Молекулярно-генетические методы и компьютерные технологии в системе эпидемиологического надзора за хантавирусными инфекциями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.30, доктор биологических наук Гаранина, Светлана Борисовна

  • Гаранина, Светлана Борисовна
  • доктор биологических наукдоктор биологических наук
  • 2009, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.00.30
  • Количество страниц 239
Гаранина, Светлана Борисовна. Молекулярно-генетические методы и компьютерные технологии в системе эпидемиологического надзора за хантавирусными инфекциями: дис. доктор биологических наук: 14.00.30 - Эпидемиология. Москва. 2009. 239 с.

Оглавление диссертации доктор биологических наук Гаранина, Светлана Борисовна

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологические особенности хантавирусных инфекций на 15 современном этапе

1.2. Актуальные проблемы борьбы с ГЛПС в Российской Федерации

1.3. Пути оптимизации эпидемиологического надзора за природно- 51 очаговыми инфекциями на основе современных технологий

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Материалы исследования

2.2. Эпидемиологические методы

2.2.1. Мониторинг природных очагов ГЛПС

2.2.2. Методы ландшафтно-эпидемиологического районирования

2.2.3. Формирование электронной базы данных, совместимой с 63 ГИС-технологиями

2.3. Молекулярно-биологические методы

2.3.1. ПЦР-анализ биологического материала

2.3.2. Секвенирование и генотипирование хантавирусных РНК- 70 изолятов

2.4. Иммуносерологические методы

2.5. Вирусологические методы

2.6. Методы статистического анализа

Глава 3. ОСНОВНЫЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ

ОСОБЕННОСТИ ГЛПС В РОССИИ

3.1. Анализ заболеваемости ГЛПС в федеральных округах Российской 74 Федерации в 1978-2007 гг.

3.2. Обоснование необходимости оптимизации эпидемиологического 85 надзора за ГЛПС

Глава 4. РАЗРАБОТКА МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ

МЕТОДОВ ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ГЛПС

4.1. Адаптация молекулярно-генетических методов для индикации и 91 дифференциации возбудителей комплекса ГЛПС

4.2. Оценка возможностей ранней диагностики и верификации диагноза 105 ГЛПС с использованием молекулярно-генетических методов

Глава 5. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЭПИЗООТОЛОГИЧЕСКОГО 114 МОНИТОРИНГА ПРИРОДНЫХ ОЧАГОВ ГЛПС

5.1. Анализ эффективности скрининговых исследований полевого 114 материала из природных очагов ГЛПС в Европейской части Российской Федерации

5.2. Выявление природного очага ГЛПС на территории Астраханской области

Глава 6. ПРИМЕНЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ГЛПС

6.1. Использование молекулярно-генетических методов для изучения заболеваемости ГЛПС в Удмуртской Республике

6.2. Молекулярно-генетическая характеристика клинического и полевого материала из природных очагов ГЛПС на территории Оренбургской области

6.3. Расследование вспышки ГЛПС в Липецкой области

Глава 7. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

ШТАММОВ ХАНТАВИРУСОВ КОМПЛЕКСА ГЛПС, ФОРМИРУЮЩИХ ПРИРОДНЫЕ ОЧАГИ ИНФЕКЦИИ НА ТЕРРИТОРИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

7.1. Современные принципы разработки молекулярно-генетических 145 подходов для типирования хантавирусов

7.2. Генотипирование новых РНК-изолятов хантавирусов, выявленных 152 на территории Российской Федерации в 2003-2008 годах

7.3. Характеристика популяций хантавирусов Пуумала и Добрава, 160 формирующих природные очаги ГЛПС на Европейской части Российской Федерации

Глава 8. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО 165 НАДЗОРА ЗА ПРИРОДНЫМИ ОЧАГАМИ ГЛПС НА ОСНОВЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ИНФОРМАЦИОННО-АНАЛИТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ

8.1. Молекулярно-эпидемиологические подходы к изучению 165 циркуляции хантавирусов на территории Липецкой области

8.2. Современные подходы к эпидемиологическому районированию территории по степени риска заражения ГЛПС

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Эпидемиология», 14.00.30 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические методы и компьютерные технологии в системе эпидемиологического надзора за хантавирусными инфекциями»

Актуальность проблемы. Ежегодно в Российской Федерации (РФ) регистрируется 5-7 тысяч случаев заболеваний геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС), возбудителями которой являются патогенные хантавирусы - Пуумала, Добрава, Хантаан и Сеул (семейство Bunyaviridae, род Hantavirus). Это заболевание занимает одно из ведущих мест среди природно-очаговых вирусных болезней человека, может протекать как в легкой, так и тяжелой форме, с летальными исходами в 0,5-10 % случаев [47]. Широкая распространенность хантавирусов, высокие показатели заболеваемости людей и значительная частота тяжелых форм течения болезни обусловливают высокую социальную и медицинскую значимость проблемы хантавирусных лихорадок. Существующие системы государственного эпидемиологического надзора и борьбы с инфекционными болезнями должны быть способны выявлять, локализовать и ликвидировать вспышку инфекционного заболевания независимо от того, следствие ли она естественного проявления природного патогена или результат его преднамеренного использования [32].

В последние годы отмечается высокая эпизоотическая активность природных очагов хантавирусов, при этом постоянно сохраняется опасность заражения людей хантавирусной инфекцией. Установлено, что различная степень тяжести заболевания у людей связана с инфицированием их определенными видами хантавирусов. В европейских природных очагах, где возбудителем геморрагических лихорадок является вирус Пуумала, преобладают среднетяжелые и легкие формы болезни [21]. На Дальнем Востоке РФ регистрируются наиболее тяжелые формы ГЛПС с выраженными инфекционно-токсическими проявлениями, этиологически связанные с вирусами Хантаан и Сеул [35, 185, 187]. Эпидемический потенциал природных очагов вируса Добрава, который вызывает среднетяжелые и тяжелые случаи ГЛПС в некоторых странах Европы, изучен недостаточно хорошо. Очевидно, что распространенность этого вируса на территории России гораздо более широкая, чем представляли ранее.

Известно, что природными резервуарами ГЛПС и источниками заражения людей являются мышевидные грызуны. В отличие от других вирусов сем. ВипуаутЛае хантавирусы не передаются членистоногими, инфицирование людей и грызунов происходит при контакте с выделениями зараженных грызунов (аэрогенным путем), в редких случаях — при укусах. Согласно общепринятой гипотезе считается, что каждый вид хантавируса занимает уникальную экологическую нишу, то есть его основным природным резервуаром является определенный вид или подвид грызуна. Кроме основных носителей хантавирусные маркеры (антигены и антитела) были обнаружены более чем у 40 видов млекопитающих и 13 видов птиц, обитающих на территории РФ. Однако роль многих видов как резервуаров инфекции и источников заражения людей до сих пор не определена [41].

Антигенная неоднородность хантавирусов впервые была установлена с использованием традиционных серологических и вирусологических методов в 80-х годах XX века. По мере совершенствования методов лабораторной диагностики, разработки и применения моноклональных антител стало принципиально возможным выявление более детальных антигенных взаимосвязей между хантавирусными типами [101].

Новый этап в изучении биологии хантавирусов начался с развитием молекулярно-генетических технологий и их широким использованием. Беспрецедентным в вирусологии является выделение 9-ти самостоятельных видов хантавирусов только на основании данных о нуклеотидных сиквенсах их геномов, без изоляции вируса на культуре клеток [256]. Учитывая трудности изоляции хантавирусов на культуре клеток, в некоторых случаях генетические методы типирования могут быть единственным способом оценки биологических отличий новых изолятов от уже охарактеризованных штаммов.

В настоящее время на территории РФ установлена циркуляция хантавирусов - Пуумала, Добрава, Хантаан, Сеул, Амур, Тула, Топографов и Хабаровск, которые определяют существование природных очагов ГЛПС. Кроме того, хантавирусные маркёры (РНК, антигены и антитела), выявляемые в организме различных теплокровных животных практически повсеместно, свидетельствуют о циркуляции малоизученных вирусов в непосредственной близости с местами обитания человека. Вопрос об эпидемиологической опасности этих хантавирусов остаётся открытым. Нуждаются в специальном изучении вопросы, связанные с изменчивостью и генетическим разнообразием штаммов возбудителей ГЛПС, характеристикой факторов патогенности, а также феноменом изменения эпидемичности штаммов хантавирусов в зависимости от смены доминирующих видов носителей в различных географических регионах.

Рассматривая особенности становления природных очагов хантавирусов на современном этапе, следует принимать во внимание влияние постоянно изменяющихся условий окружающей среды и комплекса экологических факторов - биотических, абиотических, антропогенных, приводящих к изменению биологических свойств вирусов и формированию новых популяций. Системный подход, включающий эпидемиологические, иммунологические, вирусологические, молекулярно-биологические и математические методы [48] позволяет изучать структуру природных очагов хантавирусов, определять таксономическую принадлежность и генетическое разнообразие циркулирующих вирусов, выявлять маркеры эпидемиологической значимости, а также оценивать пространственно-временные факторы риска.

Оценивая пути оптимизации эпидемиологического надзора за хантавирусными инфекциями, следует признать важность практического внедрения информационно-аналитических технологий, позволяющих достоверно оценивать связь значимых экологических, природно-климатических, эпизоотологических и эпидемиологических параметров с ландшафтно-географическими характеристиками изучаемых территорий. В настоящее время для решения различных аналитических задач активно применяется технология ГИС (географическая информационная система). Использование в целях эпидемиологического надзора за природно-очаговыми инфекциями ГИС-технологии позволяет проводить ретроспективный и оперативный эпидемиологический анализ в режиме реального времени, оценивать эпидемическую активность природных очагов и повышать эффективность профилактических мероприятий [103, 193].

Актуальность проблем, изложенных выше, послужила основанием для проведения данной работы.

Цель работы — разработка и адаптация молекулярно-генетических методов и современных компьютерных технологий для усовершенствования научно-теоретических и практических основ эпидемиологического надзора за хантавирусными инфекциями.

Основные задачи исследования.

1. Провести анализ эпидемических проявлений ГЛПС на территории РФ и обосновать необходимость оптимизации эпидемиологического надзора за хантавирусными инфекциями.

2. Усовершенствовать схемы лабораторно-диагностических и эпизоотологических исследований в системе эпиднадзора за ГЛПС на основе молекулярно-генетических методов.

3. Разработать и адаптировать молекулярно-генетические методы для индикации и дифференциации вирусов комплекса ГЛПС. Оценить возможности молекулярных технологий (ПЦР-анализа, секвенирования РНК-изолятов) при изучении заболеваемости в очагах ГЛПС.

4. Провести генотипирование и филогенетический анализ новых хантавирусов, выявить молекулярные маркёры для дифференциации штаммов на уровне подвида. Оценить гетерогенность популяций хантавирусов, формирующих природные очаги инфекции на Европейской части Российской Федерации.

5. Определить структуру и сформировать информационную базу данных в электронном формате для картографического анализа эпидемиологически значимых параметров с помощью технологии географической информационной системы.

6. Провести оценку эпидемического потенциала территории и определить степень риска заражения людей ГЛПС с использованием информации о молекулярно-эпидемиологических особенностях циркуляции хантавирусов на основе ГИС-технологии (на модели Липецкой области).

7. Обосновать роль и значение современных методических подходов и технологий для оптимизации эпидемиологического надзора за ГЛПС.

Научная новизна и теоретическая значимость.

Сформированы основные положения молекулярно-эпидемиологического мониторинга, необходимые для оптимизации эпидемиологического надзора за ГЛПС на современном этапе.

Использование разработанных молекулярно-генетических методик (на основе ПЦР-анализа и секвенирования фрагментов генома) позволило впервые изучить генетическое разнообразие популяций вирусов комплекса ГЛПС и оценить эпидемиологический потенциал природно-очаговых территорий с учётом спектра циркулирующих хантавирусов. Впервые картографический анализ эпидемиологически значимых критериев, выполненный на основе ГИС-технологии с применением математических и статистических методов, позволил объективно провести эпидемиологическое районирование модельной территории по уровню опасности инфицирования ГЛПС.

Показаны возможности использования ПЦР-анализа для решения ряда эпидемиологических задач, связанных с изучением заболеваемости ГЛПС, верификацией клинического диагноза, выявлением основных источников инфекции и определением границ природных очагов хантавирусов. Некоторые теоретические и практические вопросы вирусологии, касающиеся идентификации хантавирусов, определения их таксономической принадлежности, характеристики гетерогенности вирусных популяций, были решены с помощью разработанных молекулярно-генетических методик — ПЦР-анализа и секвенирования выбранных фрагментов генома.

Впервые были сконструированы системы универсальных консенсусных праймеров на основе фрагментов кодирующей части генома хантавирусов и гена нуклеопротеина N (8-сегмента) и гена гликопротеина 02 (М-сегмента); на их основе разработаны ПЦР-методики для выявления широкого спектра штаммов хантавирусов комплекса ГЛПС (Пуумала, Добрава, Хантаан, Сеул, Тула), циркулирующих в природе.

Разработаны принципы генотипирования хантавирусов на основе секвенирования изолятов РНК, выявленных в ПЦР с помощью предложенных универсальных праймеров. Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена пригодность выбранных фрагментов генома для их последующего филогенетического анализа.

В пределах, используемых для филогенетического анализа фрагментов аминокислотных последовательностей, обнаружены молекулярные маркёры, позволяющие различать штаммы хантавирусов комплекса ГЛПС из различных регионов РФ.

