Молекулярно-генетическое и фенотипическое разнообразие наследственных спастических параплегий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кадникова Варвара Андреевна

• Кадникова Варвара Андреевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Кадникова Варвара Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель и задачи работы

Задачи:

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объем диссертации

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Общие сведения

1.2 Классификации НСП

1.3 Эпидемиология НСП

1.4 Молекулярные механизмы патогенеза НСП

1.5 Общая клиническая характеристика НСП

1.6 Выборочные генетические формы НСП

1.6.1 Аутосомно-доминантные НСП

1.6.2 Аутосомно-рецессивные НСП

1.6.3 Х-сцепленные рецессивные НСП

1.7 Диагностика и дифференциальная диагностика НСП

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы

2.2 Методы

2.2.1 Забор венозной крови

2.2.2 Выделение геномной ДНК с помощью набора DLAtomTM DNA Prep100

2.2.3 Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.2.4 Проверочный электрофорез

2.2.5 SSCP - анализ (щелочной)

2.2.6 Анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализ)

2.2.7 Мультиплексная амплификация лигированных зондов

2.2.8 Определение нуклеотидной последовательности анализируемых генов методом массового параллельного секвенирования

2.2.9 Исследование гаплотипов хромосом с мутацией c. 1160_1161del в гене AP4B1

2.2.10 Неравновесие по сцеплению

2.2.11 Статистический анализ данных

2.2.12 Анализ in silico

3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Молекулярно-генетический спектр и доли различных форм НСП

3.2 Клинико-молекулярные характеристики аутосомно-доминантных НСП

3.2.1 Характеристики SPG4

3.2.2 Характеристики SPG3

3.2.3 Характеристики SPG30

3.2.4 Характеристики «редких» форм аутосомно-доминантных НСП

3.3 Клинико-молекулярные характеристики аутосомно-рецессивных НСП

3.3.1 Характеристики SPG11

3.3.2 Характеристики «редких» форм аутосомно-рецессивных НСП

3.3.2.9 Клинико-молекулярные характеристики семьи с SPG15

3.4 Клинический спектр НСП

3.4.1 Возраст начала заболевания

3.4.2 Клиническое разнообразие форм НСП

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ВЫВОДОВ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АА - акриламид АД - аутосомно-доминантный АЗН - атрофия зрительных нервов АМФ - аденозинмонофосфат АР - аутосомно-рецессивный АТФ - аденозинтрифосфат БА - бисакриламид

БАС - боковой амиотрофический склероз

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВНЗ - вариант неопределенного клинического значения

ВПВ - вероятно патогенный вариант

ГТФаза - гуанозинтрифосфатаза

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДОФА - дигидроксифенилаланин

ЗПМР - задержка психомоторного развития

ИМТ - истончение мозолистого тела

кДНК - комплементарная ДНК

КТ - компьютерная томография

Мб - мегабаза

МГК - медико-генетическая консультация МГНЦ - Медико-генетический научный центр мРНК - матричная РНК МРТ - магнитно-резонансная томография МТ - масса тела

МТ тип наследования- митохондриальный тип наследования НКЗ - неопределенного клинического значения (вариант) НСП - наследственная спастическая параплегия ПААГ - полиакриламидный гель ПВ - патогенный вариант

ПДРФ-анализ - анализ полиморфизма длины рестрикционных фрагментов

ПНП - полинейропатия

ПСА - персульфат аммония

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РАС - расстройства аутистического спектра

СДВГ - синдром дефицита внимания с гиперактивностью

ТМС - тандемная масс-спектрометрия

УЗИ - ультразвуковое исследование

УФ - ультрафиолет

ХР - Х-сцепленный рецессивный

ЦНС - центральная нервная система

ЧМН - черепно-мозговые нервы

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭМГ - электромиография

ЭНГ - электронейрография

ЭНМГ - электронейромиография

ЭР (ЭПР) - эндоплазматический ретикулум

ЭЭГ - электроэнцефалография

3HB - three-helix bundle (трехспиральный пучек)

AAA - ATPases Associated with diverse cellular Activities (АТФазы, связанные с разнообразной клеточной активностью)

AP - adaptor associated protein complex (белковый комплекс, ассоциированный с адаптером)

ARSACS - autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Sagenay (аутосомно-

рецессивная спастическая атаксия Шарлевуа-Сагене)

BMP - bone morphogenetic protein (костный морфогенетический белок)

CNV - copy number variation (изменение числа копий)

GTPase domain - guanosine triphosphate enzymes domain (домен ферментов

гуанозинтрифосфата)

HGMD - Human gene mutation database (База данных мутаций генов человека) HSP - heat shock protein (белки теплового шока)

IGV - Integrative genomics viewer (Интегративное средство просмотра генома) LOF - Lost of function (потеря функции)

mAAA - membrane ATPases Associated with diverse cellular Activities (мембранные АТФазы, связанные с разнообразной клеточной активностью) MIT - microtubule interacting and trafficking domain (домен, взаимодействующий с микротрубочками и транспортирующий домен)

MLPA - Multiplex ligation-dependent probe amplification (Мультиплексная амплификация лигированных зондов)

MTBD - microtubule-binding domain (домен, связывающий микротрубочки) NCBI - National center for biotechnology information (Национальный центр биотехнологической информации)

MPS - massive parallel sequencing (массовое параллельное секвенирование) OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man (база данных о менделирующих заболеваниях)

shRNA - short hairpin RNA (короткая шпилька РНК)

SNV - single nucleotide variant (однонуклеотидный вариант)

SPG - spastic paraplegia genes (гены спастической параплегии)

SSCP - Single strand conformation polymorphism (Одноцепочечный конформационный полиморфизм)

TBE - TRIS-borate-EDTA (10X) (трис-боратный буфер)

TM - transmembrane (трансмембранный домен)

WES - whole exome sequencing (секвенирование полного экзома)

WGS - whole genome sequencing (секвенирование полного генома)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Наследственные спастические параплегии (НСП; болезнь Штрюмпеля) -гетерогенная группа нейродегенеративных болезней с преимущественным поражением пирамидного тракта, ведущим или единственным симптомом, которых является прогрессирующий нижний спастический парапарез, проявляющийся нарушением ходьбы вплоть до ее утраты. НСП не относятся к частым наследственным болезням, но распространены повсеместно и вносят значимый вклад в структуру неврологической и генетической патологии. Давно сложившиеся представления о выраженном клинико-генетическом разнообразии НСП - по типам наследования, возрасту начала, темпам течения, наличию или отсутствию сопутствующих симптомов («осложненная» и «неосложненная» параплегия) - принципиально расширились с развитием молекулярной генетики. В настоящее время известно более 80 самостоятельных клинико-генетических форм, обозначаемых как SPG (Spastic Paraplegia Gene) с нумерацией по хронологии выявления. В генетическом спектре преобладают аутосомно-рецессивные (АР) НСП, но более частыми являются аутосомно-доминантные (АД) - за счет SPG4 и занимающей второе меето по частоте SPG3, связанных с генами SPAST и ATL1 соответственно. Качественный скачок в расшифровке генов НСП произошел с внедрением секвенирования нового поколения (MPS): полноэкзомное секвенирование (WES) в большой международной группе семей без мутаций известных генов позволило идентифицировать около 20 новых форм [1]. Выявление новых генов продолжается. С накоплением молекулярно-генетических данных уточняются фенотипы, внутрисемейная вариабельность, взаимосвязь «генотип-фенотип», пенетрантность и другие характеристики НСП, даже лучше изученных SPG4 и SPG3. Поскольку спастический парапарез характерен для ряда других наследственных и ненаследственных нервных болезней, а также из-за того, что ряд НСП имеет аллельные варианты, принадлежащие к другим группам болезней нервной системы, важным и сложным аспектом их изучения и диагностики является проблема гено- и фенокопий. Молекулярный анализ

последовательности ДНК и соотношение его результатов с клиническими проявлениями установленных форм заболеваний вносят основной вклад в решение данной проблемы.

Проведенные ранее клинико-молекулярные исследования НСП в России ограничивались поиском основных АД форм в сравнительно небольших группах семей [2-4]. Данные о спектре и соотношении форм НСП у российских больных, спектре мутаций отдельных генов, фенотипической вариабельности и возможной взаимосвязи генотипа, и фенотипа отсутствуют. Это обусловливает актуальность и новизну планируемого расширенного исследования НСП на новом методическом уровне: c использованием панельного MPS, MLPA (мультиплексная амплификация лигированных зондов) и дополняющих методов ДНК-анализа.

Степень разработанности темы

Наследственные спастические параплегии подробно и широко изучены зарубежными исследователями. На сегодняшний момент открыто 87 АД и АР форм НСП, скачок в расшифровке генов НСП произошел с внедрением секвенирования нового поколения (MPS): полноэкзомное секвенирование (WES) в большой международной группе семей без мутаций известных генов позволило идентифицировать сразу около 20 новых форм [1]. Последняя форма была открыта в 2022 году. На сегодняшний день наиболее информативным методом диагностики НСП признано MPS. Наибольшее число публикаций посвящено спектру форм и мутаций в них, а также клиническим особенностям течения. В Российской Федерации до сих пор масштабных исследований по изучению спектра форм и описанию клинических особенностей различных форм НСП не проводилось.

Цель и задачи работы

Цель: изучение клинико-генетических характеристик наследственных спастических параплегий на основе анализа выборки российских больных и повышение эффективности диагностики с использованием полученных данных.

Задачи:

1. Разработать систему поиска разных типов мутаций в генах, ответственных за развитие спастических параплегий. Оценить информативность данной системы.

2. Провести поиск мутаций в известных генах спастических параплегий. Определить доли различных форм спастических параплегий в группе российских больных.

3. Определить спектры мутаций частых форм спастических параплегий, выявить возможные «горячие участки» и повторяющиеся патогенные варианты.

4. Провести поиск возможных гено-фенотипических корреляций (с привлечением данных литературы), проанализировать меж- и внутрисемейный клинический полиморфизм.

5. На основании полученных результатов и анализа литературных данных предложить рекомендации клинико-молекулярной диагностики спастических параплегий.

Научная новизна

В ходе работы исследованы ДНК 198 больных спастическими параплегиями из Российской Федерации. Оценена эффективность использования различных методов молекулярной диагностики в группах с семейными и изолированными случаями спастических параплегий, описаны спектры мутаций и их особенности в генах, обуславливающих распространенные в Российской Федерации формы спастических параплегий, оценены доли различных форм спастических параплегий в Российской Федерации. Доминантные формы составили 33%, самыми частыми из них оказались 8Р04, 8Р03 и 8Р030. Рецессивные - 11%, наиболее частой стала форма 8Р011. Кроме того, выявлены редкие формы НСП - 8Р012, 8Р076, SPG47, описанные в литературе в единичных случаях, а также второй в мире больной с 8РОб1.

Эффективность исследования выборки с использованием панельного секвенирования составила 34%. Полученные результаты сравнимы с эффективностью исследования экзома (38,2% в немецкой выборке и 29,3% в итальянской). Кроме того, исследование дополнено методом МЬРЛ-анализа, его информативность составила 6,1%. Также оценена информативность использования данных методов в семейных и

несемейных случаях. Для панельного секвенирования она составила 40,8% и 28,8%, для MLPA 8,2% и 4,5% соответственно.

Показано отсутствие накопления мутаций, характерных для больных из РФ, кроме повторяющегося варианта с.1243С>Т в гене ATL1. И варианта c.1160_1161del в гене AP4B1. Также показано отсутствие достоверных зависимостей генотип-фенотип, основанных на типе мутаций и их расположении в гене. Выявлена закономерность более раннего начала при SPG3. Показан широкий клинический полиморфизм как меж-, так и внутрисемейный, характерный для всех распространенных в Российской Федерации форм спастических параплегий. В частых формах, таких как SPG3, SPG4, SPG30 установлена неполная пенетрантность.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработана и внедрена в практику ФГБНУ «МГНЦ» панель «спастические параплегии», включающая 57 генов спастических параплегий и 6 генов атаксий, с которыми необходимо проводить дифференциальную диагностику. Также внедрена в практическое использование молекулярная диагностика CNV (протяженных делеций/ дупликаций) генов SPAST, ATL1, REEP1, SPG11, SACS методом MLPA. Оценена эффективность используемых методов, на основании чего предложена и внедрена в практику врачей-генетиков последовательность молекулярной диагностики больных спастическими параплегиями в зависимости от типа наследования. На основе полученных данных о долях заболеваний, частотах и спектрах мутаций предложены рекомендации диагностического поиска причины спастических параплегий у пациентов из Российской Федерации.

Разработанные методы диагностики внедрены в практику Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической и теоретической основной диссертационного исследования явились научные работы отечественных и зарубежных исследователей в области нервно-мышечных заболевание, в частности при спастической параплегии, а также проведения

функциональных исследований для анализа патогенности вариантов нуклеотидной последовательности. В работе использованы следующие молекулярно-генетические методы: выделение ДНК из цельной крови, полимеразная цепная реакция, SSCP-анализ, ПДАФ-анализ, секвенирование по Сэнгеру, MLPA-анализ, массовое параллельное секвенирование, исследование гаплотипов хромосом, оценка неравновесности по сцеплению, методы статистической обработки результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. Таргетное секвенирование наследственных спастических параплегий методами MPS, в том числе панельное, не является универсальным и требует дополнения молекулярной диагностики альтернативными методами для поиска крупных делеций/дупликаций.

2. Спектр форм спастических параплегий в Российской Федерации схож с таковыми в других странах, но не повторяет их полностью. Наиболее частыми аутосомно-доминантными формами в Российской Федерации, как и в мире, являются SPG4 и SPG3. Среди рецессивных форм наиболее частая - SPG11, что схоже с данными португальских, греческих и японских исследователей, но не совпадает с данными немецких и венгерских ученых, где наиболее частой рецессивной формой является SPG7.

3. В гене ATL1 выявлены «горячие» экзоны и повторяющийся патогенный вариант с.1243С>Т. Кроме того в гене AP4B1 у всех пациентов выявлен вариант c.1160_1161 del в гомо- либо компаунд-гетерозиготном состоянии. В других исследованных генах, приводящих к спастическим параплегиям, особенностей накопления патогенных вариантов не обнаружено.

4. Специфических клинических признаков при различных формах спастических параплегий не выявлено. Однако можно отметить, что для SPG3 наблюдается тенденция к более раннему началу по сравнению с другими формами. Для SPG47 типичными признаками являются эпилепсия и умственная отсталость.

5. Предложены рекомендации молекулярно-генетической диагностики спастических параплегий.

Степень достоверности результатов

Работа проведена на достаточной выборке больных семей из Российской Федерации для выявления генетических вариантов НСП (198 больных). Исследование выполнено с использованием современных методов ДНК-диагностики, методов обработки данных и статистического анализа. Для теоретического обоснования и сравнительного анализа привлечено большое количество источников отечественной и зарубежной литературы. Результаты, полученные автором, свидетельствуют о выполнении поставленных задач, выводы и умозаключения подкреплены убедительными экспериментальными данными и полностью отражают результаты проведенного исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое и фенотипическое разнообразие наследственных спастических параплегий»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Межрегиональной научно-практическая конференция «Современные молекулярно-биологические и генетические технологии» в г. Новосибирск 19-20 апреля 2016 года, XI научной конференции «ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА И ПАТОЛОГИЯ» в г. Томск 27-30 ноября 2017 г., Третьей международной научно-практической конференции «MGNGS 2018» в г. Суздаль 25-27 апреля 2018, Международной конференции «European Human Genetics Conference» в г. Копенгаген, Дания, 27-30 мая 2017 года, Международной конференции «European Human Genetics Conference» в г. Глазго, 6-9 июня 2020 года, Международной конференции «European Human Genetics Conference» в г. Вена, 11-14 июня 2022 года.

Работа одобрена этическим комитетом и прошла экспертную комиссию, рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета 24.1.168.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (ФГБНУ «МГНЦ»).

Личный вклад автора в проведение исследования

Анализ отечественной и зарубежной литературы, участие в разработке схемы эксперимента и формировании выборки, разработка MPS панели генов НСП,

секвенирование по Сэнгеру и MLPA-анализ, MPS-секвенирование, анализ данных и обработка полученных результатов, публикации в отечественных (16) и зарубежных журналах (3).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с областями исследования специальности 1.5.7. - Генетика (биологические науки) - «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Молекулярные основы наследственности. Мутационная изменчивость» - работа включает в себя обсуждение генетики человека, моногенных наследственных заболеваний, спектров мутаций в генах, используются молекулярно-генетические методы.

Публикации

Материалы диссертации представлены в 20 печатных работах соискателя, в том числе 17 статей в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата биологических наук (12 из них WoS и/или Scopus).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа имеет следующую структуру: список сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждение, заключение, выводы, применение полученных результатов и выводов, список публикаций по теме диссертации, список литературы. Работа представлена на 219 страницах машинописного текста, содержит 41 таблицу и 22 рисунка. Библиографический указатель включает 276 наименований, из них 15 отечественных и 261 иностранный источник.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Общие сведения

НСП - это группа редких неврологических расстройств, характеризующихся крайней неоднородностью как клинических проявлений, так и генетического происхождения. В группе НСП представлены все типы наследования: аутосомно-доминантный (АД), аутосомно-рецессивный (АР), Х-сцепленный рецессивный (ХР), митохондриальный (МТ). Включение очень редких случаев с фенотипом НСП и митохондриальным наследованием в общую классификацию НСП спорно [5-8]. Давно сложившиеся представления о выраженном клинико-генетическом разнообразии НСП -по типам наследования, возрасту начала, темпам течения, наличию/отсутствию и характеру сопутствующих симптомов ("осложненная" и "неосложненная" НСП) -принципиально расширились с быстрым развитием молекулярной генетики. В настоящее время известно более 80 генных локусов, ассоциированных с НСП, пронумерованных по хронологии картирования (для подавляющего большинства установлен причинный ген) (Табл. 1) [5, 6, 9]. Качественный скачок в расшифровке генов НСП произошел с внедрением секвенирования нового поколения MPS: WES в большой международной группе семей без мутаций в известных генах позволило идентифицировать около 30 новых форм [1]. Выявление новых генов продолжается, на настоящий момент последним номером SPG является 83.

С накоплением молекулярно-генетических данных уточняются фенотипы, внутрисемейная вариабельность, взаимосвязь "генотип-фенотип", пенетрантность и другие характеристики НСП. В спектре преобладают АР НСП, но более частыми являются АД формы - за счет самой частой SPG4 (ген SPAST) и занимающей второе место по частоте SPG3 (ген ATL1) [5]. Спастический парапарез характерен для ряда других наследственных и ненаследственных болезней, поэтому важным аспектом изучения и практической диагностики НСП является проблема генотипической и фенотипической гетерогенности. Анализ ДНК вносит важный вклад в ее решение.

Таблица 1 - Распределение клинико-генетических форм НСП по типам наследования

Тип наследования Клинико-генетические формы

Аутосомно-доминантное SPG3, SPG4, SPG6, SPG7, SPG8, SPG9A, SPG10, SPG12, SPG13, SPG17, SPG19*, SPG29*, SPG30, SPG31, SPG33, SPG36*, SPG37*, SPG38*, SPG41*, SPG42, SPG73, SPG80

Аутосомно-рецессивное SPG5, SPG7, SPG9B, SPG11, SPG14*, SPG15, SPG18, SPG20, SPG21, SPG23, SPG24*, SPG25*, SPG26, SPG27*, SPG28, SPG30, SPG32*, SPG35, SPG39, SPG43 - SPG57, SPG61-64, SPG74 - SPG79, SPG81-83

Х-сцепленное SPG1, SPG2, SPG16*, SPG34*

Примечание: *ген картирован, но не идентифицирован

1.2 Классификации НСП

Классификации НСП совершенствуются по мере накопления клинико-генетических данных, выделения новых форм, идентификации генов. Важный вклад в раннюю систематизацию НСП внесла A. Harding [8], создавшая клинико-генетическую классификацию на основе детального анализа 22 собственных наблюдений и данных литературы. В этой классификации НСП подразделяются клинически на "неосложненную" ("чистую"), т.е. параплегию без других симптомов, и "осложненную" ("параплегию+"), при которой ведущий синдром спастического парапареза сочетается с другими неврологическими и/или экстраневральными симптомами. К неврологическим симптомам кроме спастической параплегии, недержания мочи и нарушения чувствительности можно отнести спастичность верхних конечностей, умственную отсталость, когнитивные нарушения, деменцию, застенчивый характер, эмоциональную лабильность, эпилепсию, афазию, дистонию, экстрапирамидные нарушения (паркинсонизм, хорея, атетоз, дискинезия), мозжечковые аномалии (атрофия, нистагм, дизартрия, анартрия, дисфагия (псевдобульбарный признаки), атаксия, тремор, шаркающая походка), гидроцефалию, дисморфические черты (микроцефалия, аномалии

задней черепной ямки), повреждения белого вещества, атрофию спинного мозга, атрофию мышц, или полиневропатии (ПНП) при отсутствии сопутствующего расстройства. К экстраневральным симптомам относят ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, атрофию зрительного нерва (АЗН), катаракту, глухоту, низкий рост, дисморфизм лица, ортопедические аномалии (гипоплазия верхней челюсти, сколиоз, вывих бедра, деформация стопы), желудочно-пищеводный рефлюкс или поражения кожи [5, 8, 10, 11]. В обеих группах представлены все типы наследования, но "неосложненные" НСП чаще имеют АД наследование, "осложненные" - АР. "Неосложненные" формы НСП подразделялись также на ранние и поздние: с началом до и после 35 лет. Клиническая классификация не утратила значения до настоящего времени, для ряда включенных в нее "осложненных" НСП в дальнейшем была доказана генетическая самостоятельность. Однако еще в "домолекулярную" эру многочисленные исследования показали пересечение выделенных групп: "осложненные" и "неосложненные" случаи и тем более ранние и поздние часто сочетаются даже внутрисемейно.

Молекулярно-генетическая классификация НСП, несмотря на множество известных генов, еще разрабатывается. Последней формой в списке SPG на данный момент является SPG83, но некоторые формы с известными генами не вошли в этот список и имеют индивидуальные обозначения. Вместе с тем, в номерном списке есть пропуски: отдельные номера зарезервировали за формами, самостоятельность которых не подтвердилась; в число SPG не включены очень немногочисленные случаи с ведущим синдромом спастического парапареза и митохондриальным наследованием. Перечень SPG с номерами, отражающими лишь последовательность картирования, нельзя считать классификацией - даже при подразделении по типам наследования (Табл. 1). Классификация по механизмам действия генов (нарушение формирования эндоплазматического ретикулума, нарушение аксонального транспорта, нарушение функций митохондрий, нарушение липидного обмена, нарушение миелинизации) (Рис. 1) важна в научных исследованиях, но далека от клинической практики. Актуально создание современной клинико-молекулярно-генетической классификации НСП, что является сложной задачей.

Рисунок 1 - Основные внутриклеточные механизмы действия генов НСП [6]

1.3 Эпидемиология НСП

НСП не относятся к частым наследственным болезням, но встречаются повсеместно и вносят значимый вклад в структуру нейрогенетической патологии. Распространенность в среднем составляет 2,0-4,0/100 тыс. человек, однако по данным отдельных исследований колеблется в очень широком диапазоне: 0,1-72,4/100 тыс. [12]. В большинстве российских регионов распространенность составила 1,0-3,0/100 тыс.; более высокой она оказалась в Кировской области: 7,2/100 тыс. чел, причем за счет и АД, и АР форм [13].

По данным многолетнего исследования НСП в Республике Башкортостан, распространенность составила 3,5/100 тыс., причем оказалась значительно более высокой у татар (5,6/100 тыс.), чем у башкир (0,8/100 тыс.) [4]. Клинико-эпидемиологическое исследование НСП в Башкортостане дополнено ДНК-диагностикой: в репрезентативной группе семей провели поиск мутаций в генах основных АД форм: доли 8Р04, 8РО3 и 8Р031 в общей структуре НСП составили 14,3%, 1,8% и 3,6% соответственно [14].

Разброс показателей может быть связан не только с истинными межпопуляционными различиями, но и с методами популяционных исследований, размером исследуемой выборки, уровнем клинического и генетического обследования. Современные эпидемиологические исследования НСП включают молекулярную диагностику. Показано, что в европейских популяциях преобладают АД НСП, около 7080% АД форм являются "неосложненными", а 40-50% из них составляет SPG4 [15]. SPG4 найдена во всех репрезентативных молекулярно-эпидемиологических исследованиях. На долю SPG3 в европейских популяциях приходится около 10% АД НСП, но в подгруппе случаев с ранним началом эта цифра выше: около 30% [16]. Третье место в структуре АД НСП в большинстве популяций занимает SPG31: 3-6% [17].

В итальянском исследовании SPG4 оказалась самой частой как среди АД семейных случаев, так и среди спорадических: 37,6% и 18,8% соответственно. Доли других форм в семейных случаях составили: SPG3 - 6,8%, SPG11 - 6,2%, SPG5 - 5,1%, SPG31 - 4,9%; в спорадических случаях распределение оказалось иным: SPG7 - 8,6%, SPG5 - 7,9 %, SPG11 - 7,3%, SPG3 - 3,5% [16]. В Канаде наиболее распространены SPG4 (48%), SPG3 (16%), SPG11 (8%), SPG7 (7%) и SPG8 (5%) [18]. В Японии доля SPG3 значительно ниже

- всего 2% [15]. В Греции из АД форм самыми частыми оказались SPG4 и SPG10, а из АР

- SPG11 и SPG5 [19].

Распространенность АР НСП выше в странах с высокой частотой кровнородственных браков [16]. Для сравнения: распространенность АР НСП в Норвегии 0,6/ 100 тыс. [20], в Тунисе - 5,8/100 тыс. [21]. Самой частой АР НСП в подгруппе "осложненных" АР НСП с истончением мозолистого тела и умственной отсталостью является SPG11, ее доля достигает 60-80% [10, 15]. В Японии SPG11 составила 7% даже только среди спорадических случаев [15]. Некоторые редкие АР НСП демонстрируют накопление в небольших изолированных популяциях.

1.4 Молекулярные механизмы патогенеза НСП

Основной механизм патогенеза НСП на морфологическом уровне - дегенерация пирамидных путей (при юношеских и поздних формах) или нарушение их развития (при врожденных и очень ранних). С открытием все большего числа генов пришло понимание того, что функции, кодируемых ими протеинов входят в состав ограниченного числа

путей клеточного метаболизма, которые включают в себя аксональный транспорт, внутриклеточные пути обмена, функционирование митохондрий, метаболизм липидов, процессы развития и миелинизации (Рис. 1) [6]. Большинство кодируемых белков, принимающих участие в этиопатогенетических механизмах НСП взаимодействуют друг с другом, либо относятся к большой объединенной сети [1].

Белки, ответственные за аксональный транспорт в нейронах, являются наиболее изученной группой с точки зрения механизма развития НСП. Белки-переносчики осуществляют транспортировку белковых комплексов и внутриклеточных органелл, таких как митохондрии, эндосомы, синаптические везикулы, элементы эндоплазматичекого ретикулума (ЭПР) по микротрубочкам к периферии клетки (антероградный транспорт) и/или наоборот (ретроградный транспорт). Кинезины -основные микротрубочковые АТФ-зависимые моторные белки, участвующие в антероградном транспорте по аксонам. У млекопитающих KIF5A (Kinesin heavy chain isoform 5A; изоформа тяжелой цепи кинезина 5А) выполняет роль переносчика нейрофиламентных субъединиц и, возможно, других органелл, таких как везикулы. SPG10 (KIF5A), SPG30 (KIF1A) это формы НСП, возникающие благодаря мутациям в цепи кинезина [22, 23].

Показано, что миссенс-мутации в гене KIF5A, локализованные в моторном домене кинезина, повреждают аффинность микротрубочек или способность микротрубочек скользить, либо и то, и другое [24, 25]. Мутации в других генах, напрямую связанных с формированием трубчатой сети ЭПР, сопутствуют его сглаживанию. К подобным генам относятся SPAST, ATL1, REEP1, RTN2, ответственные за такие формы НСП как SPG4, SPG3A, SPG31 и SPG12 соответственно (Рис. 1). Мутации в гене спастина (SPAST; SPG4) являются наиболее распространенной причиной НСП. Спастин с помощью N-концевого участка связывается с микротрубочками цитоскелета и регулирует их динамику и организацию посредством АТФ-зависимой диссоциации. Таким образом, спастин обеспечивает нормальную кинетику микротубулярного аппарата клетки при осуществлении им транспорта необходимых субстратов [12]. Мутантные молекулы, при сохранном N-конце связываются с микротрубочками, блокируя сайты связывания с нормальным спастином. В результате нарушается число, стабильность или организация микротрубочек и, как - следствие нарушение аксонального транспорта [26, 27]. Спастин взаимодействует с атластином 1 (ATL1; SPG3), ретикулоном 1 (REEP1; SPG31) и

ретикулоном 2 (RTN2; SPG12), все эти четыре белка способствуют формированию ЭПР, вызывая искривление мембраны [6, 28]. Атластин 1 относится к подсемейству динаминов больших ГТФаз. Атластин-подобные ГТФазы присутствуют во всех эукариотических клетках и имеют N-концевой ГТФ-связывающий домен и два близкорасположенных гидрофобных сегмента на С-конце, которые формируют трансмембранный домен. Атластины участвуют в формировании ЭПР и располагаются в отдельных участках вдоль его сети. Атластин-1 также присутствует в других клеточных компартментах: на поверхности клеток, аксонах и дендритах, особенно в конусах роста нейронов. Нокдаун экспрессии атластина-1 повреждает рост аксона [28-30]. Мутации в гене ATL1 изменяют везикулярный транспорт между ЭПР и аппаратом Гольджи и влияют на структуру аппарата Гольджи [28]. Ретикулон 1 (SPG31) частично локализуется в митохондриях или на митохондриальной поверхности, и мутации в его гене (REEP1) также вызывают митохондриальную дисфункцию [31]. REEP1 формирует комплексы с атластином и спастином в пределах ЭПР, также связывается с микротрубочками и способствует выравниванию ЭПР на протяжении микротрубочкового цитоскелета [11]. Совсем недавно мутации в гене RTN2, кодирующем ЭПР-формирующий белок ретикулон-2, обнаружены в семьях с SPG12 [32]. Спатаксин (SPG11) и спастицин (ZFYVE26; SPG15) взаимодействуют друг с другом и локализованы рядом с белками-переносчиками везикул, ЭПР и микротрубочками. Они также взаимодействуют с субъединицами адаптор-ассоциированных белковых комплексов (АР) АР5 - AP5Z1 (SPG48), и АР4 -AP4B1 (SPG47), AP4M1 (SPG50), AP4E1 (SPG51), AP4S1 (SPG52). АР-комплекс способствует везикулярной внутриклеточной сортировке и транспортировке некоторых трансмембранных белков переносчиков [33-35].

К другому роду изменений относят нарушение функций митохондрий. Так, ген SPG7 кодирует параплегин - белок, который вместе с AFG3L2 (SPAX5) образует комплекс mAAA (металлопротеаза ААА-семейства), присутствующий на внутренней митохондриальной мембране и являющийся молекулярным шапероном. Протеазы mAAA необходимы для митохондриального биогенеза. В их функцию также входит регулировка сборки митохондриальных рибосом и синтез субъединиц дыхательной цепи в митохондриях [36]. В соответствии с функциями параплегина у пациентов с мутациями в его гене присутствуют митохондриальные патологии, в том числе дефицит I комплекса

U Т 7 U

дыхательной цепи и повышенная чувствительность к окислительному стрессу. У мышей,

нокаутных по Spg7, обнаруживают аксональные вздутия с накоплением митохондрий и нейрофиламентов, что указывает на нарушение митохондриальной функции и аксонального транспорта [37]. Ещё одним митохондриальным протеином НСП является белок "теплового шока" ЖР60, мутации в гене, которого (HSPD1) приводят к SPG13.

Наконец, все больше доказательств свидетельствует о том, что липидный обмен является важным моментом в этиопатогенезе НСП. Помимо их роли в обмене веществ и накоплении энергии, липиды играют важную роль в составе мембраны. Липиды и стеролы обеспечивают подвижность мембран, а также разделение на специализированные микродомены мембраны. Мутации в некоторых генах НСП нарушают липидный обмен, например, CYP7B1 (8РС5), CYP2U1 (8Р049/56), DDHD1 (8Р028), DDHD2 (8Р054), GBA2 (8Р046), PNPLA6 (8Р044), FA2H (8Р035) и B4GALNT1 (SPG26). Однако точный механизм, посредством которого изменение этих генов приводит к НСП, по-прежнему остается неясным.

НСП, возникающие в результате нарушения распознавания клеток и клеточных сигналов или миелинизации (например, SPG1/L1CAM, SPG2/PLP1, SPG42/GJC2 или SPG67/PGAP1) - это обычно "осложненные" формы, так как эти процессы влияют на многие другие нейроны кроме верхних мотонейронов. Ген L1-CAM кодирует гликопротеин клеточной поверхности, с помощью которого созревают и мигрируют нейроны, и формируются их аксональные контакты с другими нейронами, глиальными клетками и мышцами в процессе онтогенеза или после травмы. Показано что при SPG1 повреждаются механизмы формирования пирамидных путей [30]. Другая Х-сцепленная форма SPG2 вызвана мутациями в гене PLP1, который кодирует две изоформы липофилина: PLP и DM20. Изоформа PLP отвечает за формирование миелина, обеспечивая плотную укладку миелиновых слоев, DM20 участвует в созревании олигодендроцитов. При SPG2 поражается исключительно изоформа PLP, а при поражении двух изоформ липофилина возникает аллельный вариант - болезнь Пелицеуса - Мерцбахера, относящаяся к лейкодистрофиям [38]. К другим формам НСП с нарушениями миелинизации относятся SPG44 (GJC2), SPG35 (FA2H). Некоторые гены НСП имеют сочетанный механизм действия (Рис. 1).

1.5 Общая клиническая характеристика НСП

По определению, ведущий признак НСП - нижний спастический парапарез. Возраст манифестации очень широко варьирует - от врожденного до 7-8-го десятилетия. Симптомы - повышение мышечного тонуса по пирамидному типу, гиперрефлексия, патологические стопные знаки и клонусы, спастическая походка; частый признак -деформация стоп по типу "фридрейховых" или "полых" (высокий вогнутый свод, согнутые в дистальных фалангах пальцы). Спастичность больше выражена в мышцах-разгибателях голени и стопы, в четырехглавых мышцах бедра, это и формирует типичную спастическую походку. Важной особенностью пирамидного синдрома при НСП является значительное преобладание спастичности над слабостью. Именно поэтому большинство больных долго сохраняют возможность ходьбы. Вовлечение рук обычно не вызывает жалоб, но может обнаружиться при осмотре (гиперрефлексия, кистевые патологические рефлексы). У значительной части больных имеются нетяжелые расстройства тазовых функций, присоединяющиеся спустя годы после начала парапареза. Эти расстройства, как и негрубые нарушения чувствительности и легкая амиотрофия ног, возникающие при большом стаже болезни, укладываются в рамки "неосложненной" НСП. МРТ головного мозга при "неосложненных" формах не изменена или имеются негрубые неспецифичные изменения. Течение варьирует, но чаще медленное (особенно при "неосложненной" АД НСП), без обострений и ремиссий, многие больные десятилетиями сохраняют способность ходьбы; продолжительность жизни не сокращена. Болезнь протекает без обострений и ремиссий, темпы течения и тяжесть клинической симптоматики заметно варьируют межсемейно, однако описана и внутрисемейная неоднородность. Чаще прогрессирование медленное, но возможна и быстрая двигательная инвалидизация. В ряде случаев (чаще у женщин) НСП протекает в "стертой", субклинической форме до конца жизни.

"Осложненные" НСП характеризуются широким спектром неврологических и/или экстраневральных симптомов, сопутствующих спастическому парапарезу. Обычно они протекают тяжелее "неосложненных" НСП. Среди осложненных преобладают АР формы, которые в целом тяжелее, чем АД. К неврологическим симптомам относят атаксию, она является одним из самых частых дополнительных признаков. Также часто встречаются нистагм и дизартрия. Умственная отсталость характерна для многих АР форм НСП.

Нередкий признак - дистальная амиотрофия ног, в отличие от неосложненных форм при осложненных, это ранний и выраженный признак. Амиотрофия рук характерна для ограниченного числа форм НСП (SPG9, SPG17, SPG20). Более редкими признаками являются: деменция, сенсорная полинейропатия, атрофия зрительных нервов, нейросенсорная глухота, эпилепсия, экстрапирамидные расстройства; основные МРТ-признаки - агенезия/гипоплазия мозолистого тела, очаговые изменения белого вещества мозга, арахноидальные кисты. Экстраневральные симптомы включают встречаются в разных комбинациях и разной степени тяжести, что обусловливает многообразие "осложненных" НСП. [1, 10, 11, 39, 40].

1.6 Выборочные генетические формы НСП 1.6.1 Аутосомно-доминантные НСП

АД формы являются наиболее распространенными, и имеют более высокую частоту по сравнению с другими типами наследования. Большинство аутосомно-доминантных НСП относят к неосложненным.

1.6.1.1 SPG3

SPG3 (другое обозначение - SPG3A), (OMIM #182600) занимает второе место по частоте среди аутосомно-доминантных НСП, и составляет 6-10% [41].

SPG3 вызывается мутациями в гене ATL1, кодирующем атластин-1 - ГТФ-азу из семейства динаминов. Белок содержит GTPase домен, участвующий в гомотипическом слиянии канальцев ЭПР; TM (trance membrane) сегменты, которые закрепляют белки в мембране; 3HB (three helix bundle) пучок из трех спиралей, посредством которого белок взаимодействует с GTPase доменом другого атластина. Атластин экспрессируется преимущественно в головном и спинном мозге. Ген ATL1 расположен в хромосомной области 14q22.1, состоит из 14 экзонов и кодирует белок, состоящий из 588 аминокислот. Описано 102 мутации, они включают миссенс-мутации (88%), мутации сайтов сплайсинга (2,3%), однонуклеотидные инсерции и делеции (9,4%). В отличие от SPG4 крупные перестройки гена очень редки, в базе HGMD описана одна протяженная делеция. Кроме

того в Башкирии в единственной выявленной семье с SPG3 - дупликация экзона 3 [14]. Из 14 экзонов гена есть несколько "горячих", с наибольшей концентрацией мутаций: экзоны 4, 7, 8 и особенно 12 [42, 43]. Пенетрантность высокая, но неполная, родословные с неполной пенетрантностью могут маскировать АД наследование.

Это преимущественно ранняя форма: более чем в 80% случаев спастичность проявляется на первом десятилетии, нередко уже в 2-3 года; течение варьирует: описаны как тяжелые случаи, так и легкие, почти не прогрессирующие на протяжении многих лет. Большинство случаев - "неосложненные", но возможны сопутствующие симптомы, самым частым из них является аксональная полинейропатия с дистальной амиотрофией; как при ряде других форм, есть случаи с агенезией/гипоплазией мозолистого тела при МРТ [44]. В семьях большая доля субклинических случаев болезни.

Аллельным вариантом SPG3A является наследственная сенсорная нейропатия 1D типа (OMIM #613708) [16, 45, 46].

1.6.1.2 SPG4

SPG4 (OMIM # 182601) диагностирована практически повсеместно: в разных странах Европы, Северной Америки, Китае, Японии и др. SPG4 считается самой частой среди неосложненных АД НСП, на её долю приходится порядка 15-45% семейных случаев и 115% спорадических [46-50].

SPG4 обусловлена мутациями в гене SPAST, кодирующем белок спастин. Со времени идентификации гена в 1999 г. накоплено большое количество данных об этой самой частой форме. Спастин принадлежит к семейству ААА-белков (АТФаз, ассоциированных с различными видами клеточной активности), названных так в связи с наличием AAA-домена. Кроме него в гене SPAST еще 3 домена: N-концевой домен, которому соответствует промоторная область, MIT (microtubule interacting and trafficking domain) домен, от которого зависит способность спастина участвовать в цитокинезе и эндосомальном транспорте, и MTBD (microtubule-binding domain) домен, играющий важную роль в морфогенезе ЭПР. Наиболее значимым является AAA-домен, его действие связано с клеточным аксональным транспортом; ведущую роль в функционировании нормального спастина и в патогенезе SPG4 отводят связи спастина с микротрубочками цитоскелета нейронов. Ген расположен в хромосомной области 2p21-22, включает 17

экзонов и кодирует белок, состоящий из 616 аминокислот. Спастин экспрессируется повсеместно. Мутации SPAST, очевидно, оказывают прямое повреждающее действие на нейроны, вызывая дегенерацию аксонов. Мутации SPAST очень разнообразны, частых нет; на данный момент зарегистрирована 921 мутация. В структуре мутаций 38% составляют миссенс-/нонсенс-мутации, 12% - мутации сайтов сплайсинга, 30% -точковые инсерции/делеции, 19% - протяженные делеции/инсерции, менее 1% -комплексные перестройки [43]. Мутации описаны во всех экзонах, кроме экзона 4, для которого существует альтернативный сплайсинг в клетках крови и мозга. Повторяющиеся мутации являются исключением, это в основном миссенс-мутации, локализованные только в ААА-домене [6]. Размеры гена и многообразие мутаций затрудняют практическую ДНК-диагностику; вклад крупных делеций и дупликаций в структуру мутаций требует комплексной ДНК-диагностики SPG4 и не позволяет полагаться только на MPS. Пенетрантность мутаций SPAST высокая, но неполная - даже в пожилом возрасте, причем ниже у женщин.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кадникова Варвара Андреевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Novarino G, Fenstermaker AG, Zaki MS, Hofree M, Silhavy JL, Heiberg AD, Abdellateef M, Rosti B, Scott E, Mansour L et al: Exome sequencing links corticospinal motor neuron disease to common neurodegenerative disorders. Science 2014, 343(6170):506-511.

2. Руденская Г.Е., Сермягина И.Г., Иллариошкин С.Н., Сидорова О.П., Федотов В.П., Поляков А.В.: Наследственная спастическая параплегия типа 4 (SPG4): клинические и молекулярно-генетические характеристики. Журнал неврологии и психиатрии им CC Корсакова 2010, 6:12-19.

3. Руденская Г.Е. Мамедова Р. А., Петрин А.Н., Галкина В.А: НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СПАСТИЧЕСКИЕ ПАРАПЛЕГИИ: СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РОССИЙСКИХ ПОПУЛЯЦИЙ. Журнал неврологии и психиатрии им CC Корсакова 1996, 4: 12-17.

4. Магжанов Р.В., Сайфуллина Е.В., Идрисова Р.Ф., Ахметгалеева А.Ф., Хидиятова И.М., Хуснутдинова Э.К.: Эпидемиологическая характеристика наследственных спастических параплегий в республике Башкортостан. Медицинская генетика 2013, 12(7(133)):12-16.

5. de Souza P.V., de Rezende Pinto W.B., de Rezende Batistella G.N., Bortholin T., Oliveira A.S.B.: Hereditary Spastic Paraplegia: Clinical and Genetic Hallmarks. Cerebellum 2017, 16(2):525-551.

6. Klebe S. Stevanin G., Depienne C.: Clinical and genetic heterogeneity in hereditary spastic paraplegias: from SPG1 to SPG72 and still counting. Revue Neurologique 2015, 171(6-7):505-530.

7. Tesson C, Koht J, Stevanin G: Delving into the complexity of hereditary spastic paraplegias: how unexpected phenotypes and inheritance modes are revolutionizing their nosology. Human genetics 2015, 134(6):511-538.

8. Harding AE: Classification of the hereditary ataxias and paraplegias. Lancet 1983, 1(8334):1151-1155.

9. OMIM: OMIM: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim.

10. Finsterer J, Loscher W, Quasthoff S, Wanschitz J, Auer-Grumbach M, Stevanin G: Hereditary spastic paraplegias with autosomal dominant, recessive, X-linked, or maternal trait of inheritance. J Neurol Sci 2012, 318(1-2):1-18.

11. Fink JK: Hereditary spastic paraplegia: clinico-pathologic features and emerging molecular mechanisms. Acta Neuropathologica 2013, 126(3):307-328.

12. Иллариошкин С.Н., Руденская Г.Е., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Клюшников С.А.: Наследственные атаксии и параплегии. МЕДпресс-информ 2006:286390.

13. Зинченко Р.А., Ельчанинова Г.И., Барышникова Н.В., Поляков А.В., Гинтер Е.К.: Особенности распространения наследственных болезней в различных популяциях Росии. Генетика 2007, 9(43):1246-1254.

14. Ахметгалеева А.Ф.: Молекулярно-генетическое исследование спастических параплегий в Республике Башкортостан. Автореферат диссертации Уфа, 2017.

15. Ishiura H, Takahashi Y., Hayashi T., Saito K., Furuya H., Watanabe M., Murata M., Suzuki M., Sugiura A., Sawai S., Shibuya K., Ueda N., Ichikawa Y., Kanazawa I., Goto J., Tsuji S.: Molecular epidemiology and clinical spectrum of hereditary spastic paraplegia in the Japanese population based on comprehensive mutational analyses. J Hum Genet 2014, 59(3):163-172.

16. Lo Giudice T., Lombardi F., Santorelli F. M., Kawarai T., Orlacchio A.: Hereditary spastic paraplegia: clinical-genetic characteristics and evolving molecular mechanisms. Experimental neurology 2014, 261:518-539.

17. Schlang KJ, Arning L, Epplen JT, Stemmler S: Autosomal dominant hereditary spastic paraplegia: novel mutations in the REEP1 gene (SPG31). BMC medical genetics 2008, 9:71.

18. Chrestian N, Dupre N, Gan-Or Z, Szuto A, Chen S, Venkitachalam A, Brisson JD, Warman-Chardon J, Ahmed S, Ashtiani S et al: Clinical and genetic study of hereditary spastic paraplegia in Canada. Neurology Genetics 2017, 3(1):e122.

19. Lynch DS, Koutsis G, Tucci A, Panas M, Baklou M, Breza M, Karadima G, Houlden H: Hereditary spastic paraplegia in Greece: characterisation of a previously unexplored population using next-generation sequencing. European Journal of Human Genetics 2016, 24(6):857-863.

20. Erichsen AK, Koht J, Stray-Pedersen A, Abdelnoor M, Tallaksen CM: Prevalence of hereditary ataxia and spastic paraplegia in southeast Norway: a population-based study. Brain 2009, 132(Pt 6):1577-1588.

21. Boukhris A, Feki I, Elleuch N, Miladi MI, Boland-Auge A, Truchetto J, Mundwiller E, Jezequel N, Zelenika D, Mhiri C et al: A new locus (SPG46) maps to 9p21.2-q21.12 in a Tunisian family with a complicated autosomal recessive hereditary spastic paraplegia with mental impairment and thin corpus callosum. Neurogenetics 2010, 11(4):441-448.

22. Klebe S., Lossos A., Azzedine H., Mundwiller E., Sheffer R. GM, Marelli C., Nawara M., Carpentier W., Meyer V., Rastetter A., Martin E., Bouteiller D., Orlando L., Gyapay G., El-Hachimi K. H., Zimmerman B., Gamliel M., Misk A., Lerer I., Brice A., Durr A., Stevanin G.: KIF1A missense mutations in SPG30, an autosomal recessive spastic paraplegia: distinct phenotypes according to the nature of the mutations. European journal of human genetics : EJHG 2012, 20(6):645-649.

23. Liu YT, Laura M, Hersheson J, Horga A, Jaunmuktane Z, Brandner S, Pittman A, Hughes D, Polke JM, Sweeney MG et al: Extended phenotypic spectrum of KIF5A mutations: From spastic paraplegia to axonal neuropathy. Neurology 2014, 83(7):612-619.

24. Ebbing B, Mann K, Starosta A, Jaud J, Schols L, Schule R, Woehlke G: Effect of spastic paraplegia mutations in KIF5A kinesin on transport activity. Human molecular genetics 2008, 17(9):1245-1252.

25. Crimella C, Baschirotto C, Arnoldi A, Tonelli A, Tenderini E, Airoldi G, Martinuzzi A, Trabacca A, Losito L, Scarlato M et al: Mutations in the motor and stalk domains of KIF5A in spastic paraplegia type 10 and in axonal Charcot-Marie-Tooth type 2. Clin Genet 2012, 82(2):157-164.

26. Reid E: Science in motion: common molecular pathological themes emerge in the hereditary spastic paraplegias. Journal of medical genetics 2003, 40(2):81-86.

27. Solowska JM, Baas PW: Hereditary spastic paraplegia SPG4: what is known and not known about the disease. Brain 2015, 138(Pt 9):2471-2484.

28. Rismanchi N, Soderblom C, Stadler J, Zhu PP, Blackstone C: Atlastin GTPases are required for Golgi apparatus and ER morphogenesis. Human molecular genetics 2008, 17(11):1591-1604.

29. Zhu PP, Patterson A, Lavoie B, Stadler J, Shoeb M, Patel R, Blackstone C: Cellular localization, oligomerization, and membrane association of the hereditary spastic paraplegia 3A (SPG3A) protein atlastin. The Journal of biological chemistry 2003, 278(49):49063-49071.

30. Blackstone C: Cellular Pathways of Hereditary Spastic Paraplegia*. Annual Review of Neuroscience 2012, 35(1):25-47.

31. Richard S, Lavie J, Banneau G, Voirand N, Lavandier K, Debouverie M: Hereditary spastic paraplegia due to a novel mutation of the REEP1 gene: Case report and literature review. Medicine 2017, 96(3):e5911.

32. Montenegro G, Rebelo AP, Connell J, Allison R, Babalini C, D'Aloia M, Montieri P, Schule R, Ishiura H, Price J et al: Mutations in the ER-shaping protein reticulon 2 cause the axon-degenerative disorder hereditary spastic paraplegia type 12. The Journal of clinical investigation 2012, 122(2):538-544.

33. Abou Jamra R, Philippe O, Raas-Rothschild A, Eck SH, Graf E, Buchert R, Borck G, Ekici A, Brockschmidt FF, Nothen MM et al: Adaptor protein complex 4 deficiency causes severe autosomal-recessive intellectual disability, progressive spastic paraplegia, shy character, and short stature. American journal of human genetics 2011, 88(6):788-795.

34. Abdollahpour H, Alawi M, Kortum F, Beckstette M, Seemanova E, Komarek V, Rosenberger G, Kutsche K: An AP4B1 frameshift mutation in siblings with intellectual disability and spastic tetraplegia further delineates the AP-4 deficiency syndrome. European journal of human genetics : EJHG 2015, 23(2):256-259.

35. Hirst J, Edgar JR, Esteves T, Darios F, Madeo M, Chang J, Roda RH, Durr A, Anheim M, Gellera C et al: Loss of AP-5 results in accumulation of aberrant endolysosomes: defining a new type of lysosomal storage disease. Human molecular genetics 2015, 24(17):4984-4996.

36. Almontashiri NA, Chen HH, Mailloux RJ, Tatsuta T, Teng AC, Mahmoud AB, Ho T, Stewart NA, Rippstein P, Harper ME et al: SPG7 variant escapes phosphorylation-regulated processing by AFG3L2, elevates mitochondrial ROS, and is associated with multiple clinical phenotypes. Cell reports 2014, 7(3):834-847.

37. Ferreirinha F, Quattrini A, Pirozzi M, Valsecchi V, Dina G, Broccoli V, Auricchio A, Piemonte F, Tozzi G, Gaeta L et al: Axonal degeneration in paraplegin-deficient mice is associated with abnormal mitochondria and impairment of axonal transport. The Journal of clinical investigation 2004, 113(2):231-242.

38. Gruenenfelder FI, Thomson G, Penderis J, Edgar JM: Axon-glial interaction in the CNS: what we have learned from mouse models of Pelizaeus-Merzbacher disease. Journal of anatomy 2011, 219(1):33-43.

39. Denora PS, Santorelli FM, Bertini E: Hereditary spastic paraplegias. 2013, 113:1899-1912.

40. Kara E, Tucci A, Manzoni C, Lynch DS, Elpidorou M, Bettencourt C, Chelban V, Manole A, Hamed SA, Haridy NA et al: Genetic and phenotypic characterization of complex hereditary spastic paraplegia. Brain 2016, 139(7):1904-1918.

41. Руденская Г.Е., Кадникова В.А., Рыжкова О.П.: Наследственные спастические параплегии в эпоху секвенирования нового поколения:генетичесское разнообразие, эпидемиология, проблемы классификации. Медицинская генетика 2018, 17(8):3-12.

42. Zhao GH, Liu X. M.: Clinical features and genotype-phenotype correlation analysis in patients with ATL1 mutations: A literature reanalysis. Translational neurodegeneration 2017, 6:9.

43. HGMD: https://www.portal.biobase-international.com/hgmd/pro/start.php.

44. Ivanova N, Claeys KG, Deconinck T, Litvinenko I, Jordanova A, Auer-Grumbach M, Haberlova J, Lofgren A, Smeyers G, Nelis E et al: Hereditary spastic paraplegia 3A associated with axonal neuropathy. Archives of neurology 2007, 64(5):706-713.

45. Orlacchio A, Montieri P, Babalini C, Gaudiello F, Bernardi G, Kawarai T: Late-onset hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum caused by a new SPG3A mutation. J Neurol 2011, 258(7): 1361-1363.

46. Schüle R, Schöls L: Genetics of Hereditary Spastic Paraplegias. Seminars in Neurology 2012, 31(05):484-493.

47. Schüle Rebecca WS, Martus Peter, Karle Kathrin N., Otto Susanne, Klebe Stephan, Klimpe Sven, Gallenmüller Constanze, Kurzwelly Delia, Henkel Dorothea, Rimmele Florian, Stolze Henning,, Kohl Zacharias KJ, Klockgether Thomas, Vielhaber Stefan, Kamm Christoph, Klopstock Thomas, Bauer Peter, Züchner Stephan, Liepelt-Scarfone Inga, Schöls Ludger: Hereditary spastic paraplegia: Clinicogenetic lessons from 608 patients. Annals of Neurology 2016, 79(4):646-658.

48. Morais S, Raymond L, Mairey M, Coutinho P, Brandao E, Ribeiro P, Loureiro JL, Sequeiros J, Brice A, Alonso I et al: Massive sequencing of 70 genes reveals a myriad of missing genes or mechanisms to be uncovered in hereditary spastic paraplegias. European journal of human genetics : EJHG 2017, 25(11):1217-1228.

49. Elert-Dobkowska E, Stepniak I, Krysa W, Ziora-Jakutowicz K, Rakowicz M, Sobanska A, Pilch J, Antczak-Marach D, Zaremba J, Sulek A: Next-generation sequencing study reveals the broader variant spectrum of hereditary spastic paraplegia and related phenotypes. Neurogenetics 2019, 20(1):27-38.

50. D'Amore A, Tessa A, Casali C, Dotti MT, Filla A, Silvestri G, Antenora A, Astrea G, Barghigiani M, Battini R et al: Next Generation Molecular Diagnosis of Hereditary Spastic Paraplegias: An Italian Cross-Sectional Study. Frontiers in neurology 2018, 9:981.

51. Murphy S, Gorman G, Beetz C, Byrne P, Dytko M, McMonagle P, Kinsella K, Farrell M, Hutchinson M: Dementia in SPG4 hereditary spastic paraplegia: clinical, genetic, and neuropathologic evidence. Neurology 2009, 73(5):378-384.

52. Ribai P, Depienne C, Fedirko E, Jothy AC, Viveweger C, Hahn-Barma V, Brice A, Durr A: Mental deficiency in three families with SPG4 spastic paraplegia. European journal of human genetics : EJHG 2008, 16(1):97-104.

53. Balicza P., Grosz Z., Gonzalez M. A., Bencsik R., Pentelenyi K., Gal A., Varga E., Klivenyi P., Koller J., Züchner S., Molnar M. J.: Genetic background of the hereditary spastic paraplegia phenotypes in Hungary — An analysis of 58 probands. Journal of the Neurological Sciences 2016, 364:116-121.

54. Koh K, Ishiura H, Tsuji S, Takiyama Y: JASPAC: Japan Spastic Paraplegia Research Consortium. Brain sciences 2018, 8(8): 153.

55. Dong EL, Wang C, Wu S, Lu YQ, Lin XH, Su HZ, Zhao M, He J, Ma LX, Wang N et al: Clinical spectrum and genetic landscape for hereditary spastic paraplegias in China. Mol Neurodegener 2018, 13(1):36.

56. Tsang HT, Edwards TL, Wang X, Connell JW, Davies RJ, Durrington HJ, O'Kane CJ, Luzio JP, Reid E: The hereditary spastic paraplegia proteins NIPA1, spastin and spartin are inhibitors of mammalian BMP signalling. Human molecular genetics 2009, 18(20):3805-3821.

57. Rainier S, Chai JH, Tokarz D, Nicholls RD, Fink JK: NIPA1 gene mutations cause autosomal dominant hereditary spastic paraplegia (SPG6). American journal of human genetics 2003, 73(4):967-971.

58. Reed JA, Wilkinson PA, Patel H, Simpson MA, Chatonnet A, Robay D, Patton MA, Crosby AH, Warner TT: A novel NIPA1 mutation associated with a pure form of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. Neurogenetics 2005, 6(2):79-84.

59. Munhoz RP, Kawarai T, Teive HA, Raskin S, Sato C, Liang Y, St George-Hyslop PH, Rogaeva E: Clinical and genetic study of a Brazilian family with spastic paraplegia (SPG6 locus). Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society 2006, 21(2):279-281.

60. Kaneko S, Kawarai T, Yip E, Salehi-Rad S, Sato C, Orlacchio A, Bernardi G, Liang Y, Hasegawa H, Rogaeva E et al: Novel SPG6 mutation p.A100T in a Japanese family with autosomal dominant form of hereditary spastic paraplegia. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society 2006, 21(9):1531-1533.

61. Svenstrup K, Moller RS, Christensen J, Budtz-Jorgensen E, Gilling M, Nielsen JE: NIPA1 mutation in complex hereditary spastic paraplegia with epilepsy. Eur J Neurol 2011, 18(9):1197-1199.

62. Bien-Willner R, Sambuughin N, Holley H, Bodensteiner J, Sivakumar K: Childhood-onset spastic paraplegia with NIPAL gene mutation. J Child Neurol 2006, 21(11):974-977.

63. Ginanneschi F, D'Amore A, Barghigiani M, Tessa A, Rossi A, Santorelli FM: SPG8 mutations in Italian families: clinical data and literature review. Neurol Sci. 2020, 41(3):699-703.

64. Clemen CS, Tangavelou K, Strucksberg KH, Just S, Gaertner L, Regus-Leidig H, Stumpf M, Reimann J, Coras R, Morgan RO et al: Strumpellin is a novel valosin-containing protein binding partner linking hereditary spastic paraplegia to protein aggregation diseases. Brain 2010, 133(10):2920-2941.

65. Ichinose Y, Koh K, Fukumoto M, Yamashiro N, Kobayashi F, Miwa M, Nagasaka T, Shindo K, Ishiura H, Tsuji S et al: Exome sequencing reveals a novel missense mutation in the KIAA0196 gene in a Japanese patient with SPG8. Clin Neurol Neurosurg 2016, 144:36-38.

66. de Bot ST, Vermeer S, Buijsman W, Heister A, Voorendt M, Verrips A, Scheffer H, Kremer HP, van de Warrenburg BP, Kamsteeg EJ: Pure adult-onset spastic paraplegia caused by a novel mutation in the KIAA0196 (SPG8) gene. J Neurol 2013, 260(7):1765-1769.

67. Windpassinger C, Auer-Grumbach M, Irobi J, Patel H, Petek E, Horl G, Malli R, Reed JA, Dierick I, Verpoorten N et al: Heterozygous missense mutations in BSCL2 are associated with distal hereditary motor neuropathy and Silver syndrome. Nature genetics 2004, 36(3):271-276.

68. Musacchio T, Zaum AK, Uceyler N, Sommer C, Pfeifroth N, Reiners K, Kunstmann E, Volkmann J, Rost S, Klebe S: ALS and MMN mimics in patients with BSCL2 mutations: the expanding clinical spectrum of SPG17 hereditary spastic paraplegia. J Neurol 2017, 264(1): 1120.

69. Pennings M, Schouten MI, van Gaalen J, Meijer RPP, de Bot ST, Kriek M, Saris CGJ, van den Berg LH, van Es MA, Zuidgeest DMH et al: KIF1A variants are a frequent cause of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. European journal of human genetics : EJHG 2020, 28(1):40-49.

70. Riviere JB, Ramalingam S, Lavastre V, Shekarabi M, Holbert S, Lafontaine J, Srour M, Merner N, Rochefort D, Hince P et al: KIF1A, an axonal transporter of synaptic vesicles, is mutated in hereditary sensory and autonomic neuropathy type 2. American journal of human genetics 2011, 89(2):219-230.

71. Lawrence CJ, Dawe RK, Christie KR, Cleveland DW, Dawson SC, Endow SA, Goldstein LS, Goodson HV, Hirokawa N, Howard J et al: A standardized kinesin nomenclature. The Journal of cell biology 2004, 167(1):19-22.

72. Yonekawa Y, Harada A, Okada Y, Funakoshi T, Kanai Y, Takei Y, Terada S, Noda T, Hirokawa N: Defect in synaptic vesicle precursor transport and neuronal cell death in KIF1A motor protein-deficient mice. The Journal of cell biology 1998, 141(2):431-441.

73. Nemani T, Steel D, Kaliakatsos M, DeVile C, Ververi A, Scott R, Getov S, Sudhakar S, Male A, Mankad K et al: KIF1A-related disorders in children: A wide spectrum of central and peripheral nervous system involvement. Journal of the peripheral nervous system : JPNS 2020, 25(2):117-124.

74. McCorquodale DS, 3rd, Ozomaro U, Huang J, Montenegro G, Kushman A, Citrigno L, Price J, Speziani F, Pericak-Vance MA, Zuchner S: Mutation screening of spastin, atlastin, and REEP1 in hereditary spastic paraplegia. Clin Genet 2011, 79(6):523-530.

75. Zuchner S, Kail ME, Nance MA, Gaskell PC, Svenson IK, Marchuk DA, Pericak-Vance MA, Ashley-Koch AE: A new locus for dominant hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 2p12. Neurogenetics 2006, 7(2):127-129.

76. Hewamadduma C, McDermott C, Kirby J, Grierson A, Panayi M, Dalton A, Rajabally Y, Shaw P: New pedigrees and novel mutation expand the phenotype of REEP1-associated hereditary spastic paraplegia (HSP). Neurogenetics 2009, 10(2):105-110.

77. Elert-Dobkowska E, Stepniak I, Krysa W, Rajkiewicz M, Rakowicz M, Sobanska A, Rudzinska M, Wasielewska A, Pilch J, Kubalska J et al: Molecular spectrum of the SPAST, ATL1 and REEP1 gene mutations associated with the most common hereditary spastic paraplegias in a group of Polish patients. J Neurol Sci 2015, 359(1-2):35-39.

78. Goizet C, Boukhris A, Maltete D, Guyant-Marechal L, Truchetto J, Mundwiller E, Hanein S, Jonveaux P, Roelens F, Loureiro J et al: SPG15 is the second most common cause of hereditary spastic paraplegia with thin corpus callosum. Neurology 2009, 73(14):1111-1119.

79. Arnoldi A Crimella C, Tenderini E, Martinuzzi A, D'Angelo MG, Musumeci O, Toscano A, Scarlato M, Fantin M, Bresolin N, Bassi MT.: Clinical phenotype variability in patients with hereditary spastic paraplegia type 5 associated with CYP7B1 mutations. Clinical Genetics 2012, 81(2):150-157.

80. Goizet C, Boukhris A, Durr A, Beetz C, Truchetto J, Tesson C, Tsaousidou M, Forlani S, Guyant-Marechal L, Fontaine B et al: CYP7B1 mutations in pure and complex forms of hereditary spastic paraplegia type 5. Brain 2009, 132(Pt 6):1589-1600.

81. Rydning SL, Wedding IM, Koht J, Chawla M, Oye AM, Sheng Y, Vigeland MD, Selmer KK, Tallaksen CM: A founder mutation p.H701P identified as a major cause of SPG7 in Norway. Eur J Neurol 2016, 23(4):763-771.

82. Lopez E, Casasnovas C, Gimenez J, Matilla-Duenas A, Sanchez I, Volpini V: Characterization of Alu and recombination-associated motifs mediating a large homozygous SPG7 gene rearrangement causing hereditary spastic paraplegia. Neurogenetics 2015, 16(2):97-105.

83. Sanchez-Ferrero E, Coto E, Beetz C, Gamez J, Corao AI, Diaz M, Esteban J, del Castillo E, Moris G, Infante J et al: SPG7 mutational screening in spastic paraplegia patients supports a dominant effect for some mutations and a pathogenic role for p.A510V. Clin Genet 2013, 83(3):257-262.

84. Synofzik M, Schule R: Overcoming the divide between ataxias and spastic paraplegias: Shared phenotypes, genes, and pathways. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society 2017, 32(3):332-345.

85. Osmanovic A, Widjaja M, Forster A, Weder J, Wattjes MP, Lange I, Sarikidi A, Auber B, Raab P, Christians A et al: SPG7 mutations in amyotrophic lateral sclerosis: a genetic link to hereditary spastic paraplegia. J Neurol 2020, 267(9):2732-2743.

86. Stevanin G, Azzedine H, Denora P, Boukhris A, Tazir M, Lossos A, Rosa AL, Lerer I, Hamri A, Alegria P et al: Mutations in SPG11 are frequent in autosomal recessive spastic paraplegia with thin corpus callosum, cognitive decline and lower motor neuron degeneration. Brain 2008, 131(Pt 3):772-784.

87. Bauer P, Winner B, Schule R, Bauer C, Hafele V, Hehr U, Bonin M, Walter M, Karle K, Ringer TM et al: Identification of a heterozygous genomic deletion in the spatacsin gene in SPG11 patients using high-resolution comparative genomic hybridization. Neurogenetics 2009, 10(1):43-48.

88. Slabicki M, Theis M, Krastev DB, Samsonov S, Mundwiller E, Junqueira M, Paszkowski-Rogacz M, Teyra J, Heninger AK, Poser I et al: A genome-scale DNA repair RNAi screen identifies SPG48 as a novel gene associated with hereditary spastic paraplegia. PLoS biology 2010, 8(6):e1000408.

89. Sagona AP, Nezis IP, Pedersen NM, Liestol K, Poulton J, Rusten TE, Skotheim RI, Raiborg C, Stenmark H: PtdIns(3)P controls cytokinesis through KIF13A-mediated recruitment of FYVE-CENT to the midbody. Nature cell biology 2010, 12(4):362-371.

90. Schule R, Schlipf N, Synofzik M, Klebe S, Klimpe S, Hehr U, Winner B, Lindig T, Dotzer A, Riess O et al: Frequency and phenotype of SPG11 and SPG15 in complicated hereditary spastic paraplegia. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2009, 80(12):1402-1404.

91. Synofzik M, Gonzalez MA, Lourenco CM, Coutelier M, Haack TB, Rebelo A, Hannequin D, Strom TM, Prokisch H, Kernstock C et al: PNPLA6 mutations cause Boucher-Neuhauser and Gordon Holmes syndromes as part of a broad neurodegenerative spectrum. Brain 2014, 137(Pt 1):69-77.

92. Rainier S, Bui M, Mark E, Thomas D, Tokarz D, Ming L, Delaney C, Richardson RJ, Albers JW, Matsunami N et al: Neuropathy target esterase gene mutations cause motor neuron disease. American journal of human genetics 2008, 82(3):780-785.

93. Ebrahimi-Fakhari D, Behne R, Davies AK, Hirst J: AP-4-Associated Hereditary Spastic Paraplegia. 2018 Dec 13. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022: 1-14.

94. Tuysuz B, Bilguvar K, Kocer N, Yalcinkaya C, Caglayan O, Gul E, Sahin S, Comu S, Gunel M: Autosomal recessive spastic tetraplegia caused by AP4M1 and AP4B1 gene mutation: expansion of the facial and neuroimaging features. American journal of medical genetics Part A 2014, 164A(7):1677-1685.

95. Yamamoto Y, Yoshida A, Miyazaki N, Iwasaki K, Sakisaka T: Arl6IP1 has the ability to shape the mammalian ER membrane in a reticulon-like fashion. The Biochemical journal 2014, 458(1):69-79.

96. Kuroda M, Funasaki S, Saitoh T, Sasazawa Y, Nishiyama S, Umezawa K, Simizu S: Determination of topological structure of ARL6ip1 in cells: identification of the essential binding region of ARL6ip1 for conophylline. FEBS letters 2013, 587(22):3656-3660.

97. Fowler PC, O'Sullivan NC: ER-shaping proteins are required for ER and mitochondrial network organization in motor neurons. Human molecular genetics 2016, 25(13):2827-2837.

98. Pettersson M, Bessonova M, Gu HF, Groop LC, Jonsson JI: Characterization, chromosomal localization, and expression during hematopoietic differentiation of the gene encoding Arl6ip, ADP-ribosylation-like factor-6 interacting protein (ARL6). Genomics 2000, 68(3):351-354.

99. Ohno S, Minoshima S, Kudoh J, Fukuyama R, Shimizu Y, Ohmi-Imajoh S, Shimizu N, Suzuki K: Four genes for the calpain family locate on four distinct human chromosomes. Cytogenetics and cell genetics 1990, 53(4):225-229.

100. Gan-Or Z, Bouslam N, Birouk N, Lissouba A, Chambers DB, Veriepe J, Androschuk A, Laurent SB, Rochefort D, Spiegelman D et al: Mutations in CAPN1 Cause Autosomal-Recessive Hereditary Spastic Paraplegia. American journal of human genetics 2016, 98(5):1038-1046.

101. Wang Y, Hersheson J, Lopez D, Hammer M, Liu Y, Lee KH, Pinto V, Seinfeld J, Wiethoff S, Sun J et al: Defects in the CAPN1 Gene Result in Alterations in Cerebellar Development and Cerebellar Ataxia in Mice and Humans. Cell reports 2016, 16(1):79-91.

102. de Souza PV, de Rezende Pinto WB, de Rezende Batistella GN, Bortholin T, Oliveira AS: Hereditary Spastic Paraplegia: Clinical and Genetic Hallmarks. Cerebellum 2016, 16(2):525-551.

103. Karle KN, Schule R, Klebe S, Otto S, Frischholz C, Liepelt-Scarfone I, Schols L: Electrophysiological characterisation of motor and sensory tracts in patients with hereditary spastic paraplegia (HSP). Orphanet J Rare Dis 2013, 8:158.

104. Sartucci F, Tovani S, Murri L, Sagliocco L: Motor and somatosensory evoked potentials in Autosomal Dominant Hereditary Spastic Paraparesis (ADHSP) linked to chromosome 2p, SPG4. Brain research bulletin 2007, 74(4):243-249.

105. Fourtassi M, Jacquin-Courtois S, Scheiber-Nogueira MC, Hajjioui A, Luaute J, Charvier K, Maucort-Boulch D, Rode G: Bladder dysfunction in hereditary spastic paraplegia: a clinical and urodynamic evaluation. Spinal cord 2012, 50(7):558-562.

106. Stefano G, Hawes C, Brandizzi F: ER - the key to the highway. Current opinion in plant biology 2014, 22:30-38.

107. Бескоровайный Н.С Бескоровайная Т.С.: NGSData. URL: http://ngs-dataru

2021.

108. Devlin B, Risch N: A comparison of linkage disequilibrium measures for fine-scale mapping. Genomics 1995, 29(2):311-322.

109. Levin ML, Bertell R: RE: "simple estimation of population attributable risk from case-control studies". Am J Epidemiol 1978, 108(1):78-79.

110. Bengtsson BO, Thomson G: Measuring the strength of associations between HLA antigens and diseases. Tissue Antigens 1981, 18(5):356-363.

111. Diaz GA, Gelb BD, Risch N, Nygaard TG, Frisch A, Cohen IJ, Miranda CS, Amaral O, Maire I, Poenaru L et al: Gaucher disease: the origins of the Ashkenazi Jewish N370S and 84GG acid beta-glucosidase mutations. American journal of human genetics 2000, 66(6):1821-1832.

112. Durst R, Colombo R, Shpitzen S, Avi LB, Friedlander Y, Wexler R, Raal FJ, Marais DA, Defesche JC, Mandelshtam MY et al: Recent origin and spread of a common Lithuanian mutation, G197del LDLR, causing familial hypercholesterolemia: positive selection is not always necessary to account for disease incidence among Ashkenazi Jews. American journal of human genetics 2001, 68(5):1172-1188.

113. Животовский ЛА: Популяционная биометрия. Наука 1991:78-128.

114. Рыжкова ОП, , Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. : Руководство по интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика 2019, 15(2):3-23.

115. Alvarez V, Sanchez-Ferrero E., Beetz C., Diaz M., Alonso B., Corao A. I., Gamez J., Esteban J., Gonzalo J. F., Pascual-Pascual S. I., Lopez de Munain A., Moris G., Gibacoba R., Marquez C., Rosell J., Marin R., Garcia-Barcina M. J., Del Castillo E., Benito C., Coto E., Group for the Study of the Genetics of Spastic P: Mutational spectrum of the SPG4 (SPAST) and

SPG3A (ATL1) genes in Spanish patients with hereditary spastic paraplegia. BMC Neurol 2010, 10:89.

116. Elert-Dobkowska E, Stepniak I, Krysa W, Rajkiewicz M, Rakowicz M, Sobanska A, Rudzinska M, Wasielewska A, Pilch J, Kubalska J, Lipczynska-Lojkowska W, Kulczycki J, Kurdziel K, et al.: Molecular spectrum of the SPAST, ATL1 and REEP1 gene mutations associated with the most common hereditary spastic paraplegias in a group of Polish patients. J Neurol Sci 2015, 359(1-2):35-39.

117. Luo Y, Chen C., Zhan Z., Wang Y., Du J., Hu Z., Liao X., Zhao G., Wang J., Yan X., Jiang H., Pan Q., Xia K., Tang B., Shen L.: Mutation and clinical characteristics of autosomal-dominant hereditary spastic paraplegias in China. Neuro-degenerative diseases 2014, 14(4):176-183.

118. Vandebona H, Kerr N. P., Liang C., Sue C. M.: SPAST mutations in Australian patients with hereditary spastic paraplegia. Internal medicine journal 2012, 42(12):1342-1347.

119. Lu C, Li L. X., Dong H. L., Wei Q., Liu Z. J., Ni W., Gitler A. D., Wu Z. Y.: Targeted next-generation sequencing improves diagnosis of hereditary spastic paraplegia in Chinese patients. J Mol Med (Berl) 2018, 96(7):701-712.

120. Loureiro JL, Brandao E., Ruano L., Brandao A. F., Lopes A. M., Thieleke-Matos C., Miller-Fleming L., Cruz V. T., Barbosa M., Silveira I., Stevanin G., Pinto-Basto J., Sequeiros J., Alonso I., Coutinho P.: Autosomal dominant spastic paraplegias: a review of 89 families resulting from a portuguese survey. JAMA neurology 2013, 70(4):481-487.

121. Orlacchio A, Kawarai T, Totaro A, Errico A, St George-Hyslop PH, Rugarli EI, Bernardi G: Hereditary spastic paraplegia: clinical genetic study of 15 families. Archives of neurology 2004, 61(6):849-855.

122. Xiong HY, Alipanahi B, Lee LJ, Bretschneider H, Merico D, Yuen RK, Hua Y, Gueroussov S, Najafabadi HS, Hughes TR et al: RNA splicing. The human splicing code reveals new insights into the genetic determinants of disease. Science 2015, 347(6218): 1254806.

123. Meijer IA, Hand C. K., Cossette P., Figlewicz D. A., Rouleau G. A.: Spectrum of SPG4 mutations in a large collection of North American families with hereditary spastic paraplegia. Archives of neurology 2002, 59(2):281-286.

124. Chen YJ, Wang MW, Dong EL, Lin XH, Wang N, Zhang ZQ, Lin X, Chen WJ: Chinese patients with adrenoleukodystrophy and Zellweger spectrum disorder presenting with hereditary spastic paraplegia. Parkinsonism Relat Disord 2019, 65:256-260.

