина, Людмила Александровна

• Никитина, Людмила Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Никитина, Людмила Александровна

На правах рукописи.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность исследования.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная повнзна.

Практическая значимость.

Основные положения, выносимые на защиту:.

Апробация работы, внедрение результатов работы в практику.

Структура и объем диссертации.

ГЛАВА 1. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РЕГУЛЯЦИИ ГОМЕОСТАЗА В ПЛАЦЕНТЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Генетические полиморфизмы факторов, влияющих па процессы коагуляции и их роль в формировании невынашивания беременности и плацентарной недостаточности.

1.1.1. Резистентность к активированному протеину С и полиморфизм V фактора.

1.1.3 Гипергомоцистениемия и полиморфизм MTHFR.

1.1.4 VII фактор свертывания крови.

1.1.5 Полиморфизм гена gpllla.181.1.6 Ингибитор активатора плазминогена 1 -PAI-1.

1.2 Молекулярные механизмы регуляции гомеостаза в нлацепте и их нарушения при патологии беременности.

1.2.1 Белки клеточного матрикса.

1.2.2 Цитокины и хемокины.

1.2.3 Факторы-регуляторы ангиогенеза.

1.2.5 Система фермента гемоксигеназы.

1.2.6 Система активаторов плазминогена.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Объекты исследования.

2.2 Молекулярно-биологическне методы.

2.2.1 Выделение ДНК из цельной крови.

2.2.2 Полимеразная цепная реакция (ПЦР).

2.2.4 Выделение общей РНК из ткани плацент и постановка обратной транскрипции.

2.2.5 ПЦР в реальном времени и интерпретация результатов.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН.

ГЛАВА 4 . РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1 Результаты исследования генетических полиморфизмов.

4.2 Результаты исследования изменении экспрессии генов.

4.2.1 Данные по экспрессии генов факторов регуляции ангиогенеза.

4.2.2 Данные по экспрессии генов факторов активаторов/ингибитора плазминогена и TF.

4.2.3 Данные по экспрессии генов иммунного ответа и фермента антиоксидантной защиты - гемоксигеназы.

4.2.4 Данные по экспрессии генов инсулиноподобных ростовых факторов и лептина.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические маркеры невынашивания беременности и плацентарной недостаточности»

Актуальность исследования.

Невынашивание беременности (НБ) является актуальной проблемой современного акушерства. Частота этого осложнения остается стабильной и высокой в течение многих лет, составляя 15 - 30% от общего числа всех желанных беременностей.

По данным Коллегии Минздрава РФ за 2002 г. 50% самопроизвольных прерываний беременности происходит в 1 триместре, а 25% из них приходится на привычное невынашивание.

Одним из механизмов, приводящих к невынашиванию беременности (НБ) на ранних сроках является первичная плацентарная недостаточность. Плацентарная недостаточность (ПН) - патофизиологический феномен, состоящий из комплекса нарушений трофической, эндокринной и метаболических функций плаценты, ведущий к неспособности поддерживать адекватный обмен между организмом матери и плода [4],[6], [12].

Основным звеном патогенеза ПН является нарушение плодово-плацентарного кровотока, приводящее к неадекватному обеспечению растущего плода кислородом и питательными веществами. Окончательное формирование плодово-плацентарного кровотока происходит к 15-16 неделям беременности. При нарушении этого процесса возникает первичная ПН, которая клинически проявляется угрозой прерывания беременности, замершей беременностью и самопроизвольными абортами, наступающими до 16 недель беременности.

Выявление групп риска по формированию ПН и НБ позволило бы прогнозировать это тяжелое осложнение беременности, осуществлять адекватный мониторинг течения гестационного процесса и проводить своевременную коррекцию выявленных нарушений.

Известно, что этиология ПН и НБ является мультифакториальной и включает в себя влияние как экзогенных (социальных, экологических, инфекционных), так и эндогенных (генетических, эндокринных, иммунологических) факторов [11].

Немаловажное место среди других факторов риска формирования НБ при первичной ПН занимает генетическая предрасположенность. Носительство тех или иных аллелей определенных генов может видоизменять течение биохимических процессов в организме матери и способствовать формированию ПН и НБ [5]. Учитывая тот факт, что нарушение плодово-плацентарного кровотока является одним из патогенетических механизмов, приводящих к развитию ПН и НБ, большой интерес представляет изучение генетических полиморфизмов, которые могут измененять процессы свертывания крови. На сегодняшний день известен ряд тромбофилических полиморфизмов, наиболее изученными из которых являются С677Т MTHFR, Лейденская мутация V фактора, мутация нук-леотида 20210 протромбина, Р1А1/Р1А2 GPIIIa, 4G/5G PAI-1. Носительство Лейденской мутации и G20210A гена протромбина по мнению большинства исследователей имеет четкую взаимосвязь с потерей беременности [206]. Данные о роли других полиморфизмов в патогенезе НБ остаются противоречивыми [123]; [237];[189];[198]; [76]. В связи с этим вопрос о необходимости ДНК-диагностики на носительство тромбофилических полиморфизмов у женщин с НБ остается открытым.

Тромбофилия и гиперкоагуляция, к которой приводят вышеописанные полиморфизмы, могут способствовать формированию НБ. Однако существует ряд полиморфизмов, которые приводят к гипокоагуляции. Одним из таких полиморфизмов является полиморфизм R353Q VII фактора свертывания крови. Влияние данного полиморфизма активно изучалось в области кардиологии, где было показано его протективное влияние на формирование ИБС и ее осложнений [93], [246]. В настоящее время отсутствуют данные, касающиеся влияния данного полиморфизма на формирование и течение акушерской патологии.

В ряде случаев первичная ПН может перейти в хроническую плацентарную недостаточность, клиническим проявлением которой является задержка роста плода (ЗРП), в результате функциональной недостаточности плаценты на протяжении всего срока гестации. Многолетние наблюдения ряда авторов установили, что при формировании ПН и ЗРП происходит не только резкое увеличение перинатальной смертности, но и многочисленные изменения в организме ребенка, которые на протяжении первых лет жизни являются причиной нарушений его физического и умственного развития, а также повышенной соматической и инфекционной заболеваемости [1], [10]. Терапия препаратами, улучшающими маточно-плацентарный кровоток и антиоксидантами, проводимая на протяжении беременности у женщин с выявленной ЗРП часто оказывается неэффективной, т.к. в основе таких изменений лежат уже сформировавшиеся нарушения сосудистого русла плаценты.

В связи с этим, актуальность приобретает изучение локальных молекулярных и клеточных механизмов развития ПН, которое является основой поиска новых подходов к диагностике и терапии, а также разработки профилактических мероприятий для ее предупреждения.

В последние десятилетия все большее внимание уделяется изучению кле-точно-молекулярных диалогов, происходящих в тканях эндометрия и плаценты, начиная с этапа инвазии бластоцисты и до момента развития родовой деятельности. По данным современной литературы важную роль в поддержании го-меостаза в плаценте играют цитокины, факторы роста, белки межклеточного взаимодействия и др. Функционирование этих факторов проходит в тесном взаимодействии друг с другом и контролируется уровнем стероидных гормонов [70].

Однако, несмотря на прогресс в области изучения локальных молекулярных механизмов имплантации и плацентации, эти данные являются пока недостаточными для представления всего спектра молекулярных процессов, происходящих в тканях маточно-плацентарного комплекса. Совершенно очевидно, что необходимы дальнейшие исследования, которые помогут расширить представления о локальных регуляторных взаимодействиях в плаценте, что, в свою очередь, позволит предложить новые подходы к решению проблем акушерства.

Цель исследования.

Целью исследования явилась комплексная оценка молекулярно-генетических маркеров НБ и ПН, таких как факторы коагуляции, ангиогенеза, медиаторы воспаления и факторы роста для совершенствования подходов к диагностике, терапии и прогнозированию репродуктивных потерь и гипотрофии плода.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту встречаемости полиморфных аллелей 677Т MTHFR, 1691А фактора V, Р1А2 GPIIIa, 353Q VII фактора свертывания крови в группе женщин с угрозой прерывания беременности и контрольной группе популяционной выборки. Провести оценку относительного риска формирования симптомокомплекса НБ при носительстве полиморфных аллелей генов MTHFR, VII фактора и GP Ша и их сочетаний у женщин с угрозой прерывания беременности.

2. Изучить уровень экспрессии генов регуляции ангиогенеза (P1GF, PDGFA, PDGFB, FGF-2, ANGPT-1, ANG, TSP), коагуляции и фибринолиза (TF, uPA, uPA-R, PAI-1) в плацентах у женщин с ЗРП.

3. Изучить уровень экспрессии генов медиаторов воспаления (МСР-1, ICAM, СОХ-2, MIP-la, MIP-lb, TGF-b, IL-8, MIF, RANTES, HO-1) в плацентах у женщин с ЗРП.

4. Изучить уровень экспрессии генов ростовых факторов IGF-1, IGF-2 и леп-тина в плацентах у женщин с ЗРП.

Научная новизна.

1. Впервые определены группы риска развития НБ, обусловленного генетической предрасположенностью среди женщин с угрозой прерывания беременности на ранних сроках.

2. Впервые выявлена протективная роль полиморфизма R353Q VII фактора свертывания крови при НБ.

3. Впервые установлена более высокая прогностическая значимость сочетаний генотипов С677Т MTHFR, Р1А1/Р1А2 GPIIIa и R353Q VII фактора свертывания крови для оценки риска потери беременности по сравнению с каждым из этих полиморфизмов в отдельности.

4. Впервые получена количественная оценка уровня экспрессии генов регуляции ангиогенеза (P1GF, PDGFA, PDGFB, FGF-2, VEGF, ANGPT-1, ANG, TSP), коагуляции и фибринолиза (TF, uPA, uPA-R, PAI-1), медиаторов воспаления (МСР-1, ICAM, СОХ-2, MIP-la, MIP-lb, TGF-b, IL-6, IL-8, MIF, RANTES, HO-1) и факторов роста (лептина, IGF-1, IGF-2) в плацентах у женщин с ЗРП и первичной ПН, а также физиологическим течением беременности.

Практическая значимость

Полученные данные по частотам полиморфизмов С677Т MTHFR, Р1А1/Р1А2 GPIIIa, R353Q VII фактора свертывания крови позволили выделить среди женщин с НБ группу риска с генетической предрасположенностью к НБ, связанной с изменениями в генах свертывания крови; таким образом, определен контингент женщин с НБ, которым целесообразно проводить генотипирование на генетические маркеры тромбофилии. Наибольшее диагностическое и прогностическое значение имеет выявление 2-х и более неблагоприятных генетических факторов, отражающих тромбофилическое состояние в организме женщины, что может указывать на необходимость проведения у таких женщин терапии антикоагулянтами на различных этапах беременности в соответствии с результатами исследования системы гемостаза.

Сравнительная оценка уровня экспрессии генов основных регуляторных белков в плацентах женщин с первичной ПН и ЗРП позволила выявить молекулярные маркеры, коррелирующие с функциональной недостаточностью плаценты. Такими маркерами явились: фермент гемоксигеназа (НО-1), белки, вовлеченные в процесс регуляции ангиогенеза - VEGF, FGF-2, PDGF, Angpt-1, МСР-1, а также лептин, важный регулятор обмена веществ.

Полученные данные могут свидетельствовать о нарушении регуляции процессов ангиогенеза в плаценте при первичной ПН, которые сохраняются до поздних сроков беременности. Полученные данные позволяют рекомендовать терапию, направленную на усиление маточно-плацентарного кровотока на ранних сроках беременности, которая будет способствовать правильному созреванию сосудов плаценты и ее нормальному функционированию в более поздние сроки.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Генетические факторы оказывают наиболее выраженное влияние на формирование симптомокомплекса невынашивания беременности у женщин с повторными выкидышами при отсутствии других факторов риска невынашивания беременности.

2. Наличие аллелей 677Т MTHFR и P1A1GP Ша в гомозиготном состоянии является фактором риска формирования неблагоприятных исходов беременности; гетерозиготный генотип R353Q VII фактора свертывания крови оказывает протективное действие на течение беременности при угрозе невынашивания. Сочетание генотипов Т677Т MTHFR и Р1А1/Р1А1 GP Ша при отсутствии протективного генотипа R353Q VII фактора связано с максимальным риском потери беременности. Наличие полиморфизма -675 4G/5G гена PAI-1 не связано с развитием симптомокомплекса невынашивания беременности.

3. При первичной ПН и ЗРП в плаценте происходит активация экспрессии факторов, активирующих процессы ангиогенеза VEGF, FGF-2, PDGF, Angpt-1, МСР-1, повышение экспрессии гена PAI-1, снижение экспрессии гена НО-1 и лептина.

Апробация работы, внедрение результатов работы в практику

Основные положения и результаты исследования представлены и обсуждены на Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» - (Санкт-Петербург, 2005), Международной Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2006), Московской Международной конференции «Биотехнология и медицина» (Москва, 2006), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых Ломоносов-2006 (Москва, 2006), Европейском Конгрессе по репродуктивной иммунологии (Грац, Австрия, 2006), Европейской студенческой конференции будущих врачей и молодых ученых (Берлин, Германия, 2006), Итоговой научной студенческой конференции с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2007), Международном конгрессе по репродуктивной иммунологии (Опатия, Хорватия, 2007), Летней школе Европейской организации по изучению имплантации эмбрионов (EMBIC) (Йена, Германия, 2007), на апро-бационной комиссии МГУ им. Ломоносова 28 февраля 2007 года.

На основании данных, полученных в диссертации, подана заявка на патент «Применение ДНК-диагностики на наличие полиморфизма R353Q в гене фактора VII свертывания крови для оценки предрасположенности к развитию привычного невынашивания беременности и способ оценки предрасположенности к этому заболеванию путем анализа полиморфизмов С677Т гена MTHFRh R353Q гена фактора VII»

Предложенный алгоритм по выявлению генетической предрасположенности у женщин с НБ используется в отделении патологии беременности №2 клиники Акушерства и гинекологии ММА им. Сеченова

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ.

Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 4-х глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста, иллюстрированного 40 рисунками и 30 таблицами. Указатель литературы включает в себя 254 источника отечественной и зарубежной литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Никитина, Людмила Александровна

ВЫВОДЫ.

1. Наличие аллелей 677Т MTHFR и P1A1GP Ilia в гомозиготном состоянии является фактором риска формирования невынашивания беременности, тогда как гетерозиготный генотип R353Q VII фактора свертывания крови оказывает протективное влияние на течение беременности.

2. ДНК-диагностику для выявления генетической предрасположенности к невынашиванию беременности и плацентарной недостаточности целесообразно проводить в группах женщин с повторными случаями невынашивания беременности и/или при отсутствии других факторов риска формирования данной патологии.

3. Сочетание нескольких неблагоприятных вариантов в генах коагуляции имеет наибольшее значение для формирования невынашивания беременности.

4. В плацентах женщин с задержкой роста плода и первичной плацентарной недостаточностью наблюдается снижение экспрессии НО-1, что может является косвенным свидетельством гипоксии ткани и показателем нарушения антиок-сидантной защиты плаценты.

5. Первичная плацентарная недостаточность характеризуется изменениями экспрессии генов факторов, регуляции ангиогенеза (повышение экспрессии VEGF, PDGF, FGF-2, Angpt-1, снижение экспрессии TSP-1, повышение экспрессии МСР-1), фибринолиза (повышение экспрессии PAI-1), факторов роста (снижение экспрессии генов лептина и IGF-II). Изменения экспрессии изученных генов могут рассматриваться в качестве молекулярных маркеров формирования первичной плацентарной недостаточности и задержки роста плода.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Женщины с угрозой прерывания беременности, имеющие НБ в анамнезе или при спорадических случаях с неустановленной этиологией подлежат проведению у них ДНК-диагностики наследственной предрасположенности к НБ по выявлению полиморфизмов MTHFR С677Т, VII фактора R353Q, GPIIIa Р1А1/А2, Такое проведение ДНК-диагностики позволит уточнить патогенез и выбрать адекватную тактику лечения для улучшения прогноза и исхода беременности.

Патогенетически обоснованным является применение препаратов с ан-тиоксидантным действием у женщин с первичной плацентарной недостаточностью. У женщин с высоким риском формирования первичной ПН необходимо применять препараты, улучшающих кровоток на более ранних этапах беременности (1 триместр) для правильного становления маточно-плацентарного кровотока, тогда как во 2-3-м триместре такая терапия может оказаться неэффективной.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Никитина, Людмила Александровна, 2007 год

1. Вихляева, Е.М. Вопросы диагностики и лечения плацентарной недостаточности при задержке роста. / Е.М. Вихляева, З.С. Ходжаева // Акуш. и гинек. 1984. - № 6. - С. 18-24.

2. Волощук, И.Н. Морфологические основы и патогенез плацентарной недостаточности: автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.15: защищена 24.05.2002 / И.Н. Волощук, ММА им. И.М. Сеченова. М. - 2002. - 48 с.

3. Кулаков, В.И. Преждевременные роды. / В.И. Кулаков, Л.Е. Му-рашко. М.: Медицина, 2002.- 174 с.

4. Макацария, А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике./ А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. М.: Руссо, 2001. - 704 с.

5. Милованов, А. П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей. / А. П. Милованов. М.: Медицина, 1999.-448 с.

6. Панченко, Е.П., Добровольский А.Б., Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии./ Е.П.Панченко, А.Б. Добровольский. М.: Изд. «Спорт и культура», 1999. - 464 с.

7. Пенков, Л. И. Фактор ингибирования лейкимии (LIF) улучшает и пролонгирует развитие партеногенетических зародышей мышей. / Л. И. Пенков, Е. С. Платонов, М. С. Кондрахина, Б. В. Конюхов // Онтогенез. 2003. - Т. 34, N4. - С. 301-305

8. Радзинский, В.Е. Прогнозирование гестоза и задержки развития плода по генотипам матери и плода / В. Е. Радзинский, А. В. Иткес, Т. В. Галина и соавт.// Акушерство и гинекология. 2003, №4. С.23-26.

9. Радзинский, В. Е. Биохимия плацентарной недостаточности. / В.Е. Радзинский, П.Я. Смалько. М.: Изд-во РУДН, 2001. - 273 с.

10. Серов, В.Н. Диагностика и терапия плацентарной недостаточности / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, №1. - С. 23-26.

11. Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности. / В.М, Си-дельникова. М.: Триада-Х, 2002. - 304 с.

12. Хаитов, P.M. Иммунология. / Хаитов, P.M., Игнатьева Г.А. М.: Медицина, 2002. - 432с.

13. Ширшев, С.В. Белки фетоплацентарного комплекса в регуляции иммунных реакций./ С.В. Ширшев // Усп. совр. биол. 1993. - Т. 113, №2. - С. 230-246.

14. Ширшев, С.В. Роль хемокинов плаценты в биологии репродукции и формировании клеточных сообществ фетоплацентарного комплекса / /С.В. Ширшев //Усп. совр. биол. 2002. - Т. 122, Т.6. - С. 594-560

15. Abu-Amero, S.N. Expression of the insulin-like growth factors and their receptors in term placentas: a comparison between normal and IUGR births./ S.N. Abu-Amero, Z. Ali, P. Bennett et al.// Mol. Reprod.Dev. 1998. - Vol.49, №3. - Pp. 229-235.

16. Addison, C.L. The response of VEGF-stimulated endothelial cells to angiostatic molecules is substrate-dependent./ C.L. Addison, J.E. Nor, H. Zhao et al.// BMC Cell Biol.- 2005. Vol. 31, №6. - Pp. 38.

17. Agarwal, R. Expression profiles of interleukin-15 in early and late gestational human placenta and in pre-eclamptic placenta. / R. Agarwal, A. Loganath, A.C. Roy et al. //Mol. Hum. Reprod.- 2001.- Vol. 7, №1.- Pp. 97-101.

18. Ahima, R.S. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting./ R.S. Ahima, D. Prabakaran, C. Mantzoros et al.// Nature.- 1996.- Vol.18, №382. -Pp. 250-252.

19. Aktas, G. Ultrastructural immunolocalization of basic fibroblast growth factor in fibroblasts and extracellular matrix. / G. Aktas, R. Kayton// Histochem. Cell Biol. 2000. - Vol.113, №3. - Pp. 227-233.

20. Aleffi, S. Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in human hepatic stellate cells. / S. Aleffi, I. Petrai, C. Bertolani, et al. // Hepatology. 2005. - Vol. 42, №6. - Pp. 1339-1348.

21. Amin, M.A. Migration inhibitory factor mediates angiogenesis via mito-gen-activated protein kinase and phosphatidylinositol kinase. / M.A. Amin, O.V. Vol-pert, J.M. Woods et al. // Circ. Res. 2003. - Vol.93, №4. - Pp. 321-329.

22. Appleton, S.D. Heme oxygenase activity in placenta: direct dependence on oxygen availability. / S.D. Appleton, G.S. Marks, K. Nakatsu et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - Vol.282, №6. - Pp. 2055-2059.

23. Arici, A. Modulation of leukemia inhibitory factor gene expression and protein biosynthesis in human endometrium. / A. Arici, O. Engin, E. Attar et al. // J. Clin. Endocrinol.Metab. 1995. - Vol.80, №6. - Pp. 1908-1915.

24. Athanassakis, I. The immunostimulatory effect of T cells and T cell lymphokines on murine fetally derived placental cells. /1. Athanassakis, R.C. Bleack-ley, V. Paetkau et al. // J. Immunol. 1987. - Vol.138, №1. - Pp. 37-44.

25. Baker, J. Role of insulin-like growth factors in embryonic and postnatal growth. / J. Baker, J.P. Liu, E.J. Robertson et al. // Cell. 1993. - Vol.75, №1. - Pp. 73-82.

26. Bany, B.M. Tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-3 expression in the mouse uterus during implantation and artificially induced decidualization. / B.M. Bany, G.A. Schultz // Mol. Reprod. Dev. 2001. - Vol.59, №2. - Pp. 159-167.

27. Barash, I.A. Leptin is a metabolic signal to the reproductive system. / I.A. Barash, C.C. Cheung, D.S. Weigle et al. // Endocrinology. 1996. - Vol.137, №7.-Pp. 3144-3147.

28. Barleon, B. Differential expression of the two VEGF receptors fit and KDR in placenta and vascular endothelial cells. / B. Barleon, S. Hauser, C. Scholl-mannet al.//J. Cell Biochem. 1994. - Vol.54, №1. - Pp. 56-66.

29. Ben-Yair, E. Tumour necrosis factor alpha binding to human and mouse trophoblast. / E. Ben-Yair, A. Less, S. Lev et al. // Cytokine. 1997. - Vol.9, №11.-Pp. 830-836.

30. Bertina, R.M. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. / R.M. Bertina, B.P. Koeleman, T. Koster et al. // Nature. 1994. - Vol. 369, № 6475. - Pp. 64-67.

31. Bhatt, H. Uterine expression of leukemia inhibitory factor coincides with the onset of blastocyst implantation. / H. Bhatt, L.J. Brunet, C.L. Stewart. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1991. - Vol. 88, №24.-Pp. 11408-11412.

32. Bischof, P. Paracrine and autocrine regulators of trophoblast invasion—a review. / P. Bischof, A. Meisser, A. Campana // Placenta. 2000. - Vol. 21, Suppl A. -Pp. 55-60.

33. Bischof, P. Endocrine, paracrine and autocrine regulation of trophoblastic metalloproteinases. / Bischof P. // Early Pregnancy. 2001. - Vol. 5, №1. - Pp. 30-31.

34. Boehm, U. Cellular responses to interferon-gamma. / U. Boehm, T. Klamp, M. Groot et al. // Annu. Rev. Immunol. 1997. - №; 15. - Pp.749-795.

35. Bos, R. Hypoxia-inducible factor-1 alpha is associated with angiogenesis, and expression of bFGF, PDGF-BB, and EGFR in invasive breast cancer. / R. Bos, P.J. van Diest, J.S. de Jong et al. // Histopathology. 2005. - Vol.46, №1. - Pp. 1-6.

36. Boushey, C.J. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. / C.J. Boushey, S.A. Beresford, G.S. Omenn et al. // JAMA. 1995. - Vol. 274, №13. -Pp. 1049-1057.

37. Bowen, J.A. The role of integrins in reproduction. / J.A. Bowen, J.S. Hunt// Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000. - Vol. 223, №4. - Pp. 331-343.

38. Breier, G. Angiogenesis in embryos and ischemic diseases. / G. Breier, A. Damert, K.H. Plate et al. // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78, № 1. - Pp. 678683.

39. Breier, G. Functions of the VEGF/VEGF receptor system in the vascular system. / G. Breier // Semin. Thromb. Hemost. 2000. - Vol. 26, №5. - Pp. 553-9.

40. Butte, N.F. Changes in fat-free mass and fat mass in postpartum women: a comparison of body composition models. / N.F. Butte, J.M. Hopkinson, K.J. Ellis et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1997. - Vol.21, №10. - Pp. 874-880.

41. Cai, L.Q. Effects of leukaemia inhibitory factor on embryo implantation in the mouse. / L.Q. Cai, Y.J. Cao, E.K. Duan // Cytokine. 2000. - Vol. 12, №11. -Pp. 1676-1682.

42. Cameo, P. Chorionic gonadotropin and uterine dialogue in the primate. / P. Cameo, S. Srisuparp, Z. Strakova et al. // Reprod. Biol. Endocrinol. 2004. №2. -Pp.50.

43. Caniggia, I. Inhibition of TGF-beta 3 restores the invasive capability of extravillous trdphoblasts in preeclamptic pregnancies. / I. Caniggia, S. Grisaru-Gravnosky, M. Kuliszewsky et al. // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 103, №12. - Pp. 1641-1650.

44. Carmeliet, P. Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele. / P. Carmeliet, V. Ferreira, G. Breier e al. // Nature. -1996. Vol.380, №6573. - Pp. 435-439.

45. Chaouat, G. Control of fetal survival in CBA x DBA/2 mice by lym-phokine therapy. / G. Chaouat, E. Menu, D.A. Clark et al. // J. Reprod. Fertil. 1990. - Vol. 89, №2. - Pp. 447-458.

46. Chaouat, G. Immuno-endocrine interactions in early pregnancy. / G. Chaouat, E. Menu, G. Delage et al. // Hum. Reprod. 1995. - Vol. 10, Suppl. 2. -Pp. 55-9.

47. Charnock-Jones, D.S. Vascular endothelial growth factor receptor localization and activation in human trophoblast and choriocarcinoma cells. / D.S. Charnock-Jones, A.M. Sharkey, C.A. Boocock et al. // Biol. Reprod. 1994. - Vol. 51, №3. - Pp. 524-30.

48. Chung, I.B. Expression and regulation of vascular endothelial growth factor in a first trimester trophoblast cell line. / I.B. Chung, F.D. Yelian, F.M. Zaher et al. // Placenta. 2000. - Vol. 21, №4. - Pp. 320-324.

49. Clark, E.A. Integrins and signal transduction pathways: the road taken. / E.A. Clark, J.S. Brugge // Science. 1995. - Vol. 268, №5208. - Pp.233-239.

50. Coppola, A. Homocysteine, coagulation, platelet function, and thrombosis. / A. Coppola, G. Davi, V. De Stefano et al. //Semin. Thromb. Hemost. 2000. -Vol. 26, №3. - Pp. 243-254.

51. Coulam, C.B. Multiple thrombophilic gene mutations rather than specific gene mutations are risk factors for recurrent miscarriage. / C.B. Coulam, R.S. Jeyendran, L.A. Fishel et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2006. - Vol. 55, №5. - Pp. 360-368.

52. Critchley, H.O. Perivascular location of a chemokine interleukin-8 in human endometrium: a preliminary report. / H.O. Critchley, R.W. Kelly, J. Kooy // Hum. Reprod. 1994. - Vol. 9, №8. - Pp. 1406-1409.

53. Crossey, P.A. Altered placental development and intrauterine growth restriction in IGF binding protein-1 transgenic mice. / P.A. Crossey, C.C. Pillai, J.P. Miell // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 110, №3. - Pp. 411-418.

54. Cubellis, M.V. Accessibility of receptor-bound urokinase to type-1 plasminogen activator inhibitor. / M.V. Cubellis, P. Andreasen, P. Ragno et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1989. Vol.86, №13. - Pp. 4828-4832.

55. Dahlback, B. Resistance to activated protein С caused by the factor VR506Q mutation is a common risk factor for venous thrombosis. / B. Dahlback // Thromb. Haemost.- 1997.-Vol. 78, №1. Pp. 483-488.

56. Damsky, C.H. Integrin switching regulates normal trophoblast invasion. / C.H. Damsky, C. Librach, K.H. Lim et al. // Development. 1994. - Vol. 120, №12.-Pp. 3657-3666.

57. Das, C. Network of cytokines, integrins and hormones in human trophoblast cells. / C. Das, V.S. Kumar, S. Gupta et al. // J. Reprod. Immunol. 2002. -Vol. 53, №1-2.-Pp. 257-268.

58. Deloughery, T.G. Common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Correlation with homocysteine metabolism and late-onset vascular disease. /

59. T.G. Deloughery, A. Evans, A. Sadeghi et al. // Circulation. 1996. - Vol. 94, №12. - Pp. 3074-3078.

60. Den Heijer, M. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: a metaanalysis. / M. den Heijer, F.R. Rosendaal, H.J. Blom et al. // Thromb. Haemost. -1998. Vol. 80, №6. - Pp. 874-877.

61. Dore, J.J. Jr. Ovine endometrial expression of transforming growth factor beta isoforms during the peri-implantation period. / J.J. Jr. Dore, J.E. Wilkinson, J.D. Godkin // Biol. Reprod. 1996. - Vol. 54, №5. - Pp. 1080-1087.

62. Dudley, D.J. Regulation of human decidual cell macrophage inflammatory protein-1 alpha (MIP-1 alpha) production by inflammatory cytokines. / D.J. Dudley, S. Spencer, S. Edwin, M.D. Mitchell // Am. J. Reprod. Immunol. 1995. -Vol. 34, №4.-Pp.231-235.

63. Durante-Mangoni, E. Coronary thrombosis and the platelet glycoprotein IIIA gene PLA2 polymorphism. / E. Durante-Mangoni, G.J. Davies, N. Ahmed et al. // Thromb. Haemost. 1998. - Vol. 80, №2. - Pp. 218-219.

64. Esmon, C.T. The protein С anticoagulant pathway / C.T. Esmon // Arte-rioscler. Thromb. 1992.-Vol. 12, №2.-Pp. 135-145.

65. Estelles, A. Abnormal expression of type 1 plasminogen activator inhibitor and tissue factor in severe preeclampsia. / A. Estelles, J. Gilabert, S. Grancha et al. // Thromb. Haemost. 1998. - Vol. 79, №3. - Pp. 500-508.

66. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor and the regulation of angio-genesis. / Ferrara N. // Recent Prog. Horm. Res. 2000. - №55. - Pp. 15-35

67. Fong, G.H. Role of the Flt-1 receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium. / G.H. Fong, J. Rossant, M. Gertsenstein et al. // Nature. 1995.-Vol. 376, №6535. - Pp. 66-70.

68. Frank, G.R. Interleukin-1 beta and the endometrium: an inhibitor of stromal cell differentiation and possible autoregulator of decidualization in humans. / G.R. Frank, A.K. Brar, H. Jikihara et al. // Biol. Reprod. 1995. - Vol. 52, №1. - Pp. 184-191.

69. Frosst, P. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. / P. Frosst, H.J. Blom, R. Milos et al.//Nat. Genet.- 1995.-Vol. 10,№l.-Pp. 111-113.

70. Galway, A.B. Recombinant follicle-stimulating hormone induces ovulation and tissue plasminogen activator expression in hypophysectomized rats. / A.B. Galway, P.S. Lapolt, A. Tsafriri et al. // Endocrinology. 1990. - Vol. 127, №6. -Pp. 3023-3028.

71. Garcia-Lloret, M.I. Epidermal growth factor inhibits cytokine-induced apoptosis of primary human trophoblasts. / M.I. Garcia-Lloret, J. Yui, B. Winkler-Lowen et al. // J. Cell Physiol. 1996. - Vol. 167, №2. - Pp.324-332.

72. Garcia-Velasco, J.A. Interleukin-8 expression in endometrial stromal cells is regulated by integrin-dependent cell adhesion. / J.A. Garcia-Velasco, A. Arici // Mol. Hum. Reprod. 1999.-Vol. 5, №12.-Pp. 1135-1140.

73. Gamier, P. Stress response to hypoxia in gerbil brain: HO-1 and Mn SOD expression and glial activation. / P. Gamier, C. Demougeot, N. Bertrand et al. // Brain Res. 2001. - Vol. 893, №1-2. - Pp. 301-309.

74. Girelli, D. Polymorphisms in the factor VII gene and the risk of myocardial infarction in patients with coronary 'artery disease. / D. Girelli, C. Russo, P. Fer-raresi et al. // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343, №11 - Pp. 774-780.

75. Giudice, L.C. Multifaceted roles for IGFBP-1 in human endometrium during implantation and pregnancy. / L.C. Giudice // Ann. N Y Acad. Sci. 1997. -№828.-Pp. 146-156.

76. Gluckman, P.D. Regulation of fetal growth by the somatotrophic axis. / P.D. Gluckman, C.S. Pinal // J. Nutr. 2003. - Vol.133, №5, Suppl. 2. - Pp. 1741S-1746S.

77. Goldman-Wohl, D.S. Tie-2 and angiopoietin-2 expression at the fetal-maternal interface: a receptor ligand model for vascular remodelling. / D.S. Goldman-Wohl, I. Ariel, C. Greenfield et al. // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6, №1. -Pp. 81-87.

78. Gomez, L. Leptin values in placental cord blood of human newborns with normal intrauterine growth after 30-42 weeks of gestation. / L. Gomez, A. Carrascosa, D. Yeste et al. // Horm. Res. 1999. - Vol. 51, №1. - Pp. 10-14.

79. Green, F. A common genetic polymorphism associated with lower coagulation factor VII levels in healthy individuals. / F. Green, C. Kelleher, H. Wilkes et al. //Arterioscler Thromb. 1991. - Vol.11, №3. - Pp. 540-546.

80. Grosfeld, A. Hypoxia-inducible factor 1 transactivates the human leptin gene promoter. / A. Grosfeld, J. Andre, S. Hauguel-De Mouzon et al. // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, №45. - Pp. 42953-42957.

81. Grove, E.L. The platelet polymorphism P1A2 is a genetic risk factor for myocardial infarction. / E.L. Grove, T.F. Orntoft, J.F. Lassen et al. // J. Intern: Med. -2004. Vol. 255, №6. - Pp. 637-644.

82. Gu, L. Control of TH2 polarization by the chemokine monocyte chemoattractant protein-1. / L. Gu, S. Tseng, R.M. Horner et al. //Nature. 2000. Vol. 404, №6776. - Pp.407-411.

83. Hahn-Zoric, M. Aberrations in placental cytokine mRNA related to intrauterine growth retardation. / M. Hahn-Zoric, H. Hagberg, I. Kjellmer et al. // Pedi-atr. Res. 2002. Vol.51, №2. - Pp. 201-206.

84. Hambartsoumian, E. Endometrial leukemia inhibitory factor (LIF) as a possible cause of unexplained infertility and multiple failures of implantation. / E. Hambartsoumian // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol.39, №2. - Pp. 137-143.

85. Hamilton, G.S. Effects of colony stimulating factor-1 on human extravil-lous trophoblast growth and invasion. / G.S. Hamilton, J.J. Lysiak, A.J. Watson et al. // J. Endocrinol. 1998. - Vol.159, №1. - Pp. 69-77.

86. Han, V.K. The expression of insulin-like growth factor (IGF) and IGF-binding protein (IGFBP) genes in the human placenta and membranes: evidence for

87. F-IGFBP interactions at the feto-maternal interface. / Y.K. Han, N. Bassett, J. Walton et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81, №7. - Pp. 2680-2693.

88. Hanna, N. IFN-gamma-mediated inhibition of COX-2 expression in the placenta from term and preterm labor pregnancies. / N. Hanna, L. Bonifacio, P. Reddy et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol. 51, №4. - Pp. 311 -318.

89. Hardie, L. Circulating leptin in women: a longitudinal study in the menstrual cycle and during pregnancy. / L. Hardie, P. Trayhurn, D. Abramovich et al. // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1997. - Vol. 47, №1. - Pp. 101-106.

90. Hartsfield, C.L. Differential signaling pathways of HO-1 gene expression in pulmonary and systemic vascular cells. / C.L. Hartsfield, J. Alam, A.M. Choi // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277, №6 Pt 1. - Pp. LI 133-41.

91. Harvey, M.B. Proteinase expression in early mouse embryos is regulated by leukaemia inhibitory factor and epidermal growth factor. / M.B. Harvey, K.J. Leco, M.Y. Arcellana-Panlilio et al. // Development. 1995. - Vol.121, №4. - Pp. 1005-1014.

92. Hassink, S.G. Placental leptin: an important new growth factor in intrauterine and neonatal development? / S.G. Hassink, E. de Lancey, D.V. Sheslow et al. // Pediatrics. 1997. - Vol.100, №1. - Pp. El.

93. Hatayama, H. Progesterone enhances macrophage colony-stimulating factor production in human endometrial stromal cells in vitro. / H. Hatayama, H. Kanzaki, M. Iwai et al.//Endocrinology. 1994. - Vol. 135, №5.-Pp. 1921-1927.

94. Hayashi, M. Elevation of serum macrophage colony-stimulating factor before the clinical manifestations of preeclampsia. / M. Hayashi, T. Ohkura, N. Inaba //Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. - Vol. 189, №5.-Pp. 1356-1360.

95. Hayes, A.J. Angiopoietin-1 and its receptor Tie-2 participate in the regulation of capillary-like tubule formation and survival of endothelial cells. / A.J. Hayes, W.Q. Huang, J. Mallah et al. // Microvasc. Res. 1999. - Vol. 58, №3. - Pp. 224237.

96. Hennessy, A. A deficiency of placental IL-10 in preeclampsia. / A. Hcnnessy, H.L. Pilmore, L.A. Simmons et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 163, №6. -Pp. 3491-3495.

97. Hill, J.A. T-helper 1-type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion. / J.A. Hill, K. Polgar, D.J. Anderson // JAMA. 1995. -Vol. 273, №24. - Pp. 1933-1936.

98. Hill, J.A. T-helper 1-type immunity to trophoblast: evidence for a new immunological mechanism for recurrent abortion in women. / J.A. Hill // Hum. Reprod. 1995. - Vol.10, Suppl. 2. - Pp. 114-120.

99. Hilton, D.J. Leukemia inhibitory factor: a biological perspective. / D.J. Hilton, N.M. Gough // J. Cell Biochem. -1991.- Vol.46, № 1. Pp. 21 -26.

100. Hira, B. Absence of Factor V Leiden, thrombomodulin and prothrombin gene variants in Black South African women with pre-eclampsia and eclampsia. / B. Hira, R.J. Pegoraro, L. Rom et al. //BJOG. 2003. - Vol. 110, №3. - Pp. 327-328.

101. Hoffman, C. Factor VII activity state in coronary artery disease. / C. Hoffman, A. Shah, M. Sodums et al. // J. Lab. Clin. Med. 1988. - Vol. 111, №4. -Pp. 475-481.

102. Holash, J. Vessel cooption, regression, and growth in tumors mediated by angiopoietins and VEGF. / J. Holash, P.C. Maisonpierre, D. Compton et al. // Science. 1999.-Vol. 284, №5422. - Pp. 1994-1998.

103. Holmes, Z.R. The C677T MTHFR gene mutation is not predictive of risk for recurrent fetal loss. / Z.R. Holmes, L. Regan, I. Chilcott et al. // Br. J. Haematol. 1999. - Vol. 105, №1.-Pp. 98-101.

104. Honda, S. The impact of three-dimensional structure on the expression of PI A alloantigens on human integrin beta 3. / S. Honda, Y. Honda, B. Bauer et al. // Blood. 1995. - Vol. 86, №1. - Pp. 234-242.

105. Hong, K.H. Monocyte chemoattractant protein-1-induced angiogenesis is mediated by vascular endothelial growth factor-A. / K.H. Hong, J. Ryu, K.H. Han //Blood. -2005.-Vol. 105, №4.-Pp. 1405-1407.

106. Houlihan, C.M. The effect of specific hormones on fibrinolysis in pregnancy. / C.M. Houlihan, R.A. Knuppel, A.M. Vintzileos et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 175, №1.-Pp. 168-172.

107. Irwin, J.C. Role of the IGF system in trophoblast invasion and preeclampsia. / J.C. Irwin, L.F. Suen, N.A. Martina et al. // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14, Suppl. 2.-Pp. 90-96.

108. Ishii, M. Expression of functional chemokine receptors of human placental cells. / M. Ishii, S. Hayakawa, M.K. Suzuki et al. // Am. J. Reprod. Immunol. -2000. Vol. 44, №6. - Pp. 365-373.

109. Jacques, P.F. Relation between folate status, a common mutation in me-thylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. / P.F.

110. Jacques, A.G. Bostom, R.R. Williams et al. // Circulation. 1996. Vol. 93, №1. - Pp. 7-9.

111. Jikihara, H. Tumor necrosis factor-alpha inhibits the synthesis and release of human decidual prolactin. / H. Jikihara, S. Handwerger // Endocrinology. -1994.-Vol. 134, №1.-Pp. 353-357.

112. Kano, M.R. VEGF-A and FGF-2 synergistically promote neoangiogene-sis through enhancement of endogenous PDGF-B-PDGFR beta signaling. / M.R. Kano, Y. Morishita, C. Iwata et al. // J. Cell Sci. 2005. - Vol. 118, №Pt 16. - Pp. 3759-3768.

113. Karmakar, S. Modulation of ezrin and E-cadherin expression by IL-lbeta and TGF-betal in human trophoblasts. / S. Karmakar, C. Das // J. Reprod. Immunol. 2004. - Vol. 64, №1-2. - Pp. 9-29.

114. Kaufmann, P. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and an-giogenesis. II. Changes during normal pregnancy. / P. Kaufmann, T.M. Mayhew, D.S. Charnock-Jones // Placenta. 2004. - Vol. 25, № 2-3, - Pp. 114-126.

115. Kelly, R.W. Choriodecidual production of interleukin-8 and mechanism of parturition. / R.W. Kelly, R. Leask, A.A. Calder // Lancet. 1992. - Vol. 339, № 8796. - Pp.776-777.

116. Kitaya, K. IL-15 expression at human endometrium and decidua. / K. Kitaya, J. Yasuda, I. Yagi et al. // Biol. Reprod. 2000. - Vol.63, №3. - Pp.683-687.

117. Klagsbrun, M. Regulators of angiogenesis: stimulators, inhibitors, and extracellular matrix. / M. Klagsbrun // J. Cell Biochem. 1991. - Vol. 47, №3. -Pp. 199-200.

118. Koster, T. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study. / T. Koster, F.R. Rosendaal, H. de Ronde et al. // Lancet. 1993. - Vol.342, №8886-8887. - Pp.1503-1506.

119. Kottke-Marchant, K. Genetic polymorphisms associated with venous and arterial thrombosis: an overview. / K. Kottke-Marchant//Arch. Pathol. Lab. Med. 2002. - Vol. 126, №3. - Pp. 295-304.

120. Kreiser, D. Heme oxygenase-1 modulates fetal growth in the rat. / D. Kreiser, X. Nguyen, R. Wong et al. // Lab. Invest. 2002. - Vol.82, №6. - Pp. 68792.

121. Kwaan, H.C. The thrombogenic effect of an inflammatory cytokine on trophoblasts from women with preeclampsia. / H.C. Kwaan, J. Wang, L. Boggio et al. //Am. J. Obstet. Gynecol. -2004. Vol.191, №6. - Pp.2142-2147.

122. Lacey, H. Mesenchymally-derived insulin-like growth factor 1 provides a paracrine stimulus for trophoblast migration. / H. Lacey, T. Haigh, M. Westwood ct al. // BMC Dev. Biol. 2002. - Vol. 24, №2. - Pp.5-7.

123. Laird, S.M. Leptin and leptin-binding activity in women with recurrent miscarriage: correlation with pregnancy outcome. / S.M. Laird, N.D. Quinton, B. An-stie et al. // Hum. Reprod. 2001. - Vol.16, №9. - Pp.2008-2013.

124. Lala, P.K. Mechanisms of trophoblast invasiveness and their control: the role of proteases and protease inhibitors. / P.K. Lala, C.H. Graham. // Cancer Metastasis Rev. 1990. - Vol.9, №4. - Pp.369-379.

125. Lane, D.A. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease. / D.A. Lane, P.J. Grant // Blood. 2000. - Vol. 95, №5. - Pp. 517-532.

126. Lash, G.E. Vascular endothelial growth factor and placental growth factor release in cultured trophoblast cells under different oxygen tensions. / G.E. Lash, C.M. Taylor, A.J. Trew et al. // Growth Factors. 2002. - Vol.20, №4. - Pp. 189196.

127. Lau, M.M. Loss of the imprinted IGF2/cation-independent mannose 6-phosphate receptor results in fetal overgrowth and perinatal lethality. / M.M. Lau, C.E. Stewart, Z. Liu et al. // Genes Dev. 1994. - Vol.8, №24. - Pp.2953-2963.

128. Le, J. Tumor necrosis factor and interleukin 1: cytokines with multiple overlapping biological activities. / J. Le, J. Vilcelc // Lab. Invest. 1987. -Vol.56, №3. - Pp.234-248.

129. Lea, R.G. Placental leptin in normal, diabetic and fetal growth-retarded pregnancies. / R.G. Lea, D. Howe, L.T. Hannah et al. // Mol. Hum. Reprod. 2000. -Vol.6, №8. - Pp.763-769.

130. Lessey, B.A. Integrin adhesion molecules in the human endometrium. Correlation with the normal and abnormal menstrual cycle. / B.A. Lessey, L. Damja-novich, C. Coutifaris et al. // J. Clin. Invest. 1992. -Vol.90, №1. - Pp.188-195.

131. Losordo, D.W. Estrogen and angiogenesis: A review. / D.W. Losordo, J.M. Isner // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol. 21, №1. - Pp. 6-12.