При проведении молекулярно-генетических исследований полевого и клинического материала, полученного из 9 регионов РФ, установлена высокая эффективность разработанных методик для лабораторной диагностики ГЛПС, в том числе при исследовании природных очагов - для выявления, идентификации и характеристики новых геновариантов хантавирусов. Получены новые данные о генетическом разнообразии и географической распространённости хантавирусов, формирующих природные очаги ГЛПС на территории Российской Федерации. Впервые с помощью молекулярных технологий выявлена циркуляция новых геновариантов вируса Добрава на территории Астраханской области и Республики Калмыкии, ранее считавшейся неэнзоотичной по ГЛПС.

Технологические возможности разработанных методик были продемонстрированы во время изучения вспышечной заболеваемости в Центральном Черноземье - для этиологической расшифровки и установления родства РНК-изолятов вируса Добрава, выявленных от больных ГЛПС и полевых мышей {Apodemus agrarius), основных источников инфекции.

Впервые с использованием количественных вариантов ПЦР в режиме реального времени были получены данные по динамике вирусной нагрузки у больных ГЛПС, инфицированных вирусом Пуумала. Это позволило определить оптимальные сроки, в которые применение ПЦР-анализа для диагностики ГЛПС наиболее целесообразно.

Практическая значимость работы.

Предложена схема усовершенствования эпидемиологического надзора за хантавирусными инфекциями, предусматривающая использование молекулярно-генетических методов и ГИС-технологии. Разработанные методические подходы могут быть использованы в практике работы Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор) с целью оптимизации прогнозирования и профилактики заболеваемости ГЛПС.

Показано, что включение молекулярно-генетического компонента в систему эпиднадзора обеспечивает: возможность верификации диагноза в ранние сроки заболевания, быструю дифференциацию возбудителя до вида и оценку уровня отличий новых вирусных РНК-изолятов от выявленных ранее штаммов хантавирусов, идентификацию места (области, региона), где произошло инфицирование человека ГЛПС, а также возможность более точной оценки эпидемического потенциала природных очагов хантавирусов.

Сконструированы диагностические тест-системы на основе ПЦР, позволяющие осуществлять прямую детекцию и дифференциацию хантавирусов в полевом и клиническом материале, а также оценивать количество вирусных частиц в исследуемых пробах.

Для анализа эпидемических проявлений хантавирусных инфекций на территории Липецкой области была сформирована электронная база данных в формате, совместимом с программой ГИС «КОМПАС» (разработанной в ГУ Институте проблем передачи информации РАН, Москва). База данных «ГЛПС в Липецкой области», включающая эпидемиологически значимую информацию, необходимую для определения эпидемического потенциала исследованных территорий и оценки риска заражения людей, используется на практике в работе региональных Управлений Роспотребнадзора. Внедрение полученных результатов.

• ПЦР-тест-система «АмплиСенс Хантавир» для детекции хантавирусов Пуумала, Добрава, Тула, Сеул, Хантаан была разработана и передана вместе с необходимой нормативно-технической документацией на производство ЦНИИ эпидемиологии.

Депонированы в Международный компьютерный банк данных вепВапк 226 фрагментов нуклеотидных последовательностей М- и 8- сегментов геномов хантавирусов Добрава, Пуумала и Тула, выявленных на территории Российской Федерации в 2003-2008 гг. Нуклеотидные последовательности зарегистрированы в базе данных ОепВапк под следующими номерами -0(^064647-064689; 00061255-00061272, Еи549802-549815, ЕШ62892-563018, ЕШ52420 - ЕШ52443.

• Разработанный алгоритм программы ГИС «КОМПАС» для картографического анализа эпидемиологически значимых критериев вместе с приложением - электронной базой данных «ГЛПС в Липецкой области» используется в работе ФГУЗ Роспотребнадзора «Центр гигиены и эпидемиологии в Липецкой области».

• Методические указания «Организация молекулярно-генетических исследований биологического материала из природных очагов ГЛПС» направлены на утверждение в Федеральную службу по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека РФ.

Материалы диссертации используются при чтении лекций на кафедре эпидемиологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы были представлены:

• на Всероссийской научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных заболеваний» (Москва, 2002);

• на Всероссийской научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных болезней» (Москва, 2004);

• на научно-практической конференции «Генодиагностика инфекционных болезней» (Новосибирск, 2005);

• на Международной конференции по инфекционным болезням (ICEID) (Атланта, США, 2006 г.);

• на Международной научно-практической конференции «Геномные технологии в медицине и медицинское образование на рубеже веков» (Алматы, 2006);

• на научно-практической конференции «Арбовирусы и арбовирусные инфекции» (Астрахань, 2006);

• на Всероссийском научно-практическом съезде общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2007);

• на Международной научно-практической конференции «Молекулярная диагностика инфекционных болезней» (Минск, 2007);

• на Всероссийской научно-практической конференции «Организация противоэпидемических мероприятий по профилактике геморрагической лихорадке с почечным синдромом» (Оренбург, 2007);

• на межрегиональной научно-практической конференции «Состояние здоровья населения центрального федерального округа» (Липецк, 2007);

• на Международной конференции по зоонозным инфекциям - «Emerging Zoonoses», (Лимассол, Кипр, 2007);

• на Всероссийской научно-практической конференции «Молекулярная диагностика-2007» (Москва, 2007).

Апробация диссертационной работы состоялась на Учёном совете ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора 15 октября 2008 года.

Публикации. Основные положения диссертации отражены в 36 опубликованных научных работах, в том числе 9 работ опубликованы в изданиях, рекомендованных ВАК Российской Федерации.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, выводов, списка использованной литературы, включающего 277 зарубежных и 55 отечественных источников. Общий объем работы составляет 239 страниц компьютерного текста, иллюстрированного 27 таблицами и 51 рисунком.

Похожие диссертационные работы по специальности «Эпидемиология», 14.00.30 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Гаранина, Светлана Борисовна

ВЫВОДЫ

1. Анализ эпидемиологической ситуации показал, что в большинстве административных регионов РФ сохраняется высокий уровень заболеваемости ГЛПС. Во многих субъектах Центрального федерального округа в последние годы наблюдается обострение эпидемиологической ситуации, что связано с расширением ареала инфекции и возникновением вспышек, ассоциированных с хантавирусом Добрава. Сохраняющаяся напряжённая эпидобстановка по ГЛПС требует оптимизации системы эпидемиологического надзора, что предусматривает, в частности, совершенствование её информационно-аналитического компонента, в том числе улучшения качества лабораторной диагностики.

2. Разработаны молекулярно-генетические методики, основанные на полимеразной цепной реакции и секвенировании ампликонов, позволяющие решать эпидемиологические задачи, связанные с этиологической расшифровкой, дифференциацией возбудителя заболевания, выявлением источника и места (административной территориии) инфицирования людей, что было продемонстрировано при изучении заболеваемости ГЛПС в различных ландшафтно-географических регионах РФ.

3. Установлено, что данные молекулярно-генетических исследований и картографический анализ значимых эпидемиологических параметров с помощью программы ГИС «КОМПАС» позволяют осуществлять эпидемиологическое районирование территорий по ГЛПС с оценкой риска инфицирования людей. Преимущества современных информационно-аналитических подходов были продемонстрированы на модели Липецкой области, все районы которой были объективно ранжированы и отнесены к зонам высокого, среднего и низкого риска заражения ГЛПС. Выявленные на территории Липецкой области природные очаги ГЛПС, значительно различающиеся по своей структуре и эпидемической активности, позволили обосновать необходимость дифференцированных подходов к проведению профилактических дератизационных мероприятий в каждом районе области.

4. Показано, что использование ПЦР-анализа в системе лабораторной диагностики ГЛПС упрощает верификацию и снижает процент ошибочных диагнозов в ранние сроки болезни. Разработанные методики («№з1е<1»-ГЩР и ПЦР РРВ), предназначенные для исследования клинического материала от больных ГЛПС, характеризуются 100% специфичностью, имеют 97,5-100% диагностическую чувствительность в первую неделю болезни и позволяют определять видовую принадлежность вируса.

5. Применение методик, разработанных на основе ПЦР в режиме реального времени, позволяет оценивать количество копий РНК хантавирусов в биологических пробах. С помощью ПЦР РРВ определена динамика вирусной нагрузки в крови больных и обоснованы оптимальные сроки, в пределах которых использование ПЦР для лабораторной диагностики ГЛПС является целесообразным. С 9 дня болезни, вирусная нагрузка в крови больных начинает снижаться до уровня, соответствующего пределу детекции методик, что и ограничивает возможности ПЦР для диагностики ГЛПС на более поздних сроках болезни.

6. Разработана технология генотипирования, основанная на секвенировании фрагментов РНК, полученных в ПЦР с помощью универсальных (группоспецифичных) праймеров, которая позволяет изучать генетическое разнообразие хантавирусов, циркулирующих на территории РФ. С помощью филогенетического анализа новых изолятов РНК выявлены генетически и географически близкие группы хантавирусов; определён средний уровень внутригрупповых нуклеотидных различий, составляющий 12%. Уровень межгрупповых отличий, варьирующий в пределах от 4 до 22%, свидетельствует о существовании генетически дистанцированных популяций вирусов Добрава и Пуумала, формирующих природные очаги ГЛПС на территории РФ. Молекулярные маркёры, обнаруженные в пределах, используемых для филогенетического анализа фрагментов аминокислотных последовательностей, позволяют различать геноварианты вирусов Добрава и Пуумала, полученные из различных субъектов РФ.

7. Показано, что важным компонентом эпидемиологического надзора за хантавирусными инфекциями являются молекулярно-генетические методы, основанные на ПЦР и секвенировании изолятов РНК, которые обеспечивают необходимую информационную составляющую, как при изучении структуры природных очагов, так и при осуществлении мониторинга за заболеваемостью ГЛПС. Картографический анализ эпидемиологически значимой информации на основе ГИС-технологии является необходимым звеном, позволяющим повысить эффективность эпидемиологического мониторинга за ГЛПС.

Благодарности. Считаю своим приятным долгом выразить огромную признательность всем людям, без которых не состоялась бы данная работа.

За предоставленные неисчерпаемые возможности и всестороннюю помощь при выполнении настоящей работы выражаю свою огромную благодарность руководству Центрального НИИ эпидемиологии. За неограниченный доступ к научно-техническим ресурсам, постоянную творческую поддержку и интеллектуальную стимуляцию искренне благодарю Покровского Валентина Ивановича, Платонова Александра Евгеньевича, Шипулина Германа Александровича, Малеева Виктора Васильевича, Сёмину Нину Алексеевну.

Выражаю свою искреннюю признательность и благодарность Самойловой Любовь Владимировне, вдохновившей меня на изучение научных вопросов и решение проблем, связанных с хантавирусными инфекциями.

За консультативную поддержку, неоценимую пользу советов при написании и оформлении работы моя искренняя признательность Владимиру Викторовичу Кутыреву, Софье Шаевне Рожновой, Евгению Александровичу Ткаченко, Александру Михайловичу Бутенко. За предоставленную бескорыстную возможность использования геоинформационной технологии для анализа накопленных данных выражаю благодарность Аркадию Петровичу Вайнштоку и Валерию Григорьевичу Гитису.

Благодарю моих дорогих коллег, которые оказывали мне всяческую помощь в сборе и анализе материала - Виталия Ивановича Журавлева, Светлану Ивановну Браславскую, Альбину Николаевну Мурашкину, Юрия Ивановича Яшечкина, Евгения Валентиновича Куклева, Ирину Александровну Ходякову, Сергея Владимировича Симака, Алексея Геннадьевича Корнеева, Ирину Анатольевну Щукину, Дмитрия Валерьевича Транквилевского, Валерия Витальевича Якименко, Михаила Михайловича Бернштейна и многих других сотрудников ЦНИИ эпидемиологии, РосНИПЧИ «Микроб», Астраханской ПЧС и Центров Роспотребнадзора РФ, причастных к выполнению данной работы.

Глава 9. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе настоящей работы была обоснована необходимость совершенствования эпидемиологического надзора за ГЛПС и определены пути преодоления существующих трудностей, связанных с информационной неопределённостью - незнанием основных циркулирующих типов хантавирусов на территории большинства регионов нашей страны. Известно, что патогенные хантавирусы, формируют природные очаги инфекции, характеризующиеся определённым эпидемическим потенциалом, цикличностью эпизоотических и эпидемических проявлений, биоценотическими особенностями, что обусловливает необходимость индивидуальных подходов к их профилактике. Отсутствие знаний о структуре природных очагов, основных носителях вирусов в конкретных очагах, снижают эффективность мероприятий по оздоровлению эпидемиологической обстановки по ГЛПС в РФ, в целом.

Решение многих вопросов, касающихся эпидемиологии хантавирусных инфекций на современном этапе достигается благодаря внедрению в практику молекулярных технологий. С разработкой молекулярно-генетических методов открываются новые возможности получения информации по хантавирусам -изучение степени их генетического родства и природной генетической вариабельности, возможность оценки гетерогенности вирусных популяций. Одним из важнейших направлений в эпидемиологии, имеющим прикладное значение, является изучение географической распространённости генетических вариантов хантавирусов, во взаимосвязи с заболеваемостью ГЛПС.

Учитывая важность молекулярно-генетических подходов в изучении хантавирусов, отсутствие на отечественном рынке коммерческих тест-систем, так же как и стандартизованных ПЦР-методик, одна из задач исследования заключалась в том, чтобы восполнить этот пробел.

В ходе настоящей работы были сконструированы наборы специфичных и универсальных праймеров, которые позволяют осуществлять лабораторное подтверждение диагноза ГЛПС, а также выявлять новые геноварианты хантавирусов, циркулирующие в природе. Системы универсальных праймеров, выбранные на основе двух сегментов генома (М и S), повышают эффективность исследований, направленных на выявление существующих в природе изолятов хантавирусов с возможной генетической вариабельностью в области выбранных мишеней. Правильность стратегии, которая была использована при выборе праймеров, подтверждается высокой диагностической эффективностью ПЦР-методик. Беспрецедентно высоким уровенем чувствительности (100 %) характеризовались разработанные методики - ПЦР РРВ и «Nested» ПНР при исследовании клинического материала от больных в острый период (до 6-8 дня) болезни. Впервые было показано длительное сохранение вирусемии (до 14 дня болезни) у большого числа (50 %) больных ГЛПС, что возможно потребует изменения тактических подходов к лечению этого заболевания.

