Молекулярно-генетические механизмы формирования гемобластозов у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Якупова, Эльвира Венеровна

• Якупова, Эльвира Венеровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Якупова, Эльвира Венеровна

ВВЕДЕНИЕ *

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика, особенности клинико- 12 гематологических проявлений, принципы диагностики и прогностические критерии гемобластозов у детей

1.2. Патогенез гемобластозов

1.3. Система детоксикации ксенобиотиков как фактор инициации 18 и промоции опухолевого процесса

1.4. Генетические основы прогрессии опухолевого роста при 25 гемобластозах

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И

ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клинико-гематологическая характеристика больных 46 гемобластозами

3.2. Полиморфизм генов системы детоксикации ксенобиотиков у 55 больных гемобластозами

3.2.1. Изучение полиморфизма генов системы цитохрома Р

3.2.2. Изучение полиморфизмов гена микросомальной 64 эпоксигидролазы

3.2.3. Анализ полиморфизмов генов глутатион-8-трансфераз

3.2.4. Анализ полиморфизмов гена Ы-ацетилтрансфсразьг

3.2.5. Изучение полиморфизма гена множественной 95 лекарственной резистентности

3.2.6. Изучение комбинаций генотипов генов системы 101 детоксикации ксенобиотиков у больных гемобластозами

3.3. Оценка степени метилирования генов-супрессоров 104 опухолевого роста р15 и р16 у больных гемобластозами

3.4. Полиморфизм генов цитокинов у больных гемобластозами

3.4.1. Анализ промоторного полиморфизма гена интерлейкина

3.4.2. Изучение полиморфизмов генов семейства фактора некроза 113 опухолей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические механизмы формирования гемобластозов у детей»

Актуальность темы. В последние годы во всем мире наблюдается рост заболеваемости злокачественными новообразованиями, одной из причин которого является загрязнение окружающей среды. Результаты корреляционного анализ1", связи между количественными показателями внешнесредового загрязнения и распространенности онкозаболеваний, проведенного в 84 городах Российской Федерации (РФ), позволили установить, что увеличение загрязнения атмосферного воздуха на 100 мкг/м3 сопровождается увеличением заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) почти на 20% [Гичев Ю.П., 2002]. В 1990 году заболеваемость ЗНО в детском возрасте в РФ составляла 8,5 на 100 000 населения, тогда как в 1999 заболеваемость возросла до 10,9 на 100 000 [Трапезников H.H. и др., 2001]. В детском возрасте к наиболее распространенным онкологическим заболеваниям относятся гемобластозы (ГБ) - группа злокачественных новообразований клеток системы кроветворения, на долю которых приходится до 45% всей онкопатологии в возрастной группе до 14 лет.

В Республике Башкортостан (РБ) в 1999 году заболеваемость ЗНО в детском возрасте составила 12,3 на 100 000, а заболеваемость ГБ - 5,0 на 100 000 детского населения [Трапезников H.H. и др., 2001].

В структуре детской смертности в РФ новообразования и болезни крови и кроветворных органов занимают 6 место после несчастных случаев, отдельных состояний перинатального периода, врожденных пороков развития, болезней органов дыхания и инфекционных заболеваний. Абсолютное число детей, умерших от злокачественных новообразований, в 1999 году в РФ составило 1451, среди которых на долю заболеваний лимфатической и кроветворной тканей пришлось 42% (610 детей). Важно отметить тенденцию к снижению смертности от ГБ с 3,5 до 2,3 на 100 000 за последние 10 лет.

Снижение смертности от ГБ связано с применением современных программ полихимиотерапии. В настоящее время при остром лимфобластном лейкозе (OJIJI) выздоравливает 70-75% детей, при остром миелобластном лейкозе (OMJI) - 40-50% детей, а при неходжкинских лимфомах (HXJI) выживаемость у детей составляет более 75% [Алексеев Н.А, 1998]. Однако, терапия ГБ остается серьезной проблемой педиатрии и гематологии. Повышение ее эффективности связывают с ранней диагностикой заболевания, назначением индивидуально подобранных максимально переносимых доз цитостатических препаратов, адекватной сопроводительной терапией, направленной на коррекцию токсического действия препаратов, подавлением первичной и вторичной резистентности опухолевых клеток к химиотерапии и поиском новых путей противоопухолевой терапии. Решение этих проблем невозможно без детального изучения патогенеза ГБ.

Наиболее эффективно организм функционирует при сопряженном, гармоничном действии ферментов системы детоксикации экзогенных и эндогенных ксенобиотиков, репарации повреждений ДНК, апоптоза, пролиферации и дифференцировки клеток [Perera F.P., 1996]. Отмена или ослабление механизмов негативного контроля пролиферации, активация и превалирование влияния факторов положительного контроля роста в сочетании с отменой апоптоза в ДНК поврежденных клеток приводит к иммортализации и усиленной пролиферации неотрансформированных клеток [Perera F.P., 1996; Баранов B.C. и др., 2000; Новик A.A. и др., 2001].

Известно, что канцерогенез является результатом действия многих факторов, среди которых немаловажную роль играет генетическая предрасположенность. Известно, что дети с врожденными хромосомными аномалиями относятся к группе лиц с повышенным риском развития ГБ, так, например, у детей с синдромом Дауна риск развития острого лейкоза повышен в 10-20 раз [Plowman P.N. et al., 1992]. Среди генов-кандидатов патогенеза ЗНО основное значение отводится онкогенам и генам-супрессорам опухолевого роста, тогда как другие генные системы, в том числе гены детоксикации и гены цитокинов, играют роль модификаторов функции главных генов [Баранов B.C. и др., 2000; Владимирская Е.Б., 2001; Назаров П.Г., 2001].

В этой связи, наряду с изучением генов-кандидатов ЗНО, в последние годы все шире изучается вклад многокомпонентной системы детоксикации ксенобиотиков, генов цитокинов и супрессоров опухолевого на предрасположенность к развитию, тяжесть течения и индивидуальную чувствительность к применяемым цитостатическим препаратам. Однако в литературе опубликованы единичные исследования по изучению полиморфных вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков, цитокинов и метилирования генов-супрессоров опухолевого роста и оценке их прогностической значимости при гемобластозах в детском возрасте, в связи с чем, актуальным является изучение ассоциации полиморфных вариантов генов указанных систем с предрасположенностью к развитию и тяжестью течения гемобластозов у детей [Canalle R., 2004; Davies S.M., 2000; Krajinovic М., 1999; Okuda Т., 1995].

Цель настоящего исследования: выявление клинико-генетических ассоциаций генов детоксикации ксенобиотиков, супрессоров опухолевого роста и цитокинов при гемобластозах у детей и определение их значимости в оценке риска развития и прогноза течения заболевания.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить клинико-гематологические особенности и показатель выживаемости у детей с гемобластозами в Республике Башкортостан.

2. Определить частоту аллельных и генотипических вариантов генов системы детоксикации ксенобиотиков, цитокинов и частоту метилирования генов супрессоров опухолевого роста при гемобластозах у детей.

3. Выявить генотипы, играющие протективную роль в развитии гемобластозов у детей, установить генотипы повышенного риска развития гемобластозов в детском возрасте, а такя^е генотипы, ассоциированные с неблагоприятным исходом гемобластозов у детей.

4. Разработать подходы к оценке риска развития заболевания и прогноза течения гемобластозов у детей.

Научная новизна работы. Проведено изучение структуры заболеваемости гемобластозами с учетом линейной принадлежности опухолевых клеток. Дана оценка клинических и гематологических особенностей гемобластозов в детском возрасте. Проанализированы показатели выживаемости при различных вариантах гемобластозов у детей. Проведен комплексный молекулярно-генетический анализ полиморфных вариантов генов детоксикации ксенобиотиков, цитокинов и супрессоров опухолевого роста при ГБ у детей. Выявлено, что мутантный аллель Val гена первой фазы детоксикации ксенобиотиков CYP1A1 и медленный генотип *5*5*6 гена второй фазы детоксикации ксенобиотиков NAT2 ассоциированы с повышенным риском развития гемобластозов в детском возрасте. Показано, что комбинация генотипов CYP1 Al*IleVal/CYP2El*ClC2, определяющих повышение активности цитохромов Р-450 и активная форма микросомальной ЕРНХ1 ассоциированы с чиском развития неходжкинских лимфом в детском возрасте. Установлено, что генотип, определяющий повышение активности микросомальной ЕРНХ1, ассоциирован с риском развития острых лимфобластных лейкозов у детей. Показана роль подавления активности гена-супрессора опухолевого роста р16 путем гиперметилирования промотора в развитии острых лимфобластных лейкозов у детей. Выявлено, что функционально активный ген второй фазы детоксикации GSTT1 ассоциирован с риском развития острого миелобластного лейкоза у детей в РБ. Выявлены комбинации генотипов генов детоксикации ксенобиотиков повышенного риска развития гемобластозов, с характеризованы сочетания протективных генотипов генов детоксикации ксенобиотиков. Установлено, что генотип TNF*GA гена фактора некроза опухолей ассоциирован с риском развития В-клеточных гемобластозов у детей в РБ.

Практическая значимость. Выявление полиморфных вариантов гена системы детоксикации ксенобиотиков К!АТ2, гена СУР1А1 и его комбинации с генами ЕРНХ1, ОБТ'П МОЮ позволяет проводить оценку предрасположенности к развитию гемобластозов в детском возрасте. Тестирование промежуточного фенотипа гена первой фазы детоксикации ксенобиотиков ЕРНХ1 может использоваться в качестве прогностического маркера неблагоприятного исхода терапии рецидива гемобластозов в детском возрасте.

Результаты работы могут быть использованы при разработке основ и медико-генетического консультирования.

Внедрение в практику. Выявленные генетические маркеры используются для прогнозирования течения гемобластозов у детей в онкогематологическом центре Республиканской детской клинической больницы.

Материалы исследования внедрены в педагогический процесс на кафедре госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии и кафедре биологии Башкирского государственного медицинского университета.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицей и 30 рисунками. Список литературы включает 221 источника, в том числе 35 публикации отечественных и 186 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Якупова, Эльвира Венеровна

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клинико-гематологическая характеристика больных гемобластозами

Проведен анализ клинико-гематологических показателей у 120 детей больных гемобластозами, проживающих на территории Республики Башкортостан. Клиническая характеристика больных ГБ представлена в табл. 4.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки риска развития гемобластозов у детей, предрасположенных к развитию заболевания (дети с синдромом Дауна, апластическими анемиями, миелодиспластическим синдромом и др.), целесообразно исследовать полиморфные варианты гена первой фазы детоксикации ксенобиотиков СУР1А1 и его комбинации с генами ЕРНХ1, 08ТТ1, МБШ.

2. Для оценки степени риска неблагоприятного исхода терапии рецидива гемобластозов у детей рекомендуется определение фенотипических вариантов гена первой фазы детоксикации ксенобиотиков ЕРНХ1.

3. Определение метилирования промоторной области ген-супрессора опухолевого роста р16 у детей больных острым лимфобластным лейкозом можно использовать в качестве критерия благоприятного исхода заболевания.

4. Выявление у детей с гемобластозами полиморфных вариантов генов, ассоциированных с неблагоприятным исходом заболевания, необходимо учитывать при проведении полихимиотерапии высокими дозами цитостатических препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Якупова, Эльвира Венеровна, 2004 год

1. Алексеев H.A. Гематология детского возраста: Руководство для врачей. -СПб.: Гиппократ, 1998. 544 с.

2. Афанасьева Б.В. Детская онкология / Б.В. Афанасьева, И.А. Балдуева, М.Б. Белогурова и др. Под редакцией М.Б. Белогуровой. Спб.: СпецЛит. - 2002. - 351 е.: ил.

3. Баранов B.C. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.

4. Беликова Л.Ю. Неходжкинские лимфомы у детей: диагностика, клиника, лечение / Л.Ю. Беликова, Ж.И. Горбань, А.И. Карачунский и др. М.: Оптимум пресс, 1994. - 84 с.

5. Викторова Т.В. Полиморфизм гена ариламин-Ы-ацетилтрансферазы 2 у народов Волго-Уральского региона / Т.В. Викторова, Г.Ф. Корытина, О.В. Макарова и др. // Молекулярная Биология. 2003. - Т. 37. - № 6. - С. 971974.

6. Владимирская Е.Б. Причины и пути преодоления лекарственной резистентности при лейкозах и лимфомах у детей //Е.Б. Владимирская, Н.С. Кисляк, А.Г. Румянцев // Гематология и Трансфузиология. 1998. - Т. 43. -№ 6. - С. 3-7.

7. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. М.: Агат-Мед, 2001,- 110 с.

8. Волкова М.А. Клиническая онкогематология. М.: Медицина, 2001. — 572 с.

9. Воробьев А.И. Руководство по гематологии: В 3 т. М.: Ньюдиамед, 2002. -1.2.-С. 147-244.

10. П.Вуд М. Секреты гематологии и онкологии / М. Вуд, П. Банн -М.: «Издательство Бином», 1997. 560 е.: ил.

11. Гичев Ю.П. Загрязнение окружающей среды и здоровье человека (печальный опыт России). Новосибирск: СО РАМН, 2002. - 230 с.

12. Грачева Л.А. Цитокины в онкогематологии. М.: Алтус, 1996. -168 с.

