Молекулярно-генетические механизмы врожденного иммунитета в патогенезе псориаза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Меркушова Екатерина Дмитриевна

• Меркушова Екатерина Дмитриевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Меркушова Екатерина Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность, классификация, клиническая картина псориаза

1.2 Современные представления об иммунопатогенезе псориаза

1.3 Роль генетических полиморфизмов в патогенезе псориаза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая характеристика исследуемых групп

2.2 Общая схема исследования

2.3 Получение биологического материала

2.3.1 Выделение нуклеиновых кислот

2.4 Определение экспрессии генов TLR9, TLR7, NLRP1, NLRP3, CASP1, CASP5, ASC, IL1B, IL18 методом ПЦР в режиме реального времени

2.4.1 Реакция обратной транскрипции

2.4.2 Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.5 Определение экспрессии TLR9, CASP5, IL-18 методом

иммуногистохимического окрашивания

2.6 Определение полиморфных маркеров генов распознающих рецепторов TLR7 и TLR9 методом ПЦР с Taqman зондами

2.7 Статистическая обработка результатов

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Увеличение экспрессии генов TLR7, TLR9 в биоптатах пораженной и непоражённой кожи пациентов с псориазом

3.2 Гиперэкспрессия генов инфламмасомных комплексов NLRP3 (^ЯР3, ASC,

CASP1) и NLRP1 (^ЯР1 и CASP5) в биоптатах пораженной и непоражённой кожи пациентов с псориазом

3.3 Изменение экспрессии генов ^1В, ^18 в биоптатах пораженной и непоражённой кожи пациентов с псориазом

3.4 Иммуногистохимическое исследование экспрессии TLR9, CASP5, !Ь-18 в биоптатах пораженной и непоражённой кожи пациентов со среднетяжёлым и тяжелым течением псориаза

3.5 Анализ распределения полиморфных маркеров ^179009 и ^187084 у пациентов с псориазом и псориатическим артритом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические механизмы врожденного иммунитета в патогенезе псориаза»

Актуальность

Псориаз (Пс) является хроническим генетически детерминированным дерматозом мультифакториальной природы, характеризующимся гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением дифференцировки кератиноцитов, а такаже формированием воспаления в дерме и других органах и систем. В последние годы псориаз рассматривается как комплексное заболевание, сочетающее признаки аутовоспалительного и аутоиммунного процессов. Псориаз является одним из самых распространенных воспалительных заболеваний кожи, в среднем от него страдает 2-5% всей мировой популяции [1][2]. В 30 - 40 % случаев заболевания псориазом наблюдается осложнение в виде встречается псориатического артрита, который существенно снижает качество жизни пациентов [3].

Существует большое количество предрасполагающих факторов, которые способствуют манифестированию псориаза или прогрессированию уже текущего воспалительного процесса у лиц с генетической предрасположенностью. Среди таких факторов необходимо отметить травмы кожных покровов, действие ультрафиолетовых лучей, высокой температуры, инфекционные процессии и т.д. [4].

Актуальной проблемой в настоящее время является понимание патогенетических факторов развития псориаза и псориатического артрита. В течение длительного времени предметом для дискуссии был вопрос о том, что является первичным при развитии псориатического воспаления -гиперактивация иммунной системы или нарушение пролиферации и дифференцировки кератиноцитов. В 1995 году группой ученых во главе с Gottlieb S.L была показана главенствующая роль иммунной системы в патогенезе псориаза [5]. Также было показано, что аномальная пролиферация кератиноцитов активируется под действием IL-17, вырабатываемых активированными Th17, что обусловило использование препаратов, направленных на блокирование указанного цитокина [6-9] .

В последние годы внимание исследователей направлено на понимание роли врожденного иммунитета в развитии псориатического процесса. Важнейшими рецепторами врожденного иммунитета являются таттерн-распознающие рецепторы (PRR - pattern recognition receptors), которые обеспечивают распознавание сигналов опасности экзо- и эндогенной природы PAMP (pathogen-associated molecular pattern) и DAMP (damage - associated molecular pattern) соответственно. Активация эндосомальных TLRs, к которым относят TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, является первым сигналом к индукции синтеза молекул предшественников провоспалительных цитокинов proIL-1B и proIL-18, играющих важную роль в развитии псориатического воспаления.

В то время как TLR действуют как поверхностные рецепторы, обнаруженные на мембранах клеток и эндосом, NOD-подобные рецепторы (NOD-like receptors, NLRs) являются цитозольными рецепторами, участвующими в обнаружении внутриклеточных патогенов и побочных продуктов повреждения тканей [10]. Эти рецепторы также относятся к семейству PRRs, активация которых приводит к олигомеризации и запуску инфламмасомы. Далее происходит созревание про-каспаз, что обеспечивает процессинг незрелых цитокинов proIL-1B и proIL-18 в их активные формы. Также необходимо отметить, что формирование инфламмасомных комплексов активирует пироптоз - воспалительную смерть клетки [11].

Помимо факторов врожденного иммунитета, активация которых обеспечивает формирование и поддержание воспалительного процесса, важнейшую роль в патогенезе псориаза играют генетические факторы. Генетическая основа псориаза и псориатического артрита подтверждается семейными, популяционными эпидемиологическими исследованиями, исследованиями ассоциаций с антигенами лейкоцитов человека (HLAs), сканированием геномных связей и исследованиями полиморфизмов генов-кандидатов, белковые продукты которых участвуют в патогенезе заболевания [4].

Таким образом, псориаз является мультифакториальным комплексным заболеванием, в развитии которого играют важны как генетические факторы

предрасположенности, так и механизмы активации иммунной системы. В последние годы появились немногочисленные данные о роли инфламмасом NLRP3 и NLRP1 в патогенезе Пс, однако точный механизм их участия в патогенезе до конца не выяснен [12]. В настоящее время не проведено комплексных исследований, позволяющих оценить вклад в развитие псориатического воспаления комплексов NLRP1 и NLRP3 и расшифровать механизмы патогенеза псориаза. Исследование молекулярных механизмов системы врожденного иммунитета позволит выявить новые подходы к прогнозу и разработке таргетной терапии псориаза.

Цель настоящего исследования - изучение молекулярно-генетических механизмов врожденного иммунитета у пациентов с псориазом и с псориатическим артритом.

Задачи исследования:

1. Оценить экспрессию генов распознающих рецепторов TLR7, TLR9 в биоптатах пораженной и непораженной кожи больных псориазом в сравнении с биоптатами кожи здоровых доноров.

2. Изучить экспрессию генов инфламмосомных комплексов (NLRP1, NLRP3, CASP1, CASP5, ASC) и цитокинов IL1B, IL18 в биоптатах пораженной и нормальной кожи больных псориазом и биоптатах кожи здоровых доноров.

3.Провести иммуногистохимический анализ экспрессии TLR9, CASP5, IL-18 в биоптатах из псориатического очага и визуально здоровой кожи больных с псориазом.

4. Исследовать ассоциацию и частоты встречаемости генотипов и аллелей однонуклеотидных полиморфизмов в генах распознающих рецепторов, участвующих в патогенезе псориаза: TLR7 (rs4696480), TLR9 (rs187084) у больных с псориазом и псориатическим артритом.

5. Выявить наиболее значимые маркеры системы врожденного иммунитета, ассоциированных с развитием псориатического процесса.

Научная новизна работы

В данной работе впервые проведено комплексное исследование показателей врожденного иммунитета, включая экспрессию генов распознающих рецепторов TLR9, TLR7, компонентов инфламмасомного комплекса NLRP1, NLRP3, CASP1, CASP5, ASC, а также генов цитокинов 1L1B, IL18 в биоптатах пораженной и непоражённой кожи пациентов с псориазом по сравнению с показателями здоровых доноров.

У пациентов с псориазом гиперэкспрессия генов TLR9, NLRP1, CASP1, CASP5 и IL18 характерна как для кожи псориатического очага, так и неизмененной кожи, что указывает на системность патологического процесса.

Представлены данные о распространенности аллелей генов врожденного иммунитета TLR7 (rs4696480), TLR9 (rs187084) у пациентов с псориазом и псориатическим артритом в славянской популяции.

Впервые представлены данные об ассоциации полиморфизмов генов TLR7 (rs4696480), TLR9 (rs187084) врожденного иммунитета с развитием псориатического артрита у пациентов с псориазом.

С помощью иммуногистохимического метода получены новые данные об экспрессии молекул TLR9, CASP5, IL-18 в биоптатах кожи псориатического очага и визуально неизменной кожи. Показано усиление экспрессии TLR9 и CASP5 в очагах псориатического воспаления по сравнению с непоражённой кожей. При этом показатели экспрессии IL-18 в пораженной и визуально здоровой коже были сопоставимы.

Практическая значимость

Определение экспрессии генов врожденного иммунитета TLR9, а также компонентов инфламмасомных комплексов NLRP1, NLRP3 и цитокинов IL1B, IL18 в биоптатах пораженной и непоражённой кожи пациентов с псориазом могут быть использованы в качестве потенциальных маркеров

прогрессирования и распространения воспалительного процесса при псориазе и прогноза его течения.

Обнаружение гомозиготного варианта ТТ в TLR9 (^187084) у пациентов с псориазом может быть использовано в качестве предиктивного маркера развития псориатического артрита.

Полученные в результате исследования данные могут послужить основой для создания панели экспрессионных маркеров для пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением псориаза для коррекции, оценки эффективности лечения псориаза и псориатического артрита, а также стать потенциальными мишенями для разработки таргетной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов со среднетяжёлым и тяжелым течением псориаза выявлены нарушения в системе врожденного иммунитета. Дисбаланс проявляется в гиперэкспрессии генов распознающих рецепторов TLR7, TLR9, компонентов инфламмасомного комплекса ^КР1, CASP1, CASP5 и генов цитокинов ^1В, ^18 в биоптатах пораженной кожи пациентов с псориазом. Это свидетельствует о воспалительной реакции и нарушении локальных механизмов врожденного иммунитета в псориатическом очаге. Определено увеличение экспрессии генов TLR9, ^КР1, CASP5, К18, как в пораженной и непораженной кожи у пациентов с псориазом, что указывает на системность воспалительного процесса. Иммуногистохимическое исследование подтвердило усиление экспрессию TLR9, CASP5 в биоптатах пораженной кожи по сравнению с показателями неизмененной кожи.

2. Показаны различия в частоте встречаемости генотипов и аллелей полиморфизма TLR9 (^187084) в исследуемых группах. Наличие у пациентов со среднетяжёлым и тяжелым течением псориаза гомозиготного варианта ТТ в TLR9 (^187084) увеличивает риск развития псориатического артрита

3. На основании проведенного исследования выявлены иммунологически значимые маркеры врожденного иммунитета у пациентов со среднетяжёлым и тяжелым течением псориаза: TLR9, NLRP1, CASP1, CASP5, IL18. Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были представлены на 17th International Congress of Immunology (Beijing, China, 2019), IV Объединенном иммунологическом форуме (Новосибирск, Россия, 2019), Международнаой научной конференции "Вакцинология как ответ биологическим угрозам", посвященной 100-летию со дня основания Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова (Москва, Россия, 2019), EAACI HYBRID CONGRESS 2021 (Krakow, Poland, 2021).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно были выполнены следующие этапы по подготовке диссертации: выбор направления диссертационного исследования, работа и анализ с литературными источниками, участие в разработке дизайна исследования, выделение нуклеиновых кислот из биологического материала, проведение реакции обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции в реальном времени, статистическая обработка данных и интерпретация полученных результатов и формулированием выводов. Автор лично участвовал в подготовке всех публикаций по данной работе, а также лично написал и оформил данную рукопись.

Внедрение результатов исследования

Основные результаты работы используются в учебном и научном процессе на кафедре иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России. Результаты работы внедрены в практическую деятельность амбулаторного отделения клиники «Личный доктор - ООО Родина».

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ, а также 1 тезис в отечественном сборнике и 2 - в иностранных.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка использованной литературы. Работа изложена на 117 страницах, содержит 19 рисунков и 7 таблиц. Список литературы включает 182 библиографических источника, в том числе 5 отечественных и 177 зарубежных публикаций.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность, классификация, клиническая картина псориаза.

Псориаз представляет собой хронический аутоиммунный, аутовоспалительный, генетически обусловленный дерматоз, отнносящийся к мультифакториальным заболеваниям и характеризующийся усиленной пролиферацией и нарушением дифференцировки кератиноцитов, а также воспалительным процессом в дерме, сопровождающийся изменениями в различных органах и системах на фоне активации ТЫ7-, ТЫ-, лимфоцитов [13].

Среди заболеваний кожи псориаз является наиболее распространённым, от него страдает 2-5% всей мировой популяции [2] . Одним из осложнений псориаза является псориатический артрит (ПсА), который характеризуется поражением опорно-двигательного аппарата, и приводит к развитию спондилоартрита и остеолиза, что значительно снижает качество жизни пациента. Литератуные данные свидетельствуют о значительных различиях в сообщениях, касающихся манифестирования псориатического артрита у пациентов с псориазом, цифры варьируют от 6% до 42% [3]. Появление кожных псориатических высыпаний обычно предшествует появлению псориатического артрита; исследование с участием 1000 пациентов с ПсА показало, что кожные высыпания предшествовали появлению ПсА в 86% случаев [14].

Распространение псориаза зависит от климатических характеристик региона и варьирует от 0,5 до 10%. В зонах с преобладанием низких температур и высокой влажности воздуха Пс встречается достаточно редко, по сравнению со странами с более жарким климатом. Наиболее широко распространен псориаз среди населения европейских стран (частота в популяции составляет приблизительно 1,5 - 4.8 %), Соединенных Штатах Америки (около 5 %), Австралии и Новой Зеландии (2,6%). В Азии, Африке, латиноамериканских Снижение частоты встречаемости Пс в Азии связана с низкой распространенностью аллеля HLA-Cw6 - одного из ключевых маркеров

11

заболевания [15]. Кроме того среди населения Австралии и Новой Зеландии практически отсутствует еще один иммуногенетический маркер псориатического воспаления - НЬА-В17, что обеспечивает у них сниженную склонность к заболеванию [16]. Частота развития псориатического артирита в их популяции составляет от 0,05 до 1,5% [2].

Показана примерно одинаковая частота заболеваемости у мужчин и женщин, однако, псориатический артрит достоверно чаще встречается среди мужчин. Псориаз может манифестировать в любом возрасте, но чаще заболевание начинается в третьей декаде жизни. Необходимо отметить, что в настоящее время псориаз часто встречается в более молодом возрасте, дебют болезни отмечается у 80% пациентов до наступления 40-45 лет. Кроме того, быстро увеличивается частота тяжелых осложнений, которые приводят к инвалидизации: псориатической эритродермии, псориатического артрита, пустулезного псориаза, распространенного псориаза с выраженной резистентностью к терапии [2].

С возрастом распространение псориатического поражения становится более выраженным, симметричным, но реже рецидивирует, что косвенно говорит о том, что на клиническую картину и патогенетические процессы влияют как генетические, так и средовые факторы [17-21]

На данный момент выделены наиболее важные экзогенные провоцирующие факторы развития псориаза:

• химические (действие повреждающих химических агентов, химические ожоги, токсические повреждения кожи);

• физические (травма кожи, повреждающее действие ультрафиолетовых лучей, электротравма кожи, оперативные вмешательства, вакцинация, различные инъекции, ожоги и интенсивное тепловое воздействие, акупунктура, укусы насекомых);

• воспалительные заболевания кожи: атопический дерматит, инфекционные заболевания кожи.

Эндогенные фактора также оказывают большое влияние на развитие псориаза. К ним относят:

• инфекции (инфекционные заболевания, которые спровоцированы St. aureus, тонзиллит, синусит, и др.). Наличие очагов инфекции обеспечивает бактериемию и токсемию, что существенно снижает резистентность органзма, может приводить к срыву иммунной толерантности;

• эндокринный фактор (его роль подтверждается данными о пике заболеваемости в пубертатный период и во время менопаузы);

• лекарственные препараты, такие как в-блокаторы, антибиотики антималярийные препараты, нестероидные противовоспалительное препараты, цитокины, иммуномодуляторы и т.д.;

• курение и употребление алкоголя, которые провоцируют тяжелое, генерализованное течение заболевания с уменьшением длительности периода ремиссии, учащающимися рецидивами, а также отягощением основного заболевания (псориатической эритродермии, псориатического артрита);

• психоэмоциональные факторы (большинство пациентов с псориазом ассоциируют развитие болезни с тяжелыми психоэмоциональным стрессом).

Охарактеризовано большое количество генетических факторов, которые обеспечивают высокую предрасположенность к развитию псориаза и псориатического артрита [15, 22, 23]. Продукты большинства генов предрасположенности участвуют в различных реакциях иммунной системы. Подробнее генетические факторы будут рассмотрены в соответствующей главе.

Несмотря на разнообразие эндогенных и экзогенных провоцирующих факторов, патоморфологические проявления заболевания постоянны. К ним относятся: неполная дифференцировка кератиноцитов (паракератоз) и нарушение архитектоники слоев эпидермиса, истончение базального слоя, увеличение количества клеток в шиповатых слоя эпидермиса, снижение числа клеток гранулярного слоя, инфильтрация клетками иммунной системы и усиление процессов васкуляризации в дерме [13]. Во время обострения псориатического воспаления наблюдается усиленная миграция гранулоцитов,

чаще нейтрофилов, и формирование в поверхностных слоях кожи абсцессов Мунро [24]. В дерме наблюдается расширение сосудов и клеточный воспалительный инфильтрат из лимфоцитов, большим числом макрофагов, нейтрофилов, тучных клеток [24].

Интенсивность воспалительного процесса и степень васкуляризации определят цвет псориатической бляшки от розового до пурпурно-красного цвета. Высыпания имеют сливной характерр, четко очерченные границы с неизмененной кожей, отечны и гиперемированы. Сфомированные и поздние воспалительные элементы характеризуются, неровной, шелущащейся поверхностью, покрыты мелкими, легко отделяющимися белесыми чешуйками. В стадии прогрессии и нарастания интенсивности клинической картины по периферии высыпаний появляется узкая граница гиперемии - ободок Пильнова. В стадии ремиссии шелушение присутствует на всей площади воспалительных элементов до границы с непораженной кожей Высыпания могут наблюдаться на любых участках кожного покрова, кроме того в псориатический процесс могут вовлекаться ногтевые пластины, волосистая часть кожи головы и опорно-двигательный аппарат [2].

Воспалительные элементы на коже характеризуются триадой последовательно появляющихся феноменов, которые играют ключевую роль в диагностике. Возникновение этих явлений основано на характерных патогистологических признаках: псориатического процесса: акантозе, паракератозе, папилломатозе. Феномен Кебнера или изоморфная реакция положителен и проявляется формированием яркио-красных высыпаний в месте раздражения кожи. Феномен стеаринового пятна формируется при поскабливании предметным стеклом или скальпелем псориатической бляшки образованием светлых, серебристых, которые легко отделяются от поверхности папулы. После механического воздействия и освобождения от чешуек поверхность воспалительных элементов становится гладкой, влажной и блестящей (феномен терминальной пленки). При дальнейшем повреждении кожи проявляется феномен кровавой росы или

синдром Ауспица, из-за нарушения целостности поверхностных капилляров. [24].

На данный момент выделяют следующие основные стадии течения псориатического процесса:

- прогрессирующая стадия характеризуется наличием свежих высыпаний, увеличением количества бляшек, появлением новых воспалительных элементов. Они отёчны, гиперемированы, поверхность высыпаний шелушится, это особенно выражено в центральной части папулы. Следует отметить, что часто новые воспалительные элементы локализуются в местах действия на кожу провоцирующих факторов (травма, тепловой или химический ожог, татуировки, действие ультрафиолетового облучения и т.д.).

- в стационарной стадия продолжается рост зрелых, сформированных элементов без появления новых, происходит снижение васкуляризации, вследствие чего, псориатические бляшки имеют характерный сине-фиолетовый оттенок, поверхность папулы имеет неровную, шероховатую структуру, шелушение сохраняется и распространяется во всем мочаге воспаления.

- в регрессирующей стадии наблюдается снижение проявления симптоматики от центральной части воспалительного элемента к периферии: уменьшается или полностью исчезает шелушение, отек, кожа приобретает нормальный цвет, рассасывается инфильтрат. На месте регрессирующих бляшек остаются очаги депигментации.

Наиболее распространенным типом псориаза, на долю которого приходится 90% всех случаев, является вульгарный псориаз, при котором бляшки хорошо отграничены от окружающей нормальной кожи. Воспалительные элементы красного или розового цвета, покрыты белыми или серебристыми чешуйками. Воспаление наиболее активно на периферии высыпаний: быстро прогрессирующие поражения могут быть кольцевидными, с нормальной кожей в центре. Бляшки обычно распределены симметрично и чаще всего встречаются на разгибательных поверхностях локтей и коленей; волосистой часть головы (где

они редко выходят за пределы линии роста волос), пояснично-крестцовой области и пупка. [24].

Псориатический артрит представляет собой хроническое, прогрессирующее воспаление синовиальной оболочки и сустава, характеризующееся повышенной васкуляризацией и инфильтрацией клетками иммунной системы. Привлеченные в очаг воспаления, иммунные клетки высвобождают провоспалительные медиаторы, которые поддерживают воспалительный процесс и активируют синовиоциты. Активация макрофагов и остеокластов дополнительно опосредует резорбцию кости, что приводит к деформации сустава, потере двигательной функции и дальнейшей инвалидизации пациента. Воспаление синовиальной оболочки и эрозия кости являются важными признаками для диагностики иподбора терапии, поскольку рентгенологические изменения происходят в течение 2 лет после начала заболевания у 47% пациентов.

Классификация псориаза в зависимости от тяжести включает три стадии:

• лёгкая (с поражением менее 3 % поверхности кожи),

• средней тяжести (с поражением от 3 до 10 процентов поверхности кожи),

• тяжёлая (с вовлечением более 10 процентов поверхности кожи).

Псориатический артрит является тяжёлой формой заболевания, вне

зависимости от площади поражения кожных покровов. Для определения оценки степени тяжести псориатического процесса предложен индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index) — индекс распространенности и тяжести псориаза, который сочетает выраженность основных клинических симптомов псориаза и оценки площади поражения кожных покровов. Индекс был предложен T. Frederiksson и U. Pettersson в 1978 г. и широко используется на данный момент во врачебной практике [25].

В зависимости от выраженности клинических проявлений псориаза (эритемы, зуда, инфильтрации, шелушения) присваивается определенное количество баллов от 0 до 4, соответствующих интенсивности проявления признака, где 0 —отсутствие изменений, 1 — незначительно изменения, 2 —

16

умеренно выраженные, 3 - выраженные поражения, 4 - очень выраженные изменения. При расчете индекса PASI также учитывается площадь поверхности пораженной кожи различных анатомических регионов — головы, верхних конечностей, туловища, нижних конечностей. Общая сумма складывается из показателей выраженности признаков каждой области тела, при этом учитывается что площадь головы - 10%, верхних конечностей — 20%, туловища — 30%, нижних конечностей — 40% от общей поверхности кожи человека. Поэтому окончательная формула для подсчета индекса PASI выглядит следующим образом:

PASI=0,1 (Eh+Ih+Dh) М+0,2 (Eu+Iu+Du) Аи+0,3 р+Ш-Щ) At+0,4 (Ei+Ii+Di)

М,

где h - голова и шея; t - туловище; и - верхние конечности; i - нижние конечности; Е - эритема; Щ - десквамация; I - инфильтрация; А - площадь пораженной кожи. Индексы соответствуют анатомическим областям коэффициент 0,1 — для головы, 0,2 — для верхних конечностей, 0,3 — для туловища, 0,4 — для нижних конечностей:

Полученный в результате расчета индекс выражается в баллах: «0 баллов» означает, что поражение отсутствует; «1 балл» - поражение менее 10%; «2 балла» - от 10 до 30%; «4 балла» - от 50 до 70%; «5 баллов» - от 70 до 90%; «6 баллов» - от 90 до 100%. Индексе PASI менее 10 баллов соответствует ограниченному распространению псориатического процесса, при значениях от 10 до 20 баллов - об умеренном, а более 20 баллов - о распространенном псориазе.

Определение индекса PASI до и после проведенной терапии может быть использовано для оценки эффективности лечения, сравнения эффективности различных подходов и методов терапии [26].

1.2 Современные представления об иммунопатогенезе псориаза

Долгое время в научном сообществе велись споры о том, какой из патологических процессов при псориазе является ведущим: активация иммунной системы или же гиперпролиферация и нарушение дифференцировки кератиноцитов. Основными событиями, послужившими доказательствами ведущей роли иммунной системы в патогенезе псоритического процесса, были клинические исследования, направленные на подавление Т-клеточного иммунного ответа [5]. Ярким примером среди таких работ может быть применение моноклонального антитела против CTLA-4 (Абатацепт), который обеспечивает блокирование В7-опосредованной костимуляции T-клеток. Использование данного препарат в высоких дозах приводила к улучшению клинической картины пациентов, уменьшению площади псориатического поражения и снижению количества дендритных клеток и Т-лимфоцитов в очагах поражения [27].

Несмотря на изложенные факты, кератиноциты также играют важную роль в развитии воспалительной реакции, обеспечивая привлечение и, частично, активацию клеток врожденного и адаптивного иммунитета [7]. В результате действия провоцирующих факторов, которые были рассмотрены выше, кератиноциты активно вырабатывают LL-37, ряд дефензинов и белки семейства S100, участвуя таким образом в регуляции и направлении миграции клеток иммунной системы. Поврежденные кератиноциты продуцируют высокие уровни хемокина CCL20, который необходим для рекрутирования миелоидных ДК и Th17 клеток [28].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Меркушова Екатерина Дмитриевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Kanda N. Prolactin enhances basal and IL-17-induced CCL20 production by human keratinocytes / Kanda N., Shibata S., Tada Y., Nashiro K., Tamaki K., Watanabe S. // European journal of immunology - 2009. - Т. 39 - № 4 - С.996-1006.

2. В. Молочков, В. Альбанова, В. Бадокин В.В.Псориаз и псориатический артрит / В. В. В. Молочков, В. Альбанова, В. Бадокин - М.: Т-во научных изданий КМК

- Авторская академия., 2007.- 1-298c.

3. Смирнова С.В. Иммунопатогенез псориаза и псориатического артрита / Смирнова С.В., Смольникова М.В. // Медицинская иммунология - 2014. - Т. 16

- № 2 - С.127.

4. Harden J.L. The immunogenetics of Psoriasis: A comprehensive review // J. Autoimmun. - 2015. - Т. 64. - 66-73с.

5. Gottlieb S.L. Response of psoriasis to a lymphocyte-selective toxin (DAB389IL-2) suggests a primary immune, but not keratinocyte, pathogenic basis / Gottlieb S.L., Gilleaudeau P., Johnson R., Estes L., Woodworth T.G., Gottlieb A.B., Krueger J.G. // Nature Medicine - 1995. - Т. 1 - № 5 - С.442-447.

6. Kim J. The Immunopathogenesis of Psoriasis // Dermatol. Clin. - 2015. - Т. 33. -№ 1. - 13-23с.

7. Lowes M.A. Immunology of psoriasis // Annu. Rev. Immunol. - 2014. - Т. 32. -227-255с.

8. Namazi M.R. Statins: Novel additions to the dermatologic arsenal? / Namazi M.R. // Experimental Dermatology - 2004. - Т. 13 - № 6 - С.337-339.

9. Blauvelt A. The Immunologic Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis Pathogenesis // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2018. - Т. 55. - № 3. - 379-390с.

10. Krishnaswamy J.K. Beyond pattern recognition: NOD-like receptors in dendritic cells // Trends Immunol. - 2013. - Т. 34. - № 5. - 224-233с.

11. Shi J. Pyroptosis: Gasdermin-Mediated Programmed Necrotic Cell Death // Trends Biochem. Sci. - 2017. - Т. 42. - № 4. - 245-254с.

12. Lai C.Y. Natural Modulators of Endosomal Toll-Like Receptor-Mediated Psoriatic

Skin Inflammation // J. Immunol. Res. - 2017. - T. 2017.

13. Tonel G. Interplay between keratinocytes and immune cells-Recent insights into psoriasis pathogenesis // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2009. - T. 41. - № 5. - 963-968c.

14. Gottlieb A. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 2. Psoriatic arthritis: overview and guidelines of care for treatment with an emphasis on the biologics / Gottlieb A., Korman N.J., Gordon K.B., Feldman S.R., Lebwohl M., Koo J.Y.M., Voorhees A.S. Van, Elmets C.A., Leonardi C.L., Beutner K.R., Bhushan R., Menter A. // Journal of the American Academy of Dermatology - 2008. - T. 58 - № 5 - C.851-864.

15. Veal C.D. Family-based analysis using a dense single-nucleotide polymorphism-based map defines genetic variation at PSORS1, the major psoriasis-susceptibility locus / Veal C.D., Capon F., Allen M.H., Heath E.K., Evans J.C., Jones A., Patel S., Burden D., Tillman D., Barker J.N.W.N., Trembath R.C. // American Journal of Human Genetics - 2002. - T. 71 - № 3 - C.554-564.

16. Rahman P. Genetic epidemioloqy of psoriasis and psoriatic arthritis Ann Rheum Dis, 2005.

17. Telfer N.R. The Role of Streptococcal Infection in the Initiation of Guttate Psoriasis / Telfer N.R., Chalmers R.J.G., Whale K., Colman G. // Archives of Dermatology -1992. - T. 128 - № 1 - C.39-42.

18. Ito T. Psoriasis guttate acuta triggered by varicella zoster virus infection / Ito T., Furukawa F. // European journal of dermatology : EJD - 2000. - T. 10 - C.226-227.

19. Eyre R.W. Response to injury of skin involved and uninvolved with psoriasis, and its relation to disease activity: Koebner and'reverse'Koebner reactions / Eyre R.W., Krueger G.G. // British Journal of Dermatology - 1982. - T. 106 - № 2 - C.153-159.

20. Balato N. Effect of weather and environmental factors on the clinical course of psoriasis // Occup. Environ. Med. - 2013. - T. 70. - № 8. - 600c.

21. Brouwer S.J.M. De The psychophysiological stress response in psoriasis and rheumatoid arthritis / Brouwer S.J.M. De, Middendorp H. Van, Stormink C., Kraaimaat F.W., Sweep F.C.G.J., Jong E.M.G.J. De, Schalkwijk J., Eijsbouts A., Donders A.R.T.,

Kerkhof P.C.M. Van De, Riel P.L.C.M. Van, Evers A.W.M. // British Journal of Dermatology - 2014. - Т. 170 - № 4 - С.824-831.

22. Nair R.P. Evidence for two psoriasis susceptibility loci (HLA and 17q) and two novel candidate regions (16q and 20p) by genome-wide scan / Nair R.P., Henseler T., Jenisch S., Stuart P., Bichakjian C.K., Lenk W., Westphal E., Guo S.W., Christophers E., Voorhees J.J., Elder J.T. // Human Molecular Genetics - 1997. - Т. 6 - № 8 -С.1349-1356.

23. Capon F. Searching for the major histocompatibility complex psoriasis susceptibility gene // J. Invest. Dermatol. - 2002. - Т. 118. - № 5. - 745-751с.

24. Д. К. Нажмутдинова Клинические проявления и лечение псориаза.// Медицинский совет.

25. Fredriksson T. Severe psoriasis — Oral therapy with a new retinoid / Fredriksson T., Pettersson U. // Dermatology - 1978. - Т. 157 - № 4 - С.238-244.

26. Кубанов А.33 В помощь практическому врачу / А. Кубанов, А. А. Кубанов, А. Э. Карамова, Л. Ф. Знаменская, В. В. Чикин, В. В. Кондрашова, V. V. Chikin, Ч. В. В., V. V. Kondrashova, К. В. В. - , 2016.- 33-38c.

27. Abrams J.R. CTLA4Ig-mediated blockade of T-cell costimulation in patients with psoriasis vulgaris / Abrams J.R., Lebwohl M.G., Guzzo C.A., Jegasothy B. V., Goldfarb M.T., Goffe B.S., Menter A., Lowe N.J., Krueger G., Brown M.J., Weiner R.S., Birkhofer M.J., Warner G.L., Berry K.K., Linsley P.S., Krueger J.G., Ochs H.D., Kelley S.L., Kang S. // Journal of Clinical Investigation - 1999. - Т. 103 - № 9 -С.1243-1252.

28. Kennedy-Crispin M. Human keratinocytes' response to injury upregulates CCL20 and other genes linking innate and adaptive immunity / Kennedy-Crispin M., Billick E., Mitsui H., Gulati N., Fujita H., Gilleaudeau P., Sullivan-Whalen M., Johnson-Huang L.M., Suarez-Farias M., Krueger J.G. // Journal of Investigative Dermatology - 2012. - Т. 132 - № 1 - С.105-113.

29. Mehta N.N. IFN-y and TNF-a synergism may provide a link between psoriasis and inflammatory atherogenesis / Mehta N.N., Teague H.L., Swindell W.R., Baumer Y., Ward N.L., Xing X., Baugous B., Johnston A., Joshi A.A., Silverman J., Barnes D.H.,

Wolterink L., Nair R.P., Stuart P.E., Playford M., Voorhees J.J., Sarkar M.K., Elder J.T., Gallagher K., Ganesh S.K., Gudjonsson J.E. // Scientific reports - 2017. - T. 7 -№ 1 - C.13831.

30. Lew W. Psoriasis vulgaris: Cutaneous lymphoid tissue supports T-cell activation and "Type 1" inflammatory gene expression // Trends Immunol. - 2004. - T. 25. - № 6. - 295-305c.

31. Lowes M.A. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses // Trends Immunol. - 2013. - T. 34. - № 4. - 174-181c.

32. Chiricozzi A. Pathogenic role of IL-17 in psoriasis and psoriatic arthritis / Chiricozzi A. // Actas Dermo-Sifiliograficas - 2014. - T. 105 - C.9-20.

33. Diani M. T Helper Cell Subsets in Clinical Manifestations of Psoriasis // J. Immunol. Res. - 2016. - T. 2016.

34. Kagami S. Circulating Th17, Th22, and Th1 cells are increased in psoriasis / Kagami S., Rizzo H.L., Lee J.J., Koguchi Y., Blauvelt A. // Journal of Investigative Dermatology - 2010. - T. 130 - № 5 - C.1373-1383.

35. Hijnen D. CD8+ T cells in the lesional skin of atopic dermatitis and psoriasis patients are an important source of IFN-y, IL-13, IL-17, and IL-22 / Hijnen D., Knol

E.F., Gent Y.Y., Giovannone B., Beijn S.J.P., Kupper T.S., Bruijnzeel-Koomen C.A.F.M., Clark R.A. // Journal of Investigative Dermatology - 2013. - T. 133 - № 4 - C.973-979.

36. Sgambelluri F. A role for CCR5+CD4 T cells in cutaneous psoriasis and for CD103+ CCR4+ CD8 Teff cells in the associated systemic inflammation / Sgambelluri

F., Diani M., Altomare A., Frigerio E., Drago L., Granucci F., Banfi G., Altomare G., Reali E. // Journal of Autoimmunity - 2016. - T. 70 - C.80-90.

37. Ortega C. IL-17-producing CD8 + T lymphocytes from psoriasis skin plaques are cytotoxic effector cells that secrete Th17-related cytokines / Ortega C., Fernández-A S., Carrillo J.M., Romero P., Molina I.J., Moreno J.C., Santamaría M. // Journal of Leukocyte Biology - 2009. - T. 86 - № 2 - C.435-443.

38. Lin A.M. Mast Cells and Neutrophils Release IL-17 through Extracellular Trap Formation in Psoriasis / Lin A.M., Rubin C.J., Khandpur R., Wang J.Y., Riblett M.,

Yalavarthi S., Villanueva E.C., Shah P., Kaplan M.J., Bruce A.T. // The Journal of Immunology - 2011. - T. 187 - № 1 - C.490-500.

39. Taylor P.R. Activation of neutrophils by autocrine IL-17A-IL-17RC interactions during fungal infection is regulated by IL-6, IL-23, RORyt and dectin-2 / Taylor P.R., Roy S., Leal S.M., Sun Y., Howell S.J., Cobb B.A., Li X., Pearlman E. // Nature Immunology - 2014. - T. 15 - № 2 - C.143-151.

40. Reich K. Evidence that a neutrophil-keratinocyte crosstalk is an early target of IL-17A inhibition in psoriasis / Reich K., Papp K.A., Matheson R.T., Tu J.H., Bissonnette R., Bourcier M., Gratton D., Kunynetz R.A., Poulin Y., Rosoph L.A., Stingl G., Bauer W.M., Salter J.M., Falk T.M., Blodorn-Schlicht N.A., Hueber W., Sommer U., Schumacher M.M., Peters T., Kriehuber E., Lee D.M., Wieczorek G.A., Kolbinger F., Bleul C.C. // Experimental Dermatology - 2015. - T. 24 - № 7 - C.529-535.

41. McGeachy M.J. TGF-P and IL-6 drive the production of IL-17 and IL-10 by T cells and restrain TH-17 cell-mediated pathology / McGeachy M.J., Bak-Jensen K.S., Chen Y., Tato C.M., Blumenschein W., McClanahan T., Cua D.J. // Nature Immunology -2007. - T. 8 - № 12 - C.1390-1397.

42. Liu W. AP-1 activated by toll-like receptors regulates expression of IL-23 p19 / Liu W., Ouyang X., Yang J., Liu J., Li Q., Gu Y., Fukata M., Lin T., He J.C., Abreu M., Unkeless J.C., Meyer L., Xiong H. // Journal of Biological Chemistry - 2009. - T. 284 - № 36 - C.24006-24016.

43. Volpe E. Thymic stromal lymphopoietin links keratinocytes and dendritic cell-derived IL-23 in patients with psoriasis / Volpe E., Pattarini L., Martinez-Cingolani C., Meller S., Donnadieu M.H., Bogiatzi S.I., Fernandez M.I., Touzot M., Bichet J.C., Reyal F., Paronetto M.P., Chiricozzi A., Chimenti S., Nasorri F., Cavani A., Kislat A., Homey B., Soumelis V. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2014. - T. 134 - № 2.

44. Lyakh L. Regulation of interleukin-12/interleukin-23 production and the T-helper 17 response in humans // Immunol. Rev. - 2008. - T. 226. - № 1. - 112-131c.

45. Zheng Y. Interleukin-22, a TH17 cytokine, mediates IL-23-induced dermal inflammation and acanthosis / Zheng Y., Danilenko D.M., Valdez P., Kasman I.,

Eastham-Anderson J., Wu J., Ouyang W. // Nature - 2007. - T. 445 - №№ 7128 - C.648-651.

46. Chan J.R. IL-23 stimulates epidermal hyperplasia via TNF and IL-20R2-dependent mechanisms with implications for psoriasis pathogenesis / Chan J.R., Blumenschein W., Murphy E., Diveu C., Wiekowski M., Abbondanzo S., Lucian L., Geissler R., Brodie S., Kimball A.B., Gorman D.M., Smith K., Malefyt R.D.W., Kastelein R.A., McClanahan T.K., Bowman E.P. // Journal of Experimental Medicine - 2006. - T. 203 - № 12 - C.2577-2587.

47. Tonel G. Cutting Edge: A Critical Functional Role for IL-23 in Psoriasis / Tonel G., Conrad C., Laggner U., Meglio P. Di, Grys K., McClanahan T.K., Blumenschein W.M., Qin J.-Z., Xin H., Oldham E., Kastelein R., Nickoloff B.J., Nestle F.O. // The Journal of Immunology - 2010. - T. 185 - № 10 - C.5688-5691.

48. Fits L. van der Imiquimod-Induced Psoriasis-Like Skin Inflammation in Mice Is Mediated via the IL-23/IL-17 Axis / Fits L. van der, Mourits S., Voerman J.S.A., Kant M., Boon L., Laman J.D., Cornelissen F., Mus A.-M., Florencia E., Prens E.P., Lubberts E. // The Journal of Immunology - 2009. - T. 182 - № 9 - C.5836-5845.

49. Sofen H. Guselkumab (an IL-23-specific mAb) demonstrates clinical and molecular response in patients with moderate-to-severe psoriasis / Sofen H., Smith S., Matheson R.T., Leonardi C.L., Calderon C., Brodmerkel C., Li K., Campbell K., Marciniak S.J., Wasfi Y., Wang Y., Szapary P., Krueger J.G. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2014. - T. 133 - № 4 - C. 1032-1040.

50. Lande R. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide / Lande R., Gregorio J., Facchinetti V., Chatterjee B., Wang Y.H., Homey B., Cao W., Wang Y.H., Su B., Nestle F.O., Zal T., Mellman I., Schröder J.M., Liu Y.J., Gilliet M. // Nature - 2007. - T. 449 - № 7162 - C.564-569.

51. Man X.-Y. Overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors on keratinocytes in psoriasis: regulated by calcium independent of VEGF / Man X.-Y., Yang X.-H., Cai S.-Q., Bu Z.-Y., Zheng M. // Journal of cellular and molecular medicine - 2008. - T. 12 - № 2 - C.649-660.

52. Chiricozzi A. IL-17 Induces an Expanded Range of Downstream Genes in

Reconstituted Human Epidermis Model / Chiricozzi A., Nograles K., Johnson-Huang L., Fuentes-Duculan J., Cardinale I., Bonifacio K., Gulati N., Mitsui H., Guttman-Yassky E., Suarez-Farinas M., Krueger J. // PloS one - 2014. - T. 9 - C.e90284.

53. Black A.P.B. Human keratinocyte induction of rapid effector function in antigen-specific memory CD4+ and CD8+ T cells / Black A.P.B., Ardern-Jones M.R., Kasprowicz V., Bowness P., Jones L., Bailey A.S., Ogg G.S. // European Journal of Immunology - 2007. - T. 37 - № 6 - C.1485-1493.

54. Ohta Y. In situ Expression of CD40 and CD40 Ligand in Psoriasis / Ohta Y., Hamada Y. // Dermatology - 2004. - T. 209 - № 1 - C.21-28.

55. Mehling A. Overexpression of Cd40 Ligand in Murine Epidermis Results in Chronic Skin Inflammation and Systemic Autoimmunity / Mehling A., Loser K., Varga G., Metze D., Luger T.A., Schwarz T., Grabbe S., Beissert S. // The Journal of Experimental Medicine - 2001. - T. 194 - № 5 - C.615.

56. Conrad C. a1ß1 integrin is crucial for accumulation of epidermal T cells and the development of psoriasis / Conrad C., Boyman O., Tonel G., Tun-Kyi A., Laggner U., Fougerolles A. De, Kotelianski V., Gardner H., Nestle F.O. // Nature Medicine - 2007. - T. 13 - № 7 - C.836-842.

57. Piskin G. In vitro and in situ expression of IL-23 by keratinocytes in healthy skin and psoriasis lesions: enhanced expression in psoriatic skin / Piskin G., Sylva-Steenland R.M.R., Bos J.D., Teunissen M.B.M. // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950) - 2006. - T. 176 - № 3 - C.1908-1915.

58. Prestwich R.J. The Immune System - is it Relevant to Cancer Development, Progression and Treatment? / Prestwich R.J., Errington F., Hatfield P., Merrick A.E., Ilett E.J., Selby P.J., Melcher A.A. // Clinical Oncology - 2008. - T. 20 - № 2 - C.101-112.

59. Zheng Y. Interleukin-22, a T(H)17 cytokine, mediates IL-23-induced dermal inflammation and acanthosis / Zheng Y., Danilenko D.M., Valdez P., Kasman I., Eastham-Anderson J., Wu J., Ouyang W. // Nature - 2007. - T. 445 - № 7128 - C.648-651.

60. Jones A.M. The clinical significance and impact of interleukin 15 on keratinocyte

cell growth and migration / Jones A.M., Griffiths J.L., Sanders A.J., Owen S., Ruge F., Harding K.G., Jiang W.G. // International Journal of Molecular Medicine - 2016. - T. 38 - № 3 - C.679.

61. Marble D.J. Targeting TNFalpha rapidly reduces density of dendritic cells and macrophages in psoriatic plaques with restoration of epidermal keratinocyte differentiation / Marble D.J., Gordon K.B., Nickoloff B.J. // Journal of dermatological science - 2007. - T. 48 - № 2 - C.87-101.

62. Ikeda S. Excess IL-1 Signaling Enhances the Development of Th17 Cells by Downregulating TGF-0-Induced Foxp3 Expression / Ikeda S., Saijo S., Murayama M.A., Shimizu K., Akitsu A., Iwakura Y. // The Journal of Immunology - 2014. - T. 192 - № 4 - C.1449-1458.

63. Kuwabara T. The Role of IL-17 and Related Cytokines in Inflammatory Autoimmune Diseases / Kuwabara T., Ishikawa F., Kondo M., Kakiuchi T. // Mediators of Inflammation - 2017. - T. 2017.

64. Shepherd J. Psoriasis-like cutaneous inflammation in mice lacking interleukin-1 receptor antagonist / Shepherd J., Little M.C., Nicklin M.J.H. // The Journal of investigative dermatology - 2004. - T. 122 - № 3 - C.665-669.

65. Mcginley A.M. Interleukin-17A Serves a Priming Role in Autoimmunity by Recruiting IL-1β-Producing Myeloid Cells that Promote Pathogenic T Cells / Mcginley A.M., Sutton C.E., Edwards S.C. - 2020.

66. Lee C.C. Accessory molecules for Toll-like receptors and their function // Nat. Rev. Immunol. - 2012. - T. 12. - № 3. - 168-179c.

67. Gallo R.L. Innate immune sensors stimulate inflammatory and immunosuppressive responses to UVB radiation / Gallo R.L., Bernard J.J. // Journal of Investigative Dermatology - 2014. - T. 134 - № 6 - C.1508-1511.

68. Yu L. Endogenous toll-like receptor ligands and their biological significance / Yu L., Wang L., Chen S. // Journal of Cellular and Molecular Medicine - 2010. - T. 14 -№ 11 - C.2592-2603.

69. Takeda K. Current views of toll-like receptor signaling pathways // Gastroenterol. Res. Pract. - 2010. - T. 2010.

70. Zhang Z. Structural Analysis Reveals that Toll-like Receptor 7 Is a Dual Receptor for Guanosine and Single-Stranded RNA / Zhang Z., Ohto U., Shibata T., Krayukhina E., Taoka M., Yamauchi Y., Tanji H., Isobe T., Uchiyama S., Miyake K., Shimizu T. // Immunity - 2016. - T. 45 - № 4 - C.737-748.

71. Zhang L. juan Antimicrobial Peptide LL37 and MAVS Signaling Drive Interferon-P Production by Epidermal Keratinocytes during Skin Injury / Zhang L. juan, Sen G.L., Ward N.L., Johnston A., Chun K., Chen Y., Adase C., Sanford J.A., Gao N., Chensee M., Sato E., Fritz Y., Baliwag J., Williams M.R., Hata T., Gallo R.L. // Immunity -2016. - T. 45 - № 1 - C.119-130.

72. Sun L. The Role of Toll-Like Receptors in Skin Host Defense, Psoriasis, and Atopic Dermatitis // J. Immunol. Res. - 2019. - T. 2019.

73. Nestle F.O. Plasmacytoid predendritic cells initiate psoriasis through interferon-a production / Nestle F.O., Conrad C., Tun-Kyi A., Homey B., Gombert M., Boyman O., Burg G., Liu Y.J., Gilliet M. // Journal of Experimental Medicine - 2005. - T. 202 -№ 1 - C.135-143.

74. Ganguly D. Self-RNA-antimicrobial peptide complexes activate human dendritic cells through TLR7 and TLR8 / Ganguly D., Chamilos G., Lande R., Gregorio J., Meller S., Facchinetti V., Homey B., Barrat F.J., Zal T., Gilliet M. // Journal of Experimental Medicine - 2009. - T. 206 - № 9 - C. 1983-1994.

75. Chang J.H. Changes in toll-like receptor (TLR)-2 and TLR4 expression and function but not polymorphisms are associated with acute anterior uveitis / Chang J.H., Hampartzoumian T., Everett B., Lloyd A., McCluskey P.J., Wakefield D. // Investigative Ophthalmology and Visual Science - 2007. - T. 48 - № 4 - C.1711-1717.

76. Garcia-Rodriguez S. Increased gene expression of Toll-like receptor 4 on peripheral blood mononuclear cells in patients with psoriasis. / Garcia-Rodriguez S., Arias-Santiago S., Perandres-Lopez R., Castellote L., Zumaquero E., Navarro P., Buendia-Eisman A., Ruiz J.C., Orgaz-Molina J., Sancho J., M Zubiaur // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV - 2013. - T. 27 - № 2 - C.242-250.

77. Smith R.L. Association of Toll-like receptor 4 (TLR4) with chronic plaque type psoriasis and psoriatic arthritis / Smith R.L., Hébert H.L., Massey J., Bowes J., Marzo-Ortega H., Ho P., McHugh N.J., Worthington J., Barton A., Griffiths C.E.M., Warren R.B. // Archives of Dermatological Research - 2016. - T. 308 - № 3 - C.201-205.

78. Shao S. Neutrophil extracellular traps promote inflammatory responses in psoriasis via activating epidermal TLR4/IL-36R crosstalk / Shao S., Fang H., Dang E., Xue K., Zhang J., Li B., Qiao H., Cao T., Zhuang Y., Shen S., Zhang T., Qiao P., Li C., Gudjonsson J.E., Wang G. // Frontiers in Immunology - 2019. - T. 10 - № APR.

79. Besgen P. Ezrin, Maspin, Peroxiredoxin 2, and Heat Shock Protein 27: Potential Targets of a Streptococcal-Induced Autoimmune Response in Psoriasis / Besgen P., Trommler P., Vollmer S., Prinz J.C. // The Journal of Immunology - 2010. - T. 184 -№ 9 - C.5392-5402.

80. Sun L. The Role of Toll-Like Receptors in Skin Host Defense, Psoriasis, and Atopic Dermatitis // J. Immunol. Res. - 2019. - T. 2019.

81. Kakeda M. Increased expression of heat shock protein 90 in keratinocytes and mast cells in patients with psoriasis / Kakeda M., Arock M., Schlapbach C., Yawalkar N. // Journal of the American Academy of Dermatology - 2014. - T. 70 - № 4 - C.683-690.e1.

82. Conrad C. Psoriasis: from Pathogenesis to Targeted Therapies // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2018. - T. 54. - № 1. - 102-113c.

83. Masson Regnault M. Early relapse of psoriasis after stopping brodalumab: a retrospective cohort study in 77 patients / Masson Regnault M., Konstantinou M.P., Khemis A., Poulin Y., Bourcier M., Amelot F., Bulaï Livideanu C., Paul C. // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology - 2017. - T. 31 - № 9 -C.1491-1496.

84. Khemis A. Rebound pustular psoriasis after brodalumab discontinuation // Br. J. Dermatol. - 2016. - T. 175. - № 5. - 1065-1066c.

85. Secukinumab withdrawal leads to loss of treatment responses in a majority of subjects with plaque psoriasis with retreatment resulting in rapid regain of responses: A pooled analysis of two phase 3 trials / // Journal of the American Academy of

Dermatology - 2016. - T. 74 - № 5 - C.AB273.

86. Meunier E. Evolutionary Convergence and Divergence in NLR Function and Structure / Meunier E., Broz P. // Trends in immunology - 2017. - T. 38 - № 10 -C.744-757.

87. Broz P. Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling / Broz P., Dixit V.M. // Nature reviews. Immunology - 2016. - T. 16 - № 7 - C.407-420.