Ранняя госпитализация и начатое в срок лечение больных ГЛПС -единственная возможность снизить процент осложнений и летальных исходов. Очевидно, что обязательное использование лабораторных методов для подтверждения диагноза позволит существенно снизить количество врачебных ошибок, которые на ранних стадиях болезни могут составлять 5070%. В настоящей работе было показано, что отсутствие в диагностическом арсенале больниц тест-систем для ранней лабораторной диагностики явилось, в данном случае, причиной гипердиагностики - 14 госпитализированным больным (26%) был поставлен предварительный клинический диагноз ГЛПС, который впоследствии не подтвердился и был снят.

В ходе проведённых исследований была доказана высокая эффективность разработанных методик и целесообразность использования ПЦР для ранней диагностики ГЛПС. Молекулярно-генетические методы позволяют верифицировать диагноз с первых дней болезни, а также определять видовую принадлежность хантавирусов.

Разработанные диагностические тест-системы на основе ПЦР в режиме реального времени характеризуются не только высокой чувствительностью и специфичностью, но также позволяют определять количество вирусной РНК в исследуемых пробах. Полученная информация о динамике снижения РНК в клинических пробах позволяет определить оптимальные сроки (период со дня инфицирования), в которые использование ПЦР-методик для верификации диагноза обоснованно. Кроме того, количественные варианты разработанных ПЦР-методик могут быть применены при оценке эффективности новых средств лекарственной терапии и экстренной профилактики, планируемых для использования в качестве препаратов для купирования инфекционного процесса при ГЛПС.

При проведении эпизоотологического мониторинга природных очагов хантавирусов по-прежнему оптимальными являются иммунологические методы, так как позволяют проводить массовый скрининг проб от грызунов за короткое время. Однако выявление новых геновариантов хантавирусов и их быстрая идентификация невозможны без широкого использования молекулярно-генетических методов. В ходе проведённых исследований материала от грызунов, отловленных в различных субъектах РФ, было продемонстрировано совпадение положительных результатов (близкое к 100%), полученных методами ИФА и ПЦР. Диагностическая эффективность разработанных ПЦР-методик была продемонстрирована при исследовании полевого и клиничекого материала, полученного из природных очагов хантавирусов, приуроченных к различным ландшафтно-географическим зонам (лесной, степной, лесостепной, полупустынной). Впервые с помощью молекулярных технологий на территории Астраханской области, ранее считавшейся неэнзоотичной по ГЛПС, были выявлены новые природные очаги вируса Добрава.

Учитывая существующую тенденцию к расширению ареалов хантавирусов, актуальным являлась адаптация новых методических подходов к решению задач по уточнению границ ареалов и изучению особенностей формирования природных очагов ГЛПС на современном этапе.

С помощью разработанных молекулярно-генетических методик из клинического и полевого материала были выявлены около 300 новых РНК-изолятов хантавирусов, отнесенных к видам Добрава, Пуумала и Тула. Полученная информация о популяциях вирусов Пуумала и Добрава позволила расширить представления о природных очагах ГЛПС и ареалах этих вирусов на территории Российской Федерации.

В настоящей работе были продемонстрированы возможности использования молекулярно-генетических методов для решения ряда эпидемиологических задач. К разряду наиболее важных, возникающих в ходе расследования вспышек ГЛПС, относятся этиологическая расшифровка, дифференциация хантавирусов, постановка и верификация диагноза, выявление основного источника инфекции и места (области) заражения. Как было показано, в ходе проведённых исследований в Удмуртской Республике, Оренбургской области и в Центральном Черноземье, все перечисленные задачи успешно решались с помощью разработанных молекулярно-генетических методик.

Анализируя трудности, возникающие во время эпидемиологических расследований, было обнаружено отсутствие общепринятого определения стандартного случая ГЛПС, обуславливающего дополнительную информационную неопределённость при постановке эпидемиологического диагноза. В качестве одного из возможного варианта нами предлагается нижеследущее определение стандартного случая ГЛПС и классификация случаев этого заболевания, сформулированные в ходе анализа научных и нормативно-методических источников, а также результатов собственных исследований

ГЛПС - острое заболевание, характеризующееся в типичной форме последовательным проявлением (в течение 2-3 недель) основных клинических симптомов болезни, связанных с общей интоксикацией организма, наличием острой почечной недостаточности и геморрагических проявлений.

Классификация случаев ГЛПС:

• -«подозрительным» считать случай острого заболевания, при котором наблюдается последовательное проявление типичных клинических признаков ГЛПС, перечисленных в "стандартном случае";

• -«вероятным» считать случай острого заболевания, при котором наблюдается последовательное проявление типичных клинических признаков, отвечающие «стандартному определению» случая ГЛПС и наличие соответствующего эпидемиологического фона (осенне-зимняя сезонность, регистрация лабораторно подтвержденных случаев ГЛПС в данном регионе на данном промежутке времени или посещение в течение последних (9-45) дней эпидемиологически неблагополучных территорий);

• «подтвержденным» считать:

- случай ГЛПС после лабораторного подтверждения диагноза. Серологически подтвержденный случай распространяется на типичные (отвечающие стандартному клиническому определению), атипичные и стертые формы инфекции;

- случай ГЛПС после лабораторного подтверждения диагноза методом ПЦР, в том числе при отрицательном результате серологических исследований (серонегативные формы ГЛПС). Лабораторно подтвержденный методом ПЦР случай распространяется на типичные (отвечающие стандартному клиническому определению), атипичные и стертые формы инфекции;

- случай ГЛПС при наличии стандартного клинического определения случая ГЛПС во время осложнения эпидемиологической обстановки (вспышечной заболеваемости) даже при отрицательных результатах лабораторных исследований.

Отсутствие сведений о генетической гетерогенности вирусов комплекса ГЛПС, циркулирующих на территории Российской Федерации, не позволяет в полной мере оценить эпидемический потенциал существующих природных очагов хантавирусных инфекций.

Учитывая, что метод секвенирования кДНК хантавирусов обладает самой высокой информативностью, для изучения генетической гетерогенности популяций хантавирусов нами была использована технология прямого секвенирования ампликонов, полученных в результате ПЦР с универсальными Б- и М- праймерами. В ходе сравнительных исследований была определена высокая информативность выбранных фрагментов, в контексте их пригодности для генотипирования и филогенетического анализа.

Разработанная технология генотипирования позволила не только осуществлять непосредственную идентификацию новых изолятов хантавирусов в полевом и клиническом материале, но и оценивать их отличия от ранее изолированных штаммов. На основе филогенетического анализа новых изолятов, а также штаммов, зарегистрированных в базе данных ОепВапк, были выявлены генетически и географически близкие группы хантавирусов Добрава и Пуумала. При этом установлено, что РНК-изоляты в пределах одной группы различаются в среднем на 1-2 %, тогда как уровень межгрупповых отличий варьируют в пределах от 4 до 22%. В пределах накопленной к настоящему . времени информации о существовании изолированных популяций вирусов Добрава и Пуумала, можно говорить о перспективах расследования случаев ГЛПС у людей, заразившихся вне места своего постоянного проживания.

В результате проведения молекулярно-эпидемиологических исследований, направленных на изучение особенностей циркуляции хантавирусов на территории Липецкой области были определены важные закономерности. На основе проанализированной информации, было сделано заключение о существовании на территории области автономных природных очагов ГЛПС, имеющих характерные особенности. В южной части области, преимущественно на территории Усманского района, выявлена циркуляция одновременно двух патогенных хантавирусов — Добрава и Пуумала, в связи, с чем в этом очаге наиболее высока вероятность существования нескольких независимых пиков эпизоотической активности — осенне-зимней и летне-осенней, связанных с особенностями размножения грызунов в популяциях полевой мыши и рыжей полёвки.

Для природного очага, локализованного преимущественно в юго-восточной части области на территории Добринского района, характерным является высокий уровень заболеваемости ГЛПС, ассоциированной с вирусом Добрава, и тесно связан эпизоотическими процессами в популяциях полевых мышей.

К характерным особенностям «Усманского» и «Добринского» очагов относится высокая гетерогенность циркулирующих здесь популяций вируса Добрава. Принимая во внимание близкое территориальное расположение этих очагов, высокие показатели численности и инфицированности основных носителей можно предположить, что через короткий промежуток времени произойдёт расширение ареалов и будет сформирована новая смешанная популяция вируса Добрава. В итоге можно с высокой вероятностью прогнозировать общее повышение потенциала изменчивости популяции вируса Добрава на территории Липецкой области.

Очевидно, что выявленные особенности распространённости популяций хантавирусов в Липецкой области и своеобразие их природных очагов необходимо учитывать при оценке эпидемиологической ситуации и проведении профилактических мероприятий по ГЛПС.

Полученные в ходе молекулярно-генетических исследований данные о видовой принадлежности вновь выявленных изолятов могут служить основой для разработки значимых критериев, позволяющих проводить оценку эпизоотической активности природных очагов ГЛПС. Показано, что молекулярно-генетические методы необходимы в качестве неотъемлемых дополнительных тестов к традиционным иммунологическим методам при изучении природных очагов ГЛПС на современном этапе.

В последние годы во всех областях науки наблюдается накопление значительного объёма информации, что затрудняет возможности её объективного анализа, синтеза и быстрой интерпретации [49]. В эпидемиологии быстрый анализ информации и интерпретация результатов имеют особенное значение, так как от этого зависит успех мероприятий по предотвращению вспышки и нормализации инфекционной обстановки. Задачи, связанные с накоплением, хранением, систематизацией и анализом эпидемиологических данных могут быть успешно решены с помощью современных ГИС-технологий. Широкое использование этих технологий на практике ограничивается из-за дороговизны программного обеспечения и сложностей, связанных с необходимостью разработки алгоритма для решения отдельной эпидемиологической задачи и привлечением для этой цели профессиональных программистов. В последние годы появились отечественные программные разработки ГИС, которые отличаются от американских проектов простотой и доступностью на практике. V

Нами была апробирована программа ГИС «КОМПАС», разработанная российскими специалистами (Институт проблем передачи информации, РАН, Москва), для картографического . анализа эпидемиологически значимой информации. Известно, что ранжирование территории по риску заражения ГЛПС относится к числу важнейших эпидемиологических задач. Для её решения, в большинстве случаев, традиционно используются подходы, основанные на ручном картографировании и поиске закономерностей эмпирическим путём, что ограничивает динамические возможности анализа, затрудняет отбор значимых критериев и объективную оценку информации. В связи с вышесказанным можно заключить, что использование картографического анализа эпидемиологической информации на основе ГИС-технологий является важным этапом на пути оптимизации существующей системы эпидемиологического надзора за хантавирусами.

В ходе анализа выбранных критериев (показателям заболеваемости, уровню инфицированности грызунов, количества поражённых населённых пунктов, количества лет регистрации случаев ГЛПС и др.) нами были продемонстрированы возможности программы «КОМПАС». В частности была показана распространённость эпидемически активных природных очагов ГЛПС в Липецкой области и проанализирована динамика эпидемических проявлений в отдельных районах в течение 6 лет. Кроме того, были получены картограммы, отражающие интенсивность эпидемических проявлений, что легло в основу эпидемологического районирования территории Липецкой области. На основе данных, полученных в ходе молекулярно-эпидемиологических исследований, а также результатов анализа значимых критериев с помощью программы ГИС, все районы области были ранжированы и отнесены к зонам высокого, среднего и низкого риска заражения ГЛПС. Очевидно, что программа ГИС «КОМПАС» может быть успешно использована в дальнейшем для решения различных эпидемиологических задач.

В ходе настоящей работы была обоснована необходимость создания современной информационно-аналитической базы данных, которая помимо традиционных эпидемиологических параметров, должна включать молекулярно-генетические характеристики хантавирусов и данные о распространённости их природных очагов. Оптимальным является создание базы данных в электронном мобильном формате (Access, Excel), совместимом с большинством современных аналитических компьютерных программ, в том числе с технологией ГИС.

Таким образом, активное использование молекулярно-генетических методов при проведении эпидемиологических исследований позволяет оптимизировать эпидемиологический надзора за природными очагами ГЛПС. Включение молекулярно-генетического компонента в систему эпиднадзора обеспечивает:

• возможность верификации диагноза в ранние сроки заболевания;

• подтверждение (опровержение) диагноза в спорных случаях (наличие клинических симптомов ГЛПС и отсутствии серопозитивных результатов);

• быструю дифференциацию возбудителя до вида и оценку уровня отличий новых вирусных изолятов от выявленных ранее штаммов хантавирусов;

• идентификацию места (конкретной территории), где произошло инфицирование человека ГЛПС;

• возможность более точной оценки эпидемического потенциала природных очагов хантавирусов.

Оценивая дальнейшие пути оптимизации эпидемиологического надзора за природными очагами хантавирусов, следует признать необходимость более широкого применения молекулярно-генетических методов, а также внедрения в эпидемиологическую практику ГИС-технологии. Это позволит достоверно оценивать текущую эпидемиологическую обстановку и реальный риск инфицирования, а также эффективнее прогнозировать эпидситуацию и предотвращать крупные вспышки ГЛПС.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Гаранина, Светлана Борисовна, 2009 год

1. Апекина Н.С., Мясников Ю.А., Бобылкова Т.В. и др. Некоторые особенности циркуляции хантавируса сходного с вирусом Добрава, выявленного на европейской части России // Актуальные проблемы природноочаговых инфекций. Ижевск. - 1998. - С. 19-21.

2. Балакирев А.Е., Башкирцев В.Н., Седова Н.С. и др. Эпизоотология геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Центральном Черноземье // Вопр. вирусол. 2006. -№ 5. - С. 28-32.

3. Бернштейн А.Д., Апекина Н.С., Копылова Л.Ф. и др. Особенности проявления лесных очагов ГЛПС, расположенных в оптимуме ареала рыжей полевки // РЭТ инфо. 2000. - № 3. - С. 11-17.

4. Бернштейн А.Д., Апекина Н.С., Коротков Ю.С. и др. ГЛПС: экологические предпосылки активизации европейских лесных очагов // Изменение климата и здоровье населения России в XXI веке. — Москва. —2004.-С. 105-112.

5. Богданова C.B., Гавриловская И.Н, Бойко В.А. и др. Персистирующая инфекция, вызванная вирусом ГЛПС у рыжих полевок — природных хозяев вируса//Микробиол. Журнал. 1987. - Т.49. - С. 99-106.

6. Бутенко A.M., Быченкова Т.А., Вышемирский О.И. и др. Дальнейшее изучение циркуляции хантавирусов в Российской Федерации // Вопр. вирусол. -1997. -№ 2. -С. 74-76.

7. Гавриловская И.Н., Бойко В.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом // Медицина и здравоохранение. Москва. - 1985. - вып. 2. - 73 с.

8. Гаранина С.Б., Шипулин Г.А., Журавлев В.И., Платонов А.Е Определение вирусной нагрузки у больных геморрагической лихорадкой спочечным синдромом (ГЛПС) с использованием ПЦР в режиме реального времени // ЖМЭИ. 2007. - № 3. - С. 66-69.

9. Гаранина С.Б., Мурашкина А.Н., Ходякова И.А. и др. Молекулярно-эпидемиологические аспекты циркуляции хантавирусов на территории Липецкой области // Эпидемиол. вакцинопроф. 2008. - №2. С. 21-24.

10. Данилов А.Н., Филимонов Е.С., Куклев Е.В., Кутырев В.В. Анализ структуры и функциональных возможностей современных ГИС-технологий в эпидемиологии // Пробл. особо опасн. инф. Саратов. - 2005. — Вып. 1(89). -С. 19-20.

11. Деконенко Е.А., Ткаченко Е.А., Липская Г.Ю. и др. Генетическая дифференциация хантавирусов с использованием полимеразной цепной реакции и секвенирования // Вопр. вирусол. 1996.- № 1.- С.24-27.

12. Деконенко А.Е., Ткаченко Е.А. Хантавирусы и хантавирусные инфекции // Вопр. вирусол. 2004.- № 3.- С.40-44.

13. Дзагурова Т.К., Ткаченко В.И., Юничева Ю.В. и др. Обнаружение и клинико-этиологическая характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом в субтропической зоне Краснодарского края // ЖМЭИ. -2008.-№2.- С. 12-16.

14. Журавлев В.И., Гаранина С.Б., Кабин В.В. и др. Выявление нового природного очага вируса Добрава в Астраханской области // Вопр. вирусол. -2008. Т. 54. - №2 - С. 37-40.

15. Иммунологические методы // Под ред. Г.Фримеля, Пер. с нем. А.П. Тарасова. М., 1987. - 472 с.

16. Коренберг Э.И. Происхождение возбудителей природноочаговых болезней // Природа. 2006. - № 10. - С. 33-40.

17. Коротков В.Б., Наумов A.B., Самойлова JI.B. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в Саратовской области (эпидемиологические аспекты) Саратов. — 1996. — 126 с.

18. Лаиков Р.Т., Амиреев С.А. Информатизация санэпидслужбы: пути решения проблемы // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2008. - № 1. - С. 41-43.

19. Лещинская Е.В., Ткаченко Е.А., Рыльцева Е.В. и др. К характеристике эндемических очагов геморрагической лихорадки с почечным синдромом в различных регионах СССР // Вопр. вирусол. — 1990. № 1. С.42-45.

20. Логинова С .Я., Ковальчук A.B., Борисевич C.B. и др. Эффективность аминоксина при экспериментальной хантавирусной инфекции // Вопр. вирусол. 2002. - №5. - С. 25-29.

21. Мавзютова Г.А., Фазлыева P.M., Бобкова Е.В. Иммуномодулирующий эффект альфа-1-интерферона в комплексной терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом // ЖМЭИ. 1996. - №6. - С. 80-81.

22. Михайлова Т.В., Бернштейн А.Д., Невзорова Н.В., Апекина Н.С. Современное состояние проблемы хантавирусных геморрагических лихорадок // РЭТ-инфо. 2001. - № 3. С. 30-34.

23. Морозов В.Г. Применение индуктора эндогенного интерферона аминаксина для лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом //Русский мед. Журнал. 2001. - Т. 9, № 15. - С. 1-6.

24. Морозов В.Г., Морзунов С.П., Хайбулина С.Ф. и др. Генетическая идентификация хантавирусов в крови больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Эпидемиол. и инфекц. бол. — 2004. № 2. - С. 43-47.

25. Мясников Ю.А., Ретина Т.Н., Горбунов М.А. и др. Эпидемиологические типы заболеваемости ГЛПС в Башкирской АССР // Медицинская Вирусология. Москва. - 1971.- T. XIX.- С. 359-370.

26. Нафеев A.A. Необходимость модернизации системы мониторинга за природно-очаговыми инфекциями // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2008. - № 1. -С. 53-55.

27. Онищенко Г.Г. Распространение вирусных природно-очаговых инфекций в Российской Федерации и меры по их профилактике // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - № 4. - С. 4-8.

28. Онищенко Г.Г. Об эпидемической ситуации и заболеваемости природноочаговыми инфекциями в Российской Федерации и мерах по их профилактике // Журн. микробиол. 2001. - № 3. - С. 22-28.

29. Онищенко Г.Г., Сандахчиев JT.C., Нетесов C.B., Мартынюк P.A. Биотерроризм: национальная и глобальная угроза // Вестник РАН. 2003. - Т. 73. - № 3. - С. 195-204.

30. Петкевич A.C., Сабынин В.М., Лукашевич И.С. и др. Влияние рибавирина (виразола) на репродукцию некоторых аренавирусов в культуре клеток //Вопр. вирусол. 1981. - №2. - С.244-245.

31. Плохинский H.A. Биометрия / Изд. Моск. ун-та, 1970. 366 с.

32. Слонова P.A. История изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом и современное состояние проблемы в Приморском крае // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. Владивосток. - 2003. - С.5-20.

33. Слонова P.A., Яшина Л.Н., Компанец Г.Г., Мишин В.А. Антигенная и генетическая характеристика штаммов вируса Сеул возбудителя геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Вопр. вирусол. - 2003. -№3. С 10-14.

34. Слонова P.A., Кушнарева Т.В., Компанец Г.Г. и др. Хантавирусная инфекция в Приморском крае эпидемиологическая ситуация в очагах циркуляции разных серотипов вирусов // ЖМЭИ. - 2006. - №3. - С. 74-77

35. Смородинцев A.A., Альтшуллер И.С., Дунаевский М.Н. и др. Этиология и клиника геморрагического нефрозо-нефрита // Москва. — 1944. — 45с.

36. Смородинцев A.A., Чудаков В.Г., Чурилов A.B. Геморрагический нефрозо-нефрит. //Издательство Медгиз. Москва. 1953. - 126с.

37. Суздальцев A.A., Морозов В.Г., Рощупкин В.И. Трудности в диагностике стертых и атипичных форм геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2003. - № 4. С. 52-53.

38. Ткаченко Е.А., Слонова P.A., Иванов Л.И. и др. Современное состояние проблемы ГЛПС // Природноочаговые болезни человека. Омск. - 2001. С.22-32. - Изд-во ОГМА. - 138 с.

39. Ткаченко Е.А., Дроздов С.Г. Хантавирусы и хантавирусные лихорадки // Эпидемиол. вакцинопроф. -2002. № 6. С.14-18.

40. Ткаченко Е.А., Деконенко А.Е., Дзагурова Т. К. и др. Хантавирусы и хантавирусные вакцины // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. -Владивосток. 2003. - С. 56-78.

41. Ткаченко Е.А., Бернштейн А.Д., Дзагурова Т.К. и др. Сравнительный анализ эпидемических вспышек геморрагических лихорадок с почечным синдромом, вызванных вирусами Пуумала и Добрава/Белград // Эпидемиол. вакцинопроф. -2005. № 4, С.- 28-34.

42. Ткаченко Е.А., Окулова Н.М., Юничева Ю.В. и др. Эпизоотологические особенности природного очага геморрагической лихорадки с почечным синдромом в субтропической зоне Краснодарского края // Вопр. вирусол. -2005. № 3. - С.14-19.

43. Ткаченко Е.А. История изучения этиологии геморрагической лихорадки с почечным синдромом // Медицинская Вирусология. Москва. - 2006. — Т. XXIII.-С.126-135.

44. Ткаченко Е.А., Бернштейн А.Д., Хадарцев О.С. Эпидемиологический анализ заболеваемости ГЛПС в России за последние 10 лет // Медицинская Вирусология. Москва. - 2007. - Т. XXIV. - С. 135-144.

45. Черкасский, Б.Л. Руководство по общей эпидемиологии // М. Медицина. -2001. 560 с.

46. Якименко В.В., Деконенко А.Е., Малькова М.Г. и др. О распространении хантавирусов в Западной Сибири // Мед. паразитол. и паразитар. бол. 2000. - № 3. - С.21-28.

47. Якименко В.В., Деконенко А.Е., Малькова М.Г. и др. Хантавирусы Западной Сибири // Природноочаговые болезни человека. Респуб. сб. научн. раб., посвящ. 80-летию Омского НИИПИ., Омск, 2001, с.32-39. Изд-во ОГМА, 138 с.

48. Якименко В.В., Тюлько Ж.С., Деконенко А.Е. Филогенетические отношения Западносибирских хантавирусов генотипов Тула и Пуумала // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. Владивосток. 2003. - С.161-172.

49. Яковлев А.Г., Скачков М.В., Шерстнёв В.М. и др. Формирование новых природных очагов ГЛПС в Оренбургской области // Мат. VIII съезда всеросс. научно-практич. общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. Москва. 2006. - Т. 3. - С. 170-176.

50. Яшина Л.Н., Кузина И.И., Малышева Т.В. и др. Применение амплификационной тест-системы для диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом и изучения вирусов возбудителей // Вестник РАМН. - 2004. - № 8. С.40-43.

51. Яшина Л.Н. Генетическая характеристика вирусов, циркулирующих в Приморском крае // ЖМЭИ. 2006. - №3. - С. 78-81.

52. Aberle S.W., Lehner Р., Ecker M. et al. Nephropathia epidemica and Puumala virus in Austria // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1999. - Vol. 18. - № 7.-P. 467-472.

53. Abu Sin M., Stark K., van Treeck U. et al. Risk factors for hantavirus infection in Germany, 2005 // Emerg Infect Dis. 2007. - Vol. 13. - №9. - P.1364-1366.

54. Ahlm C., Wallin K., Lundkvist A. et al. Serologic evidence of Puumala virus infection in wild moose in northern Sweden // Am J Trop Med Hyg. 2000. - Vol. 62. - №1. - P. 106-111.

55. Antoniadis A., Pyrpasopoulos M., Sion M. et al. Two cases of hemorrhagic fever with renal syndrome in northern Greece // J Infect Dis. — 1984. Vol. 149. -№ 6. - P. 1011-1013.

56. Antoniadis A., Le Due J.W., Daniel-Alexiou S. Clinical and epidemiological aspects of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) in Greece // Eur J Epidemiol. 1987. - Vol. 3. - № 3. - P. 295-301.

57. Arikawa J., Yoshimatsu K., Kariwa H. Epidemiology and epizootiology of Hantavirus infection in Japan // Jpn J Infect Dis. 2001. - Vol. 54. - № 3. - P. 95102.

58. Arikawa J., Yoshimatsu K., Thang T.U. and Ninh T.U. Hantavirus Infection typical rodent-borne viral zoonosis // Trop Medicine and Health. - 2007. -Vol.35. -№ 2.-P.55-59.

59. Araki K., Yoshimatsu K., Ogino M. et al. Truncated Hantavirus nucleocapsid proteins for serotyping Hantaan, Seoul, and Dobrava Hantavirus infections // J Clin Microbiol. -2001. Vol. 39. - № 7. - P. 2397-2404.

60. Asikainen K., Hanninen T., Henttonen H., Niemimaa J. Molecular evolution of Puumala hantavirus in Fennoscandia: phylogenetic analysis of strains from two recolonization routes, Karelia and Denmark // J Gen Virol. 2000. - Vol. 81. - № 12.-P. 2833-2841.

61. Avsic-Zupanc T., Xiao S.Y., Stojanovic R. et al. Characterization of Dobrava virus: a Hantavirus from Slovenia, Yugoslavia // J Med Virol. 1992. - Vol. 38. -№2.-P. 132-137.

62. Avsic-Zupanc T., Nemirov K., Petrovec M., Trilar T. Genetic analysis of wild-type Dobrava Hantavirus in Slovenia: co-existence of two distinct genetic lineages within the same natural focus // J Gen Virol. 2000. - Vol. 81. - № 7. - P. 1747-1755.

63. Avsic-Zupanc T., Petrovec M., Duh D. et al. Puumala hantavirus in Slovenia: analyses of S and M segment sequences recovered from patients and rodents // Virus Res. 2007. - Vol. 123. - № 2. - P. 204-210.

64. Baek L.J., Kariwa H., Lokugamage K. et al. Soochong virus: an antigenically and genetically distinct hantavirus isolated from Apodemus peninsulae in Korea // J Med Virol. 2006. - Vol. 78. - № 2. - P. 290-297.

65. Bahr U., Zeier M., Muranyi W. Characterization of a new Puumala virus genotype associated with hemorrhagic fever with renal syndrome // Virus Genes. -2006. Vol. 33. - № 2. - P. 229-234.

66. Bernshtein A.D., Apekina N.S., Mikhailova T.V. et al. Dynamics of Puumala hantavirus infection in naturally infected bank voles (Clethrinomys glareolus) // Arch Virol. 1999. - Vol. 144. - № 12. - P. 2415-2428.

67. Bharadwaj M., Botten J., Torrez-Martinez and Hjelle B. Rio Mamore virus: genetic characterization of a newly recognized hantavirus of the pigmy rise rat, Oligorizomys microtis, from Bolivia // Am J Trop Med Hyg. 1997. - Vol.57. - P. 368-374.

68. Bohlman M.C., Morzunov S.P., Meissner J. et al. Analysis of hantavirus genetic diversity in Argentina: S segment-derived phylogeny // J Virol. 2002. -Vol. 76. - № 8. - P. 3765-3773.

69. Boom R., Sol C.J., Salimans M.M. et al. Rapid and simple method for purification of nucleic acids // J Clin Microbiol. 1990. - Vol. 28. - P. 495-503.

70. Boone J.D., McGwire K.C., Otteson E.W. et al. Remote sensing and geographic information systems: charting SinNombre virus infections in deer mice. // Emerg Infect Dis. 2000. - Vol. 6. - № 3. - P. 248-258.

71. Boone J.D., McGwire K.C., Otteson E.W. et al. Infection dynamics of Sin Nombre virus after a widespread decline in host populations // Am J Trop Med Hyg.- 2002. Vol. 67. - № 3. - P. 310-318.

72. Borio L., Inglesby T., Peters C.J., et al. Hemorrhagic fever viruses as biological weapons // JAMA. 2002. - Vol. 287. - P. 2391-2405.

73. Borucki M.K., Boone J.D., Rowe J.E. et al. Role of maternal antibody in natural infection of Peromyscus maniculatus with Sin Nombre virus // J Virol. -2000. Vol. 74. - № 5. - P. 2426-2429.

74. Botten J., Mirowsky K., Kusewitt D. et al. Persistent Sin Nombre virus infection in the deer mouse (Peromyscus maniculatus) model: sites of replication and strand-specific expression // J Virol. 2003. - Vol. 77. - № 2. - P. 1540-1550.

75. Bowen M.D., Gelbmann W., Ksiazek T.G. et al. Puumala virus and two genetic variants of Tula virus are present in Austrian rodents // J Med Virol. 1997. -Vol. 53. -№2.-P. 174-181.

76. Brummer-Korvenkontio M., Vaheri A., Hovi T. et al. Nephropathia epidemica: detection of antigen in bank voles and serologic diagnosis of human infection// J Infect Dis. 1980. - Vol. 141.-№ 2.-P. 131-134.

77. Brummer-Korvenkontio M., Henttonen H., Vaheri A. et al. Hemorrhagic fever with renal syndrome in Finland: ecology and virology of nephropathia epidemica, Scandinavia // J. Infect. Dis. 1982. - Vol. 36. - P. 88-91.

78. Bugert J.J., Welzel T.M., Zeier M. and Darai G. Hantavirus infection -haemorrhagic fever in the Balkans potential nephrological hazards in the Kosovo war // Nephrol Dial Transplant. - 1999. - Vol. 14. - № 8. - P. 1843-1844.

79. Butler J.C., Proctor M.E., Fessler K. et al. Household-acquisition of measles and illness severity in an urban community in the United States // Epidemiol Infect.- 1994. Vol. 112. - № 3. - P. 569-577.

80. Calderón G., Pini N., Bolpe J. et al. Hantavirus reservoir hosts associated with peridomestic habitats in Argentina // Emerg Infect Dis. 1999. - Vol. 5. - № 6. - P. 792-797.

81. Calisher C.H., Mills J.N., Root J.J. and Beaty B.J. Hantaviruses: etiologic agents of rare, but potentially life-threatening zoonotic diseases // J Am Yet Med Assoc. 2003. - Vol. 222. - № 2. - P. 163-166.

82. Carroll D.S., Mills J.N., Montgomery J.M. et al. Hantavirus pulmonary syndrome in Central Bolivia: relationships between reservoir hosts, habitats, and viral genotypes // Am J Trop Med Hyg. 2005. - Vol. 72. - № 1. - P. 42-46.

83. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Hantavirus pulmonary syndrome five states, 2006 // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 2006. - Vol. 55. -№ 22. — P.627-691.

84. Chapman L.E., Mertz G.J., Peters C.J. et al. Intravenous ribavirin for Hantavirus pulmonary syndrome: safety and tolerance during 1 year of open-label experience // Antivir. Ther. 1999. - Vol. 4. - P. 211-219.

85. Chapman L.E., Ellis B.A., Koster F.T. et al. Discriminators between hantavirus-infected and -uninfected persons enrolled in a trial of intravenous ribavirin for presumptive hantavirus pulmonary syndrome // Clin. Infect. Dis. -2002.-Vol. 34.-P. 293-304.

86. Chizhikov V.E., Spiropoulou C.F., Morzunov S.P., Monroe M.C. Complete genetic characterization and analysis of isolation of Sin Nombre vims // J Virol. -1995. Vol. 69. -№ 12.-P. 8132-8136.

87. Cho H., Howard C. Antibody responses in humans to an inactivated Hantavirus vaccine (Hantavax) // Vaccine. 1999. - Vol. 17. - P. 2569-2575.

88. Chomczynski P. and Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal. Biochem. 1987. — Vol. 162.-P. 156-159.

89. Chu Y.K., Jennings G.B., Schmaljohn C.S. A vaccinia virus-vectored Hantaan virus vaccine protects hamsters from challenge with Hantaan and Seoul viruses but not Puumala vims // J Virol. 1995. - Vol. 69. - № 10. - P. 6417-6423.

90. Clement J., Mckenna P., Leirs H. et al. Hantavirus infections in rodents // Virus Inf. 1994. - № 5. - P. 295-313.

91. Daud N.H., Kariwa H., Tanikawa Y. et al. Mode of Infection of Hokkaido Virus (Genus Hantavirus) among Grey Red-Backed Voles, Myodes rufocanus, in Hokkaido, Japan //Microbiol Immunol. -2007. Vol. 51. - № 11. - P. 1081-1090.

92. Delfraro A., Clara M., Tome L. et al. Yellow pigmy rice rat (Oligoryzomys flavescens) and Hantavirus pulmonary syndrome in Uruguay // Emerg Infect Dis. -2003. Vol. 9. - № 7. - P. 846-852.

93. Duchin J.S., Koster F.T., Peters C.J. et al. Hantavirus pulmonary syndrome: a clinical description of 17 patients with a newly recognized disease. The Hantavirus Study Group // N Engl J Med. 1994. - Vol. 330. - № 14. - P. 949-955.

94. Dzagurova T., Tkachenko E., Slonova R. et al. Antigenic relationships of hantavirus strains analysed by monoclonal antibodies // Arch Virol. -1995. -Vol.140. № 10. P. 1763-1673.

95. Eisen R.J., Glass G.E., Eisen L. et al. A Spatial Model of Shared Risk for Plague and Hantavirus Pulmonary Syndrome in the Southwestern United States // Am J Trop Med Hyg. 2007. - Vol. 77. - № 6. - P. 999-1004.

96. Elwell M.R., Ward G.S., Tingpalapong M. and LeDuc J.W. Serologic evidence of Hantaan-like virus in rodents and man in Thailand // Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1985. - Vol. 15. - P. - 349-354.

97. Enria D.A., Briggiler A.M., Pini N. and Levis S. Clinical manifestations of New World Hantaviruses // Curr Top Microbiol Immunol. 2001. - Vol.'256. - P. 117-134.

98. Escutenaire S., Chalon P., Heyman P. et al. Genetic characterization of Puumala Hantavirus strains from Belgium: evidence for a distinct phylogenetic lineage//Virus Res.-2001. Vol. 74. -№ 1-2. - P. 1-15.

99. Essbauer S., Schmidt J., Conraths F.J. et al. A new Puumala hantavirus subtype in rodents associated with an outbreak of Nephropathia epidemica in SouthEast Germany in 2004 // Epidemiol Infect. 2006. - Vol. 134. - № 6. - P. 13331344.

100. Evander M., Eriksson I., Pettersson L. et al. Puumala hantavirus viremia diagnosed by real-time reverse transcriptase PCR using samples from patients with hemorrhagic fever and renal syndrome // J Clin Microbiol. 2007. - Vol. 45. - № 8. -P. 2491-2497.

101. Fang L., Yan L., Liang S. et al. Spatial analysis of hemorrhagic fever with renal syndrome in China // BMC Infect Dis. 2006. - Vol. 26. P. 6-77.

102. Ferreira M.S. Hantaviruses // Rev Soc Bras Med Trop. 2003. - Vol. 36. - № l.-P. 81-96.

103. Ferrer C.P, Vial C.P.A., Ferrés G.M. et al. Genetic susceptibility to Andes Hantavirus: Association between severity of disease and HLA alieles in Chilean patients // Rev Chilena Infectol. 2007. - Vol. 24. - № 5. - p. 351-359.

104. Ferres M., Vial P., Marco C. et al. Prospective evaluation of household contacts of persons with Hantavirus cardiopulmonary syndrome in Chile // J Infect Dis. -2007. Vol. 195.-№ 11.-P. 1553-1555.

105. Feuer R., Boone J.D., Netski D. et al. Temporal and spatial analysis of Sin Nombre virus quasispecies in naturally infected rodents // J Virol. — 1999. Vol. 73. -№ 11.-P. 9544-9554.

106. Fisher-Hoch S .P., Khan J.A., Rehman S. et al. Crimean Congo-haemorrhagic fever treated with oral ribavirin // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 472-475.

107. French G.R., Foulke R.S., Brand O.A. et al. Korean hemorrhagic fever: propagation of the etiologic agent in a cell line of human origin // Science. 1981. -Vol. 21 l.P. 1046-1048.

108. Fulhorst C.F., Monroe M.C., Salas R.A. et al. Isolation, characterization and geographic distribution of Cano Delgadito virus, a newly discovered South American hantavirus (family Bunyaviridae) //Virus Res. 1997. - Vol. 51. - P. 159-171.

109. Galeno H., Mora J., Villagra E. et al. First human isolate of Hantavirus (Andes virus) in the Americas // Emerg Infect Dis. 2002. - Vol. 8. - № 7. - P. 657661.

110. Garin D., Peyrefitte C., Crance J.M. et al. Highly sensitive Taqman PCR detection of Puumala Hantavirus // Microbes Infect. 2001. - Vol. 3. - № 9. - P. 739-745.

111. Gavin P.J., Katz B.Z. Intravenous ribavirin treatment for severe adenovirus disease in immunocompromised children // Pediatrics. 2002. - Vol. 110.— P. 1-8.

112. Gavrilovskaya I., LaMonica R., Fay M.E. et al. New York 1 and Sin Nombre viruses are serotypically distinct viruses associated with Hantavirus pulmonary syndrome // J Clin Microbiol. 1999. - Vol. 37. - № 1. - P. 122-126.

113. Giebel L.B., Zoller L., Bautz E.K. and Darai G. Rapid detection of genomic variations in different strains of hantaviruses by polymerase chain reaction techniques and nucleotide sequence analysis // Virus Res. 1990. - Vol. 16. - № 2. -P. 127-136.

114. Gligic A., Dimkovic N., Xiao S.Y. et al. Belgrade virus: a new hantavirus causing severe hemorrhagic fever with renal syndrome in Yugoslavia // J Infect Dis. 1992.-Vol. 166.-№ l.-P. 113-120.

115. Goldsmith C.S., Elliott L.H., Peters C.J. and Zaki S.R. Ultrastructural characteristics of Sin Nombre virus, causative agent of hantavirus pulmonary syndrome // Arch virol. 1995. - Vol. 140. - № 12. - P. 2107-2122.

116. Golovljova I., Vasilenko V., Prukk T. et al. Puumala and Dobrava Hantaviruses causing hemorrhagic fever with renal syndrome in Estonia // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000. - Vol. 19. - № 12. - P. 968-969.

117. Gonzalez D.V.M., Edelstein A., Miguel S. et al. Andes virus associated with hantavirus pulmonary syndrome in northern Argentina and determination of the precise site of infection // Am J Trop Med Hyg. 2002. - Vol. 66. - № 6. - P. 713720.

118. Graziano K.L., Tempest B. Hantavirus pulmonary syndrome: a zebra worth knowing // Am. Fam. Physician. 2002. - Vol. 66. - P. 1015-1020.

119. Groen J., Jordans H.G.M., Clement J.P.G. et al. Identification of Hantavirus serotypes by testing of post-infection sera in immunofluorescence and enzyme-linked immunosorbent assays // J. Med. Virol. 1991. - № 33. - P. 26-32.

120. Hart C.A., Bennett M. Hantavirus infections: epidemiology and pathogenesis //Microbes Infect. 1999. - Vol. 1. - № 14. - P. 1229-1237.

121. Heiske A., Anheier B., Pilaski J. et al. Polymerase chain reaction detection of Puumala virus RNA in formaldehyde-fixed biopsy material // Kidney Int. 1999. -Vol. 55. - № 5. - P. 2062-2069.

122. Henderson W.W., Monroe M.C., St Jeor S.C. et al. Naturally occurring Sin Nombre virus genetic reassortants // Virology. 1995. - Vol. 214. - № 2. - P. 602610.