13. Дурнов Л.А. Детская онкология. Учебное издание / Л.А. Дурнов, Г.В. Голдобенко, В.И. Курмашов Курск: КГМУ, М.: «Литера», 1997. - 400 е.: ил.

14. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. М.: Наука, 1991.- 269 с.

15. Землякова В.В. Исследование метилирования ряда генов, вовлеченныхв канцерогенезу различных типах опухолей". Автореф. дис. канд. биолог, наук. Москва, 2003. - 24 с.

16. Землякова В.В. Аномальное метилирование некоторых генов-супрессоров при спорадическом раке молочной железы / В.В. Землякова, А.И. Жевлова, В.В. Стрельников и др. // Молекулярная Биология. 2003. - Т. 37. - № 4. - С. 696-703.

17. Землякова В.В. Профиль метилирования некоторых генов-супрессоров при немелкоклеточном раке легкого / В.В. Землякова, А.И. Жевлова, И.Б. Зборовская и др. // Молекулярная Биология. 2003. - Т. 37. - № 6. - С. 983988.

18. Кобляков В.А. Индукторы суперсемейства цитохрома Р-450 как промоторы канцерогенеза//Биохимия. 1998.-Т. 63,-№8.-С. 1043-1058.

19. Кольман Я. Наглядная биохимия / Я. Кольман, Л.-Г. Рём М.: Мир, 2000. -469 с.

20. Маянский H.A. Каспазонезависимый путь клеточной гибели нейтрофилов человека, индуцированный TNFa / H.A. Маянский, Д. Роос, Т. Кайперс // Цитокины и воспаление. 2003. Т. 2. - № 1. - С. 29-35.

21. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб.: Наука, 2001. - 423 с.

22. Немцова М.В. Нарушения эпигенетической регуляции экспрессии генов как новый класс молекуляопой патологии: Автореф. диссертации д-ра биол. наук. Москва, 2002. - 47с.

23. Новик A.A. Генетика в клинической медицине. / A.A. Новик, T.A. Камилова, В.Н. Цыган. СПб.: ВМедА, 2001. - 219 с.

24. Павлова М.П. Гематологические болезни у детей. Минск: Вышейшая школа, 1996.-440 с.

25. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, A.A. Иванов. М.: Медицина, 1995. - 224 с.

26. Попова С.Н. Полиморфизм глутатион-8-трансфераз М1 и Т1 в ряде популяций России / С.Н. Попова, П.А. Сломинский, С.Н. Галушкин и др. // Генетика. 2002. - Т. 38. - № 2. - С. 281-284.

27. Потапнев М.П. Патогенетическая роль фактора некроза опухолей альфа при остром лимфобластном лейкозе / М.П. Потапнев, Н.В. Петевка, М.В. Белевцева и др. // Цитокины и воспаление. 2003. - Т. 2. - № 1. - С. 36-40.

28. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета статистических программ STATISTICA. Москва: МедиаСфера, 2002,- 312 с.

29. Сибиряк C.B. Цитохром Р450 и иммунная система / C.B. Сибиряк, В.А. Вахитов, H.H. Курчатога. Уфа: Гилем, 2003. - 210 с.

30. Сингер М. Гены и геномы: В 2 т / М. Сингер, П. Берг,- М.: , 1998. Т. 2,- С. 140-148.

31. Трапезников Н.Н. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ (состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность) / Н.Н. Трапезников, Е.М. Аксель. М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2001.-296 с.

32. Черствой Е.Д. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей: классификация, морфология, гистогенез, молекулярная биология / Е.Д.Черствой, Г.И. Кравцов, А.В. Фурманчук и др. Под редакцией Черствого Е.Д. Мн.: ООО «Асар», 2002. - 400с.: ил.

33. Allan J. Polymorphism in glutathione S-transferase PI is associated with susceptibility to chemotherapy-induced leukemia / J. Allan, C. Wild, S. Rollinson et al. // PNAS. 2001. - Vol. 98. - № 20. - P. 11592-11597.

34. Anderer G. Polymorphisms within glutathione S-transferase genes and initial response to glucocorticoids in childhood acute lymphoblastic leukemia / G. Anderer, M. Schrappe, A.M. Brechlin et al. // Pharmacogenetics. 2000. - Vol. 10. -№8.-P. 715-726.

35. Balram C. Frequency of C3435T single nucleotide MDR1 genetic polymorphism in an Asian population: phenotypic-genotypic correlates / C. Balram, A. Sharma, C. Sivathasan, E.J. Lee // British J Clin Pharmacol. 2003. - Vol. 56. - № 1. - P. 78-83.

36. Baranov V.S. Proportion of the GSTM1 0/0 genotype in some Slavic populations and its correlation with cystic fibrosis and some multifactorial diseases / V.S. Baranov, T. Ivaschenko, B. Bakay et al. // Human Genetics. 1996. - Vol. 97. - P. 516-520.

37. Bartsch H. Genetic polymprphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancer / H. Bartsch, U. Nair, A.Risch et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2000. - Vol. 9. - P. 3-28.

38. Bates S. Drug resistance: still on the learning curve / Bates S. // Clinical Cancer Research. -1999. Vol. 5. - P. 3346-3348.

39. Baur A. Frequent methylation silencing of pi5 INK4b (MTS2) and pl6INK4a (MTS1) in B-cell and T-cell lymphomas / A. Baur, P. Shaw, N. Burri et al. // Blood. 1999. - Vol. 94. - № 5. - P. 1773-1781.

40. Baylin S. Aberrant pattern of DNA methylation, chromatin formation and gene expression in cancer / S. Baylin, M. Esteller, M. Rountree et al. // Human Molecular Genetics. 2001. - Vol. 10. - № 7. -P. 687-692.

41. Beksac M. The clinical correlations of serum tumor necrosis factor-alpha in acute leukemias: a predictor of response and relapse? / M. Beksac, S. Erturk, H. Akan et al. // Leukemia. 1993. - Vol. 7. - № 11. - P. 1773-1776.

42. Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory / Bird A. // Genes and development. 2002. - Vol. 16. - P. 6-21.

43. Blum M. Human arylamine N-acetyltransferase genes: isolation, chromosomal localization, and factional expression / M. Blum, d.M. Grant, W. McBride et al. // DNA Cell Biol. 1990. - Vol. 9. - P. 193-203.

44. Borkhardt A. Infant acute lymphoblastic leukemia combined cytogenetic, immunophenotypical and molecular analysis of 77 cases / A. Borkhardt, C. Wuchter, S. Viehmann et al. // Leukemia. - 2002. - Vol. 16. P. 1685-1690.

45. Burmeister T. Molecular genetics in acute and chronic leukemias / T. Burmeister, E. Thiel // J ^ancer Res Clin Oncol. 2001. - Vol. 127. - P. 80-90.

46. Bush S. Polymorphisms at CYP and GST gene loci, prevalence in the Indian population / S. Bush, A. Kotekar, D. Kawle, R. Bhisey // 2001

47. Cameron E. pl5 INK4B CpG island methylation primary acute leukemia is heterogeneous and suggests density s a critical factor for transcriptional silencing / E. Cameron, S. Baylin, J. Herman // Blood. 1999. - Vol. 94. - № 7. - P. 24452451.

48. Canalle R. Genetic polymorphisms and susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia / R. Canalle, R.V. Burim, L.G. Tone et al. // Environ Mol Mutagen. 2004. - Vol. <3. - № 2. - P. 100-109.

49. Cave H.C. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia / H.C. Cave, J.W. Bosch, S. Suciu et al. // The New England J of Medicine. -1998. Vol. 339. № 9. - P. 591-598.

50. Chen C.-L. Higher frequency of glutathione S-transferase deletion in black children with acute lymphoblastic leukemia. / C.-L. Chen, Q. Liu, C.-H. Pui et al. // Blood. 1997. - V. 89. - P. 1701-1707.

51. Chen H. Increased risk for myelodysplasia syndromes in individuals with glutathione S-transferase T1 (GSTT1) gene defect / H. Chen, D.P. Sandler, J.A. Taylor et al. // Lancet. 1996. - Vol. 374. - P. 295-297.

52. Child F. Inactivation of tumor suppressor gene pl5 INK4b and pl61NK4ain primary cutaneous B cell lymphoma / F. Child, J. Scarisbrick, E. Calonje et al. // J Invest Dermatol. 2002. - Vol. 118. - № 6. - P. 941-948.

53. Conrad S. Identification of human multidrug resistance protein 1 (MDR1) mutations and characterization of a G671V substitution / S. Conrad, H-M. Kauffmann, K. Ito et al. // J Human Genetics. 2001. - Vol. 46. - P. 656-663.

54. Costello J. Methylation matters / J. Costello, C. Plass // J Med Genet. 2001. -Vol. 38. - P. 285-303.

55. Cozen W. IL-6 levels and genotype are associated with risk of young adult Hodgkin lymphoma / W. Cozen, P.S. Gill, S.A. Ingless et al. // Blood. 2004. -Vol. 103,-№8.-P. 3216-3221.

56. Cuilford P. The inherited susceptibility to cancer / Cuilford P. // Cellular and Molecular Life Sciences. 2000. - Vol. 57. - P. 589-603.

57. Darnay B. Signal transduction by tumor necrosis factor and tumor necrosis factor related ligands and their receptors / B. Darnay, B. Aggarwal // Ann Rheum Dis. -1999. Vol. 58. - Suppl I. - P. 12-113.

58. Davies S.M. Glutathione S-transferase polymorphisms in children with myeloid leukemia: a children's cancer study group / S.M. Davies, L.L. Robinson, J.D. Buckley et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2000. - Vol. 9. -P. 563-566.

59. Davies S.M. Glutathione S-transferase polymorphisms and outcome of chemotherapy in childhood acute myeloid leukemia / S.M. Davies, L.L. Robinson, J.D. Buckley et al. // J Clin Oncol. 2001. - Vol. 19. - P. 2205-2222.

60. Day C.P. Tumor necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance / C.P. Day, J. Grove, A.K. Daly et al. // Diabetologia. 1998.-Vol. 41. P. 430-434.

61. DeJong J.L. The human liver glutathione S-transferase gene superfamily: expression and chromosome mapping of an H(b) subunit cDNA / J.L. DeJong, C.

62. M. Chang, J. Whang-Peng et al. // Nucleic Acids Res. 1988. - Vol. 16. - P. 8541-8554.

63. DeJong J.L. The human H(b) (mu) class glutathione S-transferases are encoded by a dispersed gene family / J.L. DeJong, T. Mohandas, C.-P. Tu // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. - Vol. 180. - P. 15-22.

64. Demeter J. Polymorphism of tumor necrosis factor-alpha and lymphotoxin-alpha genes in chronic lymphocytic leukemia / J. Demeter, F. Porzsolt, S. Ramisch et al. // Br J Haematol. 1997. - Vol. 97. - P. 107-112.

65. Dieckvoss B.-O. Polymorphisms within glutathione S-transferase genes in pediatric non-Hodgkin's lymphoma / B.-O. Dieckvoss, M. Stanulla, M. Schrappe et al. // Haematologica. 2002. - Vol. 87. - P. 709-713.

66. Efferth T. Analysis of single nucleotide polymorphism C3435T of the multidrug resistance gene MDR1 in acute lymphoblastic leukemia / T. Efferth, A. Sauerbrey, D. Steinbach et al. // Int J Oncol. 2003. - Vol. 23. - № 2. - P. 509-517.

67. El-Zein R.A. Combined genetic polymorphism and risk for development of lung cancer / R.A. El-Zein, J.B. Zwischenberger, G. Thomas et al. // Mutation Research. 1997. - Vol. 381. P. 189-200.

68. Esteller M. Hypermethylation-associated inactivation of pl4ARF is independent of pl6INK4a methylation and p53 mutation status / M. Esteller, S. Tortola, M. Toyota et al. // Cancer Research. 2000. - Vol. 60. - P. 129-133.

69. Esteller M. A gene hypermethylation profile of human cancer / M. Esteller, P. Corn, S. Baylin, J. Herman // Cancer Research. 2001. - Vol. 61. - P. 3225-3229.

70. Evans D.A.P. N-acetyltransferase / D.A.P. Evans // Pharm. Therap. 1989. -Vol. 42. - P. 157-234.

71. Evans W.E. Pharmacogenomics drug disposition, drug targets, and side effects / W.E. Evans, H.L. McLeod // N Engl J Med. - 2003. - Vol. 348. - № 6. - P. 538548.

72. Fernandez-Real J. Interleukin-6 gene polymorphism and lipid abnormalities in healthy subjects / J. Fernandez-Real, M. Broch, J. Vendrell et al. // J Clin Endocrin Metabol. 2000. - Vol. 85. - № 3. - P. 1334-1339.

73. Filella X. Impaired production of interleukin 6 and tumor necrosis factor a in whole blood cell cultures patients with multiple myeloma / X. Filella, J. Blade, S. Montoto et al. // Cytokine. -1998. Vol. 10. - № 12. - P. 993-996.

74. Friedmann A.M. The role of prognostic features in treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia / A.M. Friedmann, HJ. Weinstein // The Oncologist. -2000.-Vol. 5.-P. 321-328.

75. Galm O. Enzymatic regional methylation assay: a novel method to quantify regional CpG methylation density / O. Galm, M. Rountree, K. Bachman et al. // GenomRes.-2001.-Vc'. 12.-P. 153-157.

