Молекулярное редактирование 2,3-дигидро-5H-тиазоло[3,2-а]пиримидин-3-оновой платформы: синтез спиро- и конденсированных гетероциклов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Нефедова Анна Александровна

• Нефедова Анна Александровна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Нефедова Анна Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ С ЭКЗОЦИКЛИЧЕСКОЙ C=C ИЛИ C=N СВЯЗЬЮ

1.1 Синтез новых гетероциклических производных на основе экзоциклической двойной связи С=С с азометинилидами, генерируемыми in situ

1.2. Химические свойства гидразоновых производных на гетероциклической платформе

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Синтез исходных тетрагидропиримидин-2-тионов и тиазоло[3,2-а]пиримидинов

2.2 Синтез 2-арилметилиденовых производных тиазоло[3,2-а]пиримидина

2.3 Синтез диспиропроизводных тиазоло[3,2-а]пиримидина по реакции

[3+2]-диполярного циклоприсоединения

2.3.1 Синтез спиропирролидиновых производных тиазоло[3,2-а]пиримидина

2.3.2 Супрамолекулярная организация спиропирролидиновых производных тиазоло[3,2-а]пиримидина в кристаллической фазе

2.3.3 Синтез спиропирролизидиновых производных тиазоло[3,2-а]пиримидина

2.4 Супрамолекулярная организация спиропирролизидиновых производных

тиазоло[3,2-а]пиримидина в кристаллической фазе

2.5 Синтез 2-арилгидразонов тиазоло[3,2-а]пиримидина

2.5.1 Супрамолекулярная организация гидразонов тиазоло[3,2-а]пиримидина в кристаллической фазе

2.6 Перегруппировка 2-арилгидразонов тиазоло[3,2-а]пиримидина в условиях

микроволновой активации

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Синтез 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-тионов

3.2 Синтез тиазоло[3,2-а]пиримидинов

3.3 Синтез 2-арилметилидентиазоло[3,2-а]пиримидинов

3.4 Синтез спипропирролидиновых производных тиазоло[3,2-а]пиримидина 4.1-4.17 и

5

3.5 Синтез спиропирролизидиновых производных тиазоло[3,2-а]пиримидина 6.1-6.6 и

7

3.6 Синтез 2-арилгидразонов тиазоло[3,2-а]пиримидина

3.7 Синтез производных триазоло[4,3-а]пиримидина

3.8. Экспериментальные кристаллографические данные

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярное редактирование 2,3-дигидро-5H-тиазоло[3,2-а]пиримидин-3-оновой платформы: синтез спиро- и конденсированных гетероциклов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Поиск новых гетероциклических структур - перспективных платформ для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов - вызывает в настоящее время большой интерес исследователей. Особый интерес представляют хиральные молекулы, поскольку их стереохимия напрямую влияет на биологическую активность и физико-химические свойства. Среди таких гетероциклических производных тиазоло[3,2-а]пиримидины обладают структурным разнообразием и высокой реакционной способностью, что делает их исключительно привлекательными объектами для конструирования сложных молекулярных архитектур. Их производные проявляют широкий спектр биологической активности, описанной в литературе, включая противоопухолевую, антиоксидантную, противомикробную, противотуберкулезную, гипотензивную, противовоспалительную, антибактериальную, снотворную и т.д. Такое разнообразие видов биоактивности является перспективным для применения производных тиазоло[3,2-а]пиримидинов в качестве основы для создания новых лекарственных средств. Способность к модификации и наличие сопряженных п-систем позволяют также рассматривать их как перспективные платформы для создания органических люминофоров, сенсоров или функциональных материалов для органической электроники.

Удобными реакционными центрами для направленного конструирования гетероциклических производных являются экзоциклические двойные связи, которыми обладают 2-арилметилиденовые производные (С=С) и 2-арилгидразоны (С=№) тиазоло[3,2-а]пиримидина. За счет сопряжения с карбонильной группой тиазольного фрагмента, С=С или С=К связи являются электронодефицитными и, следовательно, привлекательными для реакций с нуклеофилами - присоединению по Михаэлю, нуклеофильном присоединении к гидразонам, а также в качестве диполярофила в реакциях с 1,3-диполями. Применение атом-экономных реакций нуклеофильного присоединения, [3+2]-циклоприсоединения, не просто повышает экологичность процессов, но и открывает доступ к новым химическим превращениям, трудноосуществимым классическими методами.

Реакции [3+2]-циклоприсоединения является мощным инструментом разработки эффективных и стереоселективных методов синтеза сложных

гетероциклических систем с несколькими стереоцентрами. Азометинилиды, генерируемые in situ в качестве 1,3-диполей, за один синтетический шаг способны образовывать сложные гетероциклические фрагменты, которые могут влиять на биологическую активность и физико-химические свойства целевых продуктов. Это открывает прямой путь к созданию библиотек структурно-сложных и функционально-разнообразных соединений. Селективное образование диастереомеров является важным для создания структур с заданными стереохимическими параметрами, что крайне важно для установления надежных зависимостей «структура-свойство». С другой стороны, селективное присоединение спиртов по электрофильному атому углерода С=К-связи 2-арилгидразоновых производных тиазоло[3,2-а]пиримидинов с O-нуклеофилами, позволяет эффективно вводить в молекулу кислородсодержащие фрагменты, что является инструментом управления липофильностью, растворимостью и способностью к образованию водородных связей, критически важными для проявления фармакологического эффекта.

Комплексное решение значимой научной проблемы разработки стереоселективного и экологичного подхода к синтезу новых полигетероциклических структур на основе тиазоло[3,2-а]пиримидина -перспективных для фармакологии и материаловедения, несомненно, является актуальным.

Степень разработанности темы исследования

Анализ литературных данных показывает, что тиазоло[3,2-а]пиримидины известны в контексте синтеза гетероциклического каркаса и скрининга его фармакологических свойств. Однако практически отсутствуют систематические исследования, посвященные использованию 2-замещенных производных тиазоло[3,2-а]пиримидина в качестве диполярофилов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения. Не изучены закономерности и стереохимия этих процессов, что не позволяет прогнозировать и целенаправленно получать сложные спиро- и полигетероциклические системы. Не описана в литературе также и реакционная способность 2-арилгидразоновых производных под действием нуклеофилов.

Таким образом, несмотря на известность базового гетероциклического остова, методы его направленной функционализации для создания молекулярного

разнообразия, особенно с использованием стратегий «зеленой химии», в мировой литературе практически не представлены. Комплексное исследование реакционной способности производных тиазоло[3,2-а]пиримидина, предлагаемое в настоящей работе, в значительной степени является пионерским и базируется на предыдущих исследованиях, проведенных в научной группе автора.

Цели и задачи работы.

Целью настоящей работы является разработка эффективных и селективных методов синтеза поли(спиро)гетероциклических систем производных тиазоло[3,2-а]пиримидина заданной стереохимии реакциями 1,3-диполярного циклоприсоединения 2-арилметилиденовых производных и циклизации 2-арилгидразонов тиазоло[3,2-а]пиримидина как перспективных биологически активных структур.

Для достижения поставленной цели необходимо решение следующих основных задач:

1. Синтез и структура исходных соединений - 2-арилметилиденовых и 2-арилгидразоновых производных тиазоло[3,2-а]пиримидина, оценка их ключевых внутри- и межмолекулярных взаимодействий в кристаллической фазе методом РСА.

2. Разработка и оптимизация методов стерео- и региоселективного синтеза новых гетероциклических систем на основе реакций [3+2]-диполярного циклоприсоединения производных тиазоло[3,2-а]пиримидина с азометинилидами.

3. Разработка метода циклизации 2-арилгидразоновых производных тиазоло[3,2-а]пиримидина под действием метанола и пиридина в условиях микроволновой активации и оценка эффективности данного подхода.

4. Установление строения и пространственной конфигурации всех синтезированных соединений с использованием комплекса физико-химических методов (ЯМР-, ИК-спектроскопия, масс-спектрометрия, рентгеноструктурный анализ).

5. Оценка влияния нековалентных взаимодействий на характер упаковки молекул в кристаллической фазе на основе данных РСА и корреляция между молекулярной структурой полученных соединений и их супрамолекулярной организацией.

Научная новизна.

1. Разработан отвечающий принципам «зеленой химии» one-pot метод диастереоселективного синтеза новых диспирогетероциклов на основе арилиденовых производных тиазолопиримидина реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения с азометинилидами, генерируемыми in situ из 1,2-дикетонов и N-замещенных аминокислот (N-метилглицин и L-пролин).

2. Впервые установлена диастереоселективность реакции циклоприсоединения азометинилидов к 2-арилметилиденовым производным тиазоло[3,2-а]пиримидина, показано, что предпочтительным является образование продуктов анти-эндо-конфигурации.

3. Впервые (на примере 6 соединений) обнаружена новая скелетная перегруппировка 2-арилгидразонов тиазоло[3,2-а]пиримидина в дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидины, индуцируемая действием метанола и пиридина в условиях микроволновой активации.

4. Синтезирована и охарактеризована комплексом физико-химических методов библиотека из 81 нового производного тиазоло[3,2-а]пиримидина, а именно 2-арилметилиденовых, 2-арилгидразоновых, диспироциклических производных и дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидинов с потенциальной биологической активностью.

5. Впервые установлены ключевые структурные факторы, влияющие на кристаллическую упаковку 2-арилметилиденовых производных тиазоло[3,2-а]пиримидина: положение заместителя в ароматическом фрагменте при пятом атоме углерода тиазолопиримидинового каркаса и арилметилиденового фрагмента.

6. Выявлена определяющая роль галогенной связи в формировании супрамолекулярных ансамблей в кристаллической фазе 2-арилметилиденовых, 2-арилгидразоновых и диспироциклических производных тиазоло[3,2-а]пиримидина, содержащих атом галогена в 3- или 4-положениях ароматических фрагментов при 2 и 5 атомах углерода тиазоло[3,2-а]пиримидинового каркаса.

7. Впервые получены галогенсвязанные гомохиральные цепочки в кристаллах пара- и мета-замещенных 2-арилметилиденовых производных тиазоло[3,2-а]пиримидина, что создает предпосылки для хиральной дискриминации и энантиоселективного разделения рацемических смесей.

Теоретическая и практическая значимость работы заключается в разработке новых путей синтеза гетероциклических производных: предложены регио- и диастереоселективные методы синтеза спиросочлененных тиазоло[3,2-а]пиримидинов с пирролидиновым или пирролизидиновым фрагментом на основе 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов к 2-арилметилиденовым производным тиазоло[3,2-а]пиримидина, обнаружена новая перегруппировка в тиазолопиримидиновом ряду в условиях микроволновой активации, приводящая к образованию дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидинов, что позволяет в дальнейшем в одну стадию получать широкий ряд соединений с различными функциональными заместителями.

Положения, выносимые на защиту:

1. Разработка и реализация метода синтеза и установление особенностей строения 2-арилметилиденовых производных тиазоло[3,2-а]пиримидина, определяющих их реакционную способность и свойства.

2. Разработка и реализация метода синтеза спиропирролидиновых и спиропирролизидиновых производных тиазоло[3,2-а]пиримидина на основе 2-арилметилидентиазоло[3,2-а]пиримидин-3-онов путем регио- и стереоселективного диполярного [3+2]-циклоприсоединения азометинилидов.

3. Методы синтеза и установленные особенности строения 2-арилгидразоновых производных тиазоло[3,2-а]пиримидин-3-она, влияющие на их таутомерное поведение и реакционную способность.

4. Новая перегруппировка 2-арилгидразонов тиазоло[3,2-а]пиримидин-3-онов в дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиримидины, протекающая в одну стадию в условиях микроволновой активации и расширяющая синтетические возможности получения триазолопиримидинов.

5. Особенности супрамолекулярной организации 2-арилгидразоновых, 2-арилметилиденовых и спиросочлененных производных тиазоло[3,2-а]пиримидина в кристаллической фазе, определяемые природой заместителей и влияющие на формирование различных типов межмолекулярных взаимодействий и архитектур.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и обсуждались на следующих конференциях: III Школа-конференция «Супрамолекулярные стратегии в химии, биологии и медицине: фундаментальные

проблемы и перспективы» (с международным участием) (Казань, 2021), IX Молодежная конференция ИОХ РАН (Москва, 2021), Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2022» (Москва, 2022), Итоговая научная конференция за 2023 г. ИОФХ им. А.Е.Арбузова -обособленного структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН (Казань, 2024), Х Международный симпозиум "Дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур" (Казань, 2024), VI всероссийская конференция по органической химии (Москва, 2024), Итоговая научная конференция за 2024 г. ИОФХ им. А.Е.Арбузова -обособленного структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН (Казань, 2025), XI Всероссийская научная школа-конференция «Марковниковские чтения: органическая химия от Марковникова до наших дней» (Владикавказ, 2025), Всероссийский Конгресс по химии гетероциклических соединений «К0СТ-2025» (Владикавказ, 2025).

Публикации. По материалам данной диссертации опубликовано 5 статей в российских (Известия Академии наук) и международных (CrystEngComm, International Journal of Molecular Sciences, Structural Chemistry, MolBank) изданиях, входящих в перечень, рекомендуемых ВАК, а также 8 тезисов докладов в материалах конференций и симпозиумов различного уровня.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований обеспечена использованием большого набора физических методов исследования: 1Н, 13С ЯМР-спектроскопии, двумерной ЯМР-спектроскопии, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии, рентгеноструктурного анализа, и подтверждается воспроизводимостью экспериментальных данных.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 173 страницах печатного текста и содержит 23 таблицы, 43 схемы, 44 рисунка. Структура диссертации включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, заключение, список использованных сокращений и список литературы, в который входит 166 ссылок на отечественные и зарубежные работы.

В первой главе диссертации представлен обзор литературных данных по химическим свойствам и применению гетероциклических производных, содержащих экзоциклическую C=C или C=N связи. Во второй главе обсуждаются

результаты собственных исследований. Третья глава содержит описание экспериментальных данных.

Личный вклад автора. Автор диссертации участвовал в постановке цели и задач исследования, анализе и обобщении литературных данных, реализации экспериментальных исследований, обработке и обсуждении их результатов, подготовке публикаций и представлении докладов по теме диссертационной работы на конференциях различного уровня. Экспериментальные данные, приведенные в диссертационной работе, получены автором лично, либо при его непосредственном участии.

Работа выполнена в лаборатории Химии каликсаренов Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова - обособленного структурного подразделения ФИЦ КазНЦ РАН. Исследования проводили в рамках выполнения государственного задания ФГБУН «ФИЦ «Казанский научный центр Российской академии наук» по темам «Создание интеллектуальных систем и функциональных материалов для нано- и биотехнологий, элементной базы наноэлектроники и оптоэлектроники, устройств преобразования и хранения энергии. Диагностика дисперсных систем, наночастиц и материалов, включая наноматериалы» и «Методология тонкого органического синтеза гетероциклических соединений -базовых молекул для малотоннажного производства практически важных веществ и материалов», а также при поддержке проекта РНФ 25-23-00404 «[3+2]-Циклоприсоединение 2-арилметилиденовых производных тиазоло[3,2-а]пиримидина с азометинилидами как ключевая концепция синтеза полиспиросочлененных гетероциклических структур».

Автор выражает искреннюю благодарность и признательность научному руководителю к.х.н., с.н.с. Артему Сергеевичу Агаркову за чуткое руководство, а также всестороннюю помощь и поддержку; д.х.н., в.н.с. Светлане Евгеньевне Соловьевой и д.х.н., член-корр. РАН, проф. Игорю Сергеевичу Антипину за мудрое наставничество, помощь в постановке задач и обсуждении результатов настоящего исследования; м.н.с. лаборатории химии каликсаренов Габитовой Э.Р., Кожихову А.А. и Мингажетдиновой Д.О. за помощь и участие в данной работе в рамках выполнения исследовательских работ; д.х.н., проф. Литвинову И.А., к.х.н. Исламову Д.Р. и м.н.с. Французовой Л.В. за проведение рентгеноструктурных исследований;

д.х.н., доц. Зуевой Е.М. за проведение квантово-химических расчетов; к.х.н., с.н.с. Сякаеву В.В., Ктомас С.В. и Башировой Е.С. за неоценимую помощь в проведении ЯМР-исследований и интерпретации полученных спектров. Автор выражает признательность всей научной группе лаборатории Химии каликсаренов Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова за поддержку и плодотворную работу и ЦКПСАЦ ФИЦ КазНЦ РАН за проведенные исследования.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ С ЭКЗОЦИКЛИЧЕСКОЙ

С=С ИЛИ C=N СВЯЗЬЮ

Ключевой стратегией в химии гетероциклов является построение сложных молекулярных структур из простых предшественников. Ярким примером построения подобных структур служит многостадийный синтез производных тиазоло[3,2-а]пиримидина, который широко применяется различными исследовательскими группами, в том числе активно нашей научной группой. В основе этого подхода лежит последовательность из четырех трансформаций: 1) трехкомпонентная конденсация Биджинелли 1,3-дикарбонильного соединения, тиомочевины и ароматического альдегида с образованием пиримидин-2-тионов [14] 2) конденсация пиримидин-2-тионов с этилхлорацетатом без растворителя с образованием производных 5#-тиазоло[3,2-а]пиримидина [5; 6]; 3) для синтеза арилметилиденовых производных применялась конденсация Кневенагеля между С#-активными тиазолопиримидинами и ароматическими альдегидами в присутствии основания [7-10] 4) для синтеза арилгидразоновых производных -реакция азосочетания производных тиазолопиримидина со свежеприготовленными растворами солей диазония [11; 12].

В соответствии с поставленными в работе задачами литературный обзор посвящен рассмотрению химических превращений, протекающих по экзоциклическим двойным связям С=С и С=N на гетероциклических платформах.

В первой части литературного обзора анализируются достижения в синтезе различных спирогетероциклических соединений, основанном на реакциях [3+2]-диполярного циклоприсоединения между илидами азометинов и широким спектром ненасыщенных соединений, содержащих кратную экзоциклическую связь в своем составе, а именно производных бисоксиндола, производных имидазотриазолотриазинов, ^кротоноилоксазолидинона, этил-(£)-2-циано-3 -(п-толил)акрилата.

Во второй части систематизированы данные о химических свойствах и областях применения гидразоновых производных гетероциклического ряда.

1.1 Синтез новых гетероциклических производных на основе экзоциклической двойной связи С=С с азометинилидами, генерируемыми in situ.

Химические превращения, проводимые без необходимости выделения и очистки промежуточных продуктов, минимизация отходов и времени обеспечивают более экологически чистый синтез. Именно поэтому многокомпонентные реакции, а в частности [3+2]-диполярное циклоприсоединение, - предмет интенсивных исследований [13-17]. За счет наличия широкого набора реагентов и легкости протекания реакции, открывается большой синтетический потенциал как в целях развития фундаментальной химической науки, так и для препаративного и промышленного получения практически значимых соединений (Фарминдустрия, сельское хозяйство, текстильная промышленность и др.) [18-25], так как 1,3-диполярное циклоприсоединение является эффективным методом синтеза биологически активных соединений и природных аналогов. Помимо этого, можно синтезировать спиропроизводные путем проведения однореакторного синтеза. Данный способ позволяет получать целевой продукт, минуя стадию циклизации и выделения промежуточного продукта, что увеличивает эффективность проведения синтеза.

Взаимодействие 1,3-диполей с непредельными соединениями представляет собой достаточно известную реакцию органической химии, продуктами которой являются разнообразные гетероциклические соединения. В классической реакции циклоприсоединения в качестве 1,3-диполей могут выступать различные соединения (Схема 1.1), такие как азометинилиды А [26-33], азометинимины Б [3438], нитроны В [39-46], диазопроизводные Г [47-50], нитрилимины Д [51-54] и нитрилоксиды Е [55-59], а в роли диполярофила выступают электронообогащенные двойные связи.

ЕЮОС^ /—V

О

*- Гр

О- х

-соон

.СООЕ1

N11

.> И

N Н*

^ к

о

•Я. .......

" А "

....................

ЕЮОС

С\ ии

>4.

/

СО(Ш

СО(Ш

■у \+ -

•• N

оз-

АЧ.

.. Н у' ^N^^00011

О

о

н

С1

он

Г И

Шу' 1

N

(Г

N.

N

^ .> И

Д

СЕ,

б

О^^-уАг

г\л

.* И

1

_ ч

Е-»С ** N

+.0

6

в 4

ч

,л

° |Г

N4.

СШ,

Сг" !

9

Ач

К

Ч> к Ч*' к

Схема 1.1.

Илиды азометинов являются одними из наиболее привлекательных 1,3-диполей в реакциях циклоприсоединения по нескольким причинам: 1) их реакции с диполярофилами приводят к образованию двух наборов углерод-углеродных связей за один этап; 2) наблюдается высокая стерео- и хемоселективность присоединения за счет структурной сложности самого азометинилида [60; 61].

Поскольку единственными побочными продуктами в образовании азометиновых илидов являются вода и диоксид углерода, атомэкономия этого процесса очень высока, что позволяет говорить об эффективности и экологичности данного процесса.

В настоящий момент многие научные группы сосредоточены на получении

пятичленных пирролидиновых и пирролизидиновых циклов в составе различных

молекул простыми синтетическими методами. Благодаря широкому спектру

биологической активности, соединения, содержащие данные каркасы, перспективны

для разработки новых терапевтических средств. Среди зафиксированных

14

активностей: антипролиферативная [62-66], противораковая [67-70] и способность ингибировать ацетилхолинэстеразу [71-73].

В литературе описан метод трёхкомпонентной конденсации азометиновых илидов, образующихся in situ из аминокислот и ароматического альдегида, с продуктом конденсации 2-оксо-(3Я)-индола с малононитрилом в толуоле, приводящим к образованию двух изомеров в соотношении 1:1, в обоих случаях образуется пара энантиомеров. Получение смеси региоизомеров гетероциклических продуктов возможно за счет различного расположения реагентов относительно друг друга в процессе присоединения (Схема 1.2) [74].

Схема 1.2.

Аналогичный подход к синтезу диспиропирролидиновых соединений описан для производного бисоксиндола и отличается высокой диастереоселективностью (Схема 1.3). Данная реакция протекает как one-pot псевдо-четырехкомпонентная конденсация за счет того, что исходный изатин взят в двукратном избытке, относительно других реагентов [75].

Схема 1.3.

Оптимизация реакционной среды является ключевым фактором, влияющим на эффективность синтеза. С этой целью были исследованы различные растворители, включая метанол, этанол, ацетонитрил и ионную жидкость, а также варьировалось время реакции (Таблица 1.1). Анализ полученных результатов показал, что метанол обеспечивает наиболее высокий выход целевого продукта при минимальном времени реакции, что обусловило его выбор в качестве оптимальной реакционной среды.

Таблица 1.1. Условия реакции для синтеза производных бисоксиндолов 1.8 (а-д) [75].

Растворитель Температура Время, ч Выход, %

Метанол Кипячение 4 82

Этанол Кипячение 5 76

Ацетонитрил Кипячение 4 77

[bmim]Br* 80 10 76

* - [bmim]Br - бромид -бутил-3-метил-имидазолия (ионная жидкость)

Среди спирогетероциклов большое значение имеют спиропроизводные оксиндола, так как они проявляют широкий спектр биологической активности, включая противовирусную, антибактериальную, противовоспалительную и противораковую [76-84].

Биологически активные спирооксиндолы могут быть получены посредством конденсации производных индола с производными бензимидазола, содержащими экзоциклическую двойную связь в присутствии ^замещенной аминокислоты (Схема 1.4) [85].

СО

Н

1.9

Схема 1.4.

Была протестирована активность производного спирооксиндола 1.11 в отношении следующих клеточных линий: РС3 (аденокарценома предстательной железы), НСТ-116 (аденокарцинома толстой кишки), А549 (аденокарцинома легких) и MDA-MB-231 (трижды негативный рак молочной железы) (Таблица 1.2).

Таблица 1.2. Противораковая активность производных спирооксиндола 1.11 in-vitro ^[85]

IC50, мкМ

MDA-MB-231 PC3 HCT-116 A549

1.11 2.4 ± 0.2 3.4 ± 0.3 7.2 ± 0.3 7.8 ± 0.3

Доксорубицин 5.82 ± 0.4 8.80 ± 0.3 13.1 ± 2.1 11.5 ± 0.8

Из результатов исследования видно, что соединение 1.11 демонстрирует мощную ингибирующую активность в отношении роста четырех типов линий раковых клеток человека (молочной железы, предстательной железы, толстой кишки и легких) со значениями ГС50 = 2,4; 3,4; 7,24 и 7,81 мкМ и индексом селективности 5,79; 4,08; 1,93 и 1,78 соответственно.

Научная группа из института органической химии им. Зелинского подробно изучает реакции получения диспиро[имидазотиазолотриазин-пирролидин-оксиндолов] и их изомеризацию под действием оснований (Схема 1.5) [86].

\ Ph Н и

-рз-

/ Ph

О

О

+

Р

COOR Н

/=\ * ^COOEt

„О

\ рь н /94^

о

MeCN, 8-24

1.12 (а,б) a. R=Me, b. R=Et

1.13 (а-в) 1.14

a. Rx=Me, б. R^Et, в. R^f-Pr

1.15 (a-e)

a. R= Me, Rx=Me; 6. R= Me, R¡=Et; в. R= Me, R,=i-Pr, r. R= Et, R,=Me; д. R= Et, Rj= Et, e. R= Et, Rt= i-Pr

Схема 1.5.

Так, в одной из последних работ [86] показано, что кипячение эфиров 1.15 (а-е) в спиртах в присутствии алкоксидов натрия в основном приводило к образованию смеси двух новых диастереомеров 1.16 (а-е) и 1.17 (а-е) в различных соотношениях (Схема 1.6).

О

\ Ph Н

fNH _

/ Ph ROOC г, Kl

он

о о

\ Ph н ^ V\H \ Ph Н 9 Г\н

Ph ROOC4 г 1 Ph ROOC4 i Kl

H

1.15 (a-e)

анти-экзо изомер

1.16 (а-е)

анти-экзо эпимер

Н

1.17 (а-е)

син-эндо изомер

Схема 1.6.

В свою очередь, обработка диспиро[имидазотиазолотриазин-пирролидин-оксиндолов] 1.18 (а-е), имеющих арильный заместитель в пирролидиновом цикле, гидроксидом калия сопровождается гидролизом амидной связи и скелетной перегруппировкой тиазолотриазиновой системы, что приводит к образованию региоизомерных продуктов (Схема 1.7) [87].

В вышеприведенных реакциях одним из компонентов для синтеза азометинилидов выступает К-метилглицин. Помимо него в качестве реагента для синтеза спиропроизводных может быть использована и циклическая аминокислота пролин. Интересно, что взаимодействие К-кротоноилоксазолидинона 1.20 с диполем З, полученным из аценафтохинона и пролина, протекает с высокой регио- и диастереоселективностью (Схема 1.8). Для достижения оптимальных условий реакции были проварьированы различные растворители и время реакции. Так, при использовании полярного метанола в качестве растворителя удалось добиться максимального выхода по реакции - 88%, и уменьшения времени протекания синтеза с 12 до 9 часов (Таблица 1.3, [88]). При введении в систему тиомочевины Шрайнера в качестве катализатора, реакция проходила при комнатной температуре со значительным сокращением времени - до 65 минут.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нефедова Анна Александровна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Mitra, A.K. Perspective on Biginelli reaction: en route toward the development of biologically and industrially relevant dihydropyrimidone-based frameworks / A.K. Mitra, A. Ghosh // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2025. - P. 1-33.

2. Bendi, A. Precision in stereochemistry: the integral role of catalytic asymmetric Biginelli reaction in crafting enantiomerically pure dihydropyrimidinones / A. Bendi, A.S. Bhathiwal, A. Tiwari, G.D. Rao, M. Afshari // Molecular Diversity. - 2024. - V. 28. - № 6. - P. 4441-4466.

3. Heravi, M.M. Current progress in asymmetric Biginelli reaction: an update / M.M. Heravi, R. Moradi, L. Mohammadkhani, B. Moradi // Molecular Diversity. - 2018. - V. 22. - № 3. - P. 751-767.

4. Chandravarkar, A. Advances in Biginelli reaction: A comprehensive review / A. Chandravarkar, T. Aneeja, G. Anilkumar // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2024. -V. 61. - № 1. - P. 5-28.

5. Shiryaev, A.K. Alkylation of tetrahydropyrimidine-2-thiones with ethyl chloroacetate / A.K. Shiryaev, N.G. Kolesnikova, N.M. Kuznetsova, E.A. Lashmanova // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2014. - V. 49. - № 11. - P. 1681-1686.

6. Abdelrehim, E.-S.M. Synthesis, screening as potential antitumor of new poly heterocyclic compounds based on pyrimidine-2-thiones / E.-S.M. Abdelrehim, D.S. El-Sayed // 2022.

- V. 16. - P. 16.

7. Paul, A. Recent Approaches in the Synthesis of 5-Arylidene-2,4-thiazolidinedione Derivatives Using Knoevenagel Condensation / A. Paul, A. Maji, A. Sarkar, S. Saha, P. Janah, T.K. Maity // Mini-Reviews in Organic Chemistry. - 2023. - V. 20. - № 1. - P. 534.

8. Tokala, R. Contribution of Knoevenagel Condensation Products toward the Development of Anticancer Agents: An Updated Review / R. Tokala, D. Bora, N. Shankaraiah // ChemMedChem. - 2022. - V. 17. - № 8. - P. e202100736.

9. Nazir, M.S. Recent updates on the synthesis of thiazolopyrimidines derivatives / M.S. Nazir, S. Aslam, M. Ahmad, A.F. Zahoor // Synthetic Communications. - 2023. - V. 53.

- № 15. - P. 1173-1206.

10. Agarkov, A.S. (2-Hydroxy-3-Methoxybenzylidene)thiazolo[3,2-a]pyrimidines: Synthesis, Self-Assembly in the Crystalline Phase and Cytotoxic Activity / A.S. Agarkov, A.A. Nefedova, E.R. Gabitova, D.O. Mingazhetdinova, A.S. Ovsyannikov, D.R. Islamov, S.K. Amerhanova, A.P. Lyubina, A.D. Voloshina, I.A. Litvinov, S.E. Solovieva, I.S. Antipin // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - V. 24. - № 3. - P. 2084.

11. Agarkov, A.S. Synthesis and Structure of 6-Acetyl-2-Arylhydrazone Derivatives of Thiazolo[3,2-a]Pyrimidine / A.S. Agarkov, D.O. Mingazhetdinova, A.A. Nefedova, A.S. Ovsyannikov, A.K. Shiryaev, I.A. Litvinov, S.E. Solovieva, I.S. Antipin // Organics. -2023. - V. 4. - № 3. - P. 438-446.

12. Agarkov, A.S. Structure and Biological Properties of 2-Phenylhydrazone Derivatives of Thiazolopyrimidines / A.S. Agarkov, E.R. Gabitova, F.B. Galieva, A.S. Ovsyannikov, A.D. Voloshina, A.K. Shiryaev, I.A. Litvinov, S.E. Solovieva, I.S. Antipin // Doklady Chemistry. - 2022. - V. 503. - № 1. - P. 45-50.

13. Basavanna, V. Green Synthetic Methods for the Cycloaddition Reactions: A Mini Review / V. Basavanna, S. Puttappa, M. Chandramouli, S. Ningaiah // Polycyclic Aromatic Compounds. - 2023. - V. 43. - № 10. - P. 9377-9398.

14. Almansour, A.I. A novel one-pot green synthesis of dispirooxindolo-pyrrolidines via 1,3-dipolar cycloaddition reactions of azomethine ylides / A.I. Almansour, N. Arumugam, R.S. Kumar, G. Periyasami, H.A. Ghabbour, H.K. Fun // Molecules. - 2015. - V. 20. - № 1. -P. 780-791.

15. Martina, K. Green protocols in heterocycle syntheses via 1,3-dipolar cycloadditions / K. Martina, S. Tagliapietra, V.V. Veselov, G. Cravotto // Frontiers in Chemistry. - 2019. - V. 7. - P. 440545.

16. Giofrè, S.V. Eco-Friendly 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions on Graphene Quantum Dots in Natural Deep Eutectic Solvent / S.V. Giofrè, M. Tiecco, C. Celesti, S. Patanè, C. Triolo, A. Gulino, L. Spitaleri, S. Scalese, M. Scuderi, D. Iannazzo // Nanomaterials. -2020. - V. 10. - № 12. - P. 2549.

17. Maiuolo, L. Recent Developments on 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions by Catalysis in Green Solvents / L. Maiuolo, V. Algieri, F. Olivito, A. De Nino // Catalysts. - 2020. - V. 10. - № 1. - P. 65.

18. Karthikeyan, K. Diastereoselective syntheses of pyrazolyl isoxazolidines via 1,3-dipolar cycloaddition / K. Karthikeyan, P.T. Perumal, S. Etti, G. Shanmugam // Tetrahedron. -2007. - V. 63. - № 43. - P. 10581-10586.

19. Hong, X. A dipolar cycloaddition approach toward the kopsifoline alkaloid framework / X. Hong, S. France, A. Padwa // Tetrahedron. - 2007. - V. 63. - № 26. - P. 5962-5976.

20. Tamariz, J. Pyrrolizidine Alkaloids / J. Tamariz, E. Burgueño-Tapia, M.A. Vázquez, F. Delgado // Alkaloids: Chemistry and Biology. - 2018. - V. 80. - P. 1-314.

21. Chande, M.S. Facile synthesis of active antitubercular, cytotoxic and antibacterial agents: a Michael addition approach / M.S. Chande, R.S. Verma, P.A. Barve, R.R. Khanwelkar, R.B. Vaidya, K.B. Ajaikumar // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2005. - V. 40. - № 11. - P. 1143-1148.

22. Karthikeyan, S.V. A highly atom economic, chemo-, regio- and stereoselective synthesis and evaluation of spiro-pyrrolothiazoles as antitubercular agents / S.V. Karthikeyan, B.D. Bala, V.P.A. Raja, S. Perumal, P. Yogeeswari, D. Sriram // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - V. 20. - № 1. - P. 350-353.

23. Prasanna, P. A regio- and stereoselective 1,3-dipolar cycloaddition for the synthesis of novel spiro-pyrrolothiazolyloxindoles and their antitubercular evaluation / P. Prasanna, K. Balamurugan, S. Perumal, P. Yogeeswari, D. Sriram // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - V. 45. - № 12. - P. 5653-5661.

24. Ranjith Kumar, R. An atom economic synthesis and antitubercular evaluation of novel spiro-cyclohexanones / R. Ranjith Kumar, S. Perumal, S.C. Manju, P. Bhatt, P. Yogeeswari, D. Sriram // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2009. - V. 19. -№ 13. - P. 3461-3465.

25. Ranjith Kumar, R. A facile synthesis and antimycobacterial evaluation of novel spiro-pyrido-pyrrolizines and pyrrolidines / R. Ranjith Kumar, S. Perumal, P. Senthilkumar, P. Yogeeswari, D. Sriram // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. - V. 44. - № 9. - P. 3821-3829.

26. Huang, Y. Synthesis of 7'-Arylidenespiro[indoline-3,1'-pyrrolizines] and 7'-Arylidenespiro[indene-2,1'-pyrrolizines] via [3 + 2] Cycloaddition and ß-C-H Functionalized Pyrrolidine / Y. Huang, H.L. Fang, Y.X. Huang, J. Sun, C.G. Yan // Journal of Organic Chemistry. - 2019. - V. 84. - № 19. - P. 12437-12451.

27. Sun, J. Convenient synthesis of functionalized spiro[indoline-3,2'-pyrrolizines] or spiro[indoline-3,3'-pyrrolidines] via multicomponent reactions / J. Sun, L. Chen, H. Gong, C.G. Yan // Organic and Biomolecular Chemistry. - 2015. - V. 13. - № 21. - P. 59055917.

28. Dandia, A. Synthesis and stereochemical investigation of highly functionalized novel dispirobisoxindole derivatives via [3+2] cycloaddition reaction in ionic liquid / A. Dandia, A.K. Jain, A.K. Laxkar, D.S. Bhati // Tetrahedron. - 2013. - V. 69. - № 8. - P. 2062-2069.

29. Nájera, C. Catalytic Enantioselective 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Azomethine Ylides and Alkenes by Using Phosphoramidite-Silver(I) Complexes / C. Nájera, M. De Gracia Retamosa, J.M. Sansano // Angewandte Chemie International Edition. - 2008. - V. 47. - № 33. - P. 6055-6058.

30. Meyer, A.G. 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Azomethine Ylides with Carbonyl Dipolarophiles Yielding Oxazolidine Derivatives / A.G. Meyer, J.H. Ryan // Molecules. -

2016. - V. 21. - № 8. - P. 935.

31. Bdiri, B. Recent advances in the enantioselective 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides and dipolarophiles / B. Bdiri, B.J. Zhao, Z.M. Zhou // Tetrahedron: Asymmetry. -

2017. - V. 28. - № 7. - P. 876-899.

32. Gulevskaya, A.V. 1,3-Dipolar cycloaddition reactions of azomethine ylides and alkynes / A.V. Gulevskaya, J.I. Nelina-Nemtseva // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2019. - V. 54. - № 12. - P. 1084-1107.

33. Wei, L. Catalytic Asymmetric Reactions with N-Metallated Azomethine Ylides / L. Wei, X. Chang, C.J. Wang // Accounts of Chemical Research. - 2020. - V. 53. - № 5. - P. 10841100.

34. Lu, Y.L. Diastereoselective synthesis of spiro[indene-2,2'-pyrazolo[1,2-a]pyrazoles] and spiro[indoline-3,2'-pyrazolo[1,2-a]pyrazoles] via 1,3-dipolar cycloaddition / Y.L. Lu, J. Sun, Y.H. Jiang, C.G. Yan // RSC Advances. - 2016. - V. 6. - № 56. - P. 50471-50478.

35. Borah, B. Recent updates on the stereoselective synthesis of structurally functionalized spiro-oxindoles mediated by isatin N,N'-cyclic azomethine imine 1,3-dipoles / B. Borah, L. Raju Chowhan // Tetrahedron Letters. - 2022. - V. 104. - P. 154014.

36. Bao, G. 1,3-Dipolar Cycloaddition between Dehydroalanines and C,N-Cyclic Azomethine Imines: Application to Late-Stage Peptide Modification / G. Bao, P. Wang, G. Li, C. Yu, Y. Li, Y. Liu, Z. He, T. Zhao, J. Rao, J. Xie, L. Hong, W. Sun, R. Wang // Angewandte Chemie International Edition. - 2021. - V. 60. - № 10. - P. 5331-5338.

37. Champagne, P.A. Influence of Endo- and Exocyclic Heteroatoms on Stabilities and 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactivities of Mesoionic Azomethine Ylides and Imines / P.A. Champagne, K.N. Houk // Journal of Organic Chemistry. - 2017. - V. 82. - № 20. - P. 10980-10988.

38. Belskaya, N.P. Synthesis and (3+2) cycloaddition reactions of N,N '- and C,N-cyclic azomethine imines / N.P. Belskaya, V.A. Bakulev, Z. Fan // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2016. - V. 52. - № 9. - P. 627-636.

39. Gupta, E. Additive-Free Three-Component Synthesis of Spiro-isoxazolidine-oxindoles Employing Trifluorodiazoethane / E. Gupta, S.R. Nair, R. Kant, K. Mohanan // Journal of Organic Chemistry. - 2018. - V. 83. - № 23. - P. 14811-14819.

40. Hoogenboom, J. Versatile Scope of a Masked Aldehyde Nitrone in 1,3-Dipolar Cycloadditions / J. Hoogenboom, H. Zuilhof, T. Wennekes // Organic Letters. - 2015. -V. 17. - № 22. - P. 5550-5553.

41. Bilodeau, D.A. Bioorthogonal Reactions Utilizing Nitrones as Versatile Dipoles in Cycloaddition Reactions / D.A. Bilodeau, K.D. Margison, M. Serhan, J.P. Pezacki // Chemical Reviews. - 2021. - V. 121. - № 12. - P. 6699-6717.

42. Cannon, J.S. A Nitrone Dipolar Cycloaddition Strategy toward an Enantioselective Synthesis of Massadine / J.S. Cannon // Organic Letters. - 2018. - V. 20. - № 13. - P. 3883-3887.

43. Baffour Pipim, G. Computational exploration of the 1,3-dipolar cycloaddition reaction of 7-isopropylidenebenzonorbornadiene with nitrile oxide and cyclic nitrone derivatives / G. Baffour Pipim, R. Tia, E. Adei // Journal of Physical Organic Chemistry. - 2021. - V. 34. - № 5. - P. e4174.

44. Esteban, A. Regiodivergence in the Cycloadditions between a Cyclic Nitrone and Carbonyl-Type Dipolarophiles / A. Esteban, C.T. Nieto, N.M. Garrido, F. Sanz, D. Díez // The Journal of Organic Chemistry. - 2025. - T. 90. - №. 31. - C. 11020-11032.

45. Barber, J.S. Nitrone Cycloadditions of 1,2-Cyclohexadiene / J.S. Barber, E.D. Styduhar, H.V. Pham, T.C. McMahon, K.N. Houk, N.K. Garg // Journal of the American Chemical Society. - 2016. - V. 138. - № 8. - P. 2512-2515.

46. Miranda-Quintana, R.A. Conceptual DFT analysis of the regioselectivity of 1,3-dipolar cycloadditions: nitrones as a case of study / R.A. Miranda-Quintana, M.M. González, D. Hernández-Castillo, L. A. Montero-Cabrera, P. W. Ayers, C. Morell // Journal of Molecular Modeling. - 2017. - V. 23. - № 8. - P. 1-15.

47. Han, W.Y. Diastereoselective [3 + 2] cycloaddition of 3-ylideneoxindoles with in situ generated CF2HCHN2: syntheses of CF2H-containing spirooxindoles / W.Y. Han, J. Zhao, J.S. Wang, G.Y. Xiang, D.L. Zhang, M. Bai, B.D. Cui, N.W. Wana, Y.Z. Chen // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2017. - V. 15. - № 26. - P. 5571-5578.

48. Dones, J.M. Acceleration of 1,3-Dipolar Cycloadditions by Integration of Strain and Electronic Tuning / J.M. Dones, N.S. Abularrage, N. Khanal, B. Gold, R.T. Raines // Journal of the American Chemical Society. - 2021. - V. 143. - № 25. - P. 9489-9497.

49. Gold, B. Decreasing Distortion Energies without Strain: Diazo-Selective 1,3-Dipolar Cycloadditions / B. Gold, M.R. Aronoff, R.T. Raines // Journal of Organic Chemistry. -2016. - V. 81. - № 14. - P. 5998-6006.

50. McGrath, N.A. Diazo compounds as highly tunable reactants in 1,3-dipolar cycloaddition reactions with cycloalkynes / N.A. McGrath, R.T. Raines // Chemical Science. - 2012. -V. 3. - № 11. - P. 3237-3240.

51. Monteiro, Â. Synthesis of novel spiropyrazoline oxindoles and evaluation of cytotoxicity in cancer cell lines / Â. Monteiro, L.M. Gonçalves, M.M.M. Santos // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - V. 79. - P. 266-272.

52. Kuznetsova, J.V. [3+2]-Cycloaddition of Nitrile Imines to Parabanic Acid Derivatives— An Approach to Novel Spiroimidazolidinediones / J.V. Kuznetsova, V.T. Tkachenko, L.M. Petrovskaya, M.E. Filkina, D.E. Shybanov, Yu.K. Grishin, V.A. Roznyatovsky, V.A. Tafeenko, A.S. Pestretsova, V.A. Yakovleva, V.S. Pokrovsky, M.E. Kukushkin, E.K. Beloglazkina // International Journal of Molecular Sciences. - 2024. - V. 25. - № 1. - P. 18.

53. Song, L. Environmentally Benign and User-Friendly in Situ Generation of Nitrile Imines from Hydrazones for 1,3-Dipolar Cycloaddition / L. Song, Y. Lai, H. Li, J. Ding, H. Yao, Q. Su, B. Huang, M.A. Ouyang, R. Tong // Journal of Organic Chemistry. - 2022. - V. 87. - № 15. - P. 10550-10554.

54. Filkina, M.E. Regioselective Cycloaddition of Nitrile Imines to 5-Methylidene-3-phenyl-hydantoin: Synthesis and DFT Calculations / M.E. Filkina, D.N. Baray, E.K. Beloglazkina, Y.K. Grishin, V.A. Roznyatovsky, M.E. Kukushkin // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - V. 24. - № 2. - P. 1289.

55. Ribeiro, C.J.A. Efficient synthesis of spiroisoxazoline oxindoles / C.J.A. Ribeiro, S. Praveen Kumar, R. Moreira, M.M.M. Santos // Tetrahedron Letters. - 2012. - V. 53. - № 3. - P. 281-284.

56. Plumet, J. 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Nitrile Oxides under "Non-Conventional" Conditions: Green Solvents, Irradiation, and Continuous Flow / J. Plumet // ChemPlusChem. - 2020. - V. 85. - № 10. - P. 2252-2271.

57. Yang, K.S. Diastereoselective [3+2] cycloadditions of a camphor-derived chiral N-acryloylhydrazide with nitrile oxides: The preparation of optically pure 82-isoxazolines / K.S. Yang, J.C. Lain, C.H. Lin, K. Chen // Tetrahedron Letters. - 2000. - V. 41. - № 9. -P. 1453-1456.

58. Plumet, J. The 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Nitrile Oxides in Water Media / J. Plumet // Current Organic Chemistry. - 2021. - V. 25. - № 22. - P. 2683-2707.

59. Krompiec, S. Nitrile Oxide, Alkenes, Dipolar Cycloaddition, Isomerization and Metathesis Involved in the Syntheses of 2-Isoxazolines / S. Krompiec, P. Lodowski, A. Kurpanik-Wojcik, B. Golek, A. Mieszczanin, A. Fijolek, M. Matussek, K. Kaszuba // Molecules. -2023. - V. 28. - № 6. - P. 2547.

60. Tsuge, O. Recent Advances in Azomethine Ylide Chemistry / O. Tsuge, S. Kanemasa // Advances in Heterocyclic Chemistry. - 1989. - V. 45. - P. 231-349.

61. Chang, X. ß-Substituted Alkenyl Heteroarenes as Dipolarophiles in the Cu(I)-Catalyzed Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition of Azomethine Ylides Empowered by a Dual Activation Strategy: Stereoselectivity and Mechanistic Insight / X. Chang, Y. Yang, C. Shen, K.S. Xue, Z.F. Wang, H. Cong, H.Y. Tao, L.W. Chung, C.J. Wang // Journal of the American Chemical Society. - 2021. - V. 143. - № 9. - P. 3519-3535.

62. Ding, K. Structure-based design of potent non-peptide MDM2 inhibitors / K. Ding, Y. Lu, Z. Nikolovska-Coleska, S. Qiu, Y. Ding, W. Gao, J. Stuckey, K. Krajewski, P.P. Roller, Y. Tomita, D.A. Parrish, J.R. Deschamps, S. Wang // Journal of the American Chemical Society. - 2005. - V. 127. - № 29. - P. 10130-10131.

63. Iqbal, S. Visible-light promoted catalyst-free (VLCF) multi-component synthesis of spiro indolo-quinazolinone-pyrrolo[3,4-a]pyrrolizine hybrids: evaluation of in vitro anticancer

163

activity, molecular docking, MD simulation and DFT studies / S. Iqbal, Farhanaz, Roohi, M.R. Zaheer, K. Shankar, M.K. Hussain, Q. Zia, M.T. Rehman, M.F. AlAjmi, A. Gupta // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 2024. - V. 42. - № 6. - P. 3145-3165.

64. Almansour, A.I. Facile, Regio- and Diastereoselective Synthesis of Spiro-Pyrrolidine and Pyrrolizine Derivatives and Evaluation of Their Antiproliferative Activities / A.I. Almansour, R.S. Kumar, F. Beevi, A.N. Shirazi, H. Osman, R. Ismail, T.S. Choon, B. Sullivan, K. McCaffrey, A. Nahhas, K. Parang, M.A. Ali // Molecules. - 2014. - V. 19. -№ 7. - P. 10033-10055.

65. Nivetha, N. Natural product-inspired [3 + 2] cycloaddition-based spirooxindoles as dual anticancer agents: synthesis, characterization, and biological evaluation by in vitro and in silico methods / N. Nivetha, J.D. Hamid, D. Devegowda, R. Ramu, S. Velmathi // RSC Medicinal Chemistry. - 2025. - V. 16. - № 1. - P. 137-156.

66. Patel, G. Review on the Synthesis of Bio-Active Spiro-Fused Heterocyclic Molecules / G. Patel, A.R. Patel, S. Kheti, P.K. Sao, G. Rathore, S. Banerjee // Current Organocatalysis.

- 2023. - V. 10. - № 3. - P. 180-208.

67. Zhao, Y. A potent small-molecule inhibitor of the MDM2-p53 interaction (MI-888) achieved complete and durable tumor regression in mice / Y. Zhao, S. Yu, W. Sun, L. Liu, J. Lu, D. McEachern, S. Shargary, D. Bernard, X. Li, T. Zhao, P. Zou, D. Sun, S. Wang // Journal of Medicinal Chemistry. - 2013. - V. 56. - № 13. - P. 5553-5561.

68. Al-Jassas, R.M. Synthesis and SARs study of novel spiro-oxindoles as potent antiproliferative agents with CDK-2 inhibitory activities / R.M. Al-Jassas, M.S. Islam, A.M. Al-Majid, M.S. Nafie, M. Haukka, A.F.M.M. Rahman, A.M.A. Alayyaf, A. Barakat // Archiv der Pharmazie. - 2023. - V. 356. - № 8.

69. Saraswat, P. Review of synthesis and various biological activities of spiro heterocyclic compounds comprising oxindole and pyrrolidine moities / P. Saraswat, G. Jeyabalan, M.Z. Hassan, M.U. Rahman, N.K. Nyola // Synthetic Communications. - 2016. - V. 46. - № 20. - P. 1643-1664.

70. Kornev, A.A. Study of Cytotoxicity of Spiro-Fused [3-Azabicyclo[3.1.0]hexane]oxindoles and Cyclopropa[a]pyrrolizidine-oxindoles Against Tumor Cell Lines / A.A. Kornev, S.V. Shmakov, A.I. Ponyaev, A.V. Stepakov, V.M. Boitsov // Pharmaceuticals. - 2024. - V. 17.

- № 12. - P. 1582.

71. Haddad, S. A strategic approach to the synthesis of functionalized spirooxindole pyrrolidine derivatives: in vitro antibacterial, antifungal, antimalarial and antitubercular studies / S. Haddad, S. Boudriga, T.N. Akhaja, J.P. Raval, F. Porzio, A. Soldera, M. Askri, M. Knorr, Y. Rousselin, M.M. Kubicki, D. Rajani // New Journal of Chemistry. -2014. - V. 39. - № 1. - P. 520-528.

72. Boudriga, S. Three-Component Access to Functionalized Spiropyrrolidine Heterocyclic Scaffolds and Their Cholinesterase Inhibitory Activity / S. Boudriga, S. Haddad, V.

164

Murugaiyah, M. Askri, M. Knorr, C. Strohmann, C. Golz // Molecules. - 2020. - V. 25. -№ 8. - P. 1963.

73. Raju, R. A Facile Regio- and Stereoselective Synthesis and Cholinesterase Inhibitory Activity of New Oxobenzothiophene Grafted Spiropyrrolidine/Pyrrolizidine Hybrids Employing Multicomponent 1,3-Dipolar Cycloaddition Methodology / R. Raju, S. Mani, N. Arumugam, A.I. Almansour, R. Suresh Kumar, D. Premnath, K. Perumal // ChemistrySelect. - 2023. - V. 8. - № 32. - P. e202301837.

74. Ghandi, M. Synthesis of novel spiropyrrolidine/pyrrolizine-oxindole scaffolds through 1,3-dipolar cycloadditions / M. Ghandi, A. Yari, S.J.T. Rezaei, A. Taheri // Tetrahedron Letters. - 2009. - V. 50. - № 33. - P. 4724-4726.

75. Liu, H. Regio- and stereoselective synthesis of novel dispiropyrrolidine: Bisoxindole derivatives via multicomponent reactions / H. Liu, G. Dou, D. Shi // Journal of Combinatorial Chemistry. - 2010. - V. 12. - № 2. - P. 292-294.

76. Galliford, C.V. Pyrrolidinyl-spirooxindole natural products as inspirations for the development of potential therapeutic agents / C.V. Galliford, K.A. Scheidt // Angewandte Chemie - International Edition. - 2007. - V. 46. - № 46. - P. 8748-8758.

77. Horton, D.A. The combinatorial synthesis of bicyclic privileged structures or privileged substructures / D.A. Horton, G.T. Bourne, M.L. Smythe // Chemical Reviews. - 2003. -V. 103. - № 3. - P. 893-930.

78. Wang, S. Meeting Organocatalysis with Drug Discovery: Asymmetric Synthesis of 3,3'-Spirooxindoles Fused with Tetrahydrothiopyrans as Novel p53-MDM2 Inhibitors / S. Wang, Y. Jiang, S. Wu, G. Dong, Z. Miao, W. Zhang, C. Sheng // Organic Letters. - 2016.

- V. 18. - № 5. - P. 1028-1031.

79. Yu, B. Spirooxindoles: Promising scaffolds for anticancer agents / B. Yu, D.Q. Yu, H.M. Liu // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - V. 97. - № 1. - P. 673-698.

80. Ribeiro, C.J.A. Spirotriazoline oxindoles: A novel chemical scaffold with in vitro anticancer properties / C.J.A. Ribeiro, R.C. Nunes, J.D. Amaral, L.M. Goncalves, C.M. Rodrigues, R. Moreira, M.M. Santos // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017.

- V. 140. - P. 494-509.

81. Barakat, A. New spiro-oxindole constructed with pyrrolidine/thioxothiazolidin-4-one derivatives: Regioselective synthesis, X-ray crystal structures, Hirshfeld surface analysis, DFT, docking and antimicrobial studies / A. Barakat, S.M. Soliman, A.M. Al-Majid, M. Ali, M.S. Islam, Y.A. Elshaier, H.A. Ghabbour // Journal of Molecular Structure. - 2018.

- V. 1152. - P. 101-114.

82. Sun, Y. Up-regulation of eEF1A2 promotes proliferation and inhibits apoptosis in prostate cancer / Y. Sun, C. Du, B. Wang, Y. Zhang, X. Liu, G. Ren // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2014. - V. 450. - № 1. - P. 1-6.

83. Lotfy, G. Synthesis of new spirooxindole-pyrrolothiazole derivatives: Anti-cancer activity and molecular docking / G. Lotfy, M.M. Said, E.S.H. El Ashry, H. El Sayed, A. Al-Dhfyan, Y.M.A. Aziz, A. Barakat // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 2017. - V. 25. - № 4. -P. 1514-1523.

84. Lotfy, G. Regio- and stereoselective synthesis of new spirooxindoles via 1,3-dipolar cycloaddition reaction: Anticancer and molecular docking studies / G. Lotfy, E.S.H. El Ashry, M.M. Said, Y.M.A. Aziz, A. Al-Dhfyan, A.M. Al-Majid, A. Barakat // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2018. - V. 180. - P. 98-108.

85. Barakat, A. Novel spirooxindole based benzimidazole scaffold: In vitro, nanoformulation and in vivo studies on anticancer and antimetastatic activity of breast adenocarcinoma / A. Barakat, S. Alshahrani, A. Mohammed Al-Majid, A.S. Alamary, M. Haukka, M.M. Abu-Serie, A. Domling, E.A. Mazyed, F.A. Badria, F.F. El-Senduny // Bioorganic Chemistry.

- 2022. - V. 129. - P. 106124.

86. Izmest'ev, A.N. Diastereoselective Synthesis of Dispiro[Imidazothiazolotriazine-Pyrrolidin-Oxindoles] and Their Isomerization Pathways in Basic Medium / A.N. Izmest'ev, D.B. Vinogradov, A.N. Kravchenko, N.G. Kolotyrkina, G.A. Gazieva // International Journal of Molecular Sciences. - 2023. - V. 24. - № 22. - P. 16359.

87. Izmest'ev, A.N. Diastereodivergent synthesis of dispiroheterocyclic structures comprising pyrrolidinyloxindole and imidazothiazolotriazine moieties / A.N. Izmest'ev, G.A. Gazieva, V.A. Karnoukhova, A.N. Kravchenko // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2020. - V. 18. - № 35. - P. 6905-6911.

88. Shahrestani, N. Organocatalytic synthesis of enantiopure spiro acenaphthyl-pyrrolizidine/pyrrolidines: justifying the regioselectivity based on a distortion/interaction model / N. Shahrestani, H. Khosravi, K. Jadidi, B. Notash, S. Naderi // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2019. - V. 17. - № 29. - P. 7013-7024.

89. Brita John, C. Studies on the synthesis of compounds with high pharmacological activity using acenaphthoquinone / C. Brita John, Y. Subba Reddy, M. Ravi Chandra, S. Selvarajan, K. Kaviyarasu, S.K. Therese // Results in Chemistry. - 2024. - V. 7. - P. 101530.

90. Basu, S. Utility of the Ditopic Nature of Magnetically Recyclable NiFe2O4 Nano-Catalyst for the Green Synthesis of Two Different Spiro[indoline-pyrrolizine] Scaffolds / S. Basu, U. Kayal, S. Maity, P. Ghosh, A. Bhaumik, C. Mukhopadhyay // ChemistrySelect. - 2018.

- V. 3. - № 45. - P. 12755-12763.

91. Rana, S. An environment-friendly methodology for the construction of diversified bicycloacenaphtho[1,2-d]imidazole-8-thione scaffolds using spinel NiFe2O4 nanoparticles as a sustainable catalyst / S. Rana, S. Basu, C. Mukhopadhyay // Molecular Diversity. - 2022. - V. 26. - № 5. - P. 2561-2573.

92. Aslanoglu, F. N-Acetylation of methyl hydrazones with acetic acid in presence of PdCl2 / F. Aslanoglu, E. Sahin // Synthetic Communications. - 2023. - V. 53. - № 10. - P. 713719.

93. Belyaeva, E.R. Synthesis and Biological Activity of N-Acylhydrazones / E.R. Belyaeva, Y.V. Myasoedova, N.M. Ishmuratova, G.Y. Ishmuratov // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 2022. - V. 48. - № 6. - P. 1123-1150.

94. Michaleviciute, A. Charge-transporting 3,4-ethylenedioxythiophene-based hydrazone monomers and oligomers / A. Michaleviciute, R. Lygaitis, E. Andrikaityte, J. Ostrauskaite, J.V. Grazulevicius, V. Jankauskas, N. Pedisius // Polymer Bulletin. - 2013. - V. 70. - № 5. - P. 1519-1529.

95. Ravi, K. An Efficient Protocol for the Green and Solvent-Free Synthesis of Azine Derivatives at Room Temperature Using BiCl3-Loaded Montmorillonite K10 as a New Recyclable Heterogeneous Catalyst / K. Ravi, B. Krishnakumar, M. Swaminathan // International Scholarly Research Notices. - 2012. - V. 2012. - P. 595868.

96. Davis, P.J. Substituted diaryldiazomethanes and diazofluorenes: structure, reactivity and stability / P.J. Davis, L. Harris, A. Karim, A.L. Thompson, M. Gilpin, M.G. Moloney, M.J. Pound, C. Thompson // Tetrahedron Letters. - 2011. - V. 52. - № 14. - P. 1553-1556.

97. Liu, W. Copper-Catalyzed Oxidation of Hydrazones to Diazo Compounds Using Oxygen as the Terminal Oxidant / W. Liu, J. Twilton, B. Wei, M. Lee, M.N. Hopkins, J. Bacsa, S.S. Stahl, H.M.L. Davies // ACS Catalysis. - 2021. - V. 11. - № 5. - P. 2676-2683.

98. Hall, M.N. Heterogeneous Fe-N-C Catalyst for Aerobic Dehydrogenation of Hydrazones to Diazo Compounds Used for Carbene Transfer / M.N. Hall, M. Lee, T.W. Root, H.M. Davies, S.S. Stahl // Journal of the American Chemical Society. - 2024. - V. 146. - № 20.

- P. 13741-13747.

99. Tanbouza, N. Catalytic Bismuth(V)-Mediated Oxidation of Hydrazones into Diazo Compounds / N. Tanbouza, L. Caron, A. Khoshoei, T. Ollevier // Organic Letters. - 2022.

- V. 24. - № 14. - P. 2675-2678.

100. Belskaya, N.P. Hydrazones as substrates for cycloaddition reactions / N.P. Belskaya, A.I. Eliseeva, V.A. Bakulev // Russian Chemical Reviews. - 2015. - V. 84. - № 12. - P. 1226-1257.

101. Balgotra, S. Catalytic advances in direct functionalizations using arylated hydrazines as the building blocks / S. Balgotra, P.K. Verma, R.A. Vishwakarma, S.D. Sawant // Catalysis Reviews - Science and Engineering. - 2020. - V. 62. - № 3. - P. 406479.

102. Hazra, A. Organocatalytic Activation of Donor-Acceptor Cyclopropanes: A Tandem (3 + 3)-Cycloaddition/Aryl Migration toward the Synthesis of Enantioenriched

167

Tetrahydropyridazines / A. Hazra, R. Dey, A. Kushwaha, T.J. Dhilip Kumar, P. Banerjee // Organic Letters. - 2023. - V. 25. - № 29. - P. 5470-5475.

103. Zuo, H. Hemin-catalyzed oxidative phenol-hydrazone [3+3] cycloaddition enables rapid construction of 1,3,4-oxadiazines / H. Zuo, J. Qin, W. Zhang, M.A. Bashir, Q. Yu, W. Zhao, G. Wu, F. Zhong // Organic Letters. - 2020. - V. 22. - № 17. - P. 6911-6916.

104. Xu, X. The [3 + 3]-cycloaddition alternative for heterocycle syntheses: Catalytically generated metalloenolcarbenes as dipolar adducts / X. Xu, M.P. Doyle // Accounts of Chemical Research. - 2014. - V. 47. - № 4. - P. 1396-1405.

105. Lashmanova, E.A. Rearrangement of thiazolo[3,2-a]pyrimidines into triazolo[4,3-

a]pyrimidines induced by C=N bond reduction / E.A. Lashmanova, A.S. Agarkov, V.B. Rybakov, A.K. Shiryaev // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2019. - V. 55. - № 12. - P. 1217-1221.

106. Kondratieva, M.L. A new synthetic method for the 2H-[1,2,3]thiadiazolo[5,4-

b]indoles / M.L. Kondratieva, A.V. Pepeleva, N.P. Belskaia, A.V. Koksharov, P.V. Groundwater, K. Robeyns, L.V.

Meervelt, W. Dehaen, Z.J. Fan, V.A. Bakulev // Tetrahedron. - 2007. - V. 63. - № 14. -P. 3042-3048.

107. Liljebris, C. Synthesis and biological activity of a novel class of pyridazine analogues as non-competitive reversible inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) / C. Liljebris, J. Martinsson, L. Tedenborg, M. Williams, E. Barker, J.E.S. Duffy, A. Nygren, S. James // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2002. - V. 10. - № 10. - P. 3197-3212.

108. Paronikyan, E.G. Synthesis of 3-imino- and 3-oxo-derivatives of pyrano(thiopyrano)[3,4-c]pyridazine / E.G. Paronikyan, A.S. Noravyan, A.P. Engoyan // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1996. - V. 32. - № 10. - P. 1213-1215.

109. Maiorova, O.A. Reaction of 3-arylhydrazono-3H-furan-2-ones with o-phenylenediamine / O.A. Maiorova, A.Y. Egorova // Russian Journal of Organic Chemistry. - 2013. - V. 49. - № 9. - P. 1348-1351.

110. Deng, X. Reaction of N-monosubstituted hydrazones with nitroolefins: A novel regioselective pyrazole synthesis / X. Deng, N.S. Mani // Organic Letters. - 2006. - V. 8. - № 16. - P. 3505-3508.

111. Deng, X. Regioselective synthesis of 1,3,5-tri- and 1,3,4,5-tetrasubstituted pyrazoles from N-arylhydrazones and nitroolefins / X. Deng, N.S. Mani // Journal of Organic Chemistry. - 2008. - V. 73. - № 6. - P. 2412-2415.

112. Wang, F. Electrochemical Strategy for Hydrazine Synthesis: Development and Overpotential Analysis of Methods for Oxidative N-N Coupling of an Ammonia Surrogate

/ F. Wang, J.B. Gerken, D.M. Bates, Y.J. Kim, S.S. Stahl // Journal of the American Chemical Society. - 2020. - V. 142. - № 13. - P. 12349-12356.

113. Hu, J.L. Recent Advances in Catalytic Nitrogen-Nitrogen Bond Formation Reactions / J.L. Hu, Y. Wu, Y. Gao, Y. Wang, P. Wang // ACS Catalysis. - 2024. - V. 14.

- № 8. - P. 5735-5778.

114. Chemler, S.R. Copper-catalyzed generation of nitrogen-centered radicals and reactions thereof / S.R. Chemler // ARKIVOC. - 2023. - V. 2024. - № 2. - P. 202312078.

115. Ryan, M.C. Mechanistic insights into copper-catalyzed aerobic oxidative coupling of N-N bonds / M.C. Ryan, Y.J. Kim, J.B. Gerken, F. Wang, M.M. Aristov, J.R. Martinelli, S.S. Stahl // 2020. - Т. 11. - №. 4. - С. 1170-1175.

116. Afsina, C.M.A. Copper-Catalyzed Cross-Dehydrogenative Coupling Reactions / C.M.A. Afsina, T. Aneeja, M. Neetha, G. Anilkumar // European Journal of Organic Chemistry. - 2021. - V. 2021. - № 4. - P. 583-611.

117. King, D.S. Divergent Bimetallic Mechanisms in Copper(II)-Mediated C-C, N-N, and O-O Oxidative Coupling Reactions / D.S. King, F. Wang, J.B. Gerken, C.A. Gaggioli, I.A. Guzei, Y.J. Kim, S.S. Stahl, L. Gagliardi // Journal of the American Chemical Society.

- 2024. - V. 146. - № 5. - P. 3530-3542.

118. Zheng, Y.N. Recent Advances in Copper-Catalyzed C-N Bond Formation Involving N-Centered Radicals / Y.N. Zheng, H. Zheng, T. Li, W.T. Wei // ChemSusChem. - 2021. - V. 14. - № 24. - P. 5340-5358.

119. Zhao, M. Synthesis of 2-iminothiazolidin-4-ones via copper-catalyzed [2 + 1 + 2] tandem annulation / M. Zhao, Y. Guo, Q. Wang, L. Liu, S. Zhang, W. Guo, L.P. Wu, F.G. Qiu // RSC Advances. - 2023. - V. 13. - № 4. - P. 2220-2224.

120. Zhou, X. Recent advances in azide-free 1,2,3-triazole construction from diverse nitrogen sources / X. Zhou, C. Liu // Organic & Biomolecular Chemistry. - 2025. - V. 23.

- № 40. - P. 9033-9064.

121. Alan Howie, R. Structures of (pyrazinecarbonyl)hydrazones of substituted benzaldehydes: Supramolecular arrangements generated by various intermolecular contacts / R. Alan Howie, C.H. Da Silva Lima, C.R. Kaiser, M.V. de Souza, J.L. Wardell, S.M. Wardell // Zeitschrift fur Kristallographie. - 2010. - V. 225. - № 1. - P. 19-28.

122. Awad, L.F. Isolation and identification of the intermediates during pyrazole formation of some carbohydrate hydrazone derivatives / L.F. Awad // Carbohydrate Research. - 2000. - V. 326. - № 1. - P. 34-42.

123. Lv, Y. Update on the Synthesis of N-Heterocycles via Cyclization of Hydrazones (2017-2021) / Y. Lv, J. Meng, C. Li, X. Wang, Y. Ye, K. Sun, // Advanced Synthesis & Catalysis. - 2021. - V. 363. - № 23. - P. 5235-5265.

124. Galindo Betancourth, J. Versatility of the Amino Group in Hydrazone-Based Molecular and Supramolecular Systems / J. Galindo Betancourth, J.A. Castaño, R. Visbal, M.N. Chaur // European Journal of Organic Chemistry. - 2022. - V. 2022. - № 30. - P. e202200228.

125. Vasilchenko, D.S. Synthesis of 2H-1,2,3-triazole-4-carboxylic acids via Ru(II)-catalyzed rearrangement of 4-hydrazonoisoxazol-5-ones / D.S. Vasilchenko, A.V. Agafonova, I.V. Simdianov, A.N. Koronatov, P.A. Sakharov, I.A. Romanenko, N.V. Rostovskii, A.F. Khlebnikov, M.S. Novikov // Tetrahedron Letters. - 2023. - V. 123. - P. 154535.

126. Wang, Y.H. Tautomerism, crystal structure, and copper(II) complexation of isomeric pyridonylazo dyes derived from 2- and 4-aminobenzoic acids / Y.H. Wang, H.F. Qian, Y.N. Feng, W. Huang // Coloration Technology. - 2016. - V. 132. - № 6. - P. 433440.

127. Feng, Y.N. Tautomerism, crystal structure, and copper(ii) complexation of pyridonylazo dyes derived from methyl 4-aminobenzoate / Y.N. Feng, Y.H. Wang, Y.H. Liu, H.F. Qian, W. Huang // Coloration Technology. - 2017. - V. 133. - № 4. - P. 312319.

128. Peng, Y.X. In situ metal-ion complexation and H2O2 oxidation for a pyridine-2,6-dione based disperse yellow dye / Y.X. Peng, X.L. Zhao, D. Xu, H.F. Qian, W. Huang // Dyes and Pigments. - 2017. - V. 136. - P. 559-568.

129. Zhao, X.L. Construction of benzothiazole/pyridone based bi-heterocyclic dyes and their NiII and CuII complexes / X.L. Zhao, H.F. Qian, W. Huang // Dyes and Pigments. -2018. - V. 149. - P. 796-803.

130. Zhao, X.L. Metal-ion mediated regioselective complexation for bis(pyridine-2,6-dione) dyes with different deprotonated states / X.L. Zhao, H.F. Qian, N. Wang, W. Huang // Dyes and Pigments. - 2018. - V. 154. - P. 205-215.

131. Ladarevic, J. New copper (II) complexes derived from azo pyridone dyes: Structure characterization, thermal properties, and molecular docking studies / J. Ladarevic, L. Radovanovic, B. Bozic, A. Masulovic, T. Lunic, Z. Radovanovic, J. Rogan, D. Mijin // Applied Organometallic Chemistry. - 2023. - V. 37. - № 10. - P. e7219.

132. Sharma, D. Mechanistic Evaluation of Benzoin Catalysis Enabled by Triazolium Salt Application in the Preparation of Benzil and Heterocycles / D. Sharma, C. Manikandan, V. Dhayalan, R. Dandela // ChemistrySelect. - 2023. - V. 8. - № 42. - P. e202303139.

133. Raed, A.A. N-Heterocyclic Carbene Triazolium Salts Containing Brominated Aromatic Motifs: Features and Synthetic Protocol / A.A. Raed, V. Dhayalan, S. Barkai, A. Milo // CHIMIA. - 2020. - V. 74. - № 11. - P. 878-882.

134. Mobinikhaledi, A. An efficient synthesis of some novel bicyclic thiazolopyrimidine derivatives / A. Mobinikhaledi, M. Zendehdel, M.H. Nasab, M.A.B. Fard // Heterocyclic Communications. - 2009. - V. 15. - № 6. - P. 451-458.

135. Mobinikhaledi, A. Microwave-assisted synthesis of some pyrimidine derivatives / A. Mobinikhaledi, N. Forughifar // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. - 2006. - V. 181. - № 11. - P. 2653-2658.

136. Agarkov, A.S. Synthesis, Self-Assembly in Crystalline Phase and Anti-Tumor Activity of 2-(2-/4-Hydroxybenzylidene)thiazolo[3,2-a]pyrimidines / A.S. Agarkov, A.A. Nefedova, E.R. Gabitova, A.S. Ovsyannikov, S.K. Amerhanova, A.P. Lyubina, A.D. Voloshina, P.V. Dorovatovskii, I.A. Litvinov, S.E. Solovieva, I.S. Antipin // Molecules. -2022. - V. 27. - № 22. - P. 7747.

137. Pansare, D.N. A Facial Synthesis and Anticancer Activity of (Z)-2-((5-(4-nitrobenzylidene)-4-oxo-4,5-dihydrothiazol-2-yl)amino)-substituted Acid / D.N. Pansare, R.N. Shelke, D.B. Shinde // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 2017. - V. 54. - № 6. -P. 3077-3086.

138. Izmest'ev, A.N. Skeletal rearrangement of arylmethylideneimidazo[4,5-e]thiazolo[3,2-b]-1,2,4-triazine-2,7-diones in the synthesis of the corresponding imidazo[4,5-e]thiazolo[2,3-c]-1,2,4-triazine-2,8-diones / A.N. Izmest'ev, D.A. Vasileva, E.K. Melnikova, N.G. Kolotyrkina, I.A. Borisova, A.N. Kravchenko, G.A. Gazieva // New Journal of Chemistry. - 2019. - V. 43. - № 2. - P. 1038-1052.

139. Mingazhetdinova, D.O. Supramolecular interplay: how non-covalent bonds affect the crystal packing of 2-arylmethylidenethiazolo[3,2-a]pyrimidines / D.O. Mingazhetdinova, A.A. Nefedova, A.A. Kozhikhov, A.S. Agarkov, I.A. Litvinov, L.V. Frantsuzova, D.R. Islamov, S.E. Solovieva, I.S. Antipin // CrystEngComm. - 2025. - T.

27. - №. 42. - C. 6884-6893.

140. Buldakov, A.V. Isomorphous Series of PdII-Containing Halogen-Bond Donors Exhibiting Cl/Br/I Triple Halogen Isostructural Exchange / A.V. Buldakov, M.A. Kinzhalov, M.A. Kryukova, D.M. Ivanov, A.S. Novikov, A.S. Smirnov, G.L. Starova, N.A. Bokach, V.Yu. Kukushkin // Crystal Growth & Design. - 2020. - V. 20. - № 3. - P. 1975-1984.

141. Antol, I. Theoretical Study of the Mechanism of the Formation of Azomethine Ylide from Isatine and Sarcosine and Its Reactivity in 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction with 7-Oxabenzonorbornadiene / I. Antol, P. Strbac, Y. Murata, D. Margetic // International Journal of Molecular Sciences. - 2024. - V. 25. - № 12. - P. 6524.

142. Yuvaraj, P. Synthesis of 3-spiropyrrolidine-3-spirooxindoles from Baylis-Hillman adducts of chromone with azomethine ylides via [3+2] cycloaddition reaction / P. Yuvaraj, B.S.R. Reddy // Tetrahedron Letters. - 2013. - V. 54. - № 8. - P. 821-827.

143. Kathirvelan, D. Facile and diastereoselective synthesis of 3,2'-spiropyrrolidine-oxindoles derivatives, their molecular docking and antiproliferative activities / D. Kathirvelan, J. Haribabu, B.S.R. Reddy, C. Balachandran, V. Duraipandiyan // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2015. - V. 25. - № 2. - P. 389-399.

144. Lakshmi, N.V. An expedient approach for the synthesis of dispiropyrrolidine bisoxindoles, spiropyrrolidine oxindoles and spiroindane-1,3-diones through 1,3-dipolar cycloaddition reactions / N.V. Lakshmi, P. Thirumurugan, P.T. Perumal // Tetrahedron Letters. - 2010. - V. 51. - № 7. - P. 1064-1068.

145. Panda, S.S. Azomethine Ylides—Versatile Synthons for Pyrrolidinyl-Heterocyclic Compounds / S.S. Panda, M.N. Aziz, J. Stawinski, A.S. Girgis // Molecules. - 2023. - V.

28. - № 2. - P. 668.

146. Bleiholder, C. Theoretical Investigations on Chalcogen-Chalcogen Interactions: What Makes These Nonbonded Interactions Bonding? / C. Bleiholder, D.B. Werz, H.

Köppel, R. Gleiter // Journal of the American Chemical Society. - 2006. - V. 128. - № 8.

- P.2666-2674.

147. Aakeroy, C.B. Definition of the chalcogen bond (IUPAC Recommendations 2019) / C.B. Aakeroy, D.L. Bryce, G.R. Desiraju, Christer B. A. Frontera, A.C. Legon, F. Nicotra, K. Rissanen, S. Scheiner, G. Terraneo, P. Metrangolo, G. Resnati // Pure and Applied Chemistry. - 2019. - V. 91. - № 11. - P. 1889-1892.

148. Ho, P.C. Chalcogen bonding in materials chemistry / P.C. Ho, J.Z. Wang, F. Meloni, I. Vargas-Baca // Coordination Chemistry Reviews. - 2020. - V. 422. - P. 213464.

149. Vogel, L. Chalcogen Bonding: An Overview / L. Vogel, P. Wonner, S.M. Huber // Angewandte Chemie International Edition. - 2019. - V. 58. - № 7. - P. 1880-1891.

150. Bortoli, M. Role of the Chalcogen (S, Se, Te) in the Oxidation Mechanism of the Glutathione Peroxidase Active Site / M. Bortoli, M. Torsello, F.M. Bickelhaupt, L. Orian // ChemPhysChem. - 2017. - V. 18. - № 21. - P. 2990-2998.

151. Allen, F.H. Tables of bond lengths determined by x-ray and neutron diffraction. Part

1. Bond lengths in organic compounds / F.H. Allen, O. Kennard, D.G. Watson, L. Brammer, A.G. Orpen, R. Taylor // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions

2. - 1987. - № 12. - P. S1-S19.

152. Voloshina, A.D. Antimicrobial and cytotoxic effects of ammonium derivatives of diterpenoids steviol and isosteviol / A.D. Voloshina, A.S. Sapunova, N.V. Kulik, M.G. Belenok, I.Yu. Strobykina, A.P. Lyubina, S.K. Gumerova, V.E. Kataev // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2021. - V. 32. - P. 115988.

153. Agarkov, A.S. New Method for the Preparation of 2,3-Disubstituted 2,3-Dihydrothiazolo[3,2-a]pyrimidines / A.S. Agarkov, A.A. Kozhikhov, A.A. Nefedova, A.S. Ovsyannikov, D.R. Islamov, S.E. Solovieva, I.S. Antipin // Doklady Chemistry. - 2022. -V. 505. - № 2. - P. 177-183.

154. Gordon, A. The Chemist's Companion: A Handbook of Practical Data, Techniques, and References / A. Gordon, R. Ford. - New York: Wiley-Interscience, 1973. - 604 p.

155. Bruker. APEX2 Software Suite for Crystallographic Programs / Bruker. - Madison, WI, USA: Bruker AXS Inc., 2009.

156. Bruker. SMART and SAINT. Area Detector Control and Integration Software. Version 6.0. / Bruker. - Madison, WI, USA: Bruker Analytical X-ray Instruments Inc., 2003.

157. Sheldrick, G.M. SADABS, Program for Empirical Absorption Correction of Area Detector Data / G.M. Sheldrick. - Göttingen, Germany: University of Göttingen, 2010.

158. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX / G.M. Sheldrick // Acta Crystallographica Section A: Foundations of Crystallography. - 2007. - V. 64. - № 1. - P. 112-122.

159. Sheldrick, G.M. Crystal structure refinement with SHELXL / G.M. Sheldrick // Acta Crystallographica Section C: Structural Chemistry. - 2015. - V. 71. - № 1. - P. 3-8.

160. Macrae, C.F. Mercury: visualization and analysis of crystal structures / C.F. Macrae, P.R. Edgington, P. McCabe et al. // Journal of Applied Crystallography. - 2006. - V. 39.

- № 3. - P. 453-457.

161. Mobinikhaledi, A. MICROWAVE ASSISTED SYNTHESIS OF SOME FUSED THIAZOLOPYRIMIDINES / A. Mobinikhaledi, N. Foroughifar // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 2004. - V. 179. - № 6. - P. 1175-1180.

162. Kumar, S.D. Synthesis and Characterization of some Novel Ethoxyphthalimide Derivatives of Pyrazolothiazolopyrimidines / S.D. Kumar // Research Journal of Chemistry and Environment. - 2009. - V. 13. - № 2. - P. 15-21.

163. Агарков А.С. 2-Замещенные производные тиазоло[3,2-а]пиримидина: синтез, структура, химические свойства и противоопухолевая активность // диссертация кандидата химических наук : 1.4.3. / Агарков Артем Сергеевич; [Место защиты: Федеральный исследовательский центр «Казанский научный центр Российской академии наук» ; Диссовет 24.1.225.01 (Д 022.004.02)]. -Казань, 2022. - 174 с.

164. Agarkov, A.S. Structure-forming non-covalent bonding of new 2-(4-carboxyphenylhydrazinylidene)[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidines in the crystalline phase / A.S. Agarkov, D.O. Mingazhetdinova, A.A. хъ, E.R. Gabitova, A.S. Ovsyannikov, I.A. Litvinov, D.R. Islamov, P.V. Dorovatovskii, S.E. Solovieva, I.S. Antipin // Russian Chemical Bulletin. - 2024. - V. 73. - № 8. - P. 2350-2369.

165. Furer, V.L. A computational and spectral analysis of 2-arylhydrazone thiazolo[3,2-a]pyrimidine derivatives containing p-carboxyphenyl fragment / V.L. Furer, A.S. Agarkov, A.E. Vandyukov, E.R. Gabitova, A.A. Nefedova, S.E. Solovieva, I.S. Antipin // Structural Chemistry. - 2025. - V. 36. - №2. - P. 621636.

166. Agarkov, A. Synthesis and Crystal Structure of Ethyl 5-(4-Bromophenyl)-7-methyl-3-oxo-2,3-dihidro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-6-carboxylate / A. Agarkov, A. Nefedova A. Ovsyannikov, I. Litvinov, S. Solovieva, I. Antipin // MolBank. - 2023. - V. 2023. - №1. - P. M1581.