Молекулярные фенотипы при колоректальном раке тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Крашихина Татьяна Валерьевна

• Крашихина Татьяна Валерьевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Крашихина Татьяна Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения о колоректальном раке

1.1.1. Эпидемиология колоректального рака

1.1.2. Факторы риска развития колоректального рака

1.2. Особенности патогенеза колоректального рака

1.2.1. Молекулярные механизмы регуляции клеточного обновления кишечного эпителия в условиях неизмененной слизистой оболочки

1.2.2. Процессы иммунной регуляции в кишечном эпителии в условиях неизменной слизистой оболочки

1.2.3. Сигнальные пути клетки, участвующие в колоректальном канцерогенезе

1.2.4. Влияние эпигенетических событий на неопластическую трансформацию клеток

1.2.5. Исследования морфологически неизмененных тканей при колоректальном раке и различных злокачественных опухолях

1.3. Молекулярно-генетические подтипы колоректального рака и их прогностическая значимость

1.4. Клинико-молекулярные параллели при колоректальном раке

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Определение дизайна молекулярно-генетического исследования. Формирование групп

2.2. Методы исследования

2.2.1. Морфологический анализ образцов

2.2.2. Выделение мРНК из образцов ткани неизмененной слизистой толстой

кишки и проведение ПЦР с обратной транскипцией первой цепи

2.2.3. Определение и расчет уровня относительной экспрессии исследуемых генов по контрольным генам

2.3. Характеристика исследуемых генов

2.4. Статистическая обработка полученных результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Характеристика участников исследