Молекулярно-генетическое исследование наследственной компоненты подверженности к инсульту у населения г. Томска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат медицинских наук Фролова, Светлана Юрьевна

• Фролова, Светлана Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Фролова, Светлана Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе, классификации и факторах риска инсульта.

1.2. Клинико-эпидемиологические исследования как основа формирования групп риска.

1.3. Характеристика основных генов-кандидатов подверженности к инсульту.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Общая характеристика обследованных лиц.

2.2. Клинико-биохимические методы исследования.

2.3. Молекулярно-генетические методы анализа полиморфизма генов.

2.4. Статистические методы анализа данных.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Результаты клинического исследования больных инсультом.

3.1.1. Клинические проявления и факторы риска у лиц, перенесших ишемический инсульт.

3.1.2. Клинические проявления и факторы риска у больных с геморрагическими инсультами.

3.1.3. Сравнительная оценка биохимических показателей и параметров системной гемодинамики и их взаимосвязь с факторами риска у больных инсультом.

3.2. Оценка частот аллелей и генотипов по полиморфизмам генов N053, ГУ, КII, СРШа у жителей г.Томска.

3.3. Полиморфизмы генов N053, КIIСРШа у больных инсультом.

3.4. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов N083, РУ, РП, СРШа с инсультом.

3.5. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов N083, РУ, РП, СРШа с некоторыми факторами риска инсульта.

3.6. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов N083, РУ, РП, СРШа с клиническими признаками инсульта.

3.7. Связь полиморфных вариантов генов N083, РУ, РП, СРШа с патогенетически значимыми количественными для инсульта признаками.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое исследование наследственной компоненты подверженности к инсульту у населения г. Томска»

Актуальность. Цереброваскулярная патология занимает второе место среди главных причин смертности и является ведущей причиной инвалидизации населения в экономически развитых странах, что определяет её как одну из важнейших медицинских и социальных проблем [Беленков, и др., 2003]. Смертность от цереброваскулярных заболеваний в России — одна из самых высоких в мире: в 2000г. стандартизированный показатель смертности составил 319,8 на 100 000 населения [Верещагин и др., 2001]. Наряду с высокой смертностью, социально значимыми являются и последствия инсультов: развитие стойкой инвалидности с потерей трудоспособности, высокий риск повторных нарушений мозгового кровообращения, сосудистой деменции [Виленский, 2002].

В течение последних 20 лет в литературе обсуждается более 100 гуморальных факторов, патологических процессов, наследственно-конституциональных аномалий и социально-экономических параметров, относимых к факторам риска. К наиболее значимым факторам риска относят возраст, артериальную гипертонию, атеросклероз, нарушения ритма сердца, сахарный диабет, курение, алкоголизм [Виленский, 2002]. Россия по числу случаев инсультов значительно опережает такие страны, как Китай, Венгрия, Португалия и др. Инсульты в России у больных с артериальной гипертензией возникают в 4 раза чаще, чем в США и других развитых странах. Ежегодно только острые нарушения мозгового кровообращения диагностируются у 1,7-5,4 человек на 1000 населения всех возрастных групп. При этом статистика показывает, что четверть всех больных с острой недостаточностью мозгового кровообращения умирают в течение первых суток [Скворцова, 2001].

Исследования отечественных и зарубежных учёных позволили сделать вывод о том, что семейная предрасположенность является фактором риска развития инсульта [Давиденкова и др., 1979; Brass et al., 1992; Скворцова и др., 2003]. Было показано, что в семьях больных с атеротромботическим инсультом достоверно чаще, чем в контрольной группе, встречаются такие факторы риска как артериальная гипертония, гипертрофия миокарда, гиперлипидемия, гипергликемия и, как следствие, ишемические инсульты и транзиторные ишемические атаки (ТИА).

Крупномасштабные исследования, включавшие тысячи человек, продемонстрировали, что отягощённость одновременно по отцовской и материнской линиям намного больше увеличивает риск развития инсульта, чем наследование по одной из них. По данным популяционного исследования в Финляндии, положительный семейный анамнез увеличивает риск развития инсульта, как у мужчин, так и у женщин, причём связь между семейным и индивидуальным риском гораздо выше для возрастной когорты от 25-49 лет [Jousilahti, Rastenyte et al., 1997]. J. Diaz и соавт. (1986) пришли к выводу, что у сибсов пациентов с ишемическими инсультами или ТИА регистрируется гораздо больше факторов риска развития цереброваскулярных заболеваний, чем у сибсов из контрольной группы. Важное значение в уточнении роли генетических факторов в развитии той или иной патологии имеет метод близнецового анализа. Так, L. М. Bras и соавт. (1992) установили, что конкордантность по риску развития ишемического инсульта у монозиготных близнецов составила 17,7%, а у дизиготных - 3,6%.

Ряд исследователей установили зависимость риска развития инсульта от линии наследования. L. Welin и соавт. (1987) показали, что наследование инсульта по материнской линии является фактором риска, не зависимым от артериальной гипертензии, ожирения и уровня фибриногена в крови.

В других наблюдениях не прослеживалась связь между индивидуальным и семейным риском развития инсульта [Boysen et al., 1998; Herman et al., 1983]. Такие неоднозначные результаты и выводы объясняются использованием разных методов исследования, проводимых в различных популяциях, а также некоторыми трудностями при сборе семейного анамнеза, особенно у лиц старшего поколения. Различия могут возникать из-за разных подходов к формированию выборок, а также по причине неоднородности самого инсульта, который по сути является не заболеванием, а синдромом с широким разнообразием фенотипических проявлений, факторов риска и генетических систем, задействованных в его развитии [Скворцова и др., 2003].

Одним из подходов в изучении генетической предрасположенности к возникновению инсульта является использование полиморфных маркёров различных генов для анализа сцепления и/или ассоциаций с болезнями или их клиническими проявлениями. Гены, потенциально «задействованные» в развитии ишемического инсульта, относятся к разным генетическим системам: гены ренин-ангиотензиновой системы (РАС), системы гемостаза, гены синтазы окиси азота (NOS-гспы), гены, кодирующие метаболизм гомоцистеина и липидов, гены программированной клеточной гибели [Скворцова и др., 2003].

Для поиска генетических факторов риска развития инсульта, были проанализированы литературные данные и выбраны гены-кандидаты, определенные аллельные варианты которых могли бы вносить вклад в развитие заболевания. Выбор генов-кандидатов проводился на основании анализа метаболических нарушений, характерных для данной патологии. Известно, что высокая активность тромбообразования и высокий уровень плазменного фибриногена ассоциирован с повышенным риском развития инфаркта миокарда [Redondo et al., 1999], коронарного атеросклероза и инсульта [Margaglione et al., 1999]. Пятый фактор свертываемости крови в комплексе с активированным протеином С, который является антикоагулянтом, участвует в осуществлении баланса прокоагуляционных и антикоагуляционных механизмов. Мутации в гене пятого фактора

FF(G1691A) приводят к резистентности фактора свертываемости к активированному протеину С (АПС-резистентность), нарушению баланса между факторами свертывания крови и антикоагулянтами, тем самым определяя генетическую предрасположенность к тромбообразованию. По данным литературы известно, что мутация Лейдена (Gl691 А) ассоциирована с развитием различных патологических состояний таких как ишемический инсульт [Margaglione et al. 1999; Casas et al. 2004], венозные тромбозы [Kosch, 2002], инфаркт миокарда [Middendorf et al. 2004]. Также установлено, что мутация гена протромбина FII (G20210) часто встречается вместе с лейденской мутацией и данное сочетание повышает риск развития тромбозов и инфарктов [Doggen, et al. 1998]. Показано, что PLA2 полиморфизм гена GPIIIa является фактором риска поражения крупных сосудов при инсульте у мужчин [Slowik et al. 2004], может вносить вклад в развитие инфаркта миокарда и коронарного атеросклероза и ассоциируется с развитием инсульта у молодых женщин европеоидной расы, а аллель PLA1 ассоциирован со смертельным исходом инсульта [Carter et al., 1999; Wangner et al., 1999; Feng et al., 1999].