125. Schickel J, Beetz C., Frommel C., Heide G., Sasse A., Hemmerich P., Deufel T.: Unexpected pathogenic mechanism of a novel mutation in the coding sequence of SPG4 (spastin). Neurology 2006, 66(3):421-423.

126. Fonknechten N, Mavel D., Byrne P., Davoine C. S., Cruaud C., Bonsch D., Samson D., Coutinho P., Hutchinson M., McMonagle P., Burgunder J. M., Tartaglione A., Heinzlef O., Feki I., Deufel T., Parfrey N., Brice A., Fontaine B., Prud'homme J. F., Weissenbach J., Durr A., Hazan J.: Spectrum of SPG4 mutations in autosomal dominant spastic paraplegia. Human molecular genetics 2000, 9(4):637-644.

127. Lu X, Cen Z, Xie F, Ouyang Z, Zhang B, Zhao G, Luo W: Genetic analysis of SPG4 and SPG3A genes in a cohort of Chinese patients with hereditary spastic paraplegia. J Neurol Sci 2014, 347(1-2):368-371.

128. Depienne C, Fedirko E., Forlani S., Cazeneuve C., Ribai P., Feki I., Tallaksen C., Nguyen K., Stankoff B., Ruberg M., Stevanin G., Durr A., Brice A., Tallaksen C., Lephay J. Y., Bricka B., Poea-Guyon S., Fontaine B., Labauge P., Brice A., Durr A.: Spastin mutations are frequent in sporadic spastic paraparesis and their spectrum is different from that observed in familial cases. Journal of medical genetics 2006, 43(3):259-265.

129. Parodi L, Fenu S, Barbier M, Banneau G, Duyckaerts C, Tezenas du Montcel S, Monin ML, Ait Said S, Guegan J, Tallaksen CME et al: Spastic paraplegia due to SPAST mutations is modified by the underlying mutation and sex. Brain 2018, 141(12):3331-3342.

130. Shoukier M, Neesen J, Sauter SM, Argyriou L, Doerwald N, Pantakani DV, Mannan AU: Expansion of mutation spectrum, determination of mutation cluster regions and predictive structural classification of SPAST mutations in hereditary spastic paraplegia. European journal of human genetics : EJHG 2009, 17(2):187-194.

131. Lindsey JC, Lusher M. E., McDermott C. J., White K. D., Reid E., Rubinsztein D. C., Bashir R., Hazan J., Shaw P. J., Bushby K. M.: Mutation analysis of the spastin gene (SPG4) in patients with hereditary spastic paraparesis. Journal of medical genetics 2000, 37(10):759-765.

132. Sauter S, Miterski B, Klimpe S, Bonsch D, Schols L, Visbeck A, Papke T, Hopf HC, Engel W, Deufel T et al: Mutation analysis of the spastin gene (SPG4) in patients in Germany with autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. Hum Mutat 2002, 20(2):127-132.

133. McDermott C. J. BCE, Kirby J., Cox L. E., Rao D. G., Hewamadduma C., Sharrack B., Hadjivassiliou M., Chinnery P. F., Dalton A., Shaw P. J., Uk, Irish H. S. P. Consortium: Clinical features of hereditary spastic paraplegia due to spastin mutation. Neurology 2006, 67(1):45-51.

134. Svenson IK, Ashley-Koch A. E., Gaskell P. C., Riney T. J., Cumming W. J., Kingston H. M., Hogan E. L., Boustany R. M., Vance J. M., Nance M. A., Pericak-Vance M. A., Marchuk D. A.: Identification and expression analysis of spastin gene mutations in hereditary spastic paraplegia. American journal of human genetics 2001, 68(5):1077-1085.

135. Zhao M, Chen YJ, Wang MW, Lin XH, Dong EL, Chen WJ, Wang N, Lin X: Genetic and Clinical Profile of Chinese Patients with Autosomal Dominant Spastic Paraplegia. Molecular diagnosis & therapy 2019, 23(6):781-789.

136. Patrono C, Scarano V, Cricchi F, Melone MA, Chiriaco M, Napolitano A, Malandrini A, De Michele G, Petrozzi L, Giraldi C et al: Autosomal dominant hereditary spastic paraplegia: DHPLC-based mutation analysis of SPG4 reveals eleven novel mutations. Hum Mutat 2005, 25(5):506.

137. Sulek A, Elert E, Rajkiewicz M, Zdzienicka E, Stepniak I, Krysa W, Zaremba J: Screening for the hereditary spastic paraplaegias SPG4 and SPG3A with the multiplex ligation-dependent probe amplification technique in a large population of affected individuals. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology 2013, 34(2):239-242.

138. Chelban V, Tucci A., Lynch D. S., Polke J. M., Santos L., Jonvik H., Groppa S., Wood N. W., Houlden H.: Truncating mutations in SPAST patients are associated with a high rate of psychiatric comorbidities in hereditary spastic paraplegia. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2017, 88(8):681-687.

139. Depienne C, Fedirko E., Forlani S., Cazeneuve C., Ribai P., Feki I., Tallaksen C., Nguyen K., Stankoff B., Ruberg M., Stevanin G., Durr A., Brice A.: Exon deletions of SPG4 are a frequent cause of hereditary spastic paraplegia. Journal of medical genetics 2007, 44(4):281-284.

140. Newton T, Allison R, Edgar JR, Lumb JH, Rodger CE, Manna PT, Rizo T, Kohl Z, Nygren AOH, Arning L et al: Mechanistic basis of an epistatic interaction reducing age at onset in hereditary spastic paraplegia. Brain 2018, 141(5):1286-1299.

141. Mitne-Neto M, Kok F., Beetz C., Pessoa A., Bueno C., Graciani Z., Martyn M., Monteiro C. B., Mitne G., Hubert P., Nygren A. O., Valadares M., Cerqueira A. M., Starling A., Deufel T., Zatz M.: A multi-exonic SPG4 duplication underlies sex-dependent penetrance of hereditary spastic paraplegia in a large Brazilian pedigree. European journal of human genetics : EJHG 2007, 15(12):1276-1279.

142. Beetz C, Nygren AO, Schickel J, Auer-Grumbach M, Burk K, Heide G, Kassubek J, Klimpe S, Klopstock T, Kreuz F et al: High frequency of partial SPAST deletions in autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. Neurology 2006, 67(11): 1926-1930.

143. Beetz C, Zuchner S, Ashley-Koch A, Auer-Grumbach M, Byrne P, Chinnery PF, Hutchinson M, McDermott CJ, Meijer IA, Nygren AO et al: Linkage to a known gene but no mutation identified: comprehensive reanalysis of SPG4 HSP pedigrees reveals large deletions as the sole cause. Hum Mutat 2007, 28(7):739-740.

144. Хидиятова И.М. , А.Ф. Ахметгалеева, Е.В. Сайфуллина, Р.Ф. Идрисова , М. А. Янкина, В.В. Шавалиева, Р.В. Магжанов, Э.К. Хуснутдинова: Мажорная мутация в гене SPAST у пациентов с аутосомно-доминантной спастической параплегией из Республики Башкортостан. Генетика 2019, 55(2): 229-233.

145. Kadnikova VA, Rudenskaya GE, Stepanova AA, Sermyagina IG, Ryzhkova OP: Mutational Spectrum of Spast (Spg4) and Atl1 (Spg3a) Genes In Russian Patients With Hereditary Spastic Paraplegia. Sci Rep 2019, 9(1):14412.

146. Park H, Kang S-H, Park S, Kim SY, Seo SH, Lee SJ, Lee JA, Cho SI, Sung J-J, Lee K-W et al: Mutational spectrum of the SPAST and ATL1 genes in Korean patients with hereditary spastic paraplegia. Journal of the Neurological Sciences 2015, 357(1-2):167-172.

147. Meszarosova AU, Putzova M, Cermakova M, Vavrova D, Dolezalova K, Smetanova I, Stejskal D, Beetz C, Seeman P: SPAST mutation spectrum and familial occurrence among Czech patients with pure hereditary spastic paraplegia. Journal of Human Genetics 2016, 61(10):845-850.

148. Orlacchio A, Patrono C, Borreca A, Babalini C, Bernardi G, Kawarai T: Spastic paraplegia in Romania: high prevalence of SPG4 mutations. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2008, 79(5):606-607.

149. Schulte T, Miterski B, Bornke C, Przuntek H, Epplen JT, Schols L: Neurophysiological findings in SPG4 patients differ from other types of spastic paraplegia. Neurology 2003, 60(9):1529-1532.

150. Bertelli M, Cecchin S, Lorusso L, Sidoti V, Fabbri A, Lapucci C, Buda A, Pandolfo M: Identification of a novel mutation in the spastin gene (SPG4) in an Italian family with hereditary spastic paresis. Panminerva medica 2006, 48(3):193-197.

151. Mead SH, Proukakis C, Wood N, Crosby AH, Plant GT, Warner TT: A large family with hereditary spastic paraparesis due to a frame shift mutation of the spastin (SPG4) gene: association with multiple sclerosis in two affected siblings and epilepsy in other affected family members. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2001, 71(6):788-791.

152. Nielsen JE, Johnsen B, Koefoed P, Scheuer KH, Gronbech-Jensen M, Law I, Krabbe K, Norremolle A, Eiberg H, Sondergard H et al: Hereditary spastic paraplegia with cerebellar ataxia: a complex phenotype associated with a new SPG4 gene mutation. Eur J Neurol 2004, 11(12):817-824.

153. D'Amico A, Tessa A., Sabino A., Bertini E., Santorelli F. M., Servidei S.: Incomplete penetrance in an SPG3A-linked family with a new mutation in the atlastin gene. Neurology 2004, 62(11):2138-2139.

154. Varga RE, Schule R, Fadel H, Valenzuela I, Speziani F, Gonzalez M, Rudenskaia G, Nurnberg G, Thiele H, Altmuller J et al: Do not trust the pedigree: reduced and sex-dependent penetrance at a novel mutation hotspot in ATL1 blurs autosomal dominant inheritance of spastic paraplegia. Hum Mutat 2013, 34(6):860-863.

155. Di Fabio R, Tessa A, Marcotulli C, Leonardi L, Pierelli F, Santorelli FM, Casali C: 'When atlastin meets spastin'. Clin Genet 2014, 86(5):504-505.

156. Zhao X, Alvarado D., Rainier S., Lemons R., Hedera P., Weber C. H., Tukel T., Apak M., Heiman-Patterson T., Ming L., Bui M., Fink J. K.: Mutations in a newly identified GTPase gene cause autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. Nature genetics 2001, 29(3):326-331.

157. Wilkinson PA, Hart PE, Patel H, Warner TT, Crosby AH: SPG3A mutation screening in English families with early onset autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. J Neurol Sci 2003, 216(1):43-45.

158. Turro E, Astle WJ, Megy K, Graf S, Greene D, Shamardina O, Allen HL, Sanchis-Juan A, Frontini M, Thys C et al: Whole-genome sequencing of patients with rare diseases in a national health system. Nature 2020, 583(7814):96-102.

159. Durr A, Camuzat A., Colin E., Tallaksen C., Hannequin D., Coutinho P., Fontaine B., Rossi A., Gil R., Rousselle C., Ruberg M., Stevanin G., Brice A.: Atlastin1 mutations are

frequent in young-onset autosomal dominant spastic paraplegia. Archives of neurology 2004, 61(12):1867-1872.

160. Klein CJ, Middha S, Duan X, Wu Y, Litchy WJ, Gu W, Dyck PJ, Gavrilova RH, Smith DI, Kocher JP et al: Application of whole exome sequencing in undiagnosed inherited polyneuropathies. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2014, 85(11):1265-1272.

161. Yan YT, Wei Q, Zheng Y, Luo WJ, Dong HL, Lu C, Zhang J, Chen MJ, Bao YX, Li HF: Clinical and genetic characterization of a cohort of Chinese patients with hereditary spastic paraplegia. Clin Genet 2019, 95(5):637-639.

162. Botzolakis EJ, Zhao J, Gurba KN, Macdonald RL, Hedera P: The effect of HSP-causing mutations in SPG3A and NIPA1 on the assembly, trafficking, and interaction between atlastin-1 and NIPA1. Molecular and cellular neurosciences 2011, 46(1):122-135.

163. Zhao J, Hedera P: Hereditary spastic paraplegia-causing mutations in atlastin-1 interfere with BMPRII trafficking. Molecular and cellular neurosciences 2013, 52:87-96.

164. Khan TN, Klar J, Tariq M, Anjum Baig S, Malik NA, Yousaf R, Baig SM, Dahl N: Evidence for autosomal recessive inheritance in SPG3A caused by homozygosity for a novel ATL1 missense mutation. European journal of human genetics : EJHG 2014, 22(10):1180-1184.

165. Willkomm L, Heredia R, Hoffmann K, Wang H, Voit T, Hoffman EP, Cirak S: Homozygous mutation in Atlastin GTPase 1 causes recessive hereditary spastic paraplegia. Journal of Human Genetics 2016, 61(6):571-573.

166. Кадникова В.А., Рыжкова О.П., Руденская Г.Е., Поляков А.В.: Наследственные спастические параплегии: молекулярно-генетическое разнообразие и молекулярно-генетическая диагностика. Успехи современной биологии 2018, 138(5):462-475.

167. de Leva MF, Filla A, Criscuolo C, Tessa A, Pappata S, Quarantelli M, Bilo L, Peluso S, Antenora A, Longo D et al: Complex phenotype in an Italian family with a novel mutation in SPG3A. J Neurol 2010, 257(3):328-331.

168. Shin JW, Jung KH, Lee ST, Moon J, Seong MW, Park SS, Lee SK, Chu K: Novel mutation in the ATL1 with autosomal dominant hereditary spastic paraplegia presented as dysautonomia. Autonomic neuroscience : basic & clinical 2014, 185:141-143.

169. Xiao XW, Du J, Jiao B, Liao XX, Zhou L, Liu XX, Yuan ZH, Guo LN, Wang X, Shen L et al: Novel ATL1 mutation in a Chinese family with hereditary spastic paraplegia: A case report and review of literature. World journal of clinical cases 2019, 7(11): 1358-1366.

170. Esmaeeli Nieh S, Madou MR, Sirajuddin M, Fregeau B, McKnight D, Lexa K, Strober J, Spaeth C, Hallinan BE, Smaoui N et al: De novo mutations in KIF1A cause progressive encephalopathy and brain atrophy. Annals of clinical and translational neurology 2015, 2(6):623-635.

171. Lee JR, Srour M, Kim D, Hamdan FF, Lim SH, Brunel-Guitton C, Decarie JC, Rossignol E, Mitchell GA, Schreiber A et al: De novo mutations in the motor domain of KIF1A cause cognitive impairment, spastic paraparesis, axonal neuropathy, and cerebellar atrophy. Hum Mutat 2015, 36(1):69-78.

172. Citterio A, Arnoldi A, Panzeri E, Merlini L, D'Angelo MG, Musumeci O, Toscano A, Bondi A, Martinuzzi A, Bresolin N et al: Variants in KIF1A gene in dominant and sporadic forms of hereditary spastic paraparesis. J Neurol 2015, 262(12):2684-2690.

173. van de Warrenburg BP, Schouten MI, de Bot ST, Vermeer S, Meijer R, Pennings M, Gilissen C, Willemsen MAAP, Scheffer H, Kamsteeg E-J: Clinical exome sequencing for cerebellar ataxia and spastic paraplegia uncovers novel gene-disease associations and unanticipated rare disorders. European Journal of Human Genetics 2016, 24(10):1460-1466.

