Молекулярно-генетическое изучение рака почки в Республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Кутлыева, Лилия Разифовна

• Кутлыева, Лилия Разифовна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кутлыева, Лилия Разифовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология рака почки

1.2. Этиология и патогенез рака почки

1.3. Классификация рака почки

1.4. Наследственные формы рака почки

1.5. Молекулярно-генетические аспекты рака почки

1.5.1. Роль генов-супрессоров опухолевого роста в развитии заболевания

1.5.2. Аллельные делеции

1.5.3. Аберрантное метилирование

1.6. Исследования генов-кандидатов рака почки

1.6.1. Роль полиморфных вариантов гена параоксоназы-1 в развитии рака почки

1.6.2. Роль полиморфных вариантов гена рецептора витамина Б в развитии рака почки

1.6.3. Роль полиморфных вариантов генов интерлейкина-4 и интерлейкина-16 в развитии рака почки

1.6.4. Роль полиморфных вариантов гена сосудисто-эндотелиального фактора

роста в развитии рака почки

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинический материал для исследования

2.2. Забор образцов периферической крови и биопсии

2.3. Выделение геномной ДНК

2.4. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.5. Рестрикционный анализ

2.6. Метод электрофореза

2.7. Метил-чувствительная полимеразная цепная реакция

2.8. SSCP-анализ с щелочной денатурацией

2.9. Определение нуклеотидной последовательности

2.10. Микросателлитный анализ

2.11. Статистическая обработка и программное обеспечение

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Поиск изменений нуклеотидной последовательности в гене фон Хиппеля-Линдау

3.2. Анализ аллельных делеций генов-супрессоров опухолевого роста VHL, RASSF1, FHIT, расположенных на коротком плече хромосомы 3

3.3. Анализ микросателлитной нестабильности

3.4. Анализ метилирования CpG-островков промоторных областей генов VHL и CDKN2A

3.5. Анализ инактивации гена VHL

3.6. Поиск аллельных вариантов генов-кандидатов, предрасполагающих к развитию рака почки

3.6.1. Анализ ассоциаций полиморфного варианта rsl048943 (c,1384A>G, p.Ile462Val) гена CYP1A1 с риском развития рака почки

3.6.2. Анализ ассоциаций делеции гена GSTM1 с риском развития рака почки

3.6.3. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов rs662 (с.530Т>С, p.Q192R) и rs854560 (с.163Т>А, p.L55M) гена параоксоназы-1 (PONI) с риском развития рака почки

3.6.4. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов гена рецептора витамина D (VDR) с риском развития рака почки

3.6.5. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов rs2243250 (-590Т>С) гена интерлейкина-4 (IL4) и rs4778889 (-295Т>С) гена интерлейкина-16 (IL16) с риском развития рака почки

3.6.6. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов rs2010936 (~634C>G) и rs3025039 (-936С>Т) гена сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) с риском развития рака почки

3.7. Анализ логистической регрессии изученных полиморфных вариантов с

риском развития рака почки

3.8. Исследование роли межгенных взаимодействий в формировании

предрасположенности к раку почки

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

РП - рак почки

ПКК - почечно-клеточная карцинома

ПГ - потеря гетерозиготности

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

VHL - ген фон Хиппеля-Линдау

CYP1A1 - ген фермента цитохрома Р450 семейства Al

GSTM1 - ген глутатион-8-трансферазы Ml

IL4 - ген интерлейкина

1L16 - ген интерлейкина

VDR - ген рецептора витамина D

CDKN2A - ген ингибитора циклин-зависимых киназ 2А

RASSF1 - ген белка, содержащего домен, гомологичный

онкогену RAS семейства

PONI - ген параоксоназы

FHIT - ген ломкой гистидиновой триады

VEGF - ген сосудисто-эндотелиального фактора роста

OR (Odds Ratio) - соотношение шансов

95% CI - доверительный интервал (confidence interval)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическое изучение рака почки в Республике Башкортостан»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак почки (РП) - это гетерогенная группа злокачественных опухолей,

подавляющее большинство которых представляют собой почечно-клеточные

карциномы (ПКК) различных морфологических типов. Ежегодно в мире

регистрируют около 210 тыс. новых случаев РП и 100 тыс. смертей от этого

заболевания, что позволяет считать его одной из основных проблем

современной онкоурологии [36]. Прирост заболеваемости в течение

последних 10 лет составил 53,66%, уступив лишь новообразованиям

предстательной и щитовидной желез. По прогнозам ВОЗ заболеваемость и

смертность от онкологических заболеваний может увеличиться к 2020 году

еще в 2 раза, что связано с поздним выявлением опухолей и отсутствием

гарантированного доступа людей к современным методам диагностики и

лечения рака. В настоящее время диагностика и прогноз течения

большинства онкологических заболеваний основываются на данных

инструментальных методов исследования, что не всегда позволяет правильно

оценить прогноз заболевания и возможности лечения, поэтому исследование

молекулярно-генетических причин их возникновения является одной из

наиболее актуальных проблем здравоохранения. Несмотря на значительный

прогресс в идентификации генов, принимающих участие в злокачественной

трансформации клеток, до сих пор не существует системы маркеров для

оценки риска развития рака почки в общей популяции. В последние годы

\

было установлено, что процесс злокачественной трансформации клеток может происходить как в результате генетических событий (делеции, точковые и миссенс-мутации, реарранжировка генов), так и в результате эпигенетических изменений, поэтому актуальным является комплексный анализ механизмов инактивации генов, вовлеченных в патогенез рака почки. Ген УНЬ инактивируется чаще всего при наиболее распространенном гистологическом типе данного заболевания — светлоклеточном раке почки

(СРП), что может быть результатом соматических мутаций, метилирования промотора и/или потери гетерозиготности. Широко изучаются вопросы о влиянии метилирования других генов-супрессоров опухолевого роста (RASSF1, FHIT, DARK-1, APAF-1, SP ARC) на прогрессию первичной опухоли и прогноз заболевания, однако результаты исследований остаются противоречивыми.

Во всем мире проводят исследования, направленные на поиск генов, отвечающих за формирование предрасположенности к ПКК. Одним из современных методов исследований, связанных с поиском ассоциаций между геномными вариантами и фенотипическими признаками является метод полногеномного анализа ассоциаций (Genome-wide Association Studies, GWAS), позволяющий генотипировать ассоциации с заболеванием сотни тысяч однонуклеотидных полиморфных вариантов. На сегодняшний день с помощью GWAS выявлены ассоциации с предрасположенностью ПКК на хромосомах 2р21 (ген EPAS1) [70, 142], llql3.3 [142], 12pl 1.23 (ген ITPR2) [185], 12q24.31 (ген SCARB1) [142]. Данные работы вносят большой вклад в понимание патогенеза заболевания и играют важную роль для подбора тактики лечения. Однако, результаты многих исследований, направленных на поиск ассоциаций полиморфных вариантов с риском развития ПКК, оказались противоречивыми и в последующих работах не воспроизводились.

Широкая вариабельность клинических проявлений заболевания и клинико-патологических параметров опухолей свидетельствует о необходимости изучения генетических факторов риска развития рака почки. В связи с этим, актуальным является идентификация диагностических и прогностических маркеров, позволяющих с высокой точностью предсказывать вероятность развития заболевания в сторону метастазирования и разрабатывать тактику лечения с учетом индивидуальных особенностей каждого больного.

На основании вышесказанного были определены цели и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучение генетических факторов риска развития рака почки.

Задачи исследования

1. Провести поиск мутаций в гене фон Хиппеля-Линдау (УНЬ) в образцах ДНК из первичных опухолей почки и нормальной почечной паренхимы у больных светлоклеточным раком почки.

2. Оценить частЬту потери гетерозиготности генов-супрессоров опухолевого роста фон Хиппеля-Линдау (УНЬ), Яаз-ассоциированного белка семейства 1 (ЯА88Р1), ломкой гистидиновой триады (ПИТ) в первичных опухолях почки и провести анализ корреляции обнаруженных аллельных делеций с клинико-патологическими параметрами опухолей почки.

3. Определить частоту метилирования СрО-островков промоторных областей генов-супрессоров опухолевого роста фон Хиппеля-Линдау (УНЬ) и ингибитора циклин-зависимой киназы 2А (СБКЫ2А) и провести анализ корреляции метилированных генов с клинико-патологическими параметрами рака почки.

4. Провести исследование полиморфных локусов генов систем клеточной детоксикации и антиоксидантной защиты (С8ТМ1, СУР1А1, РОЫ1), цитокинов (.1Ь4,1Ы6), фактора роста (УЕС!7) и рецептора витамина Э {УЭК) у пациентов с раком почки и в контрольной группе здоровых индивидов.

5. Провести анализ ассоциации исследованных полиморфных вариантов с предрасположенностью к раку почки.

6. Провести анализ межгенных взаимодействий, предрасполагающих к развитию рака почки.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное молекулярно-генетическое исследование рака почки в Республике Башкортостан. Определен спектр и частота мутаций в гене VHL у больных РП из РБ. Впервые в ДНК из опухолевой ткани почки обнаружены 11 мутации в гене VHL, не зарегистрированных в базах данных и не описанных ранее в литературе. При изучении полиморфных вариантов генов CYP1A1, PONI, VDR выявлены генотипы/аллели, ассоциированные с риском развития рака почки. Определены оптимальные модели межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов цитокинов, гена рецептора витамина D, предрасполагающих к развитию рака почки у индивидов русской и татарской этнической принадлежности.

Научно-практическая значимость работы

Представленные в работе результаты исследования расширяют имеющиеся знания о механизмах развития ПКК, вносят вклад в формирование представлений о генетических и эпигенетических основах данного заболевания. Полученные данные могут внести вклад в разработку новых направлений и эффективных методов лечения и ранней диагностики рака почки. Материалы диссертационной работы могут быть использованы при чтении курсов лекций по медицинской генетике на биологических факультетах университетов, в медицинских ВУЗах и на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту

1. Аллельные делеции на коротком плече хромосомы 3 в областях локализации генов фон Хиппеля-Линдау (VHL), Ras-ассоциированного белка семейства 1 (RASSF1), ломкой гистидиновой триады (FHIT) ассоциированы с развитием рака почки.

2. Мутации в гене фон Хиппеля-Линдау (VHL) обнаружены у 21,9% пациентов со светлоклеточным раком почки. Биаллельная инактивация гена

ч

фон Хиппеля-Линдау (VHL) выявлена в 30,4% случаев светлоклеточного рака почки.

3. Метилирование CpG-островков промоторной области гена фон Хиппеля-Линдау (VHL) выявлено в 3,8%, гена ингибитора циклин-зависимой киназы 2A (CDKN2A) - 20,9% случаев первичных опухолей почки.

4. Полиморфные варианты гена рецептора витамина D (VDR, rs2228570, rs731236) и параоксоназы-1 {PONI, rs662) ассоциированы с развитием рака почки.

5. Маркерами повышенного риска развития рака почки являются гаплотип ТА полиморфных локусов rs662 и rs854560 гена PONI и гаплотип TAG полиморфных локусов rs731236, rs7975232 и rsl544410 гена VDR, маркерами пониженного риска - гаплотипы ТАА и GCG полиморфных локусов rs731236, rs7975232 и rsl544410 гена VDR.

6. Межгенное взаимодействие полиморфных локусов генов интерлейкина-4, интерлейкина-16 и рецептора витамина D определяет развитие рака почки у русских и татар.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Кутлыева, Лилия Разифовна

выводы

1. В опухолевой ткани больных раком почки обнаружены аллельные делеции на коротком плече хромосомы 3 в областях локализации генов-супрессоров опухолевого роста: 32,7% - делеции гена фон Хиппеля-Линдау (VHL), 32,1% -гена Ras-ассоциированного белка семейства 1 (RASSF1), 29,9% - гена ломкой гистидиновой триады (FHIT). Аллельные делеции различной протяженности обнаружены в 49,1% первичных опухолей почки.

2. В гене фон Хиппеля-Линдау (VHL) выявлено 22 мутации в опухолевой ткани почки у 21,9% пациентов со светлоклеточным раком почки, 11 из которых идентифицированы впервые. Биаллельная инактивация гена фон Хиппеля-Линдау (VHL) выявлена в 30,4% случаев светлоклеточного рака почки.

3. Метилирование CpG-островков промоторной области гена фон Хиппеля-Линдау (VHL) выявлено в 3,8% случаев, гена ингибитора циклин-зависимой киназы (CDKN2A) - 20,9% случаев первичных опухолей почки.

4. Обнаружена ассоциация полиморфных вариантов генов рецептора витамина D (VDR, rs731236) и параоксаназы 1 (PONI, rs662) с развитием рака почки. Генетическими маркерами повышенного риска развития рака почки для населения РБ являются генотип rs731236*G/G гена VDR , генотип rs662*T/T\i аллель rs662*Tгена PONI.

5. Маркерами повышенного риска развития рака почки являются гаплотип ТА полиморфных локусов rs662 и rs854560 гена PONI и гаплотип TAG полиморфных локусов rs731236, rs7975232 и rsl544410 гена VDR, маркерами пониженного риска - гаплотипы ТАЛ и GCG полиморфных локусов rs731236, гs7975232 и rsl544410 гена VDR.

6. Показана роль межгенных взаимодействий в развитии рака почки: у русских — взаимодействие аллельных вариантов генов IL4 (rs2243259) и IL16 (rs4778889), у татар - аллельных вариантов генов IL4 (rs2243259) и VDR (rs22432250, rs731236).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В рамках данной работы проведено молекулярно-генетическое исследование рака почки в Башкортостане. Нами проведен поиск изменений нуклеотидной последовательности в гене фон Хиппеля-Линдау (УНЬ) у больных со светлоклеточным раком почки. Мутации в гене УНЬ обнаружены в 21,9% (23/105) случаев первичных опухолей почки. Все выявленные нами мутации были соматическими и присутствовали только в опухолевой ткани почки, что позволило исключить наследственный синдром фон Хиппеля-Линдау. Впервые идентифицированы одиннадцать соматических мутаций, не описанных в литературе ранее и не зарегистрированных в базах данных. В первом и во втором экзонах гена УНЬ обнаружены одиннадцать мутаций, приводящих к нарушению участка взаимодействия с гипоксией-индуцированным фактором а (НИ7-1а). Десять мутацийхв экзоне 3 и одна однонуклеотидная замена в экзоне 2 были связаны с нарушением участка взаимодействия с элонгином С. Большинство мутаций обнаружено у пациентов с начальной стадией заболевания, что свидетельствует о ранней инактивации гена УНЬ при канцерогенезе.

Инактивация генов-супрессоров в опухолевых тканях почки часто обусловлена аллельными делециями участка короткого плеча хромосомы 3. Нами проведен анализ аллельных делеций генов-супрессоров опухолевого роста фон Хиппеля-Линаду (УНЬ), гена Лав-ассоциированого белка семейства 1 (Т^б^У) и гена ломкой гистидиновой триады (F^//7) с помощью БТЯ-маркеров в 110 парных образцах ДНК из опухолевой ткани почки и нормальной почечной паренхимы. Частота потери гетерозиготности по двум исследованным локусам для гена УНЬ составила 32,7% случаев информативных образцов, для гена КАЗБР! и РН1Т - 32 и 30% случаев информативных образцов, соответственно.

В последние годы проводятся исследования, направленные поиск нарушений эпигенетической регуляции ряда генов, участвующих возникновении онкологических заболеваний.

Наиболее известным эпигенетическим нарушением при онкологических заболеваниях является аберрантное метилирование промоторной области СрС-островков генов, механизм которого заключается в модификации молекулы ДНК путем присоединения метальной группы к цитозину в составе Срв-динуклеотида в позиции С5-цитозинового кольца. Нами был проведен анализ метилирования Срв-островков промоторной области гена УНЬ. Метилирование определено только в образцах опухолевой ткани и не выявлено в нормальной почечной паренхиме. Частота метилирования составила 3,8% в первичных опухолях почки пациентов со СРП. Аналогичный анализ был проведен для гена ингибитора циклин-зависимой киназы СВКЫ2А, кодирующего белок р16. Метилирование определено только в образцах опухолевой ткани и не выявлено в нормальной почечной паренхиме. Частота промоторного метилирования данного гена в первичных опухолях составила 20,9%.

Согласно двухударной модели канцерогенеза, для перехода нормальной клетки в опухолевую необходимо два последовательных мутационных события, первым является мутация, которая может приводить к злокачественной трансформации, а вторым — изменения в неповрежденном аллеле гена (аллельные делеции, промоторное метилирование), происходящие в соматической клетке, в результате которых клетки с повышенным риском трансформации превращаются в опухолевые и начинают безостановочно делиться, что приводит к возникновению злокачественного новообразования. На основании данной теории нами проведен анализ встречаемости мутаций, аллельных делеций и метилирования гена УНЬ в одних и тех же образцах ДНК.

В нашем исследовании обнаружена биаллельная инактивация гена VHL в 30,4% (7/23) случаев. Результаты проведенйого нами анализа биаллельной инактивации гена VHL свидетельствуют о его важной роли в возникновении и развитии светлоклеточного рака почки.

Одной из составляющих молекулярно-генетического исследования многофакторных заболеваний является анализ ассоциаций с полиморфными вариантами генов-кандидатов, белковые продукты которых, предположительно, могут быть вовлечены в патогенез заболевания.

Нами было изучено 13 полиморфных вариантов в 7 генах, которые могут формировать предрасположенность к развитию ПКК. Анализ ассоциации проводился в объединенной выборке индивидов различной этнической принадлежности для идентификации общих маркеров риска развития РП и в отдельных этнических группах для обнаружения этноспецифических маркеров риска.

Сравнительный анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного варианта rs662 (с.530Т>С, p.Q192R) гена параоксоназы-1 (PONI), продукт которого является составной частью гидролиза фосфорорганических соединений, между группами больных ПКК и контроля выявил статистически достоверные различия (р=0,005 и р=0,018, соответственно). Та же самая тенденция наблюдалась во всех изученных этнических группах (русских, татар и башкир), но из-за малочисленности выборок различия не достигали статистической значимости. Генотип rs662 *Т/Т встречался в группе больных ПКК в три раза чаще по сравнению с контрольной группой (15% и 5%, соответственно), тогда как частота аллеля rs662*T в выборке больных (35%) была незначительно выше по сравнению с контролем (26%). Оказалось, что аллель rs662*T(OR=l,49 (CI95% 1,07-2,08)) и генотип rs662*T/T (OR=3,23 (CI95% 1,40-7,65)) полиморфного локуса rs662 гена PONI являются маркерами повышенного риска развития почечно-клеточной карциномы.

При исследовании гена VDR, который играет важную роль при переходе витамина D в активную форму в почках, выявлены ассоциации полиморфных вариантов rs2228570 (с.2Т>С, Fokl) и rs731236 (c.1056T>G, TagI) с риском развития почечно-клеточной карциномы. Анализ распределения частот генотипов полиморфного локуса rs2228570 (с.2Т>С, Fokl) гена VDR в общей выборке больных и группе контроля выявил статистически достоверные ассоциации с риском развития ПКК (р=0,02). Показано, что генотип rs22285 70 *Т/Т является маркером пониженного риска развития ПКК (OR=0,61 (С195% 0,39-0,93)).

Сравнительный анализ распределения частот генотипов полиморфного локуса rs731236 (c.l056T>G, TagI) гена VDR между больными и контрольной группой выявил достоверные отличия (р=0,03). Оказалось, что генотип rs731236*G/G полиморфного локуса rs731236 гена VDR является маркером повышенного риска развития ПКК (OR=2,42 (С195% 1,07-5,77)).

Также нами выявлено, что аллель rs854560*T полиморфного локуса rs854560 (с.163Т>А, p.L55M) гена PONI является маркером пониженного риска развития ПКК у женщин, тогда как генотип rs662*T/T полиморфного локуса rs662 (с.530Т>С, p.Q192R) гена PONI и аллель rsl048943*G полиморфного локуса rs1048943 (c,1384A>G, p.Ile462Val) гена CYP1A1 оказались маркерами повышенного риска развития заболевания у женщин.

Кроме того, был проведен анализ сцепления и гаплотипический анализ двух полиморфных локусов гена PONI. В результате анализа обнаружено, что гаплотип ТА полиморфных локусов rs662 и rs854560 гена PONI является маркером повышенного риска развития РП. с ч

Аналогичный анализ проведен для 4 полиморфных вариантов гена VDR. Самое сильное неравновесие по сцеплению выявлено для полиморфных локусов TagI и BsmI (D-70%). Полиморфный локус Fokl гена VDR оказался несцепленным с другими исследуемыми локусами (D'<30%). При гаплотипическом анализе обнаружено, что гаплотип TAG полиморфных локусов TagI, Ара1, В5т1 гена УБЯ являлся маркером повышенного риска развития РП (р=0,003, (Ж=1,74), тогда как гаплотипы ТАА (р=0,013, (Ж=0,39) и вСв (р=1,9606е5, (Ж=0,15) полиморфных локусов Га^/, Ара1, 55т/ гена УИЯ оказались маркерами пониженного риска развития заболевания.

В основе генетической предрасположенности к многофакторной патологии лежат сложные взаимодействия различных генетических факторов, которые необходимо учитывать при прогнозировании риска развития заболевания. Нами проведена оценка ^ роли межгенных взаимодействий исследованных полиморфных локусов генов в определении риска развития ПКК.

При анализе межгенных взаимодействий у русских была выявлена статистически значимая модель межгенного взаимодействия полиморфных вариантов гэ2243250 (1Ь4) - гя4778889 (1Ь16), локализованных в промоторных регионах генов 1Ь4 и 1Ь16. В данной модели локусы вносят незначительный вклад в развитие ПКК и действуют синергично. Выявлено, что сочетания генотипов ТС гена 1Ь1б и ТС гена 1Ь4 является маркером повышенного риска развития ПКК у русских, а сочетание генотипов ТУ генами 6 и ТС гена 1Ь4 -пониженного риска развития заболевания для данной этнической группы.

При анализе межгенных взаимодействий у татар была выявлена статистически значимая модель межгенного взаимодействия 3 полиморфных вариантов генов 1Ь4 и УИЯ, предрасполагающих к развитию ПКК. В данной модели полиморфный вариант Г8731236 гена УБЯ вносит наибольший вклад в развитие заболевания. Полиморфные локусы гена УИЯ действуют синергично.

Таким образом, в результате исследования полиморфных вариантов ряда генов определены маркеры повышенного и пониженного риска развития Ч.

РП и выявлены ключевые межгенные взаимодействия, детерминирующие развитие заболевания у индивидов русской и татарской этнической принадлежности.

- X

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кутлыева, Лилия Разифовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и гены «предрасположенности». (Введение в предиктивную медицину). - СПб.: Интермедика. - 2000. - 272 с.

2. Громова O.A., Торшин И.Ю. Физиологическая модель взаимосвязи витамина D3 с онкологическими заболеваниями: данные доказательной медицины // Terra Medica Nova. - 2009. - №2 - С. 41-47.

3. Евдокимов A.A., Зиновьев В.В., Кузнецов В.В., др. Конструирование

х Ч

олигонуклеотидных ингибиторов ДНК-метилтрансферазы I человека // Молекулярная биология. - 2009. - Т. 43. - №3. - С. 455-463.

4. Зборовская И.Б., Чижиков В.В. Детекция молекулярных нарушений, характерных для рака легкого. Возможности использования в клинической практике // Новое в терапии рака легкого. - 2003. http://medi.ru/doc/0446502.htm

5. Кадагидзе З.Г. Цитокины // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4. - № 3. - С.131-139.

6. Логинов В.И. Делекционное картирование короткого плеча хромосомы 3 человека и спектр метилирования генов RASSF1A, SEMA3B и RARbeta 2 в эпителиальных опухолях разных локализаций : Дис. ... канд. биол. наук: 03.00.03: Москва, 2004 170 с. РГБ ОД, 61:04-3/837

7. Логинов В.И., Ходырев Д.С., Пронина И.В., др. Два CpG-островка гена SEMA3B: метилирование при светлоклеточном раке почки // Молекулярная биология. - 2009. - № 6. - С. 1088-1092.

8. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Гришанова А.Ю. Геномная медицина и новые подходы к диагностике и лечению онкозаболеваний // Бюллетень СО РАМН. - 2004. - №2. - С. 20-26.

9. Михайленко Д.С., Григорьева М.В., Русаков др. Локализация точковых мутаций в кодирующей части гена VHL при светлоклеточном раке почки // Молекулярная биология. - 2012. - Т.46, №1. - С.71-81.

Ю.Михайленко Д.С., Немцова М.В. Молекулярно-генетические маркеры рака почки // Российский онкологический журнал - 2007. - № 4. - С. 48-51.

11.Пальцев М.А., Залетаев Д.В. Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний. - М.: Медицина. -2009.-384 с.

12.Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2008 году. - Москва: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России. - 2010. -196 с.

13.Чиссов В.И., Старинский В. В., Петрова Г.В.. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность). -Москва: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России.-2012.-260 с.

14.Шадричев Ф.Е., Рахманов В.В., Шкляров Е.Б. и др. Болезнь Гиппеля-Линдау // Офтальмологические ведомости. - 2008 — Т. 1, №.2 - С. 7076.

15.Abe A., Sato К., Habuchi Т., et al. Single nucleotide polymorphisms in the 3'untranslated region of vascular endothelial growth factor gene in Japanese population with or without renal cell carcinoma // Tohoku J. Exp. Med. -2002.-V. 198.-P. 181-190.

16. Ahmad S.T., Arjumand W., Seth A., et al. Methylation of the APAF-1 and DAPK-1 promoter region correlates with progression1 ef renal cell carcinoma in North Indian population // Tumour Biol. - 2012. - V. 33. - P.395-402.

17.Ajaz S., Khaliq S., Abid A., et al. Association of a single-nucleotide polymorphism in the promoter region of the VEGF gene with the risk of renal cell carcinoma // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2011. - V. 15. - P. 653-657.

18.Aksoy-Sagirli P., Cakmakoglu B., Isbir T., et al. Paraoxonase-1 192/55 polymorphisms and the risk of lung cancer in a Turkish population // Anticancer Res. - 2011. - V. 31. - P. 2225-2229.

19.Alexandrakis M.G., Passam F.H., Kyriakou D.S., et al. Serum level of interleukin-16 in multiple myeloma patients and its relationship to disease activity // Am. J. Hematol. - 2004. - V. 75. - P. 101-106.

20.Arpaci A., Gormus U., Dalan B., et al. Investigation of PON1 192 and PON1 55 polymorphisms in ovarian cancer patients in Turkish population // In Vivo. - 2009. - V. 23 - P. 421-424.

21. Ashazila M.J., Kannan T.P., Venkatesh R.N., et al. Microsatellite instability and loss of heterozygosity in oral squamous cell carcinoma in Malaysian population // Oral Oncol. - 2011. - V. 47. - P. 358-364.

22.Audenet F., Yates D. R., Cancel-Tassin G., et al. Genetic pathways involved in carcinogenesis of clear cell renal cell carcinoma: genomics towards personalized medicine//BJU Int.-2011.-V. 109.-P. 1864-1870.

23.Awakura Y., Nakamura E., Kamoto T., et al. "Methylation-associated silencing of SFRP1 in renal cell carcinoma // Oncology Reports. - 2008. -V. 20.-P. 1257-1263.

24.Baker A.R., McDonnell D.P., Hughes M., et al. Cloning the expression of full length cDNA encoding human vitamin D receptor // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1988. - V. 85. - P. 3294-3298.

25.Banks R. E., Tirukonda P., Taylor C., et al. Genetic and Epigenetic Analysis of von Hippel-Lindau (VHL) Gene Alterations and Relationship with Clinical Variables in Sporadic Renal Cancer // Cancer Res. - 2006. - V. 66. -P. 2000-2011.

26. Bastien, L., Culine S., Paule B., et al. Targeted therapies in metastatic renal cancer in 2009 // BJU Int. - 2009. - V. 103. - P. 1334-1342.

27.Basturk B., Yavascaoglu I., Vuruskan H., et " al. Cytokine gene polymorphisms as potential risk and protective factors in renal cell carcinoma // Cytokine. - 2005. - V. 30. - P. 41-45.

28.Battagli C., Uzzo R.G., Dulaimi E., et al. Promoter Hypermethylation of Tumor Suppressor Genes in Urine from Kidney Cancer Patients // Cancer Res. - 2003. - V. 63. - P. 8695-8699.

29.Bender B., Gutsche M., Glasker S., et al. Differential Genetic Alterations in von Hippel-Lindau Syndrome-Associated and Sporadic Pheochromocytomas // The J. of Clinical Endocrinology and Metabolism. -2000. - V. 85. - P. 4568-4574.

30.Bergstrom A., Hsieh C.C., Lindblad P., et al. Obesity and renal cell cancer -a quantitative review // Br. J. Cancer. - 2001. - V. 85. - P. 984-990.

31.Birnbaum D., Adelaide J., Popovici C., et al. Chromosome arm 8p and cancer: a fragile hypothesis // Lancet Oncol. - 2003. - V. 4. - P. 639-642.

32.Bobin-Dubigeon C., Jaffre I., Joalland M.P., et al. Paraoxonase 1 (PON1) as a marker of short term death in breast cancer recurrence // Clin. Biochem. -2012.-V. 45.-P. 1503-1505.

33.Brauch H., Weirich G., Brieger J., et al. VHL alterations in human clear cell renal cell carcinoma: association with advanced tumor stage and a novel hot spot mutation // Cancer Res. - 2000. - V. 60. - P. 1942-1948.

34.Bruyerea F., Hovensf C. M., Marsonb M.-N., et al. VEGF Polymorphisms are Associated with an Increasing Risk of Developing Renal Cell Carcinoma // J. Urol. - 2010. - V. 184 - P. 1273-1278.

35.Burrows A. E., Smogorzewska A., Elledge S. J. et al. Polybromo-associated BRG1-associated factor components BRD7 and BAF180 are critical regulators of p53 required for induction of replicative senescence // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2010. - V. 107.-P. 14280-14285.

36.Cairns P. Renal cell carcinoma // Cancer Biomark. - 2011. - V. 9. - P. 461473.

37.Chen G.B., Xu Y., Xu H.M., et al. Practical and theoretical considerations in study design for detecting gene-gene interactions using MDR and GMDR approaches // PLoS One. - 2011. - V. 6 (2). - P. 16981.

38.Chen J., Cheng M., Li Y., et al. Relationship Between CYP1A1 Genetic Polymorphisms and Renal Cancer in China // Asian. Pacifc. J. Cancer Prev. - 2011. - V. 12.-P. 2163-2166.

39. Chen M., Ye Y., Yang H., et al. Genome-wide profiling of chromosomal alterations in renal cell carcinoma using high-density single nucleotide polymorphism arrays // Int. J. Cancer. - 2009. - V. 125. - P. 2342-2348.

40.Chen W.Y., Bertone-Johnson E.R., Hunter D.J., et al. Associations between polymorphisms in the vitamin D receptor and breast cancer risk // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2005. - V. 14. - P. 2335-2339.

41.Cheng J.C., Matsen F.A., Gonzales F.A., et al> Inhibition of DNA methylation and reactivation of silenced genes by zebularine // J. Natl. Cancer Inst. - 2003. - V. 95. - P. 399-409.

42.Christoph F., Weikert St., Kempkensteffen C., et al. Promoter hypermethylation profile of kidney cancer with new proapoptotic p53 target genes and clinical implications // Clin. Cancer Res. - 2006. - V. 12. - P. 5040-5046.

43.Cifola I., Spinelli R., Beltrame L., et al. Genome-wide screening of copy number alterations and LOH events in renal cell carcinomas and integration with gene expression profile // Molecular Cancer. - 2Q{)8. - V. 7. - P. 1-12.

44.Clifford S.C., Prowse A.H., Affara N.A., et al. Inactivation of the von Hippel-Lindau (VHL) Tumour Suppressor Gene and Allelic Losses at Chromosome Arm 3p in Primary Renal Cell Carcinoma: Evidence for a VHL-Independent Pathway in Clear Cell Renal Tumourigenesis // Genes, Chromosomes and Cancer. - 1998. - V. 22. - P. 200-209.

45.Cosma G., Crofts F., Taioli E., et al. Relationship between genotype and function of the human CYP1A1 gene // J. Toxicol. Environ. Health. - 1993. -V. 40.-P. 309-316.

46.Costa V., Henrique R., Ribeiro F., et al. Quantitative promoter methylation analysis of multiple cancer-related genes in renal cell tumors // BMC Cancer. - 2007. - V. 7. - P. 133.

47.Dahl E., Wiesmann F., Woenekhaus M., et al. Frequent loss of SFRP1 expression in multiple human solid tumours: association with aberrant promoter methylation in renal cell carcinoma // Oncogene. - 2007. - V. 26. -P. 5680-5690.

48.Dalgliesh G.L., Furge K., Greenman C., et al. Systematic sequencing of renal carcinoma reveals inactivation of histone modifying genes // Nature. -2010-V. 463.-P. 360-363.

49.Davies H.G., Richter R.J., Keifer M., et al. The effect of the human serum paraoxonase polymorphism is reversed with diazoxon, soman and sarin // Nat. Genet. - 1996. - V. 14. - P. 334-336. ^

50.Delahunt B., Bethwaite P.B., Nacey J.N. Outcome prediction for renal cell carcinoma: evaluation ofprognostic factors for tumours divided according to histological subtype // Pathology. - 2007. - V. 39. - P. 459-465.

51.Dhote R., Pellicer-Coeuret M., Thiounn N., et al. Risk factors for adult renal cell carcinoma: a systematic review and implications for prevention // BJU Int. - 2000. - V. 86. - P. 20-27.

52.Dillon E.K., de Boer W.B., Papadimitriou J.M., et al. Microsatellite instability and loss of heterozygosity in mammary carcinoma and its probable precursors // Br. J. Cancer. - 1997. - V. 76. - P. 156-162.

53.Domene C., Illingworth C.J.R. Effects of point mutations in pVHL on the binding of Hif-la // Proteins. - 2012. - V. 80. - P. 733-746.

54.Duns G., van den Berg E., van Duivenbode I., et al. Histone methyltransferase gene SETD2 is a novel tumor suppressor gene in clear cell renal cell carcinoma // Cancer Res. - 2010. - V. 70. - P. 4287-4291.

55.Elkiran E.T., Mar N., Aygen B., et al. Serum paraoxonase and arylesterase activities in patients with lung cancer in a Turkish population // BMC Cancer. - 2007. - V. 7. - P. 48.

56.Faivre S., Kraeme G., Ramond E. Current development of mTOR inhibitors as anticancer agents // Nat. Rev. Drug Discov. - 2006. - V. 5. - P. 671-688.

57. Forman J.R., Worth C.L., Bickerton R.J., et al. Structural bioinformatics mutation analysis reveals genotype-phenotype correlations in von Hippel-Lindau disease and suggests molecular mechanisms of tumorigenesis // Proteins - 2009. - V. 77. - P. 84-96.

58.Foster K., Crossey P.A., Cairns P., et al. Molecular genetic investigation of sporadic renal cell carcinoma: analysis of allele loss on chromosomes 3p, 5q, lip, 17 and 22 // Br. J. Cancer. - 1994. - V. 69. - P. 230-234.

59. Gallou C., Joly D., Mejean A., et al. Mutations of the VHL gene in sporadic renal cell carcinoma: definition of a risk factor for VHL patients to develop an RCC // Hum Mutat. - 1999. - V. 13. - P. 464-475.

60.Gao L.B., Rao L., Wang Y.Y., et al. The association of interleukin-16 polymorphisms with IL-16 serum levels and risk of-colorectal and gastric cancer // Carcinogenesis. - 2009. - V. 30. - P. 295-299.

61.Garte S., Gaspari L., Alexandrie A.K., et al. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2001.-V. 10.-P. 1239-1248.

62.Geiman T.M., Robertson K.D. Chromatin remodeling, histone modifications, and DNA methylation-how does it all fit together? // J. Cell Biochem. - 2002. - V. 87. - P. 117-125.

63.Ginsberg G., Neafsey P., Hattis D., et al. Genetic polymorphism in paraoxonase 1 (PON1): population Distribution of PON 1 activity // Journal of Toxicology and Environmental Health. - 2009a. - V. 12. - P. 473-507.

64.Ginsberg G., Smolenski S., Hattis D., et al. Genetic Polymorphism in Glutathione Transferases (GST): Population distribution of GSTM1, Tl, and PI conjugating activity // J Toxicol Environ Health B Crit Rev. - 2009b. -V.12 (5-6). - P.389-439.

65.Goess G., Heicappell R., Miinker R., et al. Microsatellite Analysis of Plasma DNA from Patients with Clear Cell Renal Carcinoma // Cancer Res. - 1998. -V. 58.-P. 4728-4732.

66.Gonzalgo M., Yegnasubramanian S., Yan G., et al. Molecular profiling and classification of sporadic renal cell carcinoma by quantitative methylation analysis // Clin Cancer Res. - 2004. - V. 10. - P. 7276-7283.

67.Gossage L., Eisen T. Alterations in VHL as potential biomarkers in renal-cell carcinoma // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2010. - V. 7. - P. 277-288.

68.Guba M., von Breitenbuch P., Steinbauer M., et al. Rapamycin inhibits primary and metastatic tumor growth by anti-angiogenesis involvement of vascular endothelial growth factor // Nat. Med. - 2002. - V. 8. - P. 128-135.

69.Guo G., Gui Y., Gao S., et al. Frequent mutations of genes encoding ubiquitin- mediated proteolysis pathway components in clear cell renal cell carcinoma//Nat. Genet. -2012. - V. 44.-P. 17-19.

70.Han S.S., Yeager M., Moore L.E., et al. The chromosome 2p21 region harbors a complex genetic architecture for association^vith risk for renal cell carcinoma // Hum. Mol. Genet. - 2012. - V. 21. - P. 1190-1200.

71.Hartman T.R., Nicolas E., Klein-Szanto A., et al. The role of the Birt-Hogg-Dube protein in mTOR activation and renal tumorigenesis // Oncogene -2009.-V. 28.-P. 1594-1604.

72.Hasumi Y., Baba M., Ajima R., et al. Homozygous loss of BHD causes early embryonic lethality and kidney tumor development with activation of

mTORCl and mTORC2 // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2009. - V.106. -P. 18722-18727.

73.Heck J.E., Moore L. E., Lee Y.-C., et al. Xenobiotic Metabolizing Gene Variants and Renal Cell Cancer: A Multicenter Study // Front Oncol. - 2012. -V. 16.-P. 1-7.

74.Hes F.J., Hoppener J.W., Lips C.J. Pheochromocytoma in Von Hippel-Lindau disease // J. Clin. Endocrinol Metab. - 2003. -V. 88. - P. 969-974.

75.Hes F.J., Hoppener J.W.M., van der Luijt R.B., Lips C.J.M. Von Hippel-Lindau disease // Hereditary Cancer in Clinical Practice. - 2005. - V. 3. - P. 171-178.

76.Hoebeeck J., Luijt R., Poppe B., et al. Rapid detection of VHL exon deletions using real-time quantitative PCR // Laboratory Investigation. -2005.-V. 85.-P. 24-33.

77.Howell W.M., Bateman A.C., Turner S.J., et al. Influence of vascular endothelial growth factor single nucleotide polymorphisms on tumor development in cutaneous malignant melanoma // Genes Immun. - 2002. -V. 3,-P. 229-232.

78.http://ukonkemerovo.com/sprawka/0446502.htm

19. http: //www. amedpharm.ru/ru/activities/etika/3 2 .html

8 0. http: / /www.ui cc. org/

81.Huebner K., Hadaczek P., Siprashvili Z., et al. The FHIT gene, a multiple tumor suppressor gene encompassing the carcinogen sensitive chromosome fragile site, FBA3B // Biochim. Biophys. Acta. - 1997. - V. 1332. - P.65-70.

82.Humbert R., Adler D.A., Disteche C.M., et al. The molecular basis of the human serum paraoxonase activity polymorphism // Nat. Genet. - 1993. - V. 3(1).-P. 73-76.

83.Hung R.J., Boffetta P., Brockmöller J., et al. CYP1Ä* and GSTM1 genetic polymorphisms and lung cancer risk in Caucasian non-smokers: a pooled analysis // Carcinogenesis. - 2003. - V. 24 (5). - P. 875-882.

84.Hussein Y.M., Gharib A.F., Etewa R.L., et al. Association of L55M and Q192R polymorphisms in paraoxonase 1 (PON1) gene with breast cancer risk and their clinical significance // Mol. Cell Biochem. - 2011. - V. 351. -P. 117-123.

85.1 ARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Tobacco smoke and involuntary smoking // IARC Monogr. Eval. Carcinog. Risks Hum. - 2004. - V. 83. - P. 1-1438. 86.1kuyama T., Hamasaki T., Inatomi H., et al. Association of vitamin D reseptor gene polymorphism with renal cell carcinoma in Japanese // Endoer. J. - 2002. - V. 49. - P. 433-438.