В последнее время большое число публикаций посвящено изучению функциональной роли молекулы оксида азота (NO) в организме человека [Снайдер, 1992; Башкатова и др., 1998; Зенков, 2000; Cooke, 1992; Demple, 1992; Gelis, 1998]. Установлено, что в центральной нервной системе (ЦНС) гиперпродукция NO играет роль в развитии эпилепсии и инсультов. Что касается сердечно-сосудистой системы, то избыток NO увеличивает проницаемость сосудов, способствует отёку тканей, оказывает прямое кардиотоксическое действие, приводит к генерализованной вазодилятации и глубокому снижению артериального давления (АД) [Giagliano et al., 1995]. Более того, NO подавляет реакцию сосудов на констрикторные стимулы, и гипотензия может стать необратимой. Это явление было описано при септическом, геморрагическом, травматическом, анафилактическом, тепловом и кардиогенном шоке [Стокле и др., 1998].

N0, вырабатывается эндотелиальной синтазой оксида азота - eNOS, кодируемой геном NOS3, является самым мощным из известных эндогенных вазодилятаторов [Ванин, 1998; Гомазков, 2000; Wilcox et al., 1997] и его связь с сердечно-сосудистой патологией, не вызывает сомнений [Степанов и др., 1998; Чистяков и др., 2000; Пузырёв К.В., 1999; Ковалев, 2001; Косянкова, 2002; Sessa, 1994; Warpeha et al., 1999; Hingorani et al., 1999; Guzic et al., 2001; Colombo et al. 2003; Casas et al. 2004]. Однако анализ литературы показывает множество пробелов в наших современных знаниях по исследованиям роли гена NOS3 в патогенезе инсульта.

Проблема инсульта является актуальной в связи с его широкой распространённостью. Инсульт, являясь мультифакториальным заболеванием, требует изучения распространённости этиологических факторов (факторов риска) в конкретной популяции. Для эффективного определения характера генетических изменений, лежащих в основе этой патологии, а также для дальнейшего развития представлений о механизмах развития инсульта целесообразно проведение популяционно-генетического исследования. Такой подход может служить основой в оценке общей подверженности популяции к развитию цереброваскулярной патологии и, в частности, ишемического и геморрагического инсульта.

Таким образом, анализ генетической компоненты в этиологии и патогенезе развития инсульта представляется весьма актуальным.

Цель исследования:

Установить факторы риска инсультов и значимость аллельных вариантов генов ИОБЗ, РУ, П1, ОРШа в развитии острых нарушений мозгового кровообращения у русских жителей города Томска.

Задачи исследования:

1. Изучить основные факторы риска развития инсульта у больных г. Томска.

2. Оценить частоты аллелей и генотипов по полиморфным вариантам генов-кандидатов подверженности к инсульту: гена эндотелиальной синтазы оксида азота (N083), гена пятого фактора свертываемости крови (РУ), гена протромбина (РП) и гена рецептора интегринов (ОРШа) в Томской популяции.

3. Изучить ассоциации полиморфных вариантов генов N033, РУ, РП, ОРШа с факторами риска развития инсульта и его клиническими проявлениями.

4. Определить связь генов N083, РУ, РП, ОРШа с количественными патогенетически значимыми признаками для инсульта признаками. Новизна исследования:

Впервые проведено исследование генетической изменчивости полиморфных вариантов УШИ, С774Т, 0894Т, С-691Т гена эндотелиальной синтазы оксида азота (N053); 01691 А, А407(Ю гена пятого фактора свертываемости крови (РУ), полиморфизма 020210А гена протромбина (Р11) и варианта Т196С гена рецепторов интегринов (ОРШа) у жителей г. Томска, перенесших мозговой инсульт. Получены новые сведения о вкладе полиморфных вариантов генов N083, РУ, Р11, ОРШа в предрасположенность к инсульту. Показано, что полиморфизмы УШИ и С774Т гена N053 могут быть факторами риска развития инсульта и служить генетическими маркёрами при тестировании данной патологии.

Впервые оценена роль генов N083, ГУ, П1, СРШа в изменчивости комплекса количественных патогенетически значимых признаков, при инсульте. Показано, что полиморфные варианты гена N083 ассоциированы с показателями уровня липидов и свёртывающей системы крови (УЫТЯ полиморфизм гена N083 с показателями уровня триглицеридов; полиморфизм 0894Т с уровнем общего фибриногена; аллельные варианты полиморфизма С-691Т с показателями холестерина в составе липопротеидов высокой плотности, и идексом атерогенности). Полиморфизм Т196С гена СРШа связан с показателями свёртывающей системы крови (уровнем общего фибриногена, активированным тромбопластиновым временем). Практическая значимость:

Сведения о значимости артериальной гипертонии как фактора риска инсульта, у лиц с отягощенным семейным анамнезом, позволяют обратить внимание на более активную профилактику инсульта не только на популяционном, но и индивидуальном уровне, направленном на максимально раннее выявление лиц с заболеваниями и патологическими процессами, повышающими риск развития острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК).

Полученные данные о вкладе молекулярно-генетических маркёров в формирование клинического полиморфизма инсульта могут быть учтены при формировании групп риска и организации профилактических мероприятий, стать основой для осуществления молекулярно-генетического тестирования подверженности к данной патологии в семьях, служить ориентиром в выборе лекарственной терапии (генотип-специфическая терапия).

Полученная информация о распространении частот аллелей и генотипов полиморфизма генов N083, ГУ, П1, СРШа может быть использована в области генетической эпидемиологии, патологии человека, а также в популяционной и эволюционной генетике для углублённого описания генофондов народонаселения. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ведущий фактор риска развития инсульта - артериальная гипертония -ассоциирован с полиморфизмами (УШ11, С774Т, в894Т, С-691Т) гена эндотелиальной синтазы оксида азота (N033).

2. Аллельные варианты гена N083 связаны с уровня липидов и свёртывающей системы крови (УЫТЯ полиморфизм с показателями уровня триглицеридов; полиморфизм в894Т с уровнем общего фибриногена; С-691Т с показателями холестерина в составе липопротеидов высокой плотности и идексом атерогенности).

3. Наличие мутации Лейдена 691 А) является фактором риска тяжёлого течения инсульта.

4. Полиморфизм Т196С гена СРШа ассоциирован с показателями свёртывающей системы крови (уровнем общего фибриногена, активированным тромбопластиновым временем), а также с нарушением ритма сердца у пациентов, перенесших инсульт. Апробация работы:

Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на межлабораторном научном семинаре ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (Томск, 2005г.); IV и V конгрессах молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2003; 2004); на V Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Афины, 2003г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвящённой 300-летию Санкт-Петербурга «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт-Петербург, 2003г.); Международной конференции «Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению нейродегенеративных заболеваний (деменции, инсульта и болезни Паркинсона)» (Новосибирск, 2003г.); Международном европейском конгрессе по генетике человека (Мюнхен, Германия, 2004г.); научно-практической конференции, посвященной 25-летнему юбилею факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов (Томск, 2004г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Томск, 2004), VII научной конференции «Актуальные проблемы клинической генетики» (Томск, 2004г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 2 статьи в сборниках и 6 тезисов в материалах конференций различного уровня.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Фролова, Светлана Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Наиболее распространённым фактором риска инсульта у жителей г. Томска является артериальная гипертония. Тяжесть инсульта зависит от уровня среднего артериального давления. Наследственная отягощённость - второй по значимости (после артериальной гипертонии) фактор риска и наблюдается у пациентов с ишемическими инсультами в 76,53% случаев, а с геморрагическими — в 68,78 %.

2. Установлено, что полиморфные варианты VNTR и С774Т гена NOS3 вносят вклад в предрасположенность к развитию инсульта и являются важными для прогнозирования тяжести течения и типа заболевания: выявлено значимое накопление аллеля «A» VNTR полиморфизма по сравнению с контрольной группой и по мере нарастания тяжести заболевания. Больные геморрагическим инсультом имеют более высокую частоту генотипа «АА» по сравнению с больными ишемическим инсультом и контрольной группой. Носители гетерозиготного генотипа «СТ» полиморфного варианта С774Т имеют повышенный риск развития инсульта характеризующегося средней степенью тяжести неврологических нарушений.

3. Мутация Лейдена FV{G1691 А) является фактором риска тяжелого течения инсульта. Частота «патологического» аллеля «А» у больных с тяжелой степенью заболевания находится на уровне 9,4%, что превышает значения, полученные для контрольной группы 2,1%; р=0,05.

4. Выявлена ассоциация полиморфного варианта Т196С гена GPIIIa с нарушениями седечного ритма при инсульте. У больных инсультом с нарушением сердечного ритма на ЭКГ установлена более высокая частота «патологического» аллеля PLA2(16,7%) и его гетерозиготных носителей (33,3%) по сравнению с группой больных инсультом без нарушений сердечного ритма (7%) (%2=3,95; р=0,046) и (13,9%) (х2=4,46; р=0,034) соответственно).

5. Для полиморфных вариантов гена N033 и Т196С гена СРШа получены ассоциации с параметрами липидного спектра и свёртывающей системы крови больных. Установлено, что УМТЯ полиморфизм гена N033 связан с уровнем триглицеридов в крови. У больных с генотипом «вв» полиморфизма С894Т гена N033 отмечено повышение уровня общего фибриногена. Аллельные варианты полиморфизма С-691Т гена N033 связаны с показателями холестерина в составе липопротеидов высокой плотности и индексом атерогенности. Полиморфизм Т196С гена СРШа связан с показателями свёртывающей системы крови: повышением уровня общего фибриногена и снижением показателей активированного частичного тромбопластинового времени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Выявление высокой значимости артериальной гипертонии - как фактора риска инсульта, у лиц с отягощённой предрасположенностью, позволяет обратить внимание на более активную популяционную и индивидуальную профилактику инсульта, направленную на максимально раннее выявление лиц с заболеваниями и патологическими процессами, повышающими риск развития острых нарушений мозгового кровообращения. При планировании мероприятий по профилактике инсультов, особое внимание уделять контролю АД, лечению артериальной гипертензии, сердечнососудистых заболеваний.

2. Обратить внимание на развитие инсульта у лиц с наследственной предрасположенностью на фоне пограничной и умеренной АГ, а также на низкий процент больных, получающих адекватное лечение.

3. Необходимо продолжить исследование инсульта и его факторов риска в открытой популяции г. Томска для более достоверной и углублённой информации о динамике эпидемиологических показателей, роли генетических факторов.

4. Полученная информация о распространении частот аллелей и генотипов полиморфизма генов ЫОБЗ, ГУ, П1, СРШа может быть использована в эволюционной геномике, популяционной генетике и генетической эпидемиологии широко распространённых заболеваний. Сведения о вкладе молекулярно-генетических маркёров в формирование клинического полиморфизма инсульта могут учитываться при формировании групп риска и организации профилактических мероприятий.

6. Анализ прогностической значимости полиморфных вариантов генов в семьях, может являться основой для осуществления молекулярно-генетического тестирования к данной патологии, служить ориентиром в выборе вида лекарственной терапии (генотип-специфическая терапия).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Фролова, Светлана Юрьевна, 2005 год

1. Акимов Г. А. Начальные проявления сосудистых заболеваний головного мозга. JL: Медицина, 1983. - 224 с.

2. Аносов Г. А. Значение феномена «обкрадывания» мозгового кровообращения в патогенезе инфаркта мозга // Журн. невропатол. и психиатрии. 1972. - № 9. - С. 1287-1292.

3. Аносов Г. А., Виленский Б. С. Ишемический инсульт. JL: Медицина, 1963.-400 с.

4. Башкатова В. Г., Вицкова Г. Ю., Наркевич В. Б. и др. Возможная роль оксида азота в патогенезе модельных судорожных состояний различной природы // Бюлл. эксперимент, биологии и медицины. 1998. - Т. 125. - № 1.-С. 26-30.

5. Беленков Ю. Н., Мартынов А. И., Оганов Р. Г. и др. Рекомендации по вторичной профилактике инсульта (по результатам исследования PROGRESS) // Consilium Medicum. 2003. - Спец. вып. - С. 3-4.

6. Бритов А. Н. Современные проблемы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. 1996. - № 3. - С. 18-22.

7. Булеца Б. А. Семейная предрасположенность к мозговому инсульту при гипертонической болезни // Неврологический журн. 1990. - № 3. - С. 2526.

8. Бурцев Е. М., Шпрах В. В., Осипова Н. Ф. Факторы риска острого и хронического течения церебральных ишемий // Неврологический журн. -1990.-№7.- С. 16-20.

9. Ванин А. Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. 1998. - Т. 63, № 7. - С. 867-869.

10. Ванин А.Ф. Лауреаты нобелевской премии по медицине за 1998 год // Биохимия. 1998. - Т. 63, № 5. - С. 121-123.

11. Верещагин Н. В., Варакин Ю. Я. Профилактика острых нарушений мозгового кровообращения // Журн. неврологии и психиатрии. — 1996. № 5.-С. 5-9.

12. Верещагин II. В. Гетерогенность инсульта: взгляд с позиции клинициста // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». 2003. - № 9. - С. 89.

13. Верещагин Н. В., Варакин Ю. Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». 2001. - № 1. — С. 34-40.

14. Верещагин Н. В., Пирадов М. А., Суслина 3. А. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики: Краткое руководство для врачей / Под ред. Н. В. Верещагина, М. А. Пирадова, 3. А. Суслиной. М.: Интермедика, 2002. - 208 с.

15. Виберс Д. О., Фейгин В. Л., Браун Р. Д. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям. — М.: ЗАО «Издательство БИНОМ» 1999. 677с.

16. Виленский Б. С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение. — СПб.: Фолиант, 2002. 397 с.

17. Виленский Б. С. Осложнения инсульта: профилактика и лечение. СПб.: Фолиант, 2000.-388 с.

18. Виленский Б. С., Аносов Н. Н. Инсульт. Трудности и ошибки при диагностике и лечении. Л.: Медицина, 1980. - 272 с.

19. Воропай Н. Г., Доронин Б. М. Пример воздействия стресса на рост заболеваемости ишемическим инсультом // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». — 2003. № 8. — С. 128.

20. Ганнушкина И.В., Конорова И.Л., Антелава А.Л. и др. Некоторые механизмы отрицательного влияния эмоционального стресса на течение ишемии мозга // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». — 2003. -№ 8.-С. 128.

21. Гафаров В. В., Виноградова Т. Е., Воевода М. И. и др. Эпидемиологическое изучение ишемической болезни сердца, сосудистых заболеваний мозга, их факторов риска в открытой популяции 25-64 лет Новосибирска//Тер. архив. 1991. - Т. 63, №9.-С. 80-83.

22. Герасимова М. М., Жданов Г. Н. Участие антител К ДНК в механизмах ишемического повреждения головного мозга // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». 2001. - № 4. - С. 45-48.

23. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. М.: Практика, 1998.-459 с.

24. Голубовский М.Д. Век генетики: эволюция идей и понятий. СПб.: Борей Арт, 2000. - 262 с.

25. Гомазков О. А. Эндотелий эндокринное дерево // Природа. - 2000. - № 5. - С. 38-46.

26. Горбачёв В. И., Ковалёв В. В. Роль оксида азота в патогенезе поражений центральной нервной системы // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». 2002. - № 7. - С. 9-16.

27. Гузеева В. И., Чухловина М. Л., Меркулова А. В. и др. Генетические аспекты ишемического инсульта у лиц молодого возраста // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». 2003. - № 9. - С. 113-114.

28. Гусев Е. И., Гехт А. Б. Возможности вторичной профилактики инсульта: значение антигипертензивной и антиагрегантной терапии // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». — 2002. № 5. - С. 43-49.

29. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.- 125 с.

30. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Стаховская Л. В. Эпидемиология инсульта в России // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». 2003. - № 8.-С. 4-9.

31. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Чекнева Н. С. Лечение острого мозгового инсульта (диагностические и терапевтические алгоритмы) // Журнал неврологии и психиатрии. 1997. - № 5. - С. 34-36.

32. Давиденкова Е. Ф., Колосова Н. П., Либерман И. С. Медико-генетическое консультирование в системе профилактики ишемической болезни сердца и инсультов. Л.: Медицина, 1979. - 199 с.

33. Деев А. С., Захарушкина И. В. Причинные факторы, течение и исходы ишемического инсульта у лиц молодого возраста // Неврологический журн. 1999. - № 6. - С. 28-31.

34. Евлоева Д. А., Посохов С. И., Табеева Г. Р. Особенности клинических проявлений острого и восстановительного периодов у больных разного пола с инсультами // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». -2002.-№6.-С. 32-35.

35. Животовский Л. А. Статистические методы анализа частот генов в природных популяциях / Итоги науки и техники. Серия Общая генетика. -Т. 8. Теоретическая и популяционная генетика. М.: ВИНИТИ. - 1983. — С. 76-104.

36. Зенков II. К., Меньшикова Е. Б., Реутов В. П. >Ю-синтетазы в норме и при патологии различного генеза. // Вестник РАМН. 2000. - № 4. - С. 30-34.

37. Ким Дж. О., Мьюллер Ч. У. Факторный анализ: статистические методы и практические вопросы // Факторный, дискриминантный и кластерный анализ. - М.: Финансы и статистика. - 1989. - Гл. 1.— С. 5-77.

38. Кобалава Ж. Д. Международные стандарты по артериальной гипертонии: согласованные и несогласованные позиции // Кардиология. 1999. - № 11. -С. 78-91.

39. Ковалев И. А. Клинико-функциональные и иммунно-биохимические аспекты атерогенеза в семьях с отягощенной по атеросклерозу наследственностью: Автореф. дис.докт. мед. наук. — Томск, 2001. — 48 с.

40. Кондратьева Е. И., Кравец Е. Б., Косянкова Т. В. и др. Анализ УИТЯ полиморфизма гена N083 у больных сахарным диабетом 1 типа. // Бюлл. эксперемент. Биологии и медицины. 2001, приложение 1. - С.60-62.

41. Коробейникова Э. Н. Сравнительный анализ наборов реактивов по определению холестерина в сыворотке крови // «Клиническая и лабораторная диагностика». -2000. -№ 11.- С. 14.

42. Косянкова Т. В., Пузырёв К. В. Полиморфизм генов синтаз оксида азота: исследование в сибирских популяциях и у больных с сердечно-сосудистой патологией // Бюл. СО РАМН. 2003. - № 1. - С. 6-11.

43. Косянкова Т.В. Гены синтаз оксида азота: полиморфизмы в сибирских популяциях и их функциональное значение: Автореф. дис.канд. биол. наук. Томск, 2002. — 22с.

44. Кравцов Ю. И., Богданов А. Н. Эпидемиология и факторы риска ишемического инсульта в Среднем Приобье // Неврологический журн. -1991.-№4. -С. 6-9.

45. Леонов В. П. Обработка экспериментальных данных на программируемых микрокалькуляторах. Томск: Изд-во Томского Ун-та, 1990. - 376 с.

46. Лильин Е. Т., Трубников В. И., Ванюков М. М. Введение в современную фармакогенетику. М.: Медицина, 1984. - 160 с.

47. Макеева O.A. Структурно-функциональная организация наследственной компоненты подверженности к гипертрофии миокарда у человека // Автореф. дис. . канд. биол. наук. Томск. - 2004. -25с.

48. Манвелов Л. С., Варакин Ю. Я., Смирнов В. Е. и др. Профилактика сосудистых заболеваний головного мозга // Журнал неврологии и психиатрии. 1998. - № 12. - С.44-47.

49. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984. - 480 с.

50. Оганов Р. Г. Проблемы контроля артериальной гипертонии среди населения // Кардиология. 1994. - № 10. - С. 4-7.

51. Оганов Р. Г. Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний // Новый мед. журн. 1996. - № 5-6. - С. 3-7.

52. Ольбинская Л. И. Лечение артериальной гипертензии и профилактика инсульта // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». — 2001. -№ 2. С. 45-47.

53. Парфёнов В. А Артериальная гипертония и инсульт // Неврологический журнал. 2001. - № 6. - С. 4-7.

54. Пузырёв В. П. Состояние и перспективы геномных исследований в генетической кардиологии // Вестн. РАМН. 2000. - № 7. - С. 28-33.

55. Пузырев В. П., Карпов Р. С., Павлюкова Е. Н. и др. Генетические факторы в этиологии и патогенезе эссенциальной гипертензии // Генетика человекаи патология / Под ред. В.П. Пузырева Томск: Изд-во Томского ун-та, 1997.-Вып. 4.-С. 25-30.

56. Пузырёв В.П., Степанов В. А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука, 1997. - 224с.

57. Пузырёв К. В., Павлюкова Е. Н., Степанов В. А., Карпов Р. С. и др. Молекулярно-генетические маркёры подверженности к развитию гипертрофии миокарда левого желудочка // Рос. национальный конгр. кардиологов. Москва, 2000. - С. 244.

58. Пузырёв К.В. Клинико-генетическое исследование факторов предрасположенности к эссенциальной гипертензии и идиопатической гипертрофической кардиомиопатии // Автореф. дисс. .канд. биол. наук. -Томск, 1999.-25 с.

59. Радзинский В. Е., Иткес А. В., Галина Т. В. Корреляция различных форм гестоза с генотипом по гену СрШа Р-цепи интегрина // Акушерство и гинекология. 2001. - № 6. - С. 53-56.

60. Сеитова Г.Н. Анализ взаимосвязи генов кандидатов хронической обструктивной болезни лёгких с клиническими проявлениями болезни у татар и русских Западной Сибири //Автор.'дис. .канд. мед. наук. - Томск, 2004.-22 с.

61. Скворцова В. И, Лимборская С. А., Сломинский П. А. и др. Генетика ишемического инсульта // Журн. неврологии и психиатрии. 2001. - № 4. -С. 10-18.

62. Скворцова В. И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы // Неврологический журнал. 2001. - № 3. - С. 4-9.

63. Скворцова В. И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». 2003. № 9. - С. 20-25.

64. Скворцова В. И., Лимборская С. А., Сломинский П. А. и др. Полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента у больных с ишемической болезнью головного мозга // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». -2001. № 3. - С. 21-27.

65. Скворцова В. И., Насонов Е. А., Журавлёва Е. Ю. Клинико-иммунобиохимический мониторинг факторов локального воспаления в остром периоде полушарного ишемического инсульта // Журн. неврологии и психиатрии. 1999. - № 5. - С. 27-31.

66. Смирнов В. Е., Манвелов Л. С. Распространённость факторов риска и смертность от инсульта в разных географических регионах // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». 2001. - № 2. - С. 19-25.

67. Снайдер С., Бредт Д. Биологическая роль окиси азота // В мире науки. -1992.-№7.-С. 16-24.

68. Спирин Н. Н., Пизова Н. В., Огородник С.Д. и др. Экологические факторы и острые нарушения мозгового кровообращения в Ярославле // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». -2003. № 8. - С. 137.

69. Стокле Ж.-К., Мюлле Б. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов. Обзор. // Биохимия. -1998. Т. 63. - № 7. - С. 976983.

70. Суслина 3. А. Значение кардиогенных факторов в патогенезе ишемического инсульта // Ишемия мозга: Тез. междунар. симп.1— СПб., 1997. С. 161-163.

71. Суслина 3. А., Гераскина Л. А., Фонякин А. В.,. Особенности антигипертензивной терапии при цереброваскулярных заболеваниях // Клин, фармакология и терапия. 2002. - № 11.- С. 1-5.

72. Тарасова Л. Н., Владимирова С. Г., Савиных Е. Ю. и др. Показатели качества метода Квика при использовании реагентов в ручном и аппаратном исполнении // «Клиническая и лабораторная диагностика». — 2000.-№3,-С. 24-42.

73. Трусов В. В., Демидова Т. Ю., Аметов А. С. Престариум в коррекции микроциркуляторных нарушений у больных сахарным диабетом II типа с артериальной гипертензией // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». 2001. - № 4. - С. 53-56.

74. Чазов Е. И. Лечение гипертонической болезни как основа профилактики инсульта // Инсульт: Прил. к «Журн. неврологии и психиатрии». 2003. -№9.-С. 79-80.

75. Чистяков Д. А., Воронько О. Е., Савостьянов Г. В. Полиморфные маркеры генов эндотелиальной NO-синтазы и сосудистого рецептора ангиотензина II и предрасположенность к ишемической болезни сердца // Генетика. — 2000.-Т. 36, № 12.-С. 1707-1711.

76. Чистяков Д. А., Туракулов Р. И. Генетические маркеры гипертонической болезни // Генетика 1999. - Т. 35, № 5. - С. 565-573.

77. Шальнова С. А. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и показатели ожидаемой продолжительности жизни населения России: Автореф. дис. докт. мед. наук. Москва, 1999. - 27 с.

78. Шмидт Е. В. Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга // Журн. невропатол. и психиатрии. — 1985. № 9. - С. 1281-1288.

79. Шмидт Е. В. Сосудистые заболевания нервной системы. М.: Медицина, 1975.-662с.

80. Шмырёв В. И., Мартынов А. И., Степура О. В. и др. Поражение головного мозга у молодых больных с идиопатическим пролапсом митральгного клапана // Неврологический журн. 1997. - № 6. - С. 29-30.

81. Aalto-Setana К., Palomaki Н. Genetic risk factors and ischemic cerebrovascular disease: role of common variation of the genes encoding apolipoproteins and angiotensin-converting enzyme // Ann. Med. 1998. - N 30.-P. 224-233.

82. Adler H., Freeh В., Thony M. Inducible nitric oxided synthase in cattle // J. of Immunol. 1995.-Vol. 154, N3.-P. 4710-4718.

83. Alberts M. J. Genetic aspects of cerebrovascular desease // Stroke. -1991. N 22.-P. 276-280.

84. Alhenc-Gelas M., Nicaud V., Gandrille S., et al. The factor V gene A4070G mutation and risk of venous thrombosis // Thromb Haemost. 1999. - V.81. -№2. - P. 193-197.

85. Allison D. B. Transmission/Disequilibrium Tests for quantitative traits // Am. J. Hum. Genet. 1997. - Vol. 60, N 6. - P. 676-690.

86. Alvarez J., Matias-Guiu J., Sumalla J. et al. Ischemic stroke in young adults. Analysis of the etiological subgroups // Acta neurol. scand. 1989. - Vol.80, N l.-P. 28-34.

87. Avcu F., Akar E., Demirkilic U. et al. The role prothrombotic mutations in patients whith Buerger's disease // Thromb. Res. 2000. -Vol. 100, N3. -P.143-147.

88. Barnett II. Aspirin Dose in Stroke Prevetntion // Stroke. 1996. - N 4. - P. 558-592.

89. Barnett H. Therapy of carotid arteriosclerosis // Am. Rev. Med. 1994. - Vol. 45, N3.-P. 53-69.

90. Benjafield A.V., Morris B. J. Association analyses of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms in essential hypertension // Am. J. Hypertens. — 2000.-Vol. 13,N9.- P.994-998.

91. Bernandi F., Faioni E. M., Castoldi E. et al. A Factor V Genetic Cjmponent Differing From Factor V R506Q Contributes to the Activated Protein C Resistance Phenotype///Blood. 1997. - Vol. 90,N4.-P. 1552-1557.

92. Bloch K. D., Worlfram J. R., Brown D. M. Three members of the nitric oxide synthase II gene family (NOS2A, NOS2B, NOS2C) colocalisation to human chromosome 17//Genomics. 1995.-N27.-P. 526-530.

93. Boeri D., Maiello M., Lorenzi M. Increased Prevalence of Microthromboses in Retinal Capillaries of Diabetic Individuals // Diabetes. 2001. - Vol. 50, N 23. -P. 1432-1439.

94. Bonita R., Beaglehole R. Monitoring stroke. An international challenge // Stroke. 1995. - N 26. - P. 989-982.

95. Boysen G., Nyboe J. Stroke incidence and risk factors for stroke in Copenhagen (Denmark) // Stroke. 1988. -N 19. - P. 1345-1353.

96. Brass L. M., Isaacsohn J. L., Merikangas K. R. et al. A study of Twins and Stroke // Stroke. 1992. -N 23. - P. 221-223.

97. Brown M. S., Goldstein J. L. The metabolic basis of inherited disease // 5th ed. New York: McGraw-Hill, 1983. - 21 Op.

98. Burt V. L., Cutler J. A., Higgins M. et al. Trends in the prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in the US adult population: data from the health examination surveys 1960-1991 // Hypertension. 1995. -N 26. - P. 6069.

99. Carter A. M., Catto A. J., Bamford J. M. et al. Association of the Platelet Glycoprotein lib HPA-3 Polymorphism With Survival After Acute Ischemic Stroke // Stroke. 1999. - N 30. - P. 2606-2611.

100. Casas G.P., Bautista L.E., Humphries S.E. e. al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Genotype and Ischemic Heart Disease. Meta-Analysis of 26 Studies Involving 23028 Subjects // Circulation. 2004. Vol.109. P. 1359-1365.

101. Casas J.P., Hingorani A.D., Bautista L.E. et al. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke //Arch.Neurol. 2004. Vol. 61, N 3. - P. 1652-1662.

102. Caulfield M., Lavender P., Farral M. et al. Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension // New Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330, N 23. - P. 1629-1633.

103. Chiang F. T., Hsu K. L., Tseng C. D. et al. Association of the renin gene polymorphism with essential hypertension in a Chinese population // Clin. Genet. 1997. - Vol. 51, N 7. - P.370-374.

104. Chopp M., Li Y. Apoptosis and focal cerebral ischemia // Acta Neurosurg. -1996.-N66.-P. 21-26.

105. Chopp M., Li Y., Zhang Z. et al. P53 expression in brain after middle cerebral artery occlusion in the rat // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. -Vol. 182,N3.-P. 1201-1207.

106. Clifford C. P., Nunez D. J. R. Racial differences in the frequency of restriction site polymorphism of the angiotensin converting enzyme (ACE) gene // 16th

107. Sci. Meeting Internat. Soc. Hypertension: Abstracts. Glasgow, 1996. — N 3. — P. 1598.

108. Colombo M.G., Paradossi U., Andreassi M.G., et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms and Risk of Coronary Artery Disease // Clinical Chemistry. 2003. - Vol. 49, N. 3. - P.389 - 395.

109. Cooke J. P., Dzau V. J. Nitric oxide synthase: role in the genesis of vascular disease // Ann. Rev. Med. 1997. - Vol. 48, N 3. - P. 489-509.

110. Cooke J.P., Tsao P. Cellular mechanisms of atherogenesis and the effects of nitric oxide // Curr. Opin. Cardiol. 1992. - V. 7. - P. 799-804.

111. Dyker A. Risk Factor of Stroke // Joint. 3-rd Word Stroke Congress: Abstracts. -Munich, 1996.-N478.

112. Elbaz A., Mallet C. Association between the ACE 4656 (CT) 2/3 polymorphism and plasma ACE level with Lacunar stroke in the GENIC study // Cerebrovasc. Dis. 1998. -N. 8, Suppl.4.-P. 13.

113. Feng D., Lindpaintner K., Larson M. G. et al. Increased Platelet Aggregability Associated With Platelet GPIlla PIA2 Polymorphism The Framingham

114. Offspring Study // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - N 19. - P. 11421147.

115. Fernandez M. L., Ruiz R., Gonzalez M. A. et al. Association of NOS3 gene with metabolic syndrome in hypertensive patients // Thromb. Haemost. 2004. - Vol. 92, N2. - P. 413- 418.

116. Fischmann T. O., Hruza A., Niu X. D. et al. Structural characterization of nitric oxide synthase isoforms reveals striking active-site conservation // Nat. Struct. Biol. 1999. - N 6. - P. 233-242.

117. Fornage M., Turner S. T., Sing C. F. et al. Variation at the M 235T locus of the angiotensinogen gene and essential hypertension: a population-based case-control study from Rochester, Vinnesota // Hum. Genet. 1995. - Vol. 96, N 4. -P. 295-301.

118. Fostermann U., Boissel J. P., Kleinert H. Expressional control of the "constitutive" isoforms of nitric oxide synthase (.NOSI and NOSIII) II The FASEB Journal. - 1998.-Vol.1, N 12.-P. 773-790.

119. Fried K., Beer S., Vure E. et al. Autosomal recessive sudden unexpected death in children probably caused by a cardiomyopathy associated with myopathy // J. Med. Genet. 1979. - Vol. 16, N 14. - P. 341-346.

120. Gelic D.A., Billiar T. Molecular biology of nitric oxide synthases. // Cancer and Metastasis Rewiews. 1998. - № 17. - P. 7-23.

121. Giagliano D., Ceriello A., Paolisso C. Diabetes mellitus, hypertension and cardiovascular diseases: wich role for oxidative stress // Metabolism. — 1995. -Vol. 44, N3.-P. 363-368.

122. Goldstein L. B., Bertels C., Davis J. N. Interrater reability of the NIH stroke scale // Arch. Neurol. 1989. - N 46. - P.660-662.

123. Gopel W., Ludwig M., Kohlmann J. T. e. al. Selection pressure for the factor-V-Leiden mutation and embryo implantation // Lancet. 2001. - Vol. 13, N 9287.

124. Grasemann H., Yandava C.N., Drazen J.M. Neuronal NO synthase (NOS 1) is a major candidate gene for asthma // Clinical and Experimental Allergy. 1999. -Vol. 29, N4.-P. 39-41.

125. Haheim L. L., Holme I., Hjerman I. et al. Smoking habits and risk of fatal stroke in the 18-years follow-up study // J. Epidemiol. Commun. Health. -1996.-N50.-P. 621-624.

126. Hassan A., Markus U. Genetics and ischemic stroke // Brain. 2000. V.123. P. 1784-1812

127. Hausladen A., Stamler J. S. Nitric oxide in plant immunity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95, N 27. - P. 10345-10347.

128. Haut M. J., Cowan D. H. Risk Factor of Ischemic Stroke // Am. J. Med. 1974. -Vol. 56, N23.-P. 22-23.

129. Hehrholz K., Hess W. Patophysiologie der Zerebralen Ischemie in vivo Untersuchungen mit P. E. T. // Zerebrale Erkangkungen. - Stuttgert, 1992. - S. 19-32.

130. Herman B., Schmitz P. I. et al. Multivariate logistic analysis of risk factors for stroke in Tiburg (The Nttherlands) // Am. J. Epidemiol. 1983. -N 118. - P. 514-525.

131. Hibi K., Ishigami T., Tamura K. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction // Hypertension. 1998. - Vol. 32,N6.-P. 521-526.

132. Hingorani A. D., Liang C. F., Fatibene J. et al. A common variant of the endotelial nitric oxide synthase (Glu (298)-Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK // Circulation. 1999. - Vol. 100, N 5. - P. 1515-1520.

133. Hixon J. E., Powers P. K. Detection and characterization of new mutation in the human angiotensinogen gene (AGT) II Hum. Genet. 1995. -Vol. 96, N 16. -P. 110-112.

134. Hoit B. D. Two faces of nitric oxide // Circ. Res. 2001. - Vol. 89, N 32. - P. 289-291.

135. Huraux C., Makila T., Kurz S. et al. Superoxide production, risk factors, and endothelium-dependent relaxations in human internal mammary aneries. // Circulation 1999. - Vol. 99, N 5. - P. 53-59.

136. Iniesta J. A., González-Conejero R., Piqueras C. Platelet GP Ilia Polymorphism HPA-1 (PIA) Protects Against Subarachnoid Hemorrhage //Stroke. 2004. - N 35. - P. 2282.

137. Isa M. N., Boyd E., Morrison N. et al. Assignment of the human angiotensinogen gene to chromosome Iq42-q43 by nonisotopic in situ hybridization // Genomics. 1990. -Vol. 8, N 19. - P. 598-600.

138. Iwai N., Shimoike H., Ohmichi N. et al. Angiotensinogen gene and blood pressure in the Japanese population // Hypertension. — 1995. Vol. 25, N 13. -P. 688-693.

139. Jeunemaitre X., Rigat B., Charru A. et al. Sib-pair linkage analysis of renin gene haplotypes in human essential hypertension // Hum. Genet. -1992. Vol. 88, N 9. - P.301-306.

140. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y. V. et al. Molecular basics of human hypertension: role of angiotensinogen // Cell. 1992. -Vol. 71, N 32. - P. 169180.

141. Jousilahti P., Rastenyte D. Parental history of cardiovascular disease and risk of stroke. A prospective follow-up of 14 371 middle-aged men and women in Finland//Stroke. 1997.-N28.-P. 1361-1366.

142. Kato N., Sugiyama T., Morita H. et al. Lack of evidence for association between the endothelial nitric oride synthase gene and hypertension. // Hypertension. 1999. - Vol. 33, N 28. - P. 933-936.

143. Kay A. B. Allergy and allergic diseases. Oxford: Blackwell Science, 1997. -Vol. 1.-794 p.

144. Kelly C. J., Gold D. P. Nitric oxide in interstitial nephritis and other autoimmune diseases. // Semin Nephrol. 1999. -N 19. - P. 288-295.

145. Kenet G., Sadetzki S., Murad H. et al. Factor V Leiden and Antiphospholipid Antibodies Are Significant Risk Factors for Ischemic Stroke in Children // Stroke.-2000.-N31.-P. 1283- 1288.

146. Khaw K., Barrett-Connor E. Family history of stroke as an independent predictor of ischemic heart disease in men and stroke in women // Am. J. Epidemiol. 1986. - N 123. - P. 59-66.

147. Killy D. K., Wolf P. A., Cupples L. A. et al.Familial aggregation of stroke the Framingham study // Stroke. 1993. -N 24. - P. 29.

148. Kotelevtsev Y. V., Clauser E., Corvol P. et al. Dinucleotide repeat polymorphism in the human angiotensinogen gene // Nucl. Acids. Res. — 1991. -Vol. 19, N7.-P. 6978.

149. Kutz T. W., Spence M. A. Genetics of essential hypertension. // Am. J. Med. — 1993.-N 94. P. 77-84.

150. Lacolley P., Gautier S., Poirier O. et al. Nitric oxide synthase gene polymorphisms, blood pressure and aortic stiffhess in normotensive and hypertensive subjects. //J. Hypertens. 1998. - Vol. 16, N 27. - P. 31-35.

151. Lahiri D. K., Bye S., Nunberg J. I. et al. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods used // J. Biochem. Biophis. Meth. — 1992. Vol. 25, N 12.-P. 193-205.

152. Landegren U., Nilsson M., Kwok P-Y. Reading Bits of Genetic Information: Methods for Single-Nucleotide Polymorphism Analysis // Genome Research. — 1998.-N 8.-P. 769-776.

153. Lee B. R., Kin E. Y., Paik J. E. et al. Association analysis of a T235 allele of the angiotensinogen gene with essential hypertension and preeclampsia in

154. Korean // 16th Sci. Meeting Internat. Soc. Of Hypertension: Abstracts. -Glasgow, 1996. N 3. - Abstract P0090.

155. Lee J. M., Zipfel G. J., Choi D.W. Mechanism of brain damage // Nature. — 1999.-N399.-P. 7-14.

156. Lifton R. P. Genetic determinants of human hypertension // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92, N 35. - P. 8545-8551.

157. Ludemann P., Nabavi D. G., Junker R. et al. Factor V Leiden Mutation Is a Risk factor for Cerebral Venosus Trombosis: A Case-control Study of 55 Patients // Stroke. 1998. - N 29. - P. 2507-2510.

158. Lundberg J.O.N., Weitzberg E., Lundberg J. M. et al. Nitric oxide in exhaled air // Eur. Respir. J. 1996. - N 9. - P. 2671 -2680.

159. Luscher T. F., Noll G. Is it all in the genes.? Nitric oxide synthase and coronary vasospasm // Circulation. 1999. - Vol. 99, N 4. - P. 2855-2857.

160. Margaglione M., Andrea G. D, Giuliani N. et. al. Inherited Protrombotic Cjnditions and Premature Ischemic Stroke Sex Difference in the Association With Factor V Leiden // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. -N 19. - P. 1751-1756.

161. Markus S.H., Ruigrok Y., Ali N. et al. Endotelial nitric oxide synthase exon 7 polymorphism, ischemic cerebrovascular disease, and carotid ahteroma // Stroke. 1998. - Vol. 29, N 1. - P. 1908-1911.

162. Masharani U., Frossard P. M. Mbol RELP at the human renin (REN) gene locus // Nucl. Acids. Res. 1998. - Vol. 16, N 18. - P. 2357.

163. Mattei M-G., Hubert C., Alhenc-Gelas F. Angiotensin cjnverting enzyme gene is on chromosome 17 // Cytogenet. Cell. Genet. -1989. Vol. 51, N 22. - P. 1041.

164. McConnkey D. J., Orrenius S. J. Role of apoptosis in ischemia // Biol. -1996. -N59.-P. 775-783.

165. McGill J. R., Chirgwin J. M., Moore C. M. Chromosome localization of the human renin gene (REN) by in situ hybridization // Cytogenet. Cell. Genet. -1987. Vol. 45, N 18. - P. 55-57.

166. Miyahara K., Kuwamoto T., Sase K. et al. Cloning and structural characterization of the human endothelial nitric oxide synthase gene // Eur. J. Biochem. 1994. - Vol. 223, N 2. - P. 719-726.

167. Nakata Y., Katsuya T. Polymorphism of angiotensin converting enzyme, angiotensinogen, and apolipoprotein E genes in Japanese population with cerebrovascular disease // Am. J. Hypertens. 1997. - N 10. - P. 1391-1395.

168. Nakayama T., Soma M., Takahashi Y. Association analysis of CA repeat Polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanes. // Clin. Genet. 1997. - Vol. 51, N 37. -N 1 - P. 2630.

169. Neal B., MacMahon S. The PROGRESS Study: rationale and design //Am. J. Hypertens.- 1995.-N 13.-P. 1869-1873.

170. Nei M. Molecular population genetics and evolution // New York: North-Holland publishing company; Amsterdam: Oxford American Elsevier publishing company, 1975. 288 p.

171. Nickerson C., Drago R. Antiatherogenic effect of captopril in the Watanabe heritable hyperlipidemic rabbit // Hypertension. 1990. - N 15. - P. 327-331.

172. Nishiuma S., Kario K., Kayaba K. et al. Effect of the angiotensinogen gene Met235-»Thr variant on blood pressure and other cardiovascular risk factors in two Japanese population//J. Hypertens.- 1995.-Vol. 13, N 14.-P. 717-722.

173. Novoradovsky A., Brantly M. L., Waclawiw M. A. Endothelial Nitric Oxide Synthase as a Potential Susceptibility Gene in the Pathogenesis of Emphysema in 1-Antitrypsin Deficiency // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. - Vol. 20, N7.-P. 441-447.