123. Heyman P., Vervoort T., Colson P. et al. A major outbreak of Hantavirus infection in Belgium in 1995 and 1996 // Epidemiol. Infect. 1999. - Vol. 122. - № 3.-P. 447-453.

124. Heyman P., Klingstrôm J., de Jaegere F. et al. Tula hantavirus in Belgium // Epidemiol Infect. 2002. - Vol. 128. - № 2. - P. 251-256.

125. Heyman P., Plyusnina A., Berny P. et al. Seoul hantavirus in Europe: first demonstration of the virus genome in wild Rattus norvegicus captured in France // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004. - Vol. 23. - № 9. - P. 711-717.

126. Heyman P., Cochez C., Ducoffre G. et al. Haemorrhagic Fever with Renal Syndrome: an analysis of the outbreaks in Belgium, France, Germany, the Netherlands and Luxembourg in 2005 // Euro Surveill. 2007. - Vol. 12. - № 5. - P. 15-16.

127. Hjelle B., Chavez-Giles F., Torrez-Martinez N. and Yates T. Genetic identification of a novel hantavirus of the harvest mouse Reithrodontomys megalotis // J Virol. 1994. - Vol. 68. - № 10. - P. 6751-6754.

128. Hjelle B., Krolikowski J., Torrez-Martinez N. and Chavez-Giles F. Phylogenetically distinct hantavirus implicated in a case of hantavirus pulmonarysyndrome in the northeastern United States // J Med Virol. 1995. - Vol. 46. - № 1. -P. 21-27.

129. Hjelle B., Lee S.W., Song W. et al. Molecular linkage of hantavirus pulmonary syndrome to the white-footed mouse, Peromyscus leucopus: genetic characterization of the M genome of New York virus // J Virol. — 1995. Vol. 69. — № 12.-P. 8137-8141.

130. Hooper J.W., Larsen T., Custer D.M. and Schmaljohn C.S. A lethal disease model for hantavirus pulmonary syndrome // Virology. — 2001. Vol. 289. - № 1. -P. 6-14.

131. Horling J., Lundkvist A., Persson K. et al. Detection and subsequent sequencing of Puumala virus from human specimens by PCR // J Clin Microbiol. — 1995. Vol. 33.-№ 2. - P. 277-282.

132. Horling J., Chizhikov V., Lundkvist A. et al. Khabarovsk virus: a philogenetically and serologically distinct Hantavirus isolated from Microtus fortis trapped in far-easr Russia // J Gen Virol. 1996. - Vol. 77. - P.687-94.

133. Huang C., Campbell W.P., Means R. and Ackman D.M. Hantavirus S RNA sequence from a fatal case of HPS in New York // J Med Virol. 1996. - Vol. 50. -№ l.-P. 5-8.

134. Huggins J.W. Prospects for treatment of viral hemorrhagic fevers with ribavirin, a broad-spectrum antiviral drug // Rev. Infect. Dis. 1989. - Vol. 14. - P. 750-761.

135. Huggins J.W., Hsiang C.M., Cosgriff T.M. et al. Prospective, double-blind, concurrent, placebo-controlled clinical trial of intravenous ribavirin therapy of hemorrhagic fever with renal syndrome // J. Infect. Dis. 1991. - Vol. 164. - P. 1119-1127.

136. Hughes A.L. and Friedman R. Evolutionary diversification of protein-coding genes of hantaviruses //Mol. Biol. Evol. 2000. - Vol. 17. - P. 1558-1568.

137. Hugot J.P., Plyusnina A., Herbreteau V. et al., Genetic analysis of Thailand hantavirus in Bandicota indica trapped in Thailand // Virol J. 2006. - Vol. 5. - № 3.-P. 72.

138. Hukic M., Kuzt A., Torstensson S. et al. Outbreak of hemorrhagic fever with renal syndrome in north eastern Bosnia // Lancet. 1996. - Vol. 6. - P. 56-57.

139. Jiang J.F., Zhang W.Y., Wu X.M. et al. Soochong virus and Amur virus might be the same entities of hantavirus // J Med Virol. 2007. - Vol. 79. - № 11. -P. 1792-1795.

140. Johansson P., Olsson M., Lindgren L. et al. Complete gene sequence of a human Puumala hantavirus isolate, Puumala Umea/hu: sequence comparison and characterisation of encoded gene products // Virus Res. — 2004. Vol. 105. - № 2. -P. 147-155.

141. Johnson A.M., Bowen M.D., Ksiazek T.G. and Williams R.J. Laguna Negra virus associated with HPS in western Paraguay and Bolivia // Virology. 1997. -Vol. 238.-№ 1.-P. 115-127.

142. Johnson A.M., de Souza L.T., Ferreira I.B. et al. Genetic investigation of novel Hantaviruses causing fatal HPS in Brazil // J Med Virol. 1999. - Vol. 59. -№ 4. - P. 527-535.

143. Johansson P., Olsson G.E., Low H. T. et al. Puumala hantavirus genetic variability in an endemic region (Northern Sweden) // Infect Genet Evol 2008. -doi:10.1016/j.meegid.2008.01.003.

144. Kallio-Kokko H, Uzcategui N, Vapalahti O, Vaheri A. Viral zoonoses in Europe //FEMS Microbiol Rev. -2005. Vol. 29. -№ 5. - P. 1051-1077.

145. Karey D.E., Reuben R., Panicker K.N. et al. Thottapalayam virus: a presumptive arbovirus isolated from a shrew in India // Indian J Med Res. 1971. -Vol. 59. - № 11. - P. 1758-1760.

146. Kariwa H., Fujiki M., Yoshimatsu K. et al. Urine-associated horizontal transmission of Seoul virus among rats // Arch Virol. 1998. - Vol. 143. - № 2. - P. 365-374.

147. Kariwa H., Yoshimatsu K., Sawabe J. et al. Genetic diversities of hantaviruses among rodents in Hokkaido, Japan and Far East Russia // Virus Res. -1999. Vol. 59. - № 2. - P. 219-228.

148. Khaiboullina S.F., Morzunov S.P., St. Jeor S.C. Hantaviruses: molecular biology, evolution and pathogenesis // Current Molecular Medicine. 2005. - №5. — P. 773-790.

149. Khan A.S., Spiropoulou C.F., Morzunov S. et al. Fatal illness associated with a new Hantavirus in Louisiana // J Med Virol. 1995. - Vol. 46. - № 3. - P. 281286.

150. Khan A.S., Gaviria M., Rollin P.E. et al. Hantavirus pulmonary syndrome in Florida: association with the newly identified Black Creek Canal virus // Am J Med. 1996.-Vol. 100.-№ l.P. 46-48.

151. Kitano M. A study of epidemic hemorrhagic fever // J Manchou Med. 1944. -Vol.40.-P.191-209.

152. Kitsutani P.T., Denton R.W., Fritz C.L. et al. Acute Sin Nombre Hantavirus infection without pulmonary syndrome, United States // Emerg Infect Dis. 1999. -Vol. 5.-№5. - P. 701-705.

153. Klempa B., Meisel H., Rath S. et al. Occurrence of renal and pulmonary syndrome in a region of northeast Germany where Tula hantavirus circulates // J Clin Microbiol.-2003. Vol. 41.-№ 10. - P. 4894-4897.

154. Klempa B., Schmidt H.A., Ulrich R. et al. Genetic interaction between distinct Dobrava hantavirus subtypes in Apodemus agrarius and A. flavicollis in nature // J Virol. 2003. - Vol. 77. - № 1. - P. 804-809.

155. Klempa B., Schutt M., Auste B. et al. First molecular identification of human Dobrava virus infection in Central Europe // J Clin Microbiol. 2004. - Vol. 42. -№ 3. - P. 1322-1325.

156. Klempa B., Stanko M., Labuda M. et al. Central European Dobrava Hantavirus isolate from a striped field mouse (Apodemus agrarius) // J Clin Microbiol. 2005. - Vol. 43. -№ 6. - P. 2756-2763.

157. Klempa B., Fichet-Calvet E., Lecompte E. et al. Hantavirus in African wood mouse, Guinea // Emerg Infect Dis. 2006. - Vol. 12. - № 5. - P. 838-840

158. Klempa B., Fichet-Calvet E., Lecompte E. et al. Novel Hantavirus sequences in Shrew, Guinea // Emerg Infect Dis. 2007. - Vol. 13. - № 3. - P. 520-522.

159. Klempa B., Tkachenko E.A., Dzagurova T. K. et al. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Caused by 2 Lineages of Dobrava Hantavirus, Russia // Emerg Infect Dis. 2008. - Vol. 14. - P. 617-625.

160. Klingstrom J., Plyusnin A., Vaheri A. and Lundkvist A. Wild-type Puumala hantavirus infection induces cytokines, C-reactive protein, creatinine, and nitric oxide in cynomolgus macaques // J Virol. 2002. - Vol. 76. - № 1. - P.444-449.

161. Klingstrom J., Falk K.I., Lundkvist A. Delayed viremia and antibody responses in Puumala Hantavirus challenged passively immunized cynomolgus macaques // Arch Virol. 2005. - Vol. 150. - № 1. - P. 79-92.

162. Kramski M., Meisel H., Klempa B. et al. Detection and typing of human pathogenic hantaviruses by real-time reverse transcription-PCR and pyrosequencing // Clin Chem. 2007. - Vol. 53. - № 11. - P. 1899-1905.

163. Ksiazek T.G., Peters C.J., Rollin P.E. et al. Identification of a new North American Hantavirus that causes acute pulmonary insufficiency // Am J Trop Med Hyg. 1995. - Vol. 52. - № 2. - P. 117-123.

164. Kuenzi A.J., Douglass R.J., White D. et al. Antibody to sin nombre virus in rodents associated with peridomestic habitats in west central Montana // Am J Trop Med Hyg.-2001.-Vol. 64.-№3-4.-p. 137-146.

165. Kumar S., Tamura K., Nei M. MEGA3: Integrated software for Molecular Evolutionary Genetics Analysis and sequence alignment // Briefings in Bioinformatics. -2004. -Vol. 5. P. 150-163.

166. Labdevirta J. Clinical features of HFRS in Scandinavia as comparer with East Asia // Scand J Infect Dis. 1982. - Vol. 36. - P. 93-95.

167. Lednicky JA. Hantaviruses // Arch Pathol Lab Med. 2003. - Vol. 127. - P. 30-35.

168. Lee H.W., Lee P.W., Johnson K.M. Isolation of the etiologic agent of Korean Hemorrhagic fever // J Infect Dis. 1978. - Vol. 137. - № 3. - P. 298-308.

169. Lee H.W. Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) (History, Hantaan virus and epidemiological features) // Scand J Infect Dis. 1982. - Vol. 2. - № 36. -P. 82-85.

170. Lee H.W., Baek L.J., Johnson K.M. Isolation of Hantaan virus, the etiologic agent of Korean hemorrhagic fever, from wild urban rats // J Infect Dis. 1982. -Vol. 146.-№ 5. - P. 638-644.

171. Lee H.W., Ahn C., Song J. et al. Field trial of an inactivated vaccine against HFRS in humans //Arch Virol. 1990. - Vol.1. - P. 35-47.

172. Lee H.W. Emergence and control of Hantavirus diseases // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. Владивосток. 2003. С.20-42.

173. Lee P.W., Lee H.W. Korean hemorrhagic fever: Demonstration of causative antigen and antibodies // Kor J Infect Med 1976. - Vol. 19. - P. 371-383.

174. Leighton F.A, Artsob H.A., Chu M.C. and Olson J.G. A serological survey of rural dogs and cats on the southwestern // Canadian prairie for zoonotic pathogens. Can J Public Health. 2001. - Vol. 92. - № 1. - p. 67-71.

175. Levis S., Morzunov S.P., Rowe J.E. et al. Genetic diversity and epidemiology of hantaviruses in Argentina // J Infect Dis. 1998. - Vol. 177. - № 3. - P. 529-538.

176. Li J., Zhao Z.T., Wang Z.Q. et al. Nucleotide sequence characterization and phylogenetic analysis of hantaviruses isolated in Shandong Province, China // Chin Med J (Engl). 2007. - Vol. 120. - № 9. - P. 825-830.

177. Linard C., Lamarque P., Heyman P. et al. Determinants of the geographic distribution of Puumala virus and Lyme borreliosis infections in Belgium // Int J Health Geogr. 2007. - Vol. 2. - № 6. - P. 15.

178. Linard C., Tersago K., Leirs H. and Lambin E.F. Environmental conditions and Puumala virus transmission in Belgium // Int J Health Geogr. 2007. - Vol. 6. — № 1.- P. 55.

179. Lledo L., Klingstrom J., Gegundez M.I. et al. Hantavirus infections in Spain: analysis of sera from the general population and from patients with pneumonia, renal disease and hepatitis // J Clin Virol. 2003. - Vol. 27. - № 3. - P. 296-307.

180. Lokugamage K., Kariwa H., Hayasaka D. et al. Genetic characterization of hantaviruses transmitted by the Korean field mouse (Apodemus peninsulae), Far East Russia // Emerg Infect Dis. 2002. - Vol. 8. - № 8. - P. 768-776.

181. Lokugamage N., Kariwa H., Lokugamage K. et al. Epizootiological and epidemiological study of hantavirus infection in Japan // Microbiol Immunol. -2004. Vol. 48. - № 11. - P. 843-851.

182. Lopez N., Padula P., Rossi C. et al. Genetic characterization and phylogeny of Andes virus and variants from Argentina and Chile // Virus Res. 1997. - Vol. 50. -№ l.-P. 77-84.

183. Lukas V., Obradovic M., Gligic A. et al. Hemorrhagic fever with renal syndrome in Yugoslavia 1951-1988 // Vojnosanit Pregl. 1990. - Vol. 47. - P. 242248.