87.Jemal A., Bray F., Center M.M., et al. Global cancer statistics // CA Cancer J. Clin. - 2011. - V. 61. - P. 69-90.

88.Jilg C.A., Neumann H.P., Glasker S., et al. Growth Kinetics in Von Hippel-Lindau-Associated Renal Cell Carcinoma // Urol Int. - 2012. - V. 88. - P. 71-78.

89.Jin Q., Hemminki K., Enquist K., et al. Vascular endothelial growth factor

"X

polymorphisms in relation to breast cancer development and prognosis // Clin. Cancer Res. - 2005. - V. 11. - P. 3647-3653.

90.Jurutka P.W., Whitfield G.K., Hsieh J.C., et al. Molecular nature of vitamin D receptor and its role in regulation of gene expression // Rev. Endocrin. Metab. Disord. - 2001. - V. 2. - P. 203-216.

91.Karami S., Brennan P., Hung R.J., et al. Vitamin D Receptor Polymorphisms and Renal Cancer Risk in Central and Eastern Europe // J. Toxicol. Environ. Health A. - 2008. - V. 71.-P. 367-372.

92.Karim-Kos H.E., de Vries E., Soerjomataram I., et al. Recent trends of cancer in Europe: a combined approach of incidence,"survival and mortality

for 17cancer sites since the 1990s // Eur. J. Cancer. - 2008. - V. 44. - P. 1345-1389.

93.Kawada Y., Nakamura ML, Ishida E., et al. Aberrations of the pl4(ARF) and pl6(INK4a) genes in renal cell carcinomas. // Jpn. J. Cancer Res. - 2001. -V. 92.-P. 1293-1299.

94.Kawai Y., Sakano S., Korenaga Y., et al. Associations of Single Nucleotide Polymorphisms in the Vascular Endothelial Growth Factor Gene with the Characteristics and Prognosis of Renal Cell Carcinomas // European Urology.-2007.-V. 52.-P. 1147-1155.

95.Kim J.H., Jung C.W., Cho Y.H., et al. Somatic VHL alteration and its impact on prognosis in patients with clear cell renal cell carcinoma // Oncol. Rep. - 2005. - V. 13. - P. 859-864

96.Kim W.T., Ham W.S., Ju H.J., et al. Clinical Characteristics of Renal Cell Carcinoma in Korean Patients with von Hippel-Lindau Disease Compared to Sporadic Bilateral or Multifocal Renal Cell Carcinoma // J. Korean Med. Sci. - 2009. - V. 24. - P. 1145-1149.

97.Knudson A.G. Hereditary cancer, oncogenes, and antioncogenes // Cancer Res. - 1985,-V. 45.-P. 1437.

98.Kondo K„ Yao M., Kobayashi K., et al. PTEN/MMAC 1 /TEP1 mutations in human primary renal-cell carcinomas and renal carcinoma cell lines // Int. J. Cancer. - 2001. - V. 91. - P. 219-224.

99.Kostner K., Denzer N., Muller C. S.L., et al. The Relevance of Vitamin D Receptor (VDR) Gene polymorphisms for Cancer: A Review of the Literature /7 Anticancer Research. - 2009. - V. 29. - P. 3511-3536.

100. Koul H., Huh J.-S., Rove K. O., et al. Molecular aspects of renal cell carcinoma: a review // Am. J. Cancer Res. - 2011. - Vol. 1. - P. 240-254.

101. Kovacs E. The serum levels of IL-12 and IL-16 in cancer patients. Relation to the tumour stage and previous therapy // Biomed. Pharmacother. - 2001. -V. 55.-P. 111-116.

102. Kovacs G., Akhtar ML, Beckwith B.J., et al. The Heidelberg classification of renal cell tumours // J. Pathol. - 1997. - V. 183. - P. 131-133.

103.Labuda M., Fujiwara T.M., Ross M.V., et al. Two hereditary defects related to vitamin D metabolism map to the same region of human chromosome 12ql3-14 // J. Bone Miner Res. - 1992.-V. 7.-P. 1447-1453.

104. Langsenlehnera T., Langsenlehnerb U., Rennerc W., et al. Single nucleotide polymorphisms and haplotypes in the gene for vascular endothelial growth factor and risk of prostate cancer // European Journal of Cancer. - 2008. - V. 44-P. 1572-1576.

105. Latif F., Tory K., Gnarra J., et al. Identification of the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene // Science. - 1993. - V. 260. - P. 1317-1320.

106. Le Tourneau C., Faivre S., Raymond E. mTORCl inhibitors: is temsirolimus in renal cancer telling us how they really work? // Br. J. Cancer. - 2008. - V. 99.-P. 1197-1203.

107. Leid M., Kastner P., Lyons R. Purification, cloning and RXR identity of the HeLa cell factor with which RAR or TR heterodimerizes to bind target sequences efficiently // Cell. - 1992. - V. 68. - P. 377^395.

108.Leonardi E., Martella M., Tosatto S.C.E., et al. Identification and In Silico Analysis of Novel von Hippel-Lindau (VHL) Gene Variants from a Large Population // Annals of Human Genetics - 2011. - V. 75. - P. 483-496.

109. Levi F., Ferlay J., Galeone C., et al. The changing pattern of kidney cancer incidence and mortality in Europe // BJU Int. - 2008. - V. 101. - P. 949-958.

110. Leviev I., Deakin S., James R.W. Decreased stability of the M54 isoform of paraoxonase as a contributory factor to variations in human serum paraoxonase concentrations // J. Lipid Res. - 2001. - V. 42. - P. 528-535.

111. Li H., Stampfer M.J., Hollis J.B., et al. A prospective study of plasma vitamin D metabolites, vitamin D receptor polymorphisms, and prostate cancer // PLoS Med. - 2007. -V. 4. - P. 562-571.

112. Linehan W.M., Zbar B. Focus on kidney cancer // Caqcer Cell. - 2004. - V. 6. - P. 223-228.

113. Liu R., Wang X.H., Liu L., et al. No Association between the GSTM1 Null Genotype and Risk of Renal Cell Carcinoma: A Meta-analysis // Asian Pac. J. Cancer Prev.-2012.-V. 13.-P. 3109-3112.

114. Lopez-Beltran A., Carrasco J.C., Cheng L., et al. 2009 update on the classification of renal epithelial tumors in adults // International Journal of Urology. - 2009. - V. 16. - P. 432-443.

115. Lou X.Y., Chen G.B., Yan L., et al. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with

- x

application to nicotine dependence // Am. J. Hum. Genet. - 2007 - V. 80 (6). -P. 1125-1137.

116. Lurie G., Wilkens L. R., Thompson P. J., et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms and epithelial ovarian cancer risk // Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2007. - V. 16. - P. 2566-2571.

117.Maher E.R. Genomics and epigenomics of renal cell carcinoma // Seminars in Cancer Biology. - 2012. - V. 28.

118.Maher E.R., Neumann H.P., Richard S. von Hippel-Lindau disease: A clinical and scientific review// European Journal of Human Genetics. -2011.-V.19.-P. 617-623.

119. Maher E.R., Webster A.R., Richards F.M., et al. Phenotypic expression in von Hippel-Lindau disease: correlations with germline VHL gene mutations // J. Med. Genet. - 1996. - V. 33. - P. 328-332.

120. Maher E.R.,Yates J.R., Ferguson-Smith M.A. Statistical-Analysis of the 2 Stage Mutation Model in von Hippel-Lindau Disease and in Sporadic Cerebellar Haemangioblastoma And Renal-Cell Carcinoma // J.Med.Genet. - 1990.-V. 27.-P. 311-314.

121.Maitland M.L., Kasza K.E., Karrison T., et al. Ambulatory monitoring detects sorafenib-induced blood pressure elevations on the first day of treatment // Clin. Cancer Res. - 2009. - V. 15. - P. 6250-6257.

122. Martinez A., Fullwood P., Kondo K., et al. Role of eliromosome 3pl2-p21 tumour suppressor genes in clear cell renal cell carcinoma: analysis of VHL dependent and VHL independent pathways of tumorigenesis // J. Clin. Pathol. - 2000. - V. 53. - P. 137-144.

123.Mathew C.G. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA // Methods in molecular biology / Ed. Walker J.M. N.Y.; Humana press. -1984.-P. 31-34.

124.McCarron S.L., Edwards S., Evans P.R., et al. Influence of cytokine gene polymorphisms on the development of prostate cancer // Cancer Res. -2002. -V. 62.-P. 3369-3372.

125. Morris M.R., Hesson L., Wagner K., et al. Multigene methylation analysis of Wilms' tumour and adult renal cell carcinoma // Oncogene. -2003. - V. 22. -P. 6794-6801.

126. Morris M.R., Ricketts C., Gentle D., et al. Identification of candidate tumour suppressor genes frequently methylated in renal cell carcinoma // Oncogene. -2010.-V. 29. -P. 2104-2117.

127. Morris M.R., Ricketts C.J., Gertie D., et al. Genome-wide methylation analysis identifies epigenetically inactivated candidate tumour suppressor genes in renal cell carcinoma // Oncogene. - 2011.-V. 30.-P. 1390-1401.

128. Nagpal S. Noncalcemic Actions of Vitamin D Receptor- Ligands / S. Nagpal, N. Songqing, R. Radhakrishnan // Full Text Endocrine Rev. - 2005. - V. 26 (5). - P. 662-687

129.Nakayama E.E., Wasi C., Ajisawa A., et al. A new polymorphism in the promoter region of the human interleukin-16 (IL-16) gene // Genes Immun. - 2000. - V. l.-P. 293-294.

130.Nickerson M.L., Jaeger E., Shi Y., et al. Improved Identification of von Hippel-Lindau Gene Alterations in Clear Cell Renal Tumors // Clin. Cancer Res. - 2008. - V. 14. - P. 4726-4734.

131. Nyhan M.J., O'Sullivan G. C., McKenna S.L. Role of the VHL (von Hippel-Lindau) gene in renal cancer: a multifunctional tumor suppressor // Biochem. Soc. Trans. - 2008. - V. 36. - P. 472-478.

132. Obara W., Suzuki Y., Kato K., et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with increased risk and progression of renal cell carcinoma in a Japanese population // Int. J. Urol. - 2007. - V. 14. - P. 483-487.

133. Ogawa O., Habuchi T., Kakehi Y., et al. Allelic losses at chromosome 17p in human renal cell carcinoma are inversely related to allelic losses at chromosome 3p // Cancer Res. - 1992. -V. 52. - P. 1881-1885.

134.0nay H., Pehlivan S., Koyuncuoglu M., et al. Multigene Methylation Analysis of Conventional Renal Cell Carcinoma // Urol. Int. - 2009. - V. 83. -P. 107-112.

135. Orita M., Jwahana H., Kanazawa H., et al. Detection of polymorphism of human DNA by gel electrophoresis as single cell conformation polymorphism // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1989. - V. 86. - P. 2766-2770.

136. Ozturk O., Kagnici O.F., Ozturk T., et al. 192R allele of paraoxanase 1 (PON1) gene as a new marker for susceptibility to bladder cancer // Anticancer Res. - 2009. - V. 29. - P. 4041-4046.

137.Pantuck A., Seligson D., Klatte T., et al. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy // Cancer. - 2007. - V. 109. - P. 2257-2267.

138. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990 // Int. J. Cancer. - 1999. - V. 80^- P. 827-841.

139. Partridge M., Emilion G., Langdon JD. LOH at 3p correlates with a poor survival in oral squamous cell carcinoma // Br. J. of Cancer. -1996. - V. 73. -P. 366-371.

140. Poke F.S., Qadi A., Holloway A. Reversing aberrant methylation patterns in cancer // Current Medicinal Chemistry. - 2010. -V. 1J7. - P. 1246-1254.

141. Pole J.C., Courtay-Cahen C., Garcia M.J., et al. High-resolution analysis of chromosome rearrangements on 8p in breast, colon and pancreatic cancer reveals a complex pattern of loss, gain and translocation // Oncogene. -2006.-V. 25.-P. 5693-5706.

142. Purdue M. P., Johansson M., Zelenika D., et al. Genome-wide association study of renal cell carcinoma identifies two susceptibility loci on 2p21 and 1 lql3.3 // Nat Genet. - 2011. - V. 43. - P. 60-65.

143. Raj K., Mufti G.J. Azacytidine (Vidaza(®) in the treatment of myelodysplastic syndromes // Ther. Clin.Risk Manag. - 2006. - V. 2. - P. 377-388.

144. Ramaswamy S., Ross K.N., Lander E.S., et al. A molecular signature of metastasis in primary solid tumors // Nat. Genet. - 2003. - V. 33. - P. 49-54.

145. Rechsteiner M. P., Teichman A., Nowicka A., et al. VHL Gene Mutations and Their Effects on Hypoxia Inducible Factor HIFa: Identification of Potential Driver and Passenger Mutations // Cancer Res. - 2011. - V. 71. -P. 5500-5511.

146. Reisman D., Glaros S., Thompson E. A. The SWI/SNF complex and cancer. // Oncogene. - 2009. -V. 28. - P. 1653-1668.

147. Ritchie M.D., Hahn L.W., Roodi N., et al. Miiltifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - V. 69. - P. 138147.

148. Roche O., Ohh M. Transcriptional regulation of genes via hypoxia-inducible factor // Methods Mol. Biol. - 2012. -V. 809. - P. 189-199.

149. Rodrigues P., Furriol J., Tormo E., et al. The single-nucleotide polymorphisms -936 C/T VEGF and -710 C/T VEGFR1 are associated with

breast cancer protection in a Spanish population // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. - V. 133. - P. 769-778.

150. Ronald F., Morris M., Gentle D., et al. CpG methylation profiling in VHL related and VHL unrelated renal cell carcinoma // Molecular cancer. -2009. -V. 8.-P. 31.

151. Rosenwasser L.J., Klemm D.J., Dresback J.K., et al. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy // Clinical and Experimental Allergy. - 1995. - V. 74. - P. 95-96.

152.Russo P. Renal cell carcinoma: presentation, staging, and surgical treatment // Semin. Oncol. - 2000. - V. 27. - P. 160-176.

153.Saijo T., Ito M., Takeda E., et al. A unique mutation in the vitamin D receptor gene in three Japanese patients with vitamin D dependent rickets type II: utility of single strand conformation polymorphism analysis for heterozygous carrier detection // Am. J. Hum. Genet. - 1991. - V. 49. - P. 668-673.

154. Salagovic J., Kalina I., Habalova V., et al. The role of human glutathione S-transferases Ml and T1 in individual susceptibility to bladder cancer // Physiol. Res. - 1999,-V. 48 (6). - P. 465-471.

155. Salinas-Sanchez A.S., Sanchez-Sanchez F., Donate-Moreno M.J., et al. GSTT1, GSTM1, and CYP1B1 gene polymorphisms and susceptibility to sporadic renal cell cancer // Urol. Oncol. - 2011. - V. 30.

156. Sanz-Casla M.T., Maestro M.L., del Barco V., et al. Loss of heterozygosity and methylation of pl6 in renal cell carcinoma // Urol. Res. - 2003. - V. 31. -P. 159-162.

157. Schraml P., Struckmann K., Bednar R., et al. CDKNA2A mutation analysis, protein expression, and deletion mapping of chromosome 9p in conventional clear-cell renal carcinomas: evidence for a second tumor suppressor gene proximal to CDKN2A//Am. J. Pathol. - 2001. - V. 158. - P. 593-601.

158.Schraml P., Struckmann K., Hätz F., et al. VHL mutations and their correlation with tumor cell proliferation, microvessel density, and patient prognosis in clear cell renal cell carcinoma // J. Pathol. - 2002. - V. 196. - P. 186-193.

159. Shahbazi M., Fryer A.A., Pravica V., et al. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are associated with acute renal allograft rejection // J. Am. Soc. Nephrol. - 2002. - V. 13. - P. 260-264.

160. Shih D.M., Gu L., Xia Y.R., et al. Mice lacking s^rum paraoxonase are susceptible to organophosphate toxicity and atherosclerosis // Nature. -1998. -V. 394(6690). - P. 284-287.

161. Singh B.R., Kadam P. Investigation of tumor suppressor genes apart from VHL on 3p by deletion mapping in sporadic clear cell renal cell carcinoma (cRCC) // Urologie Oncology: Seminars and Original Investigation. - 2011. -V. 29.-P. 1-10.

162. Steinbach F., Novick A.C., Zincke H. et al. Treatment of Renal-Cell Carcinoma in von Hippel-Lindau Disease - a Multicenter Study // J. Urol. -1995.-V. 153.-P. 1812-1816.

163. Stevens V.L., Rodriguez C., Pavluck A.L., et al. Association of polymorphisms in the paraoxonase 1 gene with breast cancer incidence in the CPS-II Nutrition Cohort // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.. - 2006. - V. 15.-P. 1226-1228.

164. Stevens V.L., Rodriguez C., Talbot J.T., et al. Paraoxonase 1 (PON 1) polymorphisms and prostate cancer in the CPS-II Nutrition Cohort // Prostate. - 2008. -V. 68. - P. 1336-1340.

165. Stresemann C., Brueckner B., Müsch T. et al.., Functional diversity of DNA methyltransferase inhibitors in human cancer cell lines. // Cancer Res. -2006. - V. 66. - P. 2794-2800. ^

166. Sun M., Thuret R., Abdollah F., et al. Age-adjusted incidence, mortality, and survival rates of stage-specific renal cell carcinoma in North America: a trend analysis // Eur. Urol. - 2011. - V. 59. - P. 135-141.

167. Szyf M. The DNA methylation machinery as a therapeutic target // Curr. Drug Targets. - 2000. - V. 1. - P. 101 -118.

168. Thrash-Bingham C.A., Salazar H., Freed J.J., et al. Genomic alterations and instabilities in renal cell carcinomas and their relationship to tumor pathology // Cancer Res. - 1995. - V. 55. - P. 6189-6195.

169.Toma M. I., Grosser M., Herr A., et al. Loss of Heterozygosity and Copy Number Abnormality in Clear Cell Renal Cell Carcinoma Discovered by High-Density Affymetrix 10K Single Nucleotide Polymorphism Mapping Array // Neoplasia. - 2008. - V. 10. - P. 634-642.

170. Tuohimaa P., Pukkala, G. Does solar exposure, as indicated by the non-melanoma skin cancers, protect from solid cancers: vitamin D as a possible explanation // Europ. J. Cancer. - 2007. - V. 43. - P. 1701-1712.

171. Uitterlinden A.G., Pols H.A., Burger H., et al. A large-scale population-based study of the association of vitamin D receptor gene polymorphisms with bone mineral density // J. Bone Miner Res. - 1996. -V. 11. - P. 1241-1248.

172. Uitterlinden S.G., Fang Y., van Meurs J.B., et al. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms // Gene. - 2004. - V. 338. - P. 143-156.

173. Uyar O.A., Kara M., Erol D., et al. Investigating paradxonase-1 gene Q192R and L55M polymorphism in patients with renal cell cancer // Genet. Mol. Res.-2011,-V. 10.-P. 133-139.

174. Van Haaften, G. Dalgliesh G.L., Davies H., et al. Somatic mutations of the histone H3K27 demethylase gene UTX in human cancer. //Nat. Genet. -2009.-V. 41.-P. 521-523.

175.Varela I., Tarpey P., Raine K., et al. Exome sequencing identifies frequent mutation of the SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma // Nature. - 201 l.-V. 469. -P. 539-542.

176.Vatten L.J., Trichopoulos D., Holmen J., et al. Blood pressure and renal cancer risk: the HUNT Study in Norway // Br. J. Cancer. - 2007. - V. 97. -P. 112-114.

177. Velickovic M., Delahunt B., Grebe S.K.G. Loss of Heterozygosity at 3p 14.2 in Clear Cell Renal Cell Carcinoma Isan Early Eventand Is Highly Localized to the FHIT Gene Locus // Cancer Research - 1999. - V. 59. - P. 1323-1326.

178. Vidaurreta M., Maestro M., Sanz-Casla M., et al. Inactivation of pl6 by CpG hypermethylation in renal cell carcinoma.// Urologie Oncology: Seminars and Original Investigations. - 2008. - V. 26. - P. 239-245.

179. Volpe A., Patard J.J. Prognostic factors in renal cell carcinoma // World J. Urol. - 2010. - V. 28. - P. 319-327.

180. Wang G., Hou J., Ma L., et al. Risk factor for clear cell renal cell carcinoma in Chinese population: A case-control study // Cancer Epidemiology. - 2012. - V. 36. - P. 177-182.

181. Watson C.J., Webb N.J., Bottomley M.J., et al. Identification of polymorphisms within the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene: correlation with variation in VEGF protein production // Cytokine. - 2000. -V. 12.-P. 1232-1235.

182. Weikert S., Boeing H., Pischon T., et al. Blood pressure and risk of renal cell carcinoma in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition //Am. J. Epidemiol. - 2008. - V. 167. - P. 438-446.

183. Wu J., Lu Y., Ding Y.B., et al. Promoter polymorphisms of IL2, IL4, and risk of gastric cancer in a high-risk Chinese population // Molecular Carcinogenesis. - 2009. - V. 48. - P. 626.

184. Wu P., Zhang N., Wang X., et al. Family history of von Hippel-Lindau disease was uncommon in Chinese patients: suggesting the higher frequency of de novo mutation sin VHL gene in these patients // J. of Human Genetics. - 2012. - V. 10.-P. 1-6.

185. Wu X., Scelo G., Purdue M.P., et al. A genome-wide association study identifies a novel susceptibility locus for renal cell carcinoma on 12p 11.23 // Hum. Mol. - Genet. - 2012. - V. 15. - P. 456-462.

186. Xia W., Nagase S., Montia A.G., et al. BAF180 is a critical regulator of p21 induction and a tumor suppressor mutated in breast cancer // Cancer Res. -2008.-V. 68.-P. 1667-1674.

187. Yin M., Liao Z., Yuan X., et al. Polymorphisms of the vascular endothelial growth factor gene and severe radiation pneumonitis in non-small cell lung cancer patients treated with definitive radiotherapy //'Cancer Sci. - 2012. -V. 103.-P. 945-950.

188. Yoo K.H., Park Y.K., Kim H.S., et al. Epigenetic inactivation of HOXA5 and MSH2 gene in clear cell renal cell carcinoma // Pathology International. -2010.-V. 60.-P. 661-666.

189.Yoshida M., Ashida S., Kondo K., et al. Germ-line mutation analysis in patients with von Hippel-Lindau disease in Japan: a next ended study of 77 families // Jpn. J. Cancer Res. - 2000. - V. 91. - P. 204-212.

190. Yoshida M., Yao M., Ishikawa I., et al. Somatic Von Hippel-Lindau Disease Gene Mutation in Clear-Cell Renal Carcinomas Associated with End-Stage Renal Disease/Acquired Cystic Disease of the Kidney // Genes, chromosomes and cancer. - 2002. - V. 35. - P. 359-364.

191. Yoshimoto T., Matsuura K., Karnan S., et al. High-resolution analysis of DNA copy number alterations and gene expression in renal clear cell carcinoma // J. Pathol. - 2007. - V. 213. - P. 392-401.

192. Young A.C., Craven R.A., Cohen D., et al. Analysis of VHL gene alterations and their relationship to clinical parameters in sporadic conventional renal cell carcinoma // Clin. Cancer Res. - 2009. - V. 15. - P. 7582-7592.

193. Yu V.C., Deisert С., Andersen В. RXRß: A co-regulator that enhances binding of retinoic acid, thyroid hormone, and vitamin D receptors to their cognate response elements // Cell. - 1991. - V. 67. - P. 1251-1266.

194. Zhang Q., Ying J., Li J., et al. Aberrant promoter methylation of DLEC1, a critical 3p22 tumor suppressor for renal cell carcinoma, is associated with more advanced tumor stage // The J. of Urology. - 2010. - V. 184. - P. 731737.

195. Zhao H., Ljungberg В., Grankvist K., et al. Gene Expression Profiling Predicts Survival in Conventional Renal Cell Carcinoma // PLoS Med. -2006.-V. 3.-P. 115-124.

196. Zhu J., Ju X., Yan F., et al. Association of IL-4 -590 T>C polymorphism and risk of renal cell carcinoma in a Chinese population /7 International Journal of Immunogenetics. - 2010a. - V. 37. - P. 459-465.

197. Zhu J., Qin C., Yan F., et al. IL-16 polymorphism and risk of renal cell carcinoma: Association in a Chinese population // International Journal of Urology. - 2010b. -V. 17. - P. 700-707.

198. Zmuda J.M., Cauley J.A., Ferell R.E. Molecular epidemiology of vitamin D receptor gene variants // Epidemiol. Rev. - 2000. - V. 22. - P. 203-217.