174. Nussler A. K., Billiar T. R. Inflammation, immunoregulation, and inducible nitric oxide synthase//J. Leukoc. Biol. 1993. - Vol. 54,N 5. - P. 171-178.

175. Okura T., Kitami Y., Wakamiya R. et al. Renin gene restriction fragment length polymorphisms in Japanese families with a high incidence of essential hypertension // Clin. Exptl. Pharmacol. Physiol. 1992. - Vol. 20, Suppl. - P. 17-19.

176. Ouvina S.M., La Greca R.D., Zanaro N.L. et al. Endotelial dysfunction, nitric oxide and platelet acvation in hypertensive and diabetic type II // Thromb. Res. -2001.-Vol. 102.-P.107-114.

177. Park K.W., You K.H., Oh S. et al. Association of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene polymorphism with acute coronary syndrome in Koreans // Heart. 2004. - Vol.90, N 12. - P. 282-285.

178. Pearce N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? // International Journal of Epidemiology. 1993. - Vol. 22, N 5. - P. 1189-1192.

179. Peltonen L., McKusick V. Dissecting Human Disease in the Postgenomic Era // Scince. 2001. - Vol. 291, N 5. - P. 1224-1229.

180. Poirier O., Mao C., Mallet C. et. al. Polymorphism of the endotelial nitric oxide synthase gene no consistent association with myocardial infarction in the ECTIM stady // Eur. J. Clin. Invest. - 1999. - Vol. 29, N 18. - P. 284-290.

181. Pramil N., Linasted S., Linasted K. Body mass and 26-yaer risk of mortality from specific disease among women who never smoked // Epidemiology. — 1998.-N3.-P. 246-254.

182. Prandini M. H., Denarier E., Frachet P. et al. Isolation of the human platelet glycoprotein lib gene and characterization of the 5-prime flanking region // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. -N 156. - P. 595-601.

183. Rastenite D. Risk Factor for Death From Stroke in Middleaged Lituanian Men // Stroke. 1996. - N 4. - P. 672-676.

184. Rigat B., Corvol C., Soubrier F. PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin cjnverting enzyme gene (DCPI) (dipeptidyl-carboxypeptidase 1) // Nucl. Acids. Res. 1992. - Vol. 20, N 2. -P.1433.

185. Sam F., Sawyer B. D., Xie Z. Mice lacking inducible nitric oxide synthase have improved left ventricular contractile function znd reduced apoptotic cell death late after myocardial infarction // Circ. Res. 2001. - Vol. 89, N 5. - P. 351356.

186. Sans S., Kesteloof H., Kromhout D. et al. The burden of cardiovascular diseases mortality in Europe // Eur. Heart. 1997. - N 18. - P. 1231-1248.

187. Seisjo B. K., Bengtsson F. J. Cerebral Blood Flow Metabolism // Nature. -1989.-N 9.-127-140.

188. Sessa W. The Nitric Oxide Synthase Family of Proteins // J. Vase. Res. 1994. -N31.-P. 131-143.

189. Shimasaki Y., Yasue H., Yoshimura M. et al. Association of the missense Glu284Asp variant of the endotelial nitric oxide synthase gene with myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. - Vol. 31, N 8. - P. 1506-1510.

190. Shinton R., Sagar G., Beevers G. Body fat and stroke: nonsmoking the hazards of over weight and obesity // J. Epidemiol. Commun. Health. 1995. — N 49. -P. 259-264.

191. Simon D. B., Karet F. E. Genetic heterogenety of Bartter's syndrome revealed by mutations in the K+ channel!, ROMK // Nat. Genet. 1996. - Vol. 14, N 4. -P. 152-156.

192. Slowik A., Dziedzic T., Turaj W. et al. A2 Alelle of GpIIIa Gene Is a Risk Factor for Stroke Caused by Large-Vessel Disease in Males //Stroke. 2004. -N. 35.-P. 1589.

193. Soubrier F., Bonnardeaux A. Role and identification of the genes involved in human hypertension // J. Hum. Hypertens. 1994. -N 8. -P.579-585.

194. Spitsin S. V., Koprowski H., Michaels F. H. Characterisation and functional analysis of the human inducible nitric oxide synthase gene promoter // Mol. Med. 1996. -N 2. - P. 226-235.

195. Stefano A. D., Martinelli I., Mannucciomannucci P. e. al. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both Factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation // New Engl. J. Med. 1999. - N 341. -P. 801-806.

196. Stroke Prenention // Stroke clinical updates. 1990. - Vol. 2. - P. 1-4.

197. Stroke Prevention: the importance of risk factors // Stroke clinical updates. — 1991.-Vol. l.-P. 17-20.

198. Suslina S. // Joint 3-rd Word Stroke Congress and 5-th European Stroke Conference: Abstraction. Munich, 1996. - N 779.

199. Taylor B. S., Geller D. A. Molecular regulation of the human inducible nitric oxide synthase (iNOS) gene // SHOCK. 2000. -Vol. 13, N 6. - P. 413-424.

200. The Six Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure // Arch. Intern. Med. 1997. - Vol. 157, N 23. - P. 2413-2446.

201. Thompson G., Esposito M. S. The genetics of complex diseases // Trends Genet. 1999. - Millennium Issue. - P. 17-20.

202. Tuomilehto Y., Rastenyte D., Jousilahti P. e. al. Diadetes Mellitus as a Risk Factor for Death from Stroke // Stroke. 1996. - N 27. - P. 210-215.

203. Vallance P., Chan N. Endothelial function and nitric oxide: clinical relevance // Heart.-2001.-N85.-P. 342-350.

204. Wagner K. R., Giles W. H., Johnson C. J. e. al. Platelet Glycoprotein Receptor Ilia Polymorphism PlA2and Ischemic Stroke Risk The Stroke Prevention in Young Women Study // Stroke. 1998. -N 29. - P.581-585.

205. Wang J. S., Tseng H. H., Shih D. F. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase and apoptosis in human lupus nephritis. //Nephron. 1997. - N 77. -P. 404-411.

206. Wang X. L., Sim A. S., Badenhop R. F. et al. A smoking-dependent risk of, coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitic oxide synthase gene // Nat. Med. 1996. - N 2. - P. 41-45.

207. Warpeha K. M., Xu W., Liu L. et al. Genotyping and functional analysis of a polymorphic (CCTTT) (n) repeat of NOS2A in diabetic retinopathy. // FASEB J. 1999.-N 13.-P. 1825-1832.

208. Weiss E. J., Bray P.F., Tayback M. et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis // N. Engl. J. Med. 1996.-N334.-P. 1090-1094.

209. Welin L., Tibblin G. Analisis of risk factors for stroke in a cohort of men born in 1913 // New Engl. J. Med. 1987. - N 317. - P. 521 -526.

210. Wiessner C., Vogel P. Mechanisms of secondary Brain Damage in Cerebral Ischemia and Trauma. New York, 1996. - 245 p.

211. Wilcox J. N., Subramanian R. R., Sundell C. L. et al. Expression of Multiple isoforms of nitric oxide synthase in normal and atherosclerotic vassels // Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol. 17, N 17. - P. 2479-2488.

212. Zee R. Y. Prospective evaluation of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of stroke / R. Y. Zee, P. M. Ridker // Circulation. 1999. - N 99. - P. 340-343.

213. Zulch K. Patterns of cerebral infarct / K. Zulch, V.Hosman // Handbook of Clinical Neurologie. 1998. - Vol. 53, N. 1. -P. 175-199.