184. Lundkvist A., Wiger D., Horling J. et al. A Isolation and characterization of Puumala hantavirus from Norway: evidence for a distinct phylogenetic sublineage // J Gen Virol. 1998. Vol. 79.-№ 11.-P. 2603-2614.

185. Lutz B., Zoller G.L., Bautz E.K.F. and Darai G. Rapid defection of genomic variations in different strains of hantaviruses by polymerase chain reaction techniques and nucleotide sequence analysis // Virus Research. — 1990. N 16. - P. 127-136.

186. Mailles A., Sin M.A., Ducoffre G. et al. Larger than usual increase in cases of Hantavirus infections in Belgium, France and Germany, June 2005 // Euro Surveill. -2005.-Vol. 10. -№ 7. E050721.4.

187. McCaughey C., Hart C.A. Hantaviruses // J Med Microbiol. 2000. - Vol. 49,-№7.-P. 587-599.

188. McCormick J.B., King I.J., Webb P.A. et al. Lassa fever. Effective therapy with ribavirin // New Engl. J. Med. 1986. - Vol. 314. - P. 20-26.

189. Meissner J.D., Rowe J.E., Borucki M.K. and St Jeor S.C. Complete nucleotide sequence of a Chilean Hantavirus // Virus Res. 2002. - Vol. 89. - № 1. -P. 131-143.

190. Milazzo M.L., Cajimat M.N., Hanson J.D. et al. Catacamas virus, a hantaviral species naturally associated with Oryzomys couesi (Coues1 oryzomys) in Honduras // Am J Trop Med Hyg. 2006. - Vol. 75. - № 5. - P. 1003-1010.

191. Mills J.N., Corneli A., Young J.C. et al. Hantavirus pulmonary syndrome United States: updated recommendations for risk reduction. Centers for Disease Control and Prevention // MMWR Recomm Rep. 2002. - Vol. 51. - № 9. - P. 112.

192. Miyamoto H., Kariwa H., Araki K. et al. Serological analysis of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) patients in Far Eastern Russia and identificationof the causative hantavirus genotype // Arch Virol. 2003. - Vol. 148. - № 8. - P. 1543-1556.

193. Monroe M.C., Morzunov S.P., Johnson A.M. and Bowen M.D. Genetic diversity and distribution of Peromyscus-borne Hantaviruses in North America // Emerg Infect Dis. 1999. - Vol. 5. - № 1. - P. 75-86.

194. Morzunov S.P., Feldmann H., Spiropoulou C.F. and Semenova V.A. A newly recognized virus associated with a fatal case of hantavirus pulmonary syndrome in Louisiana // J Virol. 1995. - Vol. 69. - № 3. - P. 1980-1983.

195. Morzunov S.P., Rowe J.E., Ksiazek T.G. et al. Genetic analysis of the diversity and origin of Hantaviruses in Peromyscus leucopus mice in North America //J Virol. 1998. - Vol. 72. -№ 1. - P. 57-64.

196. Mulic R., Ropac D. Epidemiologic characteristics and military implications of hemorrhagic fever with renal syndrome in Croatia // Croat Med J. 2002. - Vol. 43. -№ 5. - P. 581-586.

197. Murphy M.E., Kariwa H., Mizutani T. et al. Characterization of in vitro and in vivo antiviral activity of lactoferrin and ribavirin upon Hantavirus // J Vet Med Sci.-2001. Vol. 63.-№ 6. - P. 637-645.

198. Nemirov K., Vapalahti O., Lundkvist A. et al. Isolation and characterization of Dobrava hantavirus carried by the striped field mouse (Apodemus agrarius) in Estonia // J Gen Virol. 1999. - Vol. 80. - № 2. - P. 371-379.

199. Nemirov K., Henttonen H., Vaheri A. and Plyusnin A. Phylogenetic evidence for host switching in the evolution of hantaviruses carried by Apodemus mice // Virus Res. 2002. - Vol. 90. - № 1-2. - P. 207-215.

200. Nemirov K., Vapalahti O., Papa A. et al. Genetic characterization of new Dobrava Hantavirus isolate from Greece // J Med Virol. 2003. - Vol. 69. - № 3. -P. 408-416.

201. Nemirov K., Andersen H.K., Leirs H. et al. Saaremaa Hantavirus in Denmark // J Clin Virol. 2004. - Vol. 30. - № 3. - P. 254-257.

202. Nerurkar V.R., Song J.W., Song K.J. et al. Genetic evidence for a hantavirus enzootic in deer mice (Peromyscus maniculatus) captured a decade before the recognition of hantavirus pulmonary syndrome // Virology. 1994. - Vol. 204. - № 2.-P. 563-568.

203. Netski D., Thran B.H., St Jeor S.C. Sin Nombre virus pathogenesis in Peromyscus maniculatus //J Virol. 1999. - Vol. 73. -№ 1. - P. 585-591.

204. Nichol S.T., Spiropoulou C., Morzunov S. et al. Genetic identification of a Hantavirus associated with an outbreak of acute respiratory illness // Science. -1993. Vol.262. - P.914-917.

205. Nichol S.T., Arikawa J., Kawaoka Y. Emerging viral diseases // Proc Natl Acad Sei USA.- 2000. Vol. 97. - № 23. - P. 12411-12412.

206. Niklasson B., Le Due J. Isolation of the nephropathia epidemica agent in Sweden//Lancet.- 1984.-Vol. l.-P. 1012-1013.

207. Niklasson B., Kjelsson T. Detection of nephropathia epidemica (Puumala virus)-specific immunoglobulin M by enzyme-linked immunosorbent assay // J Clin Microbiol. 1988. - Vol. 26. - № 8. - P. 1519-1523.

208. Niklasson B., Tkachenko E.A., Ivanov A.P. et al. Haemorrhagic fever with renal syndrome: evaluation of ELISA for detection of Puumala-virus-specific IgG and IgM // Res Virol. 1990. - Vol. 141. - № 6. - P. 637-648.

209. Novotny N., Weissenboeck H., Aberle S. and Hinterdorfer F. Hantavirus infection in the domestic cat // JAMA. 1994. - P. 1100-1101.

210. Olsson G.E., White N., Ahlm C. et al. Demographic factors associated with hantavirus infection in bank voles (Clethrionomys glareolus) // Emerg Infect Dis. -2002. Vol. 8. - № 9. - P. 924-929.

211. Olsson G.E., Dalerum F., Hornfeldt B. and Elgh F. Human Hantavirus Infections, Sweden // Emerg Infect Dis. 2003. - Vol. 11. - № 9. - P. 1395-1401.

212. Otteson E.W., Riolo J., Rowe J.E. et al. Occurrence of hantavirus within the rodent population of northeastern California and Nevada // Am J Trop Med Hyg. -1996. Vol. 54.-№2. - P. 127-133.

213. Padula P.J., Edelstein A., Miguel S.D. et al Hantavirus pulmonary syndrome outbreak in Argentina: molecular evidence for person-to-person transmission of Andes virus // Virology. 1998. - Vol. 241. № 2. - P. 323-330.

214. Padula P.J, Delia Valle M.G., Alai M.G. and Cortada P. Andes virus and first case report of Bermejo virus causing fatal pulmonary syndrome // Emerg Infect Dis. 2002. - Vol. 8. - № 4. - P. 437-439.

215. Papa A., Johnson A.M., Stockton P.C., Bowen M.D. Retrospective serological and genetic study of the distribution of hantaviruses in Greece // J Med Virol. 1998. - Vol. 55. - № 4. - P. 321-327.

216. Papa A., Mills J.N., Kouidou S. et al. Preliminary characterization and natural history of Hantaviruses in rodents in northern Greece // Emerg Infect Dis. 2000. -Vol. 6,-№6.-P. 654-655.

217. Papa A., Spiropoulou C., Nichol S. and Antoniadis A. Tracing Dobrava hantavirus infection // J Infect Dis. 2000. - Vol. 181. - № 6. - P. 2116-2117.

218. Papa A., Antoniadis A. Hantavirus infections in Greece an update // Eur J Epidemiol.-2001.-Vol. 17.-№2.-P. 189-194.

219. Papa A., Nemirov K., Henttonen H. et al. Isolation of Dobrava virus from Apodemus flavicollis in Greece // J Clin Microbiol. 2001. - Vol. 39. - № 6. - P. 2291-2293.

220. Parrington M.A., Kang C.Y. Nucleotide sequence analysis of the S genomic segment of Prospect Hill virus: comparison with the prototype Hantavirus // Virology.- 1990.-Vol. 175.-№1.-P. 167-175.

221. Parrington M.A., Lee P.W., Kang C.Y. Molecular characterization of the Prospect Hill virus M RNA segment: a comparison with the M RNA segments of other hantaviruses // J Gen Virol. 1991. - Vol. 72. - № 8. - P. 1845-1854.

222. Pattamadilok S., Lee B.H., Kumperasart S. et al. Geographical distribution of Hantaviruses in Thailand and potential human health significance of Thailand virus // Am J Trop Med Hyg. 2006. - Vol. 75. - № 5. - P. 994-1002.

223. Peng G., Hongo S., Kimura H. et al. Frequent occurrence of genetic reassortment between influenza C virus strains in nature // J Gen Virol. 1996. -Vol.77. -№ 7. - P. 1489-1492.

224. Pejcoch M., Kriz B. Hantaviruses in the Czech Republic // Emerg Infect Dis. 2003. - Vol. 9. - № 6. - P. 756-757.

225. Peters C J., Khan A.S. Hantavirus pulmonary syndrome: the new American hemorrhagic fever // Clin Infect Dis. 2002. - Vol. 34. - № 9. - P. 1224-1231.

226. Pilaski J., Feldmann H., Morzunov S. et al. Genetic Identification of a new Puumala-like hantavirus causing severe hemorrhagic fever with renal syndrome in Germany // J. Infekt. Dis. 1994. - Vol. 170. - P. 1456-1462.

227. Pini N., Levis S., Calderon G. et al. Hantavirus infection in humans and rodents, northwestern Argentina // Emerg Infect Dis. 2003. - Vol. 9. - № 9. - P. 1070-1076.

228. Plyusnin A., Vapalahti O., Lankinen H. et al. Tula virus: a newly detected Hantavirus carried by European common voles // J Virol. 1994. - Vol. 68. - № 12. -P. 7833-7839.

229. Plyusnin A., Cheng Y., Vapalahti O. et al. Genetic variation in Tula Hantaviruses: sequence analysis of the S and M segments of strains from Central Europe //Virus Res. 1995. - Vol. 39. -№ 2-3. - P. 237-250.

230. Plyusnin A., Cheng Y., Lehvaslaiho H. and Vaheri A. Quasispecies in wildtype Tula Hantavirus populations // J Virol. 1996. - Vol. 70. - № 12. - P. 90609063.

231. Plyusnin A., Vapalahti O., Lundkvist A. et al. Newly recognized Hantavirus in Siberian lemmings // The Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 1835-1836.

232. Plyusnin A., Mustonen J., Asikainen K. and Plyusnina A. Analysis of Puumala Hantavirus genome in patients with nephropathia epidemica and rodent carriers from the sites of infection // J Med Virol. 1999. - Vol. 59. - № 3. - P. 397405.

233. Plyusnin A., Nemirov K., Apekina N. et al. Dobrava Hantavirus in Russia // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 207.

234. Plyusnin A. Genetics of Hantaviruses: implications to taxonomy // Arch Virol. 2002. - Vol. 147. - № 4. - P. 665-682.

235. Plyusnin A., Vaheri A., Lundkvist A. Genetic interaction between Dobrava and Saaremaa Hantaviruses: now or millions of years ago? // J Virol. 2003. - Vol. 77.-№ 12. - P. 7156-7157.

236. Plyusnin A., Vaheri A., Lundkvist A. et al. Saaremaa Hantavirus Should Not Be Confused with Its Dangerous Relative, Dobrava Virus // J. Clin. Microbiol. -2006.-Vol. 44.-P. 1608-1611.

237. Plyusnina A., Aberle S.W., Aberle J.H. and Plyusnin A. Genetic analysis of Puumala Hantavirus strains from Austria // Scand J Infect Dis. 2006. - Vol. 38. -№6-7.-P. 512-519.

238. Plyusnina A., Laakkonen J., Niemimaa J. et al. Genetic analysis of hantaviruses carried by Myodes and Microtus rodents in Buryatia // J Virol. 2008. -Vol. 5.-P. 1-6.

239. Raboni S.M., Rubio G., Zeferino A. et al. Clinical survey of hantavirus in southern Brazil and the development of specific molecular diagnosis tools // Am J Trop Med Hyg. 2005. - Vol.72. - № 6. - P. 800-804.

240. Ravkov E.V., Rollin P.E., Ksiazek T.G. et al. Genetic and serologic analysis of Black Creek Canal virus and its association with human disease and Sigmodon hispidus infection // Virology. 1995. - Vol. 210. - № 2. - P. 482-489.

241. Rhodes L.V., Huang S., Sanchez A.J. et al. Hantavirus pulmonary syndrome associated with Monongahela virus, Pennsylvania // Emerg Infect Dis. — 2000. — Vol. 6.-№6.-P. 616-621.

242. Rizvanov A.A., Khaiboullina S.F., St Jeor S. Development of reassortant viruses between pathogenic Hantavirus strains // Virology. — 2004. Vol. 327. - № 2. - P. 225-232.

243. Rollin P.E., Coudrier D., Sureau P: Hantavirus epidemic in Europe, 1993 // Lancet. 1994. - Vol. 343 - P. 115-116.

244. Rose A.M., Vapalahti O., Lyytikainen O. and Nuorti P. Patterns of Puumala virus infection in Finland // Euro Surveill. 2003. - Vol. 8. - № 1. - P. 9-13.