88. Jones J.D.G. Intracellular innate immune surveillance devices in plants and animals / Jones J.D.G., Vance R.E., Dangl J.L. // Science (New York, N.Y.) - 2016. - T. 354

- № 6316.

89. Davis B.K. The inflammasome NLRs in immunity, inflammation, and associated diseases / Davis B.K., Wen H., Ting J.P.Y. // Annual review of immunology - 2011. -T. 29 - C.707-735.

90. Shirasu K. The HSP90-SGT1 chaperone complex for NLR immune sensors / Shirasu K. // Annual Review of Plant Biology - 2009. - T. 60 - C.139-164.

91. Mayor A. A crucial function of SGT1 and HSP90 in inflammasome activity links mammalian and plant innate immune responses / Mayor A., Martinon F., Smedt T. De, Pétrilli V., Tschopp J. // Nature immunology - 2007. - T. 8 - № 5 - C.497-503.

92. Martinon F. The Inflammasome: A molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-P / Martinon F., Burns K., Tschopp J. // Molecular Cell - 2002. - T. 10 - № 2 - C.417-426.

93. Li Z. Role of the NLRP3 inflammasome in autoimmune diseases / Li Z., Guo J., Bi L. // Biomedicine & Pharmacotherapy - 2020. - T. 130 - C.110542.

94. Robbins G.R. Inflammasomes and Metabolic Disorders: Old Genes in Modern Diseases / Robbins G.R., Wen H., Ting J.P.Y. // Molecular cell - 2014. - T. 54 - № 2

- C.297.

95. Yu P. Pyroptosis: mechanisms and diseases / Yu P., Zhang X., Liu N., Tang L., Peng C., Chen X. // Signal Transduction and Targeted Therapy 2021 6:1 - 2021. - T. 6 - № 1 - C.1-21.

96. Gharagozloo M. NLR-dependent regulation of inflammation in multiple sclerosis-Dependent regulation of inflammation in multiple sclerosis / Gharagozloo M., Gris K.

V., Mahvelati T., Amrani A., Lukens J.R., Gris D. // Frontiers in Immunology - 2018.

- T. 8 - C.2012.

97. Elizagaray M.L. Canonical and Non-canonical Inflammasome Activation by Outer Membrane Vesicles Derived From Bordetella pertussis / Elizagaray M.L., Gomes M.T.R., Guimaraes E.S., Rumbo M., Hozbor D.F., Oliveira S.C., Moreno G. // Frontiers in Immunology - 2020. - T. 11 - C.1879.

98. Pyrillou K. Alternative Pathways of IL-1 Activation, and Its Role in Health and Disease / Pyrillou K., Burzynski L.C., Clarke M.C.H. // Frontiers in Immunology -2020. - T. 11 - C.3288.

99. Semino C. Progressive waves of IL-1ß release by primary human monocytes via sequential activation of vesicular and gasdermin D-mediated secretory pathways / Semino C., Carta S., Gattorno M., Sitia R., Rubartelli A. // Cell Death & Disease 2018 9:11 - 2018. - T. 9 - № 11 - C.1-14.

100. Joosten L.A.B. Inflammatory arthritis in caspase 1 gene-deficient mice: contribution of proteinase 3 to caspase 1-independent production of bioactive interleukin-1beta / Joosten L.A.B., Netea M.G., Fantuzzi G., Koenders M.I., Helsen M.M.A., Sparrer H., Pham C.T., Meer J.W.M. Van Der, Dinarello C.A., Berg W.B. Van Den // Arthritis and rheumatism - 2009. - T. 60 - № 12 - C.3651-3662.

101. Migliorini P. The IL-1 family cytokines and receptors in autoimmune diseases / Migliorini P., Italiani P., Pratesi F., Puxeddu I., Boraschi D. // Autoimmunity Reviews

- 2020. - T. 19 - № 9 - C.102617.

102. Kaneko N. The role of interleukin-1 in general pathology / Kaneko N., Kurata M., Yamamoto T., Morikawa S., Masumoto J. // Inflammation and Regeneration 2019 39:1

- 2019. - T. 39 - № 1 - C.1-16.

103. Lopalco G. Interleukin-1 as a common denominator from autoinflammatory to autoimmune disorders: Premises, perils, and perspectives / Lopalco G., Cantarini L., Vitale A., Iannone F., Anelli M.G., Andreozzi L., Lapadula G., Galeazzi M., Rigante D. // Mediators of Inflammation - 2015. - T. 2015.

104. Schenk M. Interleukin-1ß triggers the differentiation of macrophages with enhanced capacity to present mycobacterial antigen to T cells / Schenk M., Fabri M.,

Krutzik S.R., Lee D.J., Vu D.M., Sieling P.A., Montoya D., Liu P.T., Modlin R.L. // Immunology - 2014. - T. 141 - № 2 - C.174.

105. Hasgur S. B cell-derived IL-1ß and IL-6 drive T cell reconstitution following lymphoablation / Hasgur S., Fan R., Zwick D.B., Fairchild R.L., Valujskikh A. // American Journal of Transplantation - 2020. - T. 20 - № 10 - C.2740-2754.

106. Ben-Sasson S.Z. IL-1ß strikingly enhances antigen-driven CD4 and CD8 T-cell responses / Ben-Sasson S.Z., Wang K., Cohen J., Paul W.E. // Cold Spring Harbor symposia on quantitative biology - 2013. - T. 78 - № 1 - C.117-124.

107. Kaplanski G. Interleukin-18: Biological properties and role in disease pathogenesis / Kaplanski G. // Immunological reviews - 2018. - T. 281 - № 1 - C.138-153.

108. Schleinitz N. Natural killer cells in human autoimmune diseases / Schleinitz N., Vely F., Harle J.R., Vivier E. // Immunology - 2010. - T. 131 - № 4 - C.451-458.

109. Morel J.C.M. A novel role for interleukin-18 in adhesion molecule induction through NF kappa B and phosphatidylinositol (PI) 3-kinase-dependent signal transduction pathways / Morel J.C.M., Park C.C., Woods J.M., Koch A.E. // The Journal of biological chemistry - 2001. - T. 276 - № 40 - C.37069-37075.

110. Amin M.A. Interleukin-18 induces angiogenic factors in rheumatoid arthritis synovial tissue fibroblasts via distinct signaling pathways / Amin M.A., Mansfield P.J., Pakozdi A., Campbell P.L., Ahmed S., Martinez R.J., Koch A.E. // Arthritis and rheumatism - 2007. - T. 56 - № 6 - C.1787-1797.

111. Woo Y.R. Molecular mechanisms and management of a cutaneous inflammatory disorder: Psoriasis // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - T. 18. - № 12.

112. Strange A. A genome-wide asociation study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction betwEn HLA-C and ERAP1 / Strange A., Capon F., Spencer C.C.A., Trembath R.C. // Nature Genetics - 2010. - T. 42 - № 11 - C.985-990.

113. Wisniewski A. The association of ERAP1 and ERAP2 single nucleotide polymorphisms and their haplotypes with psoriasis vulgaris is dependent on the presence or absence of the HLA-C*06:02 allele and age at disease onset / Wisniewski A., Matusiak L., Szczerkowska-Dobosz A., Nowak I., Luszczek W., Kusnierczyk P. //

Human Immunology - 2018. - T. 79 - № 2 - C.109-116.

114. Okada Y. Fine mapping major histocompatibility complex associations in psoriasis and its clinical subtypes / Okada Y., Han B., Tsoi L.C., Stuart P.E., Ellinghaus E., Tejasvi T., Chandran V., Pellett F., Pollock R., Bowcock A.M., Krueger G.G., Weichenthal M., Voorhees J.J., Rahman P., Gregersen P.K., Franke A., Nair R.P., Abecasis G.R., Gladman D.D., Elder J.T., Bakker P.I.W. De, Raychaudhuri S. // American Journal of Human Genetics - 2014. - T. 95 - № 2 - C.162-172.

115. González S. NKG2D ligands: key targets of the immune response // Trends Immunol. - 2008. - T. 29. - № 8. - 397-403c.

116. Harden J.L. Humanized anti-IFN-y (HuZAF) in the treatment of psoriasis / Harden J.L., Johnson-Huang L.M., Chamian M.F., Lee E., Pearce T., Leonardi C.L., Haider A., Lowes M.A., Krueger J.G. // Journal of Allergy and Clinical Immunology - 2015.

- T. 135 - № 2 - C.553- 556.e3.

117. McGeachy M.J. The interleukin 23 receptor is essential for the terminal differentiation of interleukin 17-producing effector T helper cells in vivo / McGeachy M.J., Chen Y., Tato C.M., Laurence A., Joyce-Shaikh B., Blumenschein W.M., McClanahan T.K., O'Shea J.J., Cua D.J. // Nature Immunology - 2009. - T. 10 - № 3

- C.314-324.

118. Kagami S. Circulating Th17, Th22, and Th1 cells are increased in psoriasis / Kagami S., Rizzo H.L., Lee J.J., Koguchi Y., Blauvelt A. // Journal of Investigative Dermatology - 2010. - T. 130 - № 5 - C.1373-1383.

119. Oppmann B. Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12 / Oppmann B., Lesley R., Blom B., Timans J.C., Xu Y., Hunte B., Vega F., Yu N., Wang J., Singh K., Zonin F., Vaisberg E., Churakova T., Liu M. ru, Gorman D., Wagner J., Zurawski S., Liu Y.J., Abrams J.S., Moore K.W., Rennick D., Waal-Malefyt R. De, Hannum C., Bazan J.F., Kastelein R.A. // Immunity - 2000. - T. 13 - № 5 - C.715-725.

120. Nair R.P. Polymorphisms of the IL12B and IL23R genes are associated with psoriasis / Nair R.P., Ruether A., Stuart P.E., Jenisch S., Tejasvi T., Hiremagalore R., Schreiber S., Kabelitz D., Lim H.W., Voorhees J.J., Christophers E., Elder J.T.,

Weichenthal M. // Journal of Investigative Dermatology - 2008. - Т. 128 - № 7 -С.1653-1661.

121. Nair R.P. Genome-wide scan reveals association of psoriasis with IL-23 and NF-kB pathways / Nair R.P., Duffin K.C., Helms C., Ding J., Stuart P.E., Goldgar D., Gudjonsson J.E., Li Y., Tejasvi T., Feng B.J., Ruether A., Schreiber S., Weichenthal M., Gladman D., Rahman P., Schrodi S.J., Prahalad S., Guthery S.L., Fischer J., Liao W., Kwok P.Y., Menter A., Lathrop G.M., Wise C.A., Begovich A.B., Voorhees J.J., Elder J.T., Krueger G.G., Bowcock A.M., Abecasis G.R. // Nature Genetics - 2009. -Т. 41 - № 2 - С.199-204.

122. Parham C. A Receptor for the Heterodimeric Cytokine IL-23 Is Composed of IL-12Rß1 and a Novel Cytokine Receptor Subunit, IL-23R / Parham C., Chirica M., Timans J., Vaisberg E., Travis M., Cheung J., Pflanz S., Zhang R., Singh K.P., Vega F., To W., Wagner J., O'Farrell A.-M., McClanahan T., Zurawski S., Hannum C., Gorman D., Rennick D.M., Kastelein R.A., Waal Malefyt R. de, Moore K.W. // The Journal of Immunology - 2002. - Т. 168 - № 11 - С.5699-5708.

123. Ellinghaus D. Combined analysis of genome-wide association studies for Crohn disease and psoriasis identifies seven shared susceptibility loci / Ellinghaus D., Ellinghaus E., Nair R.P., Stuart P.E., Esko T., Metspalu A., Debrus S., Raelson J. V., Tejasvi T., Belouchi M., West S.L., Barker J.N., Koks S., Kingo K., Balschun T., Palmieri O., Annese V., Gieger C., Wichmann H.E., Kabesch M., Trembath R.C., Mathew C.G., Abecasis G.R., Weidinger S., Nikolaus S., Schreiber S., Elder J.T., Weichenthal M., Nothnagel M., Franke A. // American Journal of Human Genetics -2012. - Т. 90 - № 4 - С.636-647.

124. Иммунология: учебник. Ярилин А.А. 2010. - 752 с.: ил. [Электронный ресурс]. URL: http://www.geotar.ru/lots/Q0115299.html (accessed: 19.06.2021).

125. Tsoi L.C. Identification of 15 new psoriasis susceptibility loci highlights the role of innate immunity / Tsoi L.C., Spain S.L., Knight J., Trembath R.C. // Nature Genetics - 2012. - Т. 44 - № 12 - С.1341-1348.

126. Harris T.J. Cutting Edge: An In Vivo Requirement for STAT3 Signaling in T H 17 Development and T H 17-Dependent Autoimmunity / Harris T.J., Grosso J.F., Yen

H.-R., Xin H., Kortylewski M., Albesiano E., Hipkiss E.L., Getnet D., Goldberg M. V., Maris C.H., Housseau F., Yu H., Pardoll D.M., Drake C.G. // The Journal of Immunology - 2007. - T. 179 - № 7 - C.4313-4317.

127. Andrés R.M. Studies of Jak/STAT3 expression and signalling in psoriasis identifies STAT3-Ser727 phosphorylation as a modulator of transcriptional activity / Andrés R.M., Hald A., Johansen C., Kragballe K., Iversen L. // Experimental Dermatology - 2013. - T. 22 - № 5 - C.323-328.

128. Wegenka U.M. Acute-phase response factor, a nuclear factor binding to acute-phase response elements, is rapidly activated by interleukin-6 at the posttranslational level / Wegenka U.M., Buschmann J., Lütticken C., Heinrich P.C., Horn F. // Molecular and cellular biology - 1993. - T. 13 - № 1 - C.276-288.

129. Camporeale A. IL-6, IL-17 and STAT3: a holy trinity in auto-immunity? / Camporeale A., Poli V. // Frontiers in bioscience (Landmark edition) - 2012. - T. 17 - № 6 - C.2306-2326.

130. Tarutani M. Epidermal hyperplasia induced by Raf-MAPK signaling requires Stat3 activation / Tarutani M., Nakajima K., Takaishi M., Ohko K., Sano S. // Journal of Dermatological Science - 2013. - T. 72 - № 2 - C.110-115.

131. Chiricozzi A. IL-17 targeted therapies for psoriasis // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2013. - T. 22. - № 8. - 993-1005c.

132. Djuretic I.M. Erratum: Transcription factors T-bet and Runx3 cooperate to activate Ifng and silence Il4 in T helper type 1 cells (Nature Immunology) // Nat. Immunol. - 2007. - T. 8. - № 2. - 145-153c.

133. Wong W.F. Interplay of transcription factors in T-cell differentiation and function: The role of Runx // Immunology. - 2011. - T. 132. - № 2. - 157-164c.

134. Helms C. A putative RUNX1 binding site variant between SLC9A3R1 and NAT9 is associated with susceptibility to psoriasis / Helms C., Cao L., Krueger J.G., Wijsman E.M., Chamian F., Gordon D., Heffernan M., Wright Daw J.A., Robarge J., Ott J., Kwok P.Y., Menter A., Bowcock A.M. // Nature Genetics - 2003. - T. 35 - № 4 -C.349-356.

135. Mao M. T lymphocyte activation gene identification by coregulated expression

on DNA microarrays / Mao M., Biery M.C., Kobayashi S. V., Ward T., Schimmack G., Burchard J., Schelter J.M., Dai H., He Y.D., Linsley P.S. // Genomics - 2004. - T. 83 - № 6 - C.989-999.

136. Hunt K.A. Newly identified genetic risk variants for celiac disease related to the immune response / Hunt K.A., Zhernakova A., Turner G., Heap G.A.R., Franke L., Bruinenberg M., Romanos J., Dinesen L.C., Ryan A.W., Panesar D., Gwilliam R., Takeuchi F., McLaren W.M., Holmes G.K.T., Howdle P.D., Walters J.R.F., Sanders D.S., Playford R.J., Trynka G., Mulder C.J.J., Mearin M.L., Verbeek W.H.M., Trimble V., Stevens F.M., O'Morain C., Kennedy N.P., Kelleher D., Pennington D.J., Strachan

D.P., McArdle W.L., Mein C.A., Wapenaar M.C., Deloukas P., McGinnis R., McManus R., Wijmenga C., Heel D.A. Van // Nature Genetics - 2008. - T. 40 - № 4

- C.395-402.

137. Raychaudhuri S. Genetic variants at CD28, PRDM1 and CD2/CD58 are associated with rheumatoid arthritis risk / Raychaudhuri S., Thomson B.P., Remmers

E.F., Plenge R.M. // Nature Genetics - 2009. - T. 41 - № 12 - C.1313-1318.

138. Festen E.A.M. A meta-analysis of genome-wide association scans identifies IL18RAP, PTPN2, TAGAP, and PUS10 as shared risk loci for crohn's disease and celiac disease / Festen E.A.M., Goyette P., Green T., Boucher G., Beauchamp C., Trynka G., Dubois P.C., Lagace C., Stokkers P.C.F., Hommes D.W., Barisani D., Palmieri O., Annese V., Heel D.A. van, Weersma R.K., Daly M.J., Wijmenga C., Rioux J.D. // PLoS Genetics - 2011. - T. 7 - № 1.

139. Patsopoulos N.A. Genome-wide meta-analysis identifies novel multiple sclerosis susceptibility loci / Patsopoulos N.A., Esposito F., Reischl J., Bakker P.I.W. de // Annals of Neurology - 2011. - T. 70 - № 6 - C.897-912.

140. Muranski P. Essentials of Th17 cell commitment and plasticity // Blood. - 2013.

- T. 121. - № 13. - 2402-2414c.

141. Hirahara K. Helper T-cell differentiation and plasticity: Insights from epigenetics // Immunology. - 2011. - T. 134. - № 3. - 235-245c.

142. Bowes J. Evidence to support IL-13 as a risk locus for psoriatic arthritis but not psoriasis vulgaris / Bowes J., Eyre S., Flynn E., Ho P., Salah S., Warren R.B., Marzo-

Ortega H., Coates L., McManus R., Ryan A.W., Kane D., Korendowych E., McHugh N., FitzGerald O., Packham J., Morgan A.W., Griffiths C.E.M., Bruce I.N., Worthington J., Barton A. // Annals of the Rheumatic Diseases - 2011. - T. 70 - № 6 - C.1016-1019.

143. Goldminz A.M. NF-kB: An essential transcription factor in psoriasis // J. Dermatol. Sci. - 2013. - T. 69. - № 2. - 89-94c.

144. Perkins N.D. Integrating cell-signalling pathways with NF-kB and IKK function // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2007. - T. 8. - № 1. - 49-62c.

145. Lizzul P.F. Differential expression of phosphorylated NF-KB/RelA in normal and psoriatic epidermis and downregulation of NF-kB in response to treatment with etanercept / Lizzul P.F., Aphale A., Malaviya R., Sun Y., Masud S., Dombrovskiy V., Gottlieb A.B. // Journal of Investigative Dermatology - 2005. - T. 124 - № 6 -C.1275-1283.

146. Stuart P.E. Genome-wide asociation analysis identifies three psoriasis susceptibility loci / Stuart P.E., Nair R.P., ELinghaus E., Ding J., Tejasvi T., GudjonSon J.E., Li Y., Weidinger S., Eberlein B., Gieger C., WichmaN H.E., Kunz M., Ike R., Krueger G.G., Bowcock A.M., Mrowietz U., Lim H.W., VOrhEs J.J., Abecasis G.R., Weichenthal M., Franke A., Rahman P., Gladman D.D., Elder J.T. // Nature Genetics - 2010. - T. 42 - № 11 - C.1000-1004.

147. Lorenz V.N. C-Rel downregulation affects cell cycle progression of human keratinocytes / Lorenz V.N., Schön M.P., Seitz C.S. // Journal of Investigative Dermatology - 2014. - T. 134 - № 2 - C.415-422.

148. ELinghaus E. Genome-wide asociation study identifies a psoriasis susceptibility locus at TRAF3IP2 / ELinghaus E., ELinghaus D., Stuart P.E., Nair R.P., Debrus S., Raelson J. V., Belouchi M., Fournier H., Reinhard C., Ding J., Li Y., Tejasvi T., GudjonSon J., Stoll S.W., Voorhees J.J., Lambert S., Weidinger S., Eberlein B., Kunz M., Rahman P., Gladman D.D., Gieger C., WichmaN H.E., Karlsen T.H., Mayr G., Albrecht M., Kabelitz D., Mrowietz U., Abecasis G.R., Elder J.T., Schreiber S., Weichenthal M., Franke A. // Nature Genetics - 2010. - T. 42 - № 11 - C.991-995.