132. Lyall, F. Hemeoxygenase expression in human placenta and placental bed implies a role in regulation of trophoblast invasion and placental function. / F. Lyall, A. Barber, L. Myatt et al. // FASEB J. 2000. - Vol. 14, №1. - Pp.208-219.

133. Mandriota, S.J. Regulation of angiopoietin-2 mRNA levels in bovine microvascular endothelial cells by cytokines and hypoxia. / S.J. Mandriota, M.S. Pepper // Circ. Res. 1998. - Vol.83, №8. - Pp.852-859.

134. Marisa, С. MCP-1 and MIP-2 expression and production in BB diabetic rat: effect of chronic hypoxia. / C. Marisa, I. Lucci, C. Di Giulio et al. // Mol. Cell Biochem. 2005. - Vol.276, №1-2. - Pp. 105-111.

135. Marks, G.S. Heme oxygenase: the physiological role of one of its metabolites, carbon monoxide and interactions with zinc protoporphyrin, cobalt protoporphyrin and other metalloporphyrins. / Marks GS. // Cell Mol. Biol. 1994. -Vol.40, №7. - Pp.863-870.

136. Martin, K.L. Heparin-binding epidermal growth factor significantly improves human blastocyst development and hatching in serum-free medium. / K.L. Martin, D.H. Barlow, I.L. Sargent // Hum. Reprod. 1998. - Vol.13, №6. - Pp. 16451652.

137. Marzi, M. Characterization of type 1 and type 2 cytokine production profile in physiologic and pathologic human pregnancy. / M. Marzi, A. Vigano, D. Trabattoni et al. // Clin. Exp. Immunol. 1996. - Vol.106, №1. - Pp. 127-133.

138. Masuzaki, H. Nonadipose tissue production of leptin: leptin as a novel placenta-derived hormone in humans. / H. Masuzaki, Y. Ogawa, N. Sagawa et al. // Nat. Med. 1997. - Vol.3, №9. - Pp.1029-1033.

139. Maulik, N. Ischemic preconditioning mediated angiogenic response in the heart. / Maulik N. //Antioxid. Redox Signal. 2004. - Vol.6, №2. - Pp.413-421.

140. McLean, M. Expression of the heme oxygenase-carbon monoxide signalling system in human placenta. / M. McLean, M. Bowman, V. Clifton et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. - Vol.85, №6. - Pp.2345-2349.

141. Meisser, A. Effects of interleukin-6 (IL-6) on cytotrophoblastic cells. / A. Meisser, P. Cameo, D. Islami et al.// Mol. Hum. Reprod. 1999. - Vol.5, №11.-Pp.1055-1058.

142. Messinis, I.E. Leptin in human reproduction. / I.E. Messinis, S.D. Milin-gos // Hum. Reprod. Update. 1999. - Vol.5, №1. - Pp. 52-63.

143. Mikkelsson, J. The GPIIIa (beta3 integrin) P1A polymorphism in the early development of coronary atherosclerosis. / J. Mikkelsson, M. Perola, A. Penttila et al. // Atherosclerosis. -2001. Vol.154, №3. - Pp.721 -727.

144. Miller, C.H. Elevated factor VII as a risk factor for recurrent fetal loss. Relationship to factor VII gene polymorphisms. / C.H. Miller, C. De Staercke, J. Benson et al. // Thromb. Haemost. 2005. - Vol.93, №6. - Pp. 1089-1094.

145. Mirlesse, V. Placental growth hormone levels in normal pregnancy and in pregnancies with intrauterine growth retardation. / V. Mirlesse, F. Frankenne, E. Alsat et al. // Pediatr. Res. 1993. - Vol.34, №4. - Pp. 439-442.

146. Mise, H. Augmented placental production of leptin in preeclampsia: possible involvement of placental hypoxia. / H. Mise, N. Sagawa, T. Matsumoto et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol.83, №9. - Pp.3225-3229.

147. Nachtigall, M.J. The effect of leukemia inhibitory factor (LIF) on tro-phoblast differentiation: a potential role in human implantation. / M.J. Nachtigall, H.J. Kliman, R.F. Feinberg // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol.81, №2. - Pp. 801-806.

148. Nakayama, M. Repression of heme oxygenase-1 by hypoxia in vascular endothelial cells. / M. Nakayama, K. Takahashi, T. Kitamuro et al. // Biochem. Bio-phys. Res. Commun.-2000,-Vol.271, №3.-Pp. 665-671.

149. Nardo, L.G. Molecules in blastocyst implantation. Role of matrix metal-loproteinases, cytokines and growth factors. / L.G. Nardo, G. Nikas, A. Makrigian-nakis // J. Reprod. Med. 2003. - Vol.48, №3. - Pp.137-147.

150. Nurk, E. Associations between maternal methylenctetrahydrofolate reductase polymorphisms and adverse outcomes of pregnancy: the Hordaland Homocysteine Study. / E. Nurk, G.S. Tell, H. Refsum et al. //Am. J. Med. 2004. - Vol. 117, №1,-Pp. 26-31.

151. O'Shaughnessy, K.M. Thrombophilic polymorphisms in pre-eclampsia: altered frequency of the functional 98C>T polymorphism of glycoprotein Ilia. / K.M. O'Shaughnessy, B. Fu, S. Downing et al. // J. Med. Genet. 2001. - Vol. 38, №11. -Pp.775-777.

152. Pampfer, S. Expression of the colony-stimulating factor-1 receptor (c-fms proto-oncogene product) in the human uterus and placenta. / S. Pampfer, E. Daiter, D. Barad et al. // Biol. Reprod. -1992. Vol.46, №1. - Pp. 48-57.

153. Panchenko, M.V. Induction of heme oxygenase-1 by hypoxia and free radicals in human dermal fibroblasts. / M.V. Panchenko, H.W. Farber, J.H. Korn // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2000. - Vol. 278, № 1. - Pp. C92-C101.

154. Paria, B.C. Preimplantation embryo development in vitro: cooperative interactions among embryos and role of growth factors. / B.C. Paria, S.K. Dey // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1990. Vol. 87, №12. - Pp. 4756-4760.

155. Paria, B.C. Implantation: molecular basis of embryo-uterine dialogue. / B.C. Paria, H. Song, S.K. Dey // Int. J. Dev. Biol. 2001. - Vol.45, №3. - Pp. 597605.

156. Pauer, H.U. Analyzes of three common thrombophilic gene mutations in German women with recurrent abortions. / H.U. Pauer, T. Voigt-Tschirschwitz, B. Hinney et al. //Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2003. - Vol. 82, №10. - Pp. 942-947.

157. Proost, P. Human monocyte chemotactic proteins-2 and -3: structural and functional comparison with MCP-1. / P. Proost, A. Wuyts, J. Van Damme // J. Leukoc. Biol. 1996. - Vol. 59, № 1. - Pp. 67-74.

158. Raff, H. The effect of hypoxia on plasma leptin and insulin in newborn and juvenile rats. / H. Raff, E.D. Bruder, B.M. Jankowski // Endocrine. 1999. -Vol. 11, №1. - Pp. 37-39.

159. Rajashekhar, G. Over-expression and secretion of angiogenin in intrauterine growth retardation placenta. / G. Rajashekhar, A. Loganath, A.C. Roy et al. // Mol. Reprod. Dev. 2003. - Vol. 64, №4. - Pp. 397-404.

160. Raz, R. Essential role of STAT3 for embryonic stem cell pluripotency. / Raz R, Lee CK, Cannizzaro LA, d'Eustachio P, Levy DE. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1999. - Vol. 96, №6. - Pp. 2846-2851.

161. Rey, E. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. / E. Rey, S.R. Kahn, M. David et al. // Lancet. 2003. - Vol. 361, №9361. - Pp. 901908.

162. Reynolds, L.P. Angiogenesis in the placenta. / L.P. Reynolds, D.A. Redmer // Biol. Reprod. 2001. - Vol. 64, №4. - Pp. 1033-1040.

163. Ridker, P.M. PIA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis. / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, C. Schmitz et al. //Lancet. 1997. - Vol. 349, №9049. - Pp. 385-388.

164. Robb, L. Infertility in female mice lacking the receptor for interleukin 11 is due to a defective uterine response to implantation. / L. Robb, R. Li, L. Hartley et al. // Nat. Med. 1998. - Vol. 4, №3. - Pp. 303-308.

165. Rosendaal, F.R. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant. / F.R. Rosendaal, C.J. Doggen, A. Zivelin et al. //Thromb. Hacmost. -1998. Vol. 79, №4. - Pp.706-708.

166. Rosendaal, F.R. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein С resistance). / F.R. Rosendaal, T. Koster, J.P. Van-denbroucke et al. //Blood. 1995. - Vol. 85, №6. - Pp. 1504-1508.

167. Roth, I. IL-10 is an autocrine inhibitor of human placental cytotrophoblast MMP-9 production and invasion. /1. Roth, S.J. Fisher // Dev. Biol. 1999. -Vol. 205, №1.-Pp. 194-204.

168. Saito, S. Cytokine cross-talk between mother and the embryo/placenta. / S. Saito // J. Reprod. Immunol. 2001. - Vol. 52, №1-2. - Pp. 15-33.

169. Sennstrom, M.B. Human cervical ripening, an inflammatory process mediated by cytokines. / M.B. Sennstrom, G. Ekman, G. Westergren-Thorsson et al. // Mol. Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6, №4. - Pp. 375-381.

170. Sharkey, A.M. Expression of mRNA for vascular endothelial growth factor in human placenta. / A.M. Sharkey, D.S. Charnock-Jones, C.A. Boocock et al. //J. Reprod. FertiL- 1993.-Vol.99, №2.-Pp. 609-615.

171. Shore, V.H. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors' in isolated human trophoblast. / V.H. Shore, Т.Н. Wang, C.L. Wang et al. // Placenta. 1997. - Vol. 18, №8. - Pp. 657-665.

172. Shweiki, D. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. / D. Shweiki, A. Itin, D. Soffer et al. // Nature. 1992. - Vol. 359, №6398. - Pp. 843-845.

173. Simon, C. Embryonic regulation of integrins beta 3, alpha 4, and alpha 1 in human endometrial epithelial cells in vitro. / C. Simon, M.J. Gimeno, A. Mercader et al. // J Clin Endocrinol Metab. 1997 Aug; 82(8):2607-16.

174. Simon, C. Interleukin-1 receptor antagonist suppresses human chorionic gonadotropin-induced ovulation in the rat. / C. Simon, A. Tsafriri, S.Y. Chun et al. // Biol. Reprod. 1994. - Vol. 51, №4. - Pp. 662-667.

175. Slater, M. Differential expression of insulin-like growth factors in the uterine epithelium and extracellular matrix during early pregnancy. / M. Slater, C.R. Murphy // Matrix. Biol. 1999. - Vol. 18, №6. - Pp. 579-584.

176. Solberg, H. A functional overlap of plasminogen and MMPs regulates vascularization during placental development. / H. Solberg, J. Rinkenberger, K. Dano et al. // Development. 2003. - Vol. 130, №18. - Pp. 4439-4450.

177. Stefansson, S. The serpin PAI-1 inhibits cell migration by blocking in-tegrin alpha V beta 3 binding to vitronectin. / S. Stefansson, D. A. Lawrence // Nature. 1996. - Vol. 383, №6599. - Pp. 441-443.

178. Stephanou, A. Interleukin-6 stimulates placental lactogen expression by human trophoblast cells. / A. Stephanou, S. Handwerger // Endocrinology. 1994. -Vol. 135,№2.-Pp. 719-723.

179. Suri, C. Requisite role of angiopoietin-1, a ligand for the TIE2 receptor, during embryonic angiogenesis. / C. Suri, P.F. Jones, S. Patan et al. // Cell. 1996. -Vol. 87, №7.-Pp. 1171-1180.

180. Sykes, T.C. Thrombophilia, polymorphisms, and vascular disease. / T.C. Sykes, C. Fegan, D. Mosquera // Mol. Pathol. 2000. - Vol. 53, №6. - Pp. 300-306.

181. Todt, J.C. Effects of tumor necrosis factor-alpha on human trophoblast cell adhesion and motility. / J.C. Todt, Y. Yang, J. Lei et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 36, №2. - Pp. 65-71.

182. Tremoli, E. Tissue factor in atherosclerosis. / E. Tremoli, M. Camera, V. Toschi et al. // Atherosclerosis. 1999. - Vol. 144, №2. - Pp. 273-283.

183. Unfried, G. The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and idiopathic recurrent miscarriage. / G. Unfried, A. Griesmacher, W. Weismuller et al. // Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 99, №4. - Pp. 614-619.

184. Veith, G.L. Interferon gamma expression during human pregnancy and in association with labour. / G.L. Veith, G.E. Rice // Gynecol. Obstet. Invest. 1999. -Vol. 48, №3. - Pp. 163-167.

185. Wang, Y.P. Expression of endogenous heme oxygenase on surface of placental trophoblasts of pregnant women with intrauterine growth retardation of the fetus. / Y.P. Wang, Y.H. Yu // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2002. - Vol. 22, №7. -Pp. 637-639.

186. Wegmann, T.G. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? / T.G. Wegmann, H. Lin, L. Guilbert et al. // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14, №7. - Pp. 353-356.

187. Weiss, E.J. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis. / E.J. Weiss, P.F. Bray, M. Tayback et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol.334. - Pp. 1090-1094

188. Welch, G.N. Homocysteine and atherothrombosis. / G.N. Welch, J. Lo-scalzo //N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338, №15. - Pp. 1042-1050.

189. White, C.A. Effect of interleukin-10 null mutation on maternal immune response and reproductive outcome in mice. / C.A. White, M. Johansson, C.T. // Biol. Reprod. 2004. - Vol. 70, № 1. - Pp. 123-131.

190. Wu, A.H. Correlation of polymorphisms to coagulation and biochemical risk factors for cardiovascular diseases. / A.H. Wu, G.J. Tsongalis // Am. J. Cardiol. -2001.-Vol. 87, №12.-Pp. 1361-1366.

191. Xia, L. Expression of leukemia inhibitory factor in the decidua of normal early pregnancy, threatened abortion and inevitable abortion. / L. Xia, J. Yang, S. Feng // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2001. - Vol. 36, №11. - Pp. 657-659.

192. Ye, Z. Seven haemostatic gene" polymorphisms in coronary disease: meta-analysis of 66,155 cases and 91,307 controls. / Z. Ye, E.H. Liu, J.P. Higgins // Lancet. 2006. - Vol. 367, №9511. - Pp. 651 -658.

193. Zenclussen, A.C. Heme oxygenase as a therapeutic target in immunological pregnancy complications. / A.C. Zenclussen, A. Sollwedel, A.Z. Bertoja et al. // Int. Immunopharmacol. 2005. - Vol. 5, №1. - Pp. 41-51.

194. Zhou, Y. Human cytotrophoblasts adopt a vascular phenotype as they differentiate. A strategy for successful endovascular invasion? / Y. Zhou, S.J. Fisher, M. Janatpour et al. // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99, №9. - Pp. 2139-2151.

195. Zhu, M.M. Meta-analysis of the association of platelet glycoprotein Ilia P1A1/A2 polymorphism with myocardial infarction. / Zhu MM, Weedon J, Clark LT. //Am. J. Cardiol. 2000. - Vol. 86, №9.-Pp. 1000-1005.

196. Zygmunt, M. Invasion of cytotrophoblastic (JEG-3) cells is up-regulated by interleukin-15 in vitro. / M. Zygmunt, D. Hahn, N. Kiesenbauer et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 40, №5. - Pp.326-331.