245. Sanchez A.J., Abbott K.D., Nichol S.T. Genetic identification and characterization of Limestone Canyon virus, a unique Peromyscus-borne hantavirus // Virology. 2001. - Vol. 286. № 2. P.345-353.

246. Scharninghausen J.J., Pfeffer M., Meyer H. and Davis D.S. Genetic evidence for Tula virus in Microtus arvalis and Microtus agrestis populations in Croatia. // Vector Borne Zoonotic Dis. 2002. - Vol. 2. - № 1. - P. 19-27.

247. Schmaljohn A.L., Li D., Negley D.L. et al. Isolation and initial characterization of a newfound Hantavirus from California // Virology. — 1995. -Vol. 206. № 2. - P. 963-972.

248. Schmaljohn C.S., Hasty S.E., Dalrymple J.M. et al. Antigenic and genetic properties of viruses linked to hemorrhagic fever with renal syndrome // Science. — 1985.-Vol.227.-P. 1041-1044.

249. Schmaljohn C.S., Jennings G.B., Hay J. and Dalrymple J.M. Coding strategy of the S genome segment of Hantaan virus // Virology. 1986. - Vol. 155. - № 2. -P. 633-643.

250. Schmaljohn C.S., Schmaljohn A.L., Dalrymple J.M. Hantaan virus M RNA: Coding strategy, nucleotide sequence and gene order // Virology. 1987. - Vol. 157. -P. 31-39.

251. Schmaljohn C.S. Nucleotide sequence of L genome segment of Hantaan virus //Nucleic Acids Res. -1990. Vol. 18. - P.6728.

252. Schmaljohn C.S. Bunyaviridae:the virus and their replication. // In: Fields B.N., Knipe D.M., Howley (eds). Field's virology. 1996. - P. 1447-1471.

253. Schmaljohn C.S., Hjelle B. Hantaviruses: a global disease problem // Emerg Infect Dis. 1997. - Vol. 3. - № 2. - P. 95-104.

254. Schmidt J., Meisel H., Hjelle B. et al. Development and evaluation of serological assays for detection of human hantavirus infections caused by Sin Nombre virus // J Clin Virol. 2005. - Vol. 33 - № 3. - P. 247-253.

255. Schultze D., Lundkvist A., Blauenstein U. and Heyman P. Tula virus infection associated with fever and exanthema after a wild rodent bite // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2002 - Vol. 21. -№ 4. - P. 304-306.

256. Settergren B. Nephropathia epidemica (hemorrhagic fever with renal syndrome) in Scandinavia // Rev Invect Dis. 1991. - № 13. - P. 736-744.

257. Settergren B. Clinical aspects of nephropathia epidemica (Puumala virus infection) in Europe: a review // Scand J Infect Dis. 2000. - Vol. 32. - № 2. - P. 125-132.

258. Severson W.E., Schmaljohn C.S., Javadian A. and Jonsson C.B. Ribavirin causes error catastrophe during Hantaan virus replication // J Virol. 2003. - Vol. 77. -№ 1. - P. 481-488.

259. Sibold C., Ulrich R., Labuda M. et al. Dobrava Hantavirus causes hemorrhagic fever with renal syndrome in central Europe and is carried by two different Apodemus mice species // J Med Virol. 2001. - Vol. 63. - № 2. - P. 158167.

260. Sironen T., Vaheri A., Plyusnin A. Molecular evolution of Puumala Hantavirus//J Virol.-2001. Vol. 75.-№23. - P. 11803-11810.

261. Sironen T., Plyusnina A., Andersen H.K. et al. Distribution of Puumala Hantavirus in Denmark: analysis of bank voles (Clethrionomys glareolus) from Fyn and Jutland // Vector Borne Zoonotic Dis. 2002. - Vol. 2. - № 1. - P. 37-45.

262. Sironen T., Vaheri A., Plyusnin A. Phylogenetic evidence for the distinction of Saaremaa and Dobrava Hantaviruses // Virol J. 2005. - Vol. 2. - № 1. - P. 90.

263. Sjolander K.B., Elgh F., Kallio-Kokko H. et al. Evaluation of serological methods for diagnosis of Puumala Hantavirus infection (nephropathia epidemica) // J Clin Microbiol. 1997. - Vol. 35. - № 12. - P. 3264-3268.

264. Sjolander K.B., Golovljova I., Vasilenko V. et al. Serological divergence of Dobrava and Saaremaa Hantaviruses: evidence for two distinct serotypes // Epidemiol Infect. 2002. - Vol. 128. -№ 1. - p. 99-103.

265. Snell N.J. New treatments for viral respiratory tract infections-opportunities and problems // J. Antimicrob. Chemother. 2001. - Vol. 47. - P.251-259.

266. Song G. Epidemiological progresses of hemorrhagic fever with renal syndrome in China // Chin Med J (Engl). 1999. -Vol.112. - № 5. p.472-477.

267. Song J.W., Baek L.J., Kim S.H. et al. Genetic diversity of Apodemus agrarius-borne hantaan virus in Korea // Virus Genes. — 2000. Vol. 21. - № 3. - P. 227-232.

268. Song K.J., Baek L.J., Moon S. et al. Muju virus, a novel hantavirus harboured by the arvicolid rodent Myodes regulus in Korea // J Gen Virol. 2007. - Vol. 88. -№ 11.-P. 3121-3129.

269. Song W., Torrez-Martinez N., Irwin W. et al. Isla Vista virus: a genetically novel Hantavirus of thr California vole Microtus californicus // J Gen Virol. 1995. -Vol. 76.-P. 3195-3199.

270. Spiropoulou C.F., Morzunov S., Feldmann H. et al. Genome structure and variability of a virus causing Hantavirus pulmonary syndrome // Virology. 1994. -Vol. 200.-№2.-P. 715-723.

271. Suarez O.V., Cueto G.R., Cavia R. et al. Prevalence of infection with. Hantavirus in rodent populations of central Argentina // Mem Inst Oswaldo Cruz. -2003. Vol. 98. - № 6. - P. 727-732.

272. Sugiyama K., Morikawa S., Matsuura Y. et al. Four serotypes of haemorrhagic fever with renal syndrome viruses identified by polyclonal and monoclonal antibodies // J Gen Virol. 1987. - Vol. 68. - № 4. - P. 979-987.

273. Svedmyr A., Lee H.W., Berglund A. et al. Epidemic nephropathy in Scandinavia is related to Korean haemorrhagic fever // Lancet. — 1979. Vol. 1. - P. 100.

274. Svedmyr A., Lee P.W., Gajdusek D.C. et al. Antigenic differentiation of the viruses causing Korean haemorrhagic fever and epidemic (endemic) nephropathy of Scandinavia//Lancet. 1980. - Vol. 2.-P. 315-316.

275. Taller A.M., Xiao S.Y., Godec M.S. et al. Belgrade virus, a cause of hemorrhagic fever with renal syndrome in the Balkans, is closely related to Dobrava virus of field mice // J Infect Dis. 1993. - Vol. 168. - № 3. - P. 750-753.

276. Tang L.H., Zhang Q.F., Xiu M.H. et al. Identification of a new Puumala hantavirus subtype in rodents from China // Bing Du Xue Bao. 2007. - Vol. 23. — №4.-P. 320-325.

277. Tang Y.W., Ruo S.L., Sanchez A. et al. Hantavirus strains isolated from rodentia and insectivora in rural China differentiated by polimerase chain reaction assay // Arch Virol. 1990. - Vol. 115. - P. 37-46.

278. Urlich R., Pitra B., Kruger D.H. et al. Emerging Viruses: The Case "Hantavirus" // Intervirology. 2002. - Vol. 45. - P. 318-327.

279. Vahlenkamp M., Muller T., Tackmann K. et al. The muskrat (Ondatra zibethicus) as a new reservoir for puumala-like Hantavirus strains in Europe // Virus Res. 1998. - Vol. 57. - № 2. - P. 139-150.

280. Vapalahti O., Lundkvist A., Kukkonen S.K. et al. Isolation and characterization of Tula virus, a distinct serotype in the genus Hantavirus, family Bunyaviridae // J Gen Virol. 1996. - Vol. 77. - № 12. - P. 3063-3067.

281. Vapalahti O., Lundkvist A., Fedorov V. et al Isolation and characterization of a Hantavirus from Lemmus sibiricus: evidence for host switch during Hantavirus evolution // J Virol. 1999. - Vol. 73. - № 7. - P. 5586-5592.

282. Vapalahti O., Mustonen J., Lundkvist A. et al. Hantavirus infections in Europe // Lancet Infect Dis. 2003. - Vol. 3. - № 10. - P. 653-661.

283. Vasconcelos M.I., Lima V.P., Iversson L.B. et al. Hantavirus pulmonary syndrome in the rural area of Juquitiba, Sao Paulo metropolitan area, Brazil // Rev Inst Med Trop. Sao Paulo. 1997. - Vol. 39. - № 4. - P. 237-238.

284. Vincent M.J., Quiroz E., Gracia F. et al. Hantavirus pulmonary syndrome in Panama: identification of novel Hantaviruses and their likely reservoirs // Virology. -2000.-Vol. 277. -№ 1.-P.14-19.

285. Wahl-Jensen V., Chapman J., Asher L. et al. Temporal analysis of Andes virus and Sin Nombre virus infections of Syrian hamsters // J Virol. 2007. - Vol. 81.-№ 14. - P. 7449-7462.

286. Wang H., Yoshimatsu K., Ebihara H. et al. Genetic diversity of Hantaviruses isolated in China and characterization of novel Hantaviruses isolated from Niviventer confucianus and Rattus rattus // Virology. — 2000. Vol. 278. - № 2. - P. 332-345.

287. Weidmann M., Schmidt P., Vackova M. et al. Identification of genetic evidence for Dobrava virus spillover in rodents by nested reverse transcription (RT)-PCR and TaqMan RT-PCR // J Clin Microbiol. 2005. - Vol. 43. - № 2. - P. 808-812.

288. White J.D., Shirey F.G., French G.R. et al. Hantaan virus, aetiological agent of Korean haemorrhagic fever, has Bunyaviridae-like morphology // Lancet. 1982. -Vol. l.-P. 768-771.

289. Wichmann D., Slenczka W., Alter P. et al. Hemorrhagic fever with renal syndrome: diagnostic problems with a known disease // J Clin Microbiol. 2001. -Vol. 39. №9. P. 3414-3416.

290. Wong T.W., Chan Y.C., Yap E.H. et al. Yanagihara Serological evidence of Hantavirus infection in laboratory rats and personnel // International Journal of Epidemiology. 1988. - Vol. 17, P. 887-890.

291. World Health Organization regional office for the Western Pacific: memorandum from a working group on development of vaccines for arthropod and rodent-borne viruses. Manila. Philippines. - 1984.

292. Yadav P.D., Vincent M.J., Nichol S.T. Thottapalayam vims is genetically distant to the rodent-borne Hantavimses, consistent with its isolation from the Asian house shrew (Suncus murinus) // Virol J. 2007. - Vol. 21. - № 4. - P. 80.

293. Yamanishi K., Tanishita O., Tamura M. et al. Development of inactivated vaccine against virus causing HFRS // Vaccine. 1988. - Vol.3. - P. 278-282.

294. Yang Z.Q., Zhang T.M., Zhang M.V. et al. Interruption study of viremia of patients with hemorrhagic fever with renal syndrome in the febrile phase // Chin. Med. J. 1991. - Vol. 104. - P.149-53.

295. Yashina L.N., Patrushev N.A., Ivanov L.I. et al. Genetic diversity of Hantaviruses associated with hemorrhagic fever with renal syndrome in the far east of Russia // Virus Res. 2000. - Vol. 70. - № 1-2. - P. 31-44.

296. Yashina L.N., Mishin V., Zdanovskaya N. and Schmaljohn C. A newly discovered variant of a Hantavirus in Apodemus peninsulae, far Eastern Russia // Emerg Infect Dis. 2001. - Vol. 7. -№ 5. - P. 912-913.

297. Zeier M., Handermann M., Bahr U. et al. New ecological aspects of Hantavims infection: a change of a paradigm and a challenge of prevention a review // Virus Genes. 2005. - Vol. 30. - № 2. - P. 157-180.

298. Zeller H.G., Karabatsos N., Calisher C.H. et al. Electron microscopic and antigenic studies of uncharacterized vimses. II. Evidence suggesting the placement of viruses in the family Bunyaviridae // Arch Virol. 1989. - Vol. 108. - № 3-4. -P. 211-227.

299. Zhang X., Zhou S., Wang H. et al. Study on the genetic difference of SEO type Hantaviruses // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2000. - Vol. 21. - № 5. -P. 349-351.239

300. Zhang Y., Li X., Tang J. Observational and experimental studies on relationship between domestic pigs and epidemic hemorrhagic fever investigation // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 1995. - Vol. 29. - № 6. - P. 344-347.

301. Zhang Y., Zhu J., Deng X. Experimental study on the roles of gasmid mite and chigger mite in the transmission of hemorrhagic fever with renal syndrome virus // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Hi. 2001. - Vol. 22. - № 5. - P. 352-354.

302. Zhang Y.Z., Zou Y., Yan Y.Z. et al. Detection of phylogenetically distinct Puumala-like viruses from red-grey vole Clethrionomys rufocanus in China // J Med Virol. 2007. - Vol. 79. - № 8. - P. 1208-1218.

303. Zhang Y.Z., Zou Y., Yao L. et al. Isolation and characterization of hantavirus carried by Apodemus peninsulae in Jilin, China // J of General Virol. 2007. - Vol. 88.-№4. - P. 1295-1301.

304. Zoller L., Faulde M., Meisel H. et al. Seroprevalence of hantavirus antibodies in Germany as determined by a new recombinant enzyme immunoassay // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1995 - Vol. 14. - № 4. - P. 305-313

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.