174. Iqbal Z, Rydning SL, Wedding IM, Koht J, Pihlstrom L, Rengmark AH, Henriksen SP, Tallaksen CM, Toft M: Targeted high throughput sequencing in hereditary ataxia and spastic paraplegia. PloS one 2017, 12(3):e0174667.

175. Ylikallio E, Kim D, Isohanni P, Auranen M, Kim E, Lonnqvist T, Tyynismaa H: Dominant transmission of de novo KIF1A motor domain variant underlying pure spastic paraplegia. European journal of human genetics : EJHG 2015, 23(10):1427-1430.

176. Roda RH, Schindler AB, Blackstone C: Multigeneration family with dominant SPG30 hereditary spastic paraplegia. Annals of clinical and translational neurology 2017, 4(11):821-824.

177. Ohba C, Haginoya K, Osaka H, Kubota K, Ishiyama A, Hiraide T, Komaki H, Sasaki M, Miyatake S, Nakashima M et al: De novo KIF1A mutations cause intellectual deficit, cerebellar atrophy, lower limb spasticity and visual disturbance. J Hum Genet 2015, 60(12):739-742.

178. Tomaselli PJ, Rossor AM, Horga A, Laura M, Blake JC, Houlden H, Reilly MM: A de novo dominant mutation in KIF1A associated with axonal neuropathy, spasticity and autism spectrum disorder. Journal of the peripheral nervous system : JPNS 2017, 22(4):460-463.

179. Hotchkiss L, Donkervoort S, Leach ME, Mohassel P, Bharucha-Goebel DX, Bradley N, Nguyen D, Hu Y, Gurgel-Giannetti J, Bonnemann CG: Novel De Novo Mutations in KIF1A as a Cause of Hereditary Spastic Paraplegia With Progressive Central Nervous System Involvement. J Child Neurol 2016, 31(9): 1114-1119.

180. Yoshikawa K, Kuwahara M, Saigoh K, Ishiura H, Yamagishi Y, Hamano Y, Samukawa M, Suzuki H, Hirano M, Mitsui Y et al: The novel de novo mutation of KIF1A gene as the cause for Spastic paraplegia 30 in a Japanese case. eNeurologicalSci 2019, 14:34-37.

181. Rudenskaya GE, Kadnikova VA, Ryzhkova OP, Bessonova LA, Dadali EL, Guseva DS, Markova TV, Khmelkova DN, Polyakov AV: KIF1A-related autosomal dominant spastic paraplegias (SPG30) in Russian families. BMC Neurol 2020, 20(1):290.

182. Cheon CK, Lim SH, Kim YM, Kim D, Lee NY, Yoon TS, Kim NS, Kim E, Lee JR: Autosomal dominant transmission of complicated hereditary spastic paraplegia due to a dominant negative mutation of KIF1A, SPG30 gene. Sci Rep 2017, 7(1):12527.

183. Kurihara M, Ishiura H, Bannai T, Mitsui J, Yoshimura J, Morishita S, Hayashi T, Shimizu J, Toda T, Tsuji S: A Novel de novo KIF1A Mutation in a Patient with Autism, Hyperactivity, Epilepsy, Sensory Disturbance, and Spastic Paraplegia. Internal medicine 2020, 59(6):839-842.

184. Van Beusichem AE, Nicolai J, Verhoeven J, Speth L, Coenen M, Willemsen MA, Kamsteeg EJ, Stumpel C, Vermeulen RJ: Mobility Characteristics of Children with Spastic Paraplegia Due to a Mutation in the KIF1A Gene. Neuropediatrics 2020, 51(2): 146-153.

185. Valdmanis PN, Meijer IA, Reynolds A, Lei A, MacLeod P, Schlesinger D, Zatz M, Reid E, Dion PA, Drapeau P et al: Mutations in the KIAA0196 gene at the SPG8 locus cause hereditary spastic paraplegia. American journal of human genetics 2007, 80(1): 152-161.

186. Coutelier M, Hammer MB, Stevanin G, Monin ML, Davoine CS, Mochel F, Labauge P, Ewenczyk C, Ding J, Gibbs JR et al: Efficacy of Exome-Targeted Capture Sequencing to Detect Mutations in Known Cerebellar Ataxia Genes. JAMA neurology 2018, 75(5):591-599.

187. Beetz C, Schule R, Deconinck T, Tran-Viet KN, Zhu H, Kremer BP, Frints SG, van Zelst-Stams WA, Byrne P, Otto S et al: REEP1 mutation spectrum and genotype/phenotype correlation in hereditary spastic paraplegia type 31. Brain 2008, 131(Pt 4):1078-1086.

188. Chen S, Song C, Guo H, Xu P, Huang W, Zhou Y, Sun J, Li CX, Du Y, Li X et al: Distinct novel mutations affecting the same base in the NIPA1 gene cause autosomal dominant hereditary spastic paraplegia in two Chinese families. Hum Mutat 2005, 25(2):135-141.

189. Hedera P, Rainier S, Alvarado D, Zhao X, Williamson J, Otterud B, Leppert M, Fink JK: Novel locus for autosomal dominant hereditary spastic paraplegia, on chromosome 8q. American journal of human genetics 1999, 64(2):563-569.

190. Hedera P, DiMauro S, Bonilla E, Wald J, Eldevik OP, Fink JK: Phenotypic analysis of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia linked to chromosome 8q. Neurology 1999, 53(1):44-50.

191. Ma L, Shi Y, Chen Z, Li S, Qin W, Zhang J: A novel KIAA0196 mutation in a Chinese patient with spastic paraplegia 8: A case report. Medicine 2018, 97(20):e10760.

192. Meijer IA, Valdmanis PN, Rouleau GA: Spastic Paraplegia 8. 2008 Aug 13 [updated 2020 May 21]. In: Adam MP, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Gripp KW, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022: 1-12.

193. Bettencourt C, Morris HR, Singleton AB, Hardy J, Houlden H: Exome sequencing expands the mutational spectrum of SPG8 in a family with spasticity responsive to L-DOPA treatment. J Neurol 2013, 260(9):2414-2416.

194. Orsucci D, Petrucci L, Ienco EC, Chico L, Simi P, Fogli A, Baldinotti F, Simoncini C, LoGerfo A, Carlesi C et al: Hereditary spastic paraparesis in adults. A clinical and genetic perspective from Tuscany. Clin Neurol Neurosurg 2014, 120:14-19.

195. Chaudhry R, Kidambi A, Brewer MH, Antonellis A, Mathews K, Nicholson G, Kennerson M: Re-analysis of an original CMTX3 family using exome sequencing identifies a known BSCL2 mutation. Muscle & nerve 2013, 47(6):922-924.

196. Kim TH, Lee JH, Park YE, Shin JH, Nam TS, Kim HS, Jang HJ, Semenov A, Kim SJ, Kim DS: Mutation analysis of SPAST, ATL1, and REEP1 in Korean Patients with Hereditary Spastic Paraplegia. Journal of clinical neurology 2014, 10(3):257-261.

197. Goizet C, Depienne C, Benard G, Boukhris A, Mundwiller E, Sole G, Coupry I, Pilliod J, Martin-Negrier ML, Fedirko E et al: REEP1 mutations in SPG31: frequency,

mutational spectrum, and potential association with mitochondrial morpho-functional dysfunction. Hum Mutat 2011, 32(10):1118-1127.

198. Du J, Hu YC, Tang BS, Chen C, Luo YY, Zhan ZX, Zhao GH, Jiang H, Xia K, Shen L: Expansion of the phenotypic spectrum of SPG6 caused by mutation in NIPA1. Clin Neurol Neurosurg 2011, 113(6):480-482.

199. Arkadir D, Noreau A, Goldman JS, Rouleau GA, Alcvalay RN: Pure hereditary spastic paraplegia due to a de novo mutation in the NIPA1 gene. Eur J Neurol 2014, 21(1):e2.

200. Hedera P, Eldevik OP, Maly P, Rainier S, Fink JK: Spinal cord magnetic resonance imaging in autosomal dominant hereditary spastic paraplegia. Neuroradiology 2005, 47(10):730-734.

201. Pensato V, Castellotti B, Gellera C, Pareyson D, Ciano C, Nanetti L, Salsano E, Piscosquito G, Sarto E, Eoli M et al: Overlapping phenotypes in complex spastic paraplegias SPG11, SPG15, SPG35 and SPG48. Brain 2014, 137(Pt 7):1907-1920.

202. Stevanin G, Santorelli FM, Azzedine H, Coutinho P, Chomilier J, Denora PS, Martin E, Ouvrard-Hernandez AM, Tessa A, Bouslam N et al: Mutations in SPG11, encoding spatacsin, are a major cause of spastic paraplegia with thin corpus callosum. Nature genetics 2007, 39(3):366-372.

203. Chen X, Liu J, Wei QQ, Ou RW, Cao B, Yuan X, Hou Y, Zhang L, Shang H: Chinese families with autosomal recessive hereditary spastic paraplegia caused by mutations in SPG11. BMC Neurol 2020, 20(1):2.

204. Denora PS, Schlesinger D, Casali C, Kok F, Tessa A, Boukhris A, Azzedine H, Dotti MT, Bruno C, Truchetto J et al: Screening of ARHSP-TCC patients expands the spectrum of SPG11 mutations and includes a large scale gene deletion. Hum Mutat 2009, 30(3):E500-519.

205. Conceicao Pereira M, Loureiro JL, Pinto-Basto J, Brandao E, Margarida Lopes A, Neves G, Dias P, Geraldes R, Martins IP, Cruz VT et al: Alu elements mediate large SPG11 gene rearrangements: further spatacsin mutations. Genet Med 2012, 14(1):143-151.

206. Denora PS, Muglia M, Casali C, Truchetto J, Silvestri G, Messina D, Boukrhis A, Magariello A, Modoni A, Masciullo M et al: Spastic paraplegia with thinning of the corpus callosum and white matter abnormalities: further mutations and relative frequency in ZFYVE26/SPG15 in the Italian population. J Neurol Sci 2009, 277(1-2):22-25.

207. Paisan-Ruiz C, Dogu O, Yilmaz A, Houlden H, Singleton A: SPG11 mutations are common in familial cases of complicated hereditary spastic paraplegia. Neurology 2008, 70(16 Pt 2):1384-1389.

208. Fraidakis MJ, Brunetti M, Blackstone C, Filippi M, Chio A: Novel Compound Heterozygous Spatacsin Mutations in a Greek Kindred with Hereditary Spastic Paraplegia SPG11 and Dementia. Neurodegenerative Diseases 2016, 16(5-6):373-381.

209. Travaglini L, Aiello C, Stregapede F, D'Amico A, Alesi V, Ciolfi A, Bruselles A, Catteruccia M, Pizzi S, Zanni G et al: The impact of next-generation sequencing on the diagnosis of pediatric-onset hereditary spastic paraplegias: new genotype-phenotype correlations for rare HSP-related genes. Neurogenetics 2018, 19(2):111-121.

210. Руденская Г.Е. КВА, Рыжкова О.П., Анисимова И.В., Дадали Е.Л., Демина Н.А., Мишина И.А., Канвец И.В., Антонец А.В., Поляков А.В.: Спастические параплегии типов 11 и 15. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2020, 14(4):29-38.

211. Günther S, Elert-Dobkowska E, Soehn AS, Hinreiner S, Yoon G, Heller R, Hellenbroich Y, Hübner CA, Ray PN, Hehr U et al: High Frequency of Pathogenic Rearrangements inSPG11and Extensive Contribution of Mutational Hotspots and Founder Alleles. Human Mutation 2016, 37(7):703-709.

212. Нужный Е.П.: Клинико-генетическая характеристика аутосомно-рецессивных атаксий у пациентов взрослого возраста. Автореферат диссертации Москва 2019.

213. Anheim M, Lagier-Tourenne C, Stevanin G, Fleury M, Durr A, Namer IJ, Denora P, Brice A, Mandel JL, Koenig M et al: SPG11 spastic paraplegia. A new cause of juvenile parkinsonism. J Neurol 2009, 256(1):104-108.

214. Schneider-Gold C, Dekomien G, Regensburger M, Schneider R, Trampe N, Krogias C, Lukas C, Bellenberg B: Monozygotic twins with a new compound heterozygous SPG11 mutation and different disease expression. J Neurol Sci 2017, 381:265-268.

215. Brugman F, Scheffer H, Wokke JH, Nillesen WM, de Visser M, Aronica E, Veldink JH, van den Berg LH: Paraplegin mutations in sporadic adult-onset upper motor neuron syndromes. Neurology 2008, 71(19):1500-1505.

216. Mancini C, Giorgio E, Rubegni A, Pradotto L, Bagnoli S, Rubino E, Prontera P, Cavalieri S, Di Gregorio E, Ferrero M et al: Prevalence and phenotype of the c.1529C>T SPG7 variant in adult-onset cerebellar ataxia in Italy. Eur J Neurol 2019, 26(1):80-86.

217. Schlipf NA, Schule R, Klimpe S, Karle KN, Synofzik M, Schicks J, Riess O, Schols L, Bauer P: Amplicon-based high-throughput pooled sequencing identifies mutations in CYP7B1 and SPG7 in sporadic spastic paraplegia patients. Clin Genet 2011, 80(2):148-160.

218. Sanchis-Juan A, Bitsara C, Low KY, Carss KJ, French CE, Spasic-Boskovic O, Jarvis J, Field M, Raymond FL, Grozeva D: Rare Genetic Variation in 135 Families With Family History Suggestive of X-Linked Intellectual Disability. Frontiers in genetics 2019, 10:578.

219. Lupo M, Olivito G, Clausi S, Siciliano L, Riso V, Bozzali M, Santorelli FM, Silvestri G, Leggio M: Cerebello-Cortical Alterations Linked to Cognitive and Social Problems in Patients With Spastic Paraplegia Type 7: A Preliminary Study. Frontiers in neurology 2020, 11:82.

220. Baets J, Deconinck T, Smets K, Goossens D, Van den Bergh P, Dahan K, Schmedding E, Santens P, Rasic VM, Van Damme P et al: Mutations in SACS cause atypical and late-onset forms of ARSACS. Neurology 2010, 75(13):1181-1188.

221. Gazulla J, Vela AC, Marin MA, Pablo L, Santorelli FM, Benavente I, Modrego P, Tintore M, Berciano J: Is the ataxia of Charlevoix-Saguenay a developmental disease? Medical hypotheses 2011, 77(3):347-352.

222. Ueki I, Kimura A, Nishiyori A, Chen HL, Takei H, Nittono H, Kurosawa T: Neonatal cholestatic liver disease in an Asian patient with a homozygous mutation in the oxysterol 7alpha-hydroxylase gene. JPediatr Gastroenterol Nutr 2008, 46(4):465-469.

223. Tarnutzer AA, Gerth-Kahlert C, Timmann D, Chang DI, Harmuth F, Bauer P, Straumann D, Synofzik M: Boucher-Neuhauser syndrome: cerebellar degeneration, chorioretinal dystrophy and hypogonadotropic hypogonadism: two novel cases and a review of 40 cases from the literature. J Neurol 2015, 262(1):194-202.

224. Ebrahimi-Fakhari D, Cheng C, Dies K, Diplock A, Pier DB, Ryan CS, Lanpher BC, Hirst J, Chung WK, Sahin M et al: Clinical and genetic characterization of AP4B1-associated SPG47. American journal of medical genetics Part A 2018, 176(2):311-318.