149. Hüffmeier U. CoMon variants at TRAF3IP2 are aSociated with susceptibility to

psoriatic arthritis and psoriasis / Hüffmeier U., Uebe S., Ekici A.B., Bowes J., Giardina E., Korendowych E., Juneblad K., Apel M., McManus R., Ho P., Bruce I.N., Ryan A.W., Behrens F., Lascorz J., Böhm B., Traupe H., LohmaN J., Gieger C., Wichman H.E., Herold C., Steffens M., Klareskog L., Wienker T.F., FitzGerald O., Alenius G.M., McHugh N.J., Novelli G., Burkhardt H., Barton A., Reis A. // Nature Genetics - 2010. - T. 42 - № 11 - C.996-999.

150. Chang S.H. Signaling of interleukin-17 family cytokines in immunity and inflammation // Cell. Signal. - 2011. - T. 23. - № 7. - 1069-1075c.

151. Wu N.L. Syk mediates IL-17-induced CCL20 expression by targeting Act1-dependent K63-linked ubiquitination of TRAF6 / Wu N.L., Huang D.Y., Tsou H.N., Lin Y.C., Lin W.W. // Journal of Investigative Dermatology - 2015. - T. 135 - № 2 -C.490-498.

152. Blonska M. NF-kB signaling pathways regulated by CARMA family of scaffold proteins // Cell Res. - 2011. - T. 21. - № 1. - 55-70c.

153. Jordan C.T. PSORS2 is due to mutations in CARD14 / Jordan C.T., Cao L., Roberson E.D.O., Pierson K.C., Yang C.F., Joyce C.E., Ryan C., Duan S., Helms C.A., Liu Y., Chen Y., McBride A.A., Hwu W.L., Wu J.Y., Chen Y.T., Menter A., Goldbach-Mansky R., Lowes M.A., Bowcock A.M. // American Journal of Human Genetics -2012. - T. 90 - № 5 - C.784-795.

154. Jordan C.T. Rare and common variants in CARD14, encoding an epidermal regulator of NF-kappaB, in psoriasis / Jordan C.T., Cao L., Roberson E.D.O., Duan S., Helms C.A., Nair R.P., Duffin K.C., Stuart P.E., Goldgar D., Hayashi G., Olfson E.H., Feng B.J., Pullinger C.R., Kane J.P., Wise C.A., Goldbach-Mansky R., Lowes M.A., Peddle L., Chandran V., Liao W., Rahman P., Krueger G.G., Gladman D., Elder J.T., Menter A., Bowcock A.M. // American Journal of Human Genetics - 2012. - T. 90 -№ 5 - C.796-808.

155. Day T.G. Autoinflammatory genes and susceptibility to psoriatic juvenile idiopathic arthritis / Day T.G., Ramanan A. V., Hinks A., Lamb R., Packham J., Wise C., Punaro M., Donn R.P. // Arthritis and Rheumatism - 2008. - T. 58 - №№ 7 - C.2142.

156. Carlström M. Genetic support for the role of the NLRP3 inflammasome in

psoriasis susceptibility / Carlstróm M., Ekman A.K., Petersson S., Sóderkvist P., Enerback C. // Experimental dermatology - 2012. - T. 21 - № 12 - C.932-937.

157. Yu P. Association of NLRP1 and NLRP3 polymorphisms with psoriasis vulgaris risk in the Chinese han population / Yu P., Hao S., Zheng H., Zhao X., Li Y. // BioMed Research International - 2018. - T. 2018.

158. Salskov-Iversen M.L. Caspase-5 expression is upregulated in lesional psoriatic skin / Salskov-Iversen M.L., Johansen C., Kragballe K., Iversen L. // Journal of Investigative Dermatology - 2011. - T. 131 - № 3 - C.670-676.

159. Bankhead P. QuPath: Open source software for digital pathology image analysis / Bankhead P., Loughrey M.B., Fernández J.A., Dombrowski Y., McArt D.G., Dunne P.D., McQuaid S., Gray R.T., Murray L.J., Coleman H.G., James J.A., Salto-Tellez M., Hamilton P.W. // Scientific Reports - 2017. - T. 7 - № 1 - C.1-7.

160. Frohm M. The expression of the gene coding for the antibacterial peptide LL-37 is induced in human keratinocytes during inflammatory disorders / Frohm M., Agerberth B., Ahangari G., Stáhle-Backdahl M., Lidén S., Wigzell H., Gudmundsson G.H. // Journal of Biological Chemistry - 1997. - T. 272 - № 24 - C.15258-15263.

161. Frasca L. Anti-LL37 Antibodies Are Present in Psoriatic Arthritis (PsA) Patients: New Biomarkers in PsA / Frasca L., Palazzo R., Chimenti M.S., Alivernini S., Tolusso B., Bui L., Botti E., Giunta A., Bianchi L., Petricca L., Auteri S.E., Spadaro F., Fonti G.L., Falchi M., Evangelista A., Marinari B., Pietraforte I., Spinelli F.R., Colasanti T., Alessandri C., Conti F., Gremese E., Costanzo A., Valesini G., Perricone R., Lande R. // Frontiers in Immunology - 2018. - T. 9 - № SEP.

162. Johansen C. The Activity of Caspase-1 Is Increased in Lesional Psoriatic Epidermis / Johansen C., Moeller K., Kragballe K., Iversen L. // Journal of Investigative Dermatology - 2007. - T. 127 - № 12 - C.2857-2864.

163. Rasmy H. Clinical research interleukin-18 expression and the response to treatment in patients with psoriasis / Rasmy H., Mikhael N., Ismail S. // Archives of Medical Science - 2011. - T. 7 - № 4 - C.713-719.

164. Forouzandeh M. The Inflammasome Signaling Proteins ASC and IL-18 as Biomarkers of Psoriasis / Forouzandeh M., Besen J., Keane R.W., Rivero Vaccari J.P.

de // Frontiers in Pharmacology - 2020. - T. 11.

165. Flutter B. TLRs to cytokines: mechanistic insights from the imiquimod mouse model of psoriasis / Flutter B., Nestle F.O. // European journal of immunology - 2013.

- T. 43 - № 12 - C.3138-3146.

166. Jiang W. A toll-like receptor 7, 8, and 9 antagonist inhibits Th1 and Th17 responses and inflammasome activation in a model of IL-23-induced psoriasis / Jiang W., Zhu F.G., Bhagat L., Yu D., Tang J.X., Kandimalla E.R., Monica N. La, Agrawal S. // Journal of Investigative Dermatology - 2013. - T. 133 - № 7 - C.1777-1784.

167. Julia M. Genetically defined variants of toll-like receptors 3, 7 and 9 as phenotype and risk modifier factors for psoriasis // J. Dermatol. Sci. - 2018. - T. 89. - № 3. -301-304c.

168. Relja B. Nlrp1 inflammasome is downregulated in trauma patients / Relja B., Horstmann J.P., Kontradowitz K., Jurida K., Schaible A., Neunaber C., Oppermann E., Marzi I. // Journal of Molecular Medicine - 2015. - T. 93 - № 12 - C.1391-1400.

169. Shi J. Inflammatory caspases are innate immune receptors for intracellular LPS / Shi J., Zhao Y., Wang Y., Gao W., Ding J., Li P., Hu L., Shao F. // Nature - 2014. -T. 514 - № 7521 - C.187-192.

170. Lin X.Y. Expression analysis of the human caspase-1 subfamily reveals specific regulation of the CASP5 gene by lipopolysaccharide and interferon-y / Lin X.Y., Choi M.S.K., Porter A.G. // Journal of Biological Chemistry - 2000. - T. 275 - № 51 -C.39920-39926.

171. Lamkanfi M. Inflammasomes: Guardians of cytosolic sanctity // Immunol. Rev.

- 2009. - T. 227. - № 1. - 95-105c.

172. Martinon F. The Inflammasome: A molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-P / Martinon F., Burns K., Tschopp J. // Molecular Cell - 2002. - T. 10 - № 2 - C.417-426.

173. Pietrzak A. Interleukin-18 levels in the plasma of psoriatic patients correlate with the extent of skin lesions and the PASI score / Pietrzak A., Lecewicz-Torun B., Chodorowska G., Rolinski J. // Acta Dermato-Venereologica - 2003. - T. 83 - № 4 -C.262-265.

174. Niu X.L. Interleukin-18 exacerbates skin inflammation and affects microabscesses and scale formation in a mouse model of imiquimod-induced psoriasis / Niu X.L., Huang Y., Gao Y.L., Sun Y.Z., Han Y., Chen H.D., Gao X.H., Qi R.Q. // Chinese Medical Journal - 2019. - Т. 132 - № 6 - С.690-698.

175. Human keratinocytes are major producers of IL-18: predominant expression of the unprocessed form - PubMed [Электронный ресурс]. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11022122/ (accessed: 25.01.2022).

176. Dinarello C.A. Interleukin-18 and IL-18 binding protein / Dinarello C.A., Novick D., Kim S., Kaplanski G. // Frontiers in immunology - 2013. - Т. 4 - № OCT.

177. Wittmann M. IL-27 Regulates IL-18 Binding Protein in Skin Resident Cells / Wittmann M., Doble R., Bachmann M., Pfeilschifter J., Werfel T. // PLoS ONE - 2012.

- Т. 7 - № 6 - С.38751.

178. Schuhmann D. Interfering with interferon-y signalling in intestinal epithelial cells: selective inhibition of apoptosis-maintained secretion of anti-inflammatory interleukin-18 binding protein / Schuhmann D., Godoy P., Weiß C., Gerloff A., Singer M. V., Dooley S., Böcker U. // Clinical and experimental immunology - 2011. - Т. 163 - № 1 - С.65-76.

179. Min H.K. IL-18 binding protein suppresses IL-17-induced osteoclastogenesis and rectifies type 17 helper T cell / regulatory T cell imbalance in rheumatoid arthritis / Min H.K., Kim S., Lee J.Y., Kim K.W., Lee S.H., Kim H.R. // Journal of translational medicine - 2021. - Т. 19 - № 1.

180. Pray C. Bone Mineral Density and Fracture Risk in Ankylosing Spondylitis: A Meta-Analysis / Pray C., Feroz N.I., Nigil Haroon N. // Calcified Tissue International

- 2017. - Т. 101 - № 2 - С.182-192.

181. Lin H. Association of HLA-B27 with ankylosing spondylitis and clinical features of the HLA-B27-associated ankylosing spondylitis: a meta-analysis / Lin H., Gong Y.Z. // Rheumatology International - 2017. - Т. 37 - № 8 - С.1267-1280.

182. Gçbura K. Polymorphisms within genes involved in regulation of the NF-kB pathway in patients with rheumatoid arthritis / Gçbura K., Swierkot J., Wysoczanska B., Korman L., Nowak B., Wiland P., Bogunia-Kubik K. // International Journal of

Molecular Sciences - 2017. - Т. 18 - № 7.