76. Gao Y. Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese / Y. Gao, Q. Zhang // Mutation Research.- 1999. Vol. 444. - P. 441-449.

77. Garinis G. DNA hypermethylation: when tumor suppressor genes go silent / G. Garinis, G. Patrinos, N. Spanakis, P. Menounos // Hum Genet. 2002. - Vol. 111.- № 2. P. 115-127.

78. Garte S. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations / S. Garte, L. Gaspari, A.-K. Alexandrie et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2000. - Vol.10. - P. 1239-1248.

79. Garte S. Metabolic susceptibility genes as cancer risk factors: time for a reassessment? / Garte S. // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. -2001.-Vol.10.-P. 1233-1237.

80. Gross M. Distribution and concordance of N-acetyltransferases genotype and phenotype in an American population / M. Gross, T.Kruisselbrink, K. Anderson et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 1999. - Vol. 8. - P. 683692.

81. Gurbuxani S. Expression of genes implicated in multidrug resistance in acute lymphoblastic leukemia in India / S. Gurbuxani, D. Zhou, G. Simonin et al. //Ann Hematol. 1998. - Vol. 76. - P. 195-200.

82. Hall A.G. Expression of |i class glutathione S-transferase correlates with eventfree survival in childhood acute lymphoblastic leukemia / A.G. Hall, P. Autzen, A.R. Cattan et al. //Cancer Research. 1994. - Vol. 54. - № 20. - P. 5251-5254.

83. Hartsfield J.K. Assignment of microsomal epoxide hydrolase (EPHX1) to human chromosome lq42.1 by in situ hybridization / J.K. Hartsfield, M.J. Sutcliffe, E.T. Everett et al. // Cytogenet. Cell Genet. 1998. - Vol. 83. - P. 44-45.

84. Hassett C. Human microsomal epoxide hydrolase: genetic polymorphism and functional expression in vitro of amino acid variants / C. Hassett, L. Aicher, J.S. Sidhu, C.J. Omiecinski // Hum. Mol. Gent. 1994. - Vol. 3. - P. 421-428.

85. Hatagima A. Genetic polymorphisms and metabolism of endocrine disruptors in cancer susceptibility / Hatagima A. // Cad. Saude Publica, Rio de Janeiro. 2002. -Vol. 18.-№ 2.-P. 357-377.

86. Hayashi S. Genetic polymorphisms in the 5-prime-flanking region change transcriptional regulation of the human cytochrome P450IIEI gene / S. Hayashi, J. Watanabe, K. Kawajiri // J Biochem. 1991. - Vol. 110. - P.559-565.

87. Hegewisch-Becker S. The MDR phenotype in hematologic malignancies: prognostic relevance and future perspectives / S. Hegewisch-Becker, D. Hossfeld // Ann Hematol. 1999. Vol. 72. - P. 105-117.

88. Herman J. Methylation-specific PCR: A novel PCR assay for methylation status of CpG islands / J. Herman, J. Graff, S. Myohanen et al. // PNAS. 1996. -Vol. 93.-P. 9821-9826.

89. Herman J. Hypermethylation of tumor suppressor genes in cancer / Herman J. // Cancer Biology. 1999. - Vol. 9. - P. 359-367.

90. Herman J. Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation / J. Herman, S. Baylin // N Engl J Med. 2003. - Vol. 349. - № 21.-P. 2042-2054.

91. Hong Y.-C. Influence of genetic susceptibility on the urinary excretion of 8-hydroxydeoxyguanosine of firefighters / Y.-C. Hong, H.-S. Park, E.-H. Ha // Occup Environ Med. 2000. - Vol. 57. - P. 370-375.

92. Huang C.-Y. The GSTT1 and CYP2E1 genotypes are possible factors causing vinyl chloride induced abnormal liver function / C.-Y. Huang, K.-L. Huang, T.-J. Cheng et al. //Arch Toxicol. 1997. -Vol. 71. - P. 482-488.

93. Iacopetta B. The -174 G/C gene polymorphism in interleukin-6 is associated with an aggressive breast cancer phenotype / B. Iacopetta, F. Grieu, D. Josef // British Journal of Cancer. 2004. - Vol. 90. - P. 419-422.

94. Indulski J.A. Metabolic genotype in relation to individual susceptibility to environmental carcinogens / J.A. Indulski, W. Lutz // International Archives of Occupational and Environmental Health. 2000. - Vol. 73.- № 2. - P. 71-85.

95. Inoue K. Expression orthe interleukin-6 (IL-6), IL-6 receptor, and gpl30 genes in acute leukemia / K. Inoue, H. Sugiyama, H. Ogawa et al. // Blood. 1994. -Vol. 84. - № 8. - P. 2672-2680.

96. Jaiswal A.K. Two RFLPs associated with the human P(l)450 gene linked to the MPI locus on chromosome 15 (HGM8 D15S8) / A.K. Jaiswal, D.W. Nebert // Nucleic Acids Res. 1986. - Vol. 14. - P. 4376.

97. Jourdan M. Tumor necrosis factor is survival and proliferation factor for human myeloma cells / M. Jourdan, K. Tarte, E. Legouffe et al. // Eur Cytokine Netw. 1999. - Vol. 10. - № 1. - P. 65-70.

98. Kawajiri K. Association of CYP1A1 germ line polymorphisms with mutations of the p53 gene in lung cancer / K. Kawajiri, H. Eguchi, K. Nakachi et al. // Cancer Res. 1996. - Vol. 56. - P. 72-76.

99. Kerridge I. Association between xenobiotic gene polymorphisms and non-Hodgkin's lymphoma risk / I. Kerridge, L. Lincz, F. Scorgie et al. // British 1 of Haematology. 2002. - Vol. 118. - P. 477-481.

100. Kim R.B. Identification of functionally variant MDR1 alleles among European Americans and African Americans / R.B. Kim, B.F. Leake, E.F. Choo et al. // Clin Pharmacol Ther. 2001. - Vol. 70. - № 2. - P. 189-199.

101. Klangby U. P16/INK4a and pl5/INK4b gene methylation and absence of pl6/INK4a mRNK and protein expression in Burkitt's lymphoma / U. Klangby, I. Okan, K. Magnusson et al. // Blood. 1998.- Vol. 91. - № 5. - P. 1680-1687.

102. Kobayashi D. Endogenous tumor necrosis factor as a predictor of doxorubicin sensitivity in leukemic patiets / D. Kobayashi, N. Watanabe, N. Yamauchi et al. // Blood. 1997. - Vol. 89. - № 7. - P. 2472-2479.

103. Kohno T. Identification of CpG islands hypermethylated in human lung cancer by the arbitrarily primed-PCR method / T. Kohno, N. Kawanishi, J. Inazawa, J. Yokota // Hum Genet. 1998. - Vol. 102. - P. 258-264.

104. Kolble K. Regional mapping of short tandem repeats on human chromosome 10: cytochrome P450 gene CYP2E, D10S196, D10S220, and D10S225 / K. Kolble // Genomics. 1993. - Vol. 18. - P. 702-704.

105. Krajinovic M. Susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia: influence of CYP1A1, CYP2D6, GSTM1, and GSTT1 genetic polymorphisms / M. Krajinovic, D. Labuda, C. Richer et al. // Blood. 1999. - Vol. 93. - № 5. - P. 1496-1501.

106. Krajinovic M. Childhood acute lymphoblastic leukemia: genetic determinants of susceptibility and disease outcome / M. Krajinovic, D. Labuda, D. Sinnett // Rev Environ Health. 2001. - Vol. 16. - № 4. - P. 263-279.

107. Kuninaca S. Direct influences of pro-inflammatory cytokines (IL-lß, TNF-a, IL-6) on the proliferation and cell-surface antigen expression of cancer cells / S. Kuninaca, T. Yano, H. Yokoyama et al. // Cytokine. 2000. - Vol. 12. - № 1. - P. 8-11.

108. Lange B.J. Leukemia in infants / B.J. Lange, C.A. Felix // The Oncologist. -1999.-Vol. 4.-p. 225-240.

109. Lemos M.C. Genetic polymorphism of CYP2D6, GSTM1 and NAT2 and susceptibility to haematological neoplasias / M.C. Lemos, F.J. Cabrita, H.A. Silva et al. // Carcinogenesis. 1999. Vol. 20. - P. 1225-1229.

110. Licht T. The multidrug-resistance gene therapy of cancer and hematopoietic disorders / T. Licht, I. Pastan, M.M. Gottesman, F. Hertmann // Ann Hematol. -1999.-Vol. 72.-P. 184-193.

111. Lin H.J. Ethnic distribution of slow acetylator mutation in the polymorphic N-acetyltransferase (NAT2) gene / H.J. Lin, C.-Y. Han, B.K. Lin, S. Hardy // Pharmacogenetics. 1991.-Vol. 4.-P. 125-134.

112. Lincke C.R. Structure of the human MDR3 gene and physical mapping of the human MDR locus / C.R. Lincke, J.J.M. Smit, T. Velde-Koerts, P. Borst // The J of Biological Chemistry. 1991. - Vol. 266. -№ 8. - P. 5303-5310.

113. Ling V. Multidrug resistance: molecular mechanisms and clinical relevance / Ling V. // Cancer Chemother Pharmacol. 1997. - Vol. 40,- P. 3-8.

114. Liu Y. NFI-B3, a novel transcriptional repressor of the nuclear factor I family, is generated by alternative RNA processing / Y. Liu, H.U. Bernard, D. Apt // J Biol Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 10739-10745.

115. Longley M. Isolation and mapping of the first ruminant multidrug resistant genes / M. Longley, S.H. Phua, T.C. Stijn, A.M. Crawford // Animal Genetics.-1999. Vol. 30. - P. 207-210.

116. Luo Y. Tumor necrosis factor and interleukin 6 in acute leukemia / Y. Luo, Z. Huang, H. Qian // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 1993. - Vol. 32. - № 2. - P. 85-87.

117. Mainou-Fowler T. Tumor necrosis factor gene polymorphisms in lymphoproliferative disease / T. Mainou-Fowler, A.M. Dickinson, P.R. Taylor et al. // Leuk Lymphoma. 2000. - Vol. 38. - № 5-6. - P. 547-552.

118. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / Mathew C.C. // Methods in Molecular Biology / Ed. J.M. Walker N.Y., London: Human Press, 1984.-Vol.2.- P. 31-34.

119. McKenna R. W. Multifaceted approach to the diagnosis and classification of acute leukemias / McKenna R.W. // Clinical chemistry. 2000. - Vol. 46. - № 8. -P. 1252-1259.

120. Melki J. DNA methylation changes in leukemia / J. Melki, S.Clark // Cancer Biology. 2002. Vol. - 12. - P. 345-357.

121. Meyer U.A. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism / U.A. Meyer, U.M. Zanger // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1997. -Vol. 37. - P. 269-296.

122. Mickley L.A. Gene rearrangement: a novel mechanism for MDR-1 gene activation / L.A. Mickley, B.A. Spengler, T.A. Rnutsen et al. // The J of Clin Investigation. 1997. - Vol. 99. - № 8. - P. 1947-1957.

123. Mickley L.A. Genetic polymorphisms in MDR-1: a tool for examining allelic expression in normal cell, unselected and drug-selected cell lines, and human tumors / L.A. Mickley, J.-S. Lee, Z. Weng et al. // Blood. 1998. Vol. 91. - >!° 5.- P. 1749-1756.

124. Minamishima I. Serum interleukin-6 and fever at diagnosis in children with acute leukemia /1. Minamishima, S. Ohga, E. Ishii et al. // Am J Pediatr Hematol Oncol. 1993. - Vol. 15. - № 2. - P. 239-244.

125. Morgan G.J. Metabolic enzyme polymorphisms and susceptibility to acute leukemia in adult / G,J. Morgan, M.T. Smith // Am J Pharmacogenomics. 2002.- Vol. 2. № 2. - P. 79-92.

126. Moritra Y. MDR1 genotype-related duodenal absorption rate of digoxin in healthy Japanese subjects / Y. Moritra, T. Sakaeda, M. Horinouchi et al. // Fhar Res. 2003. - Vol. 20. - № 4. - P. 552-556.

127. Moriya Y. Effect of polymorphisms of MDR1, MDP1, and MRP2 Genes on their mRNA expression levels in duodenal enterocytes of healthy Japanese subjects / Y. Moriya, T. Nakamura, M. Horinouchi et al. //Biol Pharm Buli. -2002. Vol. 25. - P. 1356-1359.

128. Morse H. Induced heteroduplex genotyping of TNF-a, IL-ip, IL-6 and IL-10 polymorphisms associated with transcriptional regulation / H. Morse, O. Olomolaiye, N. Wood et al. // Cytokine. 1999. - Vol. 11. - № 10. - P. 789-795.

129. Mueller H. Tumor necrosis factor as an antineoplastic agent: pitfalls and promises / Mueller H. // Cell Mol Life Sci. 1998. - Vol. 54. - P. 1291-1298.

130. Nagai F. Cytochrome P450 (CYP) expression in human myeloblastic and lymphoid cell lines / F. Nagai, Y. Hiyoshi, K. Sugimachi et al. // Biol Pharm Bull. 2002.- Vol. 25. - № 3. - P. 383-385.

131. Ng M. Frequent hypermethylation of pi 6 and pl5 genes in multiple myeloma / M. Ng, Y. Chung, K. Lo et al. // Blood. 1997. - Vol. 89. - № 7. - P. 2500-2506.

132. Nosaka K. Increasing methylation of the CDKN2A gene is associated with progression of adult T-cell leukemia / K. Nosaka, M. Maeda, S. Tamiya et al. // Cancer Research. 2000. - Vol. 60. - P. 1043-1048.

133. O'Brien M. The influence of coordinate overexpression of glutathione phase II detoxification gene products on drug resistance / M. O'Brien, G.D. Kruh, K.D Tew // The J of Pharmacol and Experem Therap. 2000. - Vol. 294. - № 2. - P. 480-487.

134. Oda Y. Genotype of glutathione S-transferase Ml and N-acetyltransferase 2 in Japanese patients with grstric cancer / Y. Oda, K. Masako, A. Ooi et al. // Gastric Cancer. 1999. Vol. 2. - № 3. - P. 158-164.

135. Ogawa S. Homozygous loss of the cyclin-dependent kinase 4-ingibitor (pl6) gene in human leukemias / S. Ogawa, N. Hirano, N. Sato et al. // Blood. 1994. -Vol. 84. - P. 2431-2435.

136. Okuda T. Frequent deletion of p 16 (INK4a)/MTS 1 and p 15 (INK4b)/MTS2 in pediatric acute lymphoblastic leukemia / T. Okuda, S. Shurtleff, M. Valentine et al. // Blood. 1995. - Vol. 8. - P. 2321-2330.

137. Oyama T. Detection of CYP1A1 polymorphism using designed RFLP and distributions of CYP1A1 genotypes in Japanese / T. Oyama, T. Mitsudomi, T. Kawamoto at al. // Int. /,rch. Occup. Environ. Health. 1995. - № 67. - P. 253256.

138. Pantsulaia I. Genetic and environmental influences on 11-6 and TNF-a plasma levels in apparently healthy general population / I. Pantsulaia, S. Trofimov, E. Kobyliansky, G. Livshits // Cytokine. 2002. - Vol. 19. - № 3. - P. 138-146.

139. Patino-Garcia A. Analysis of the human tumour necrosis factor-alpha (TNFa) gene promoter polymorphisms in children with bone cancer / A. Patino-Garcia, E. Sotillo-Pineiro, C. Modesto, L. Sierrasesumaga // J Med Genet. 2000. - Vol. 37. -P. 789-791.

140. Paumi C.M. Role of multidrug resistance protein 1 (MDR1) and glutathione S-transferase Al-1 in alkylating agent resistance / C.M. Paumi, B.G. Ledford, P.K. Smitherman // The J of Biological Chemistry. 2001. - Vol. 276. - № 11. - P. 27952-7956.

141. Pearson W.R. Identification of class-mu glutathione transferase gene GSTM1-GSTM5 on human chromosome lpl3 / W.R. Pearson, W.R. Vorachek, S. Xu et al. // Am. J Hum. Gen. 1993. - Vol. 53. - P. 220-233.

142. Pemble S. Human glutathione s-transferase theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism / S. Pemble, K.P. Schroeder, S.R. Spencer et al. // Biochem. J. 1994. - Vol. 300. - P. 271-276.

143. Perera F.P. Molecular epidemiology: insight into cancer susceptibility, risk assessment, and prevention / Perera F.P. // J of the National Cancer Institute. -1996. Vol. 88. - № 8. - P. 496-509.

144. Pituch-Noworolska A. Tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) and leukaemic cells: secretion and response / A. Pituch-Noworolska, M. Gawlicka, M. Wotoszyn // Clin Lab Haematol. 1998. - Vol. 20. - № 4. - P. 231-238.

145. Plowman P.N. Paediatric oncology. Clinical practice and controversies / P.N. Plowman, C.R. Pinkerton // London: Chapman and Hall Medical, 1992. 645 p.

146. Potocnik U. The role of P-glycoprotein (MDR1) polymorphisms and mutations in colorectal cancer / U. Potocnik, M.R. Glavac, R.Golouh, D. Glavac // Eur J Physiol. 2001. - Vol. 442. - № 1. - P. 182-183.

147. Pui C.-H. Acute lymphoblastic leukemia / C.-H. Pui, W. E. Evans // Drug Therapy. 1998. - Vol. 339. - № 9. - P. 605-614.

148. Pui C.-H. Acute lymphoblastic leukemia in children / Pui C.-H. // Current Opinion in Oncology. 2000. - Vol. 12.-P. 3-12.

149. Robertson K. DNA methylation: past, present and future directions / K. Robertson, P. Jones // Carcinogenesis. 2000. Vol. 21. - № 3. - P. 461-467.

150. RoffD.F. The statistical analysis of mitochondrial DNA: yj and problem of small samples // D.F. Roff, P. Bentzen // Mol. Biol. Evol. 1989. - Vol. 6. -P.539-545.

151. Rollinson S. Polymorphic variation within the glutathione S-transferase genes and risk of adult acute leukemia / S. Rollinson, P. Roddam, E. Kane et al. // Carcinogenesis. 2000. - Vol. 21. - № 1. - P. 43-47.

152. Rothenburg S. DNA methylation contributes to tissue- and allele-specific expression of the T-cell differentiation marker RT6 / S. Rothenburg, F. Koch-Nolte, H. Thiele, F. Haag // Immunogenetics. 2001. - Vol. 52. - № 3-4. - P. 231241.

153. Saarinen U. Tumor necrosis factor in children with malignancies / U. Saarinen, E. Koskelo, A.Teppo, M. Siimes // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - № 3. - P. 592595.

154. Sakaeda T. MDR1 Genotype-related Pharmacokinetics and Pharmacodynamics / T. Sakaeda, T. Nakamura, K. Okumura // Biol Pharm Bull. 2002. - Vol. 25. - № 11. -P. 1391-1400.

155. Sarmanova J. Genetic polymorphisms of biotransformation enzymes in patients with Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas / J. Sarmanova, K. Benesova, I. Gut et al. // Human Mole ;ular Genetics. 2001. - Vol. 10. - № 12. - P. 1265-1273.

156. Saves I. Mechanisms of resistance to xenobiotics in human therapy /1. Saves, J.-M. Masson // Cell Mol Life Sci. 1998. - Vol. 54. - P. 405-426.

157. Silberstein D.L. Gene for glutathione S-transferase-1 (GST1) is on human chromosome 11 / D.L. Silberstein, T.B. Shows // Somat. Cell Genet. 1982. -Vol. 8.-P. 667-675.

158. Sinnett D. Genetic susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia / D. Sinnett, M. Krajinovic, D. Labuda // Leuk Lymphoma. 2000. - Vol. 38. - № 5-6. - P. 447-462.

159. Smith C.A. Association between polymorphism in gene for microsomal epoxide hydrolase and susceptibility to emphysema / C.A. Smith, D.J. Harrison // Lancet. 1997. - Vol. 350. - № 9078. - P. 630-633.

160. Smith-Sorensen B. CDKN2A (pl6-INK4a) somatic and germline mutations / B. Smith-Sorensen, E. Hoving // Hum Mutat. 1996. - Vol. 7. - 294-303.

161. Sonneveld P. Multidrug resistance in haematological malignancies / Sonneveld P. // J of Internal Medicine. 2000. - Vol. 274. - P. 521-534.

162. Soysek P. Genetic polymorphisms of biotransformation enzymes in patients with Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas / P. Soysek, J. Sarmanova, V.N. Kristensen et al. // Int Arch Occup Environ Health. 2002. - Vol. 75. - Suppl: S86-92.

163. Steinbach D. Contrary to adult patients, expression of multidrug resistance gene (MDR1) fails to define a poor prognostic group in childhood AML / D. Steinbach, S. Furchtbar, W. Sell et al. // Leukemia. 2003. - Vol. 17. - P. 470-471.

164. Sugiyama H. The expression of IL-6 and its related genes in acute leukemia / H. Sugiyama, K. Inoue, H. Ogawa et al. // Leuk Lymphoma. 1996. - Vol. 21. -№ 1. - P. 49-52.

165. Swofford D.L. BIOSYS -2: A Computer Program for the Analysis of Allelic Variation in Genetics / D.L. Swofford, R.B. Selenger // Department of Genetics and Development University of Illinois at Urbana-Champaign Urbana, Illinois 60801, U.S.A.-1997.

166. Takeuchi S. Genetic polymorphisms in the tumor necrosis factor locus in childhood acute lymphoblastic leukaemia / S. Takeuchi, N. Takeuchi, K. Tsukasaki et al. // Br J Haematol. 2002. - Vol. 119. - № 4. - P. 985-987.

167. Tanabe M. Expression of P-glycoprotein in human placenta: relation to genetic polymorphism of the multidrug resistance (MDR)-1 gene / M. Tanabe, I. Ieiri, N. Nagata et al. // The J of Pharm and Exper Therap. 2001. - Vol. 297. - № 3. - P. 1137-1143.

168. Their R. Markers of genetic susceptibility in human environmental hygiene and toxicology: the role of selected CYP, NAT and GST genes / R. Their, T. Bruning,

169. P.H. Roos et al. // Int J Hyg Environ Health. 2003. - Vol. 206. - № 3. - P. 149171.

170. Toyota M. DNA methylation and gastrointestinal malignancies: functional consequences and clinical implications / M. Toyota, F. Itoh, K. Imai // J Gastroenterol. 2000. - Vol. 35,- P. 727-734.

171. Tycko B. Epigenetic gene silencing in cancer / Tycko B. // J of Clin Invest. -2000. Vol. 105. - № 4. - P. 401-407.

172. Vasilescu C. Endotoxin-indused release of interleukin 6 and interleukin 1 beta in human blood is independent of tumor necrosis factor alpha / C. Vasilescu, D. Berger, K. Buttenschon et al. // Eur Surg Res. 1996. - Vol. 28. - № 1. - P. 55-62.

173. Vatsis K.P. Nomenclature for N-acetyltransferases / K.P. Vatsis, W.W. Weber, D.A. Bell et al. // Pharmacogenetics. -1995. Vol. 5. - P. 1-17.

174. Warzocha K. Genetic polymorphisms in the tumor necrosis factor locus influence Non-Hodgkin's lymphoma outcome / K. Warzocha, P. Ribeiro, J. Bienvenu et al. //Blood. 1998. - Vol. 91. - P. 3574-3581.

175. Webb G. Chromosomal localization of the gene for the human theta class glutathione transferase (GSTT1) / G. Webb, V. Vaska, M. Coggan, P. Board // Genomics. 1996. - Vol 33. - P. 121-123.

176. Weber W.W. The Acetylator genes and drug response / W.W. Weber // New York: Oxford Univ. Press (Pub).

177. Weinshilboum R. Inheritance and drug response / Weinshilboum R. // N Engl J Med. 2003. - Vol. 348. - № 6. - P. 529-537.

178. Wihlborg C. Tumor necrosis factor-alpha cytokine promoter gene polymorphism in Hodgkin disease and chronic lymphocytic leukaemia / C. Wihlborg, J. Sjoberg, M. Intaglietta et al. // B J of Haem. 1999. - Vol. 104. - P. 346-349.

179. Wilson A. Effects cc a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A. Wilson, J. Symons, T. McDowell et al. // PNAS. 1997. - Vol. 94. - P. 3195-3199.

180. Wilson M.H. Glutathione S-transferase Ml null genotype is associated with a decreased risk of myocardial infarction / M.H. Wilson, P.J. Grant, L.J. Hardie, C.P. Wild // The FASEB Journal. 2000. - Vol. 14. - P. 791-796.

181. Woo M.H. Glutathione S-transferase genotypes in children who develop treatment-related acute myeloid malignancies / M.H. Woo, J.J. Shuster, C. Chen et al. // Leukemia. 2000. - Vol. 14. - № 2. - P. 232-237.

182. Wu X. The association of microsomal epoxide hydrolase polymorphisms and lung cancer risk in African-Americans and Mexican-Americans / X. Wu, K. Gwyn, C.I.Amos et al. // Carcinogenesis. 2001. - Vol. 22. - № 6. - P. 923-928.

183. Zeng B. Tumor necrosis factor alpha activity in peripheral blood in patients with acute leukemia: changes and clinical implications / Zeng B. // Zhonghua Yi Xue za Zhi. 1992. - Vol. 72. - № 7. - P. 405-407.

184. Zhao H.Y. Relationship between tumor necrosis factor genetic polymorphisms and acute lymphoblastic leukemia / H.Y. Zhao, Y.X. Chen, X.B. Lin et al. // Ai Zheng. 2003. - Vol. 22. - № 8. - P. 861-866.

185. Zheng C. Interleukin 6, tumor necrosis factor a, interleukin ip and interleukin 1 receptor antagonist promoter or coding gene polymorphisms in multiple myeloma / C. Zheng, D. Huang, S. Bergenbrant et al. // B J Haem. 2000. - Vol. 109.-№ l.-P. 39-45.

186. Zhong S. Chromosomal assignment and linkage analisis of the human glutathione S-transferase mu gene (GSTM1) using intron specific polymerase chain reaction / S. Zhong, C.R. Wolf., N.K. Spurr et al. // Hum Genet. 1992. -Vol. 297.-P. 441-445.

187. Zielinska E. Frequency of glutathione S-transferase gene deletion in children with neoplasms / E. Zielinska, M. Zubowska, K. Przybylowska, J. Bodalski // European J of Pediatrics. 2002. - Vol. 161. - № 1. - P. 63-64.