225. Teinert J, Behne R, D'Amore A, Wimmer M, Dwyer S, Chen T, Buttermore ED, Chen IP, Sahin M, Ebrahimi-Fakhari D: Generation and characterization of six human induced pluripotent stem cell lines (iPSC) from three families with AP4B1-associated hereditary spastic paraplegia (SPG47). Stem cell research 2019, 40:101575.

226. Szczaluba K, Mierzewska H, Smigiel R, Kosinska J, Koppolu A, Biernacka A, Stawinski P, Pollak A, Rydzanicz M, Ploski R: AP4B1-associated hereditary spastic paraplegia:

expansion of phenotypic spectrum related to homozygous p.Thr387fs variant. Journal of applied genetics 2020, 61(2):213-218.

227. van Gassen KL, van der Heijden CD, de Bot ST, den Dunnen WF, van den Berg LH, Verschuuren-Bemelmans CC, Kremer HP, Veldink JH, Kamsteeg EJ, Scheffer H et al: Genotype-phenotype correlations in spastic paraplegia type 7: a study in a large Dutch cohort. Brain 2012, 135(Pt 10):2994-3004.

228. De la Casa-Fages B, Fernandez-Eulate G, Gamez J, Barahona-Hernando R, Moris G, Garcia-Barcina M, Infante J, Zulaica M, Fernandez-Pelayo U, Munoz-Oreja M et al: Parkinsonism and spastic paraplegia type 7: Expanding the spectrum of mitochondrial Parkinsonism. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society 2019, 34(10):1547-1561.

229. Roxburgh RH, Marquis-Nicholson R, Ashton F, George AM, Lea RA, Eccles D, Mossman S, Bird T, van Gassen KL, Kamsteeg EJ et al: The p.Ala510Val mutation in the SPG7 (paraplegin) gene is the most common mutation causing adult onset neurogenetic disease in patients of British ancestry. J Neurol 2013, 260(5):1286-1294.

230. Wedding IM, Koht J, Tran GT, Misceo D, Selmer KK, Holmgren A, Frengen E, Bindoff L, Tallaksen CM, Tzoulis C: Spastic paraplegia type 7 is associated with multiple mitochondrial DNA deletions. PloS one 2014, 9(1):e86340.

231. Hewamadduma CA, Hoggard N, O'Malley R, Robinson MK, Beauchamp NJ, Segamogaite R, Martindale J, Rodgers T, Rao G, Sarrigiannis P et al: Novel genotype-phenotype and MRI correlations in a large cohort of patients with SPG7 mutations. Neurology Genetics 2018, 4(6):e279.

232. Casari G, Marconi R: Spastic Paraplegia 7. In: GeneReviews((R)). Edited by Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A. Seattle (WA); 1993.

233. Verdura E, Schluter A, Fernandez-Eulate G, Ramos-Martin R, Zulaica M, Planas-Serra L, Ruiz M, Fourcade S, Casasnovas C, Lopez de Munain A et al: A deep intronic splice variant advises reexamination of presumably dominant SPG7 Cases. Annals of clinical and translational neurology 2020, 7(1):105-111.

234. Engert JC, Berube P, Mercier J, Dore C, Lepage P, Ge B, Bouchard JP, Mathieu J, Melancon SB, Schalling M et al: ARSACS, a spastic ataxia common in northeastern Quebec, is

caused by mutations in a new gene encoding an 11.5-kb ORF. Nature genetics 2000, 24(2):120-125.

235. Ouyang Y, Takiyama Y, Sakoe K, Shimazaki H, Ogawa T, Nagano S, Yamamoto Y, Nakano I: Sacsin-related ataxia (ARSACS): expanding the genotype upstream from the gigantic exon. Neurology 2006, 66(7):1103-1104.

236. Kurt S, Kartal E, Aksoy D, Cevik B, Eken AG, Sahbaz I, Nazli Basak A: Coexistence of autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix Saguenay and spondyloepiphyseal dysplasia in a Turkish patient. J Neurol Sci 2015, 357(1-2):290-291.

237. Palmio J, Karppa M, Baumann P, Penttila S, Moilanen J, Udd B: Novel compound heterozygous mutation in SACS gene leads to a milder autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, ARSACS, in a Finnish family. Clinical case reports 2016, 4(12):1151-1156.

238. Krygier M, Konkel A, Schinwelski M, Rydzanicz M, Walczak A, Sildatke-Bauer M, Ploski R, Slawek J: Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS) - A Polish family with novel SACS mutations. Neurologia i neurochirurgia polska 2017, 51(6):481-485.

239. Vill K, Muller-Felber W, Glaser D, Kuhn M, Teusch V, Schreiber H, Weis J, Klepper J, Schirmacher A, Blaschek A et al: SACS variants are a relevant cause of autosomal recessive hereditary motor and sensory neuropathy. Human genetics 2018, 137(11-12):911-919.

240. Ricca I, Morani F, Bacci GM, Nesti C, Caputo R, Tessa A, Santorelli FM: Clinical and molecular studies in two new cases of ARSACS. Neurogenetics 2019, 20(1):45-49.

241. Beaudin M, Matilla-Duenas A, Soong BW, Pedroso JL, Barsottini OG, Mitoma H, Tsuji S, Schmahmann JD, Manto M, Rouleau GA et al: The Classification of Autosomal Recessive Cerebellar Ataxias: a Consensus Statement from the Society for Research on the Cerebellum and Ataxias Task Force. Cerebellum 2019, 18(6):1098-1125.

242. Souza PVS, Bortholin T, Naylor FGM, Pinto W, Oliveira ASB: Early-onset axonal Charcot-Marie-Tooth disease due to SACS mutation. Neuromuscular disorders : NMD 2018, 28(2):169-172.

243. Synofzik M, Soehn AS, Gburek-Augustat J, Schicks J, Karle KN, Schule R, Haack TB, Schoning M, Biskup S, Rudnik-Schoneborn S et al: Autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix Saguenay (ARSACS): expanding the genetic, clinical and imaging spectrum. Orphanet J Rare Dis 2013, 8:41.

244. Briand MM, Rodrigue X, Lessard I, Mathieu J, Brais B, Cote I, Gagnon C: Expanding the clinical description of autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay. J Neurol Sci 2019, 400:39-41.

245. Gregianin E, Vazza G, Scaramel E, Boaretto F, Vettori A, Leonardi E, Tosatto SC, Manara R, Pegoraro E, Mostacciuolo ML: A novel SACS mutation results in non-ataxic spastic paraplegia and peripheral neuropathy. Eur J Neurol 2013, 20(11):1486-1491.

246. Miyatake S, Miyake N, Doi H, Saitsu H, Ogata K, Kawai M, Matsumoto N: A novel SACS mutation in an atypical case with autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay (ARSACS). Internal medicine 2012, 51(16):2221-2226.

247. Shimazaki H, Sakoe K, Niijima K, Nakano I, Takiyama Y: An unusual case of a spasticity-lacking phenotype with a novel SACS mutation. J Neurol Sci 2007, 255(1-2):87-89.

248. Masciullo M, Modoni A, Tessa A, Santorelli FM, Rizzo V, D'Amico G, Laschena F, Tartaglione T, Silvestri G: Novel SACS mutations in two unrelated Italian patients with spastic ataxia: clinico-diagnostic characterization and results of serial brain MRI studies. Eur J Neurol 2012, 19(8):e77-78.

249. Kuchay RAH, Mir YR, Zeng X, Hassan A, Musarrat J, Parwez I, Kernstock C, Traschutz A, Synofzik M: ARSACS as a Worldwide Disease: Novel SACS Mutations Identified in a Consanguineous Family from the Remote Tribal Jammu and Kashmir Region in India. Cerebellum 2019, 18(4):807-812.

250. Руденская Г.Е., Кадникова В.А., О.П. Р: Спастическая атаксия шарлевуа-сагенэ: первое российское наблюдение и обзор литературы. Журнал неврологии и психиатрии им CC Корсакова 2020, 120(2):85-91.

251. Vingolo EM, Di Fabio R, Salvatore S, Grieco G, Bertini E, Leuzzi V, Nesti C, Filla A, Tessa A, Pierelli F et al: Myelinated retinal fibers in autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay. Eur J Neurol 2011, 18(9):1187-1190.

252. Ali Z, Klar J, Jameel M, Khan K, Fatima A, Raininko R, Baig S, Dahl N: Novel SACS mutations associated with intellectual disability, epilepsy and widespread supratentorial abnormalities. J Neurol Sci 2016, 371:105-111.

253. Mignarri A, Tessa A, Carluccio MA, Rufa A, Storti E, Bonelli G, Marcotulli C, Santorelli FM, Leonardi L, Casali C et al: Cerebellum and neuropsychiatry disorders: insights from ARSACS. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology 2014, 35(1):95-97.

254. Lan MY, Yeh TH, Chang YY, Kuo HC, Sun HS, Lai SC, Lu CS: Clinical and genetic analysis of Taiwanese patients with hereditary spastic paraplegia type 5. Eur J Neurol 2015, 22(1):211-214.

255. Schols L, Rattay TW, Martus P, Meisner C, Baets J, Fischer I, Jagle C, Fraidakis MJ, Martinuzzi A, Saute JA et al: Hereditary spastic paraplegia type 5: natural history, biomarkers and a randomized controlled trial. Brain 2017, 140(12):3112-3127.

256. Shetty A, Gan-Or Z, Ashtiani S, Ruskey JA, van de Warrenburg B, Wassenberg T, Kamsteeg EJ, Rouleau GA, Suchowersky O: CAPN1 mutations: Expanding the CAPN1-related phenotype: From hereditary spastic paraparesis to spastic ataxia. Eur J Med Genet 2019, 62(12):103605.

257. Melo US, Freua F, Lynch DS, Ripa BD, Tenorio RB, Saute JAM, de Souza Leite F, Kitajima J, Houlden H, Zatz M et al: Clinical aspects of hereditary spastic paraplegia 76 and novel CAPN1 mutations. Clin Genet 2018, 94(5):482-483.

258. Lambe J, Monaghan B, Munteanu T, Redmond J: CAPN1 mutations broadening the hereditary spastic paraplegia/spinocerebellar ataxia phenotype. Practical neurology 2018, 18(5):369-372.

259. Souza PVS, Silva LHL, Badia BML, Farias IB, Pinto W, Oliveira ASB: SPG76: An extremely rare hereditary spastic paraplegia with a new expanding complicated phenotype. Rev Neurol (Paris) 2019, 175(9):572-574.

260. Tadic V, Klein C, Hinrichs F, Munchau A, Lohmann K, Bruggemann N: CAPN1 mutations are associated with a syndrome of combined spasticity and ataxia. J Neurol 2017, 264(5):1008-1010.

261. Kim A, Kumar KR, Davis RL, Mallawaarachchi AC, Gayevskiy V, Minoche AE, Walls Z, Kim HJ, Jang M, Cowley MJ et al: Increased Diagnostic Yield of Spastic Paraplegia with or Without Cerebellar Ataxia Through Whole-Genome Sequencing. Cerebellum 2019, 18(4):781-790.

262. Garcia-Berlanga JE, Moscovich M, Palacios IJ, Banegas-Lagos A, Rojas-Martinez A, Martinez-Ramirez D: CAPN1 Variants as Cause of Hereditary Spastic Paraplegia Type 76. Case reports in neurological medicine 2019, 2019:7615605.

263. Kocoglu C, Gundogdu A, Kocaman G, Kahraman-Koytak P, Uluc K, Kiziltan G, Caglayan AO, Bilguvar K, Vural A, Basak AN: Homozygous CAPN1 mutations causing a spastic-ataxia phenotype in 2 families. Neurology Genetics 2018, 4(1):e218.

264. Coutinho P, Ruano L, Loureiro JL, Cruz VT, Barros J, Tuna A, Barbot C, Guimaraes J, Alonso I, Silveira I et al: Hereditary ataxia and spastic paraplegia in Portugal: a population-based prevalence study. JAMA neurology 2013, 70(6):746-755.

265. Schicks J, Synofzik M, Petursson H, Huttenlocher J, Reimold M, Schols L, Bauer P: Atypical juvenile parkinsonism in a consanguineous SPG15 family. Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society 2011, 26(3):564-566.

266. Özdemir TR, Gencpinar P, Arican P, Oztekin O, Dundar NO, Ozyilmaz B: A case of spastic paraplegia-15 with a novel pathogenic variant in ZFYVE26 gene. The International journal of neuroscience 2019, 129(12):1198-1202.

267. Behne R, Teinert J, Wimmer M, D'Amore A, Davies AK, Scarrott JM, Eberhardt K, Brechmann B, Chen IP, Buttermore ED et al: Adaptor protein complex 4 deficiency: a paradigm of childhood-onset hereditary spastic paraplegia caused by defective protein trafficking. Human molecular genetics 2020, 29(2):320-334.

268. Stodberg T, Tomson T, Barbaro M, Stranneheim H, Anderlid BM, Carlsson S, Amark P, Wedell A: Epilepsy syndromes, etiologies, and the use of next-generation sequencing in epilepsy presenting in the first 2 years of life: A population-based study. Epilepsia 2020, 61(11):2486-2499.

269. Руденская ГЕ, Гусева ДМ, Миронович ОЛ, Кадникова ВА, Дадали ЕЛ, Ф. КИ, Новоселова ОГ, Рыжкова ОП: AP4-ассоциированнные наследственные спастические параплегии. ЖНеврол Психиатр Им С С Корсакова 2021, 121(2):71-78.

270. Accogli A, Hamdan FF, Poulin C, Nassif C, Rouleau GA, Michaud JL, Srour M: A novel homozygous AP4B1 mutation in two brothers with AP-4 deficiency syndrome and ocular anomalies. American journal of medical genetics Part A 2018, 176(4):985-991.

271. Roubertie A, Hieu N, Roux CJ, Leboucq N, Manes G, Charif M, Echenne B, Goizet C, Guissart C, Meyer P et al: AP4 deficiency: A novel form of neurodegeneration with brain iron accumulation? Neurology Genetics 2018, 4(1):e217.

272. Chukhrova AL, Akimova IA, Shchagina OA, Kadnikova VA, Ryzhkova OP, Polyakov AV: A new case of infantile-onset hereditary spastic paraplegia with complicated phenotype (SPG61) in a consanguineous Russian family. Eur J Neurol 2019, 26(5):e61-e62.

273. Wakil SM, Alhissi S, Al Dossari H, Alqahtani A, Shibin S, Melaiki BT, Finsterer J, Al-Hashem A, Bohlega S, Alazami AM: Truncating ARL6IP1 variant as the genetic cause of fatal complicated hereditary spastic paraplegia. BMC medical genetics 2019, 20(1):119.

274. Hufnagel RB, Arno G, Hein ND, Hersheson J, Prasad M, Anderson Y, Krueger LA, Gregory LC, Stoetzel C, Jaworek TJ et al: Neuropathy target esterase impairments cause Oliver-McFarlane and Laurence-Moon syndromes. Journal of medical genetics 2015, 52(2):85-94.

275. Erfanian Omidvar M, Torkamandi S, Rezaei S, Alipoor B, Omrani MD, Darvish H, Ghaedi H: Genotype-phenotype associations in hereditary spastic paraplegia: a systematic review and meta-analysis on 13,570 patients. J Neurol 2021, 268(6):2065-2082.

276. Anheim M, Tranchant C, Koenig M: The autosomal recessive cerebellar ataxias. The New England journal of medicine 2012, 366(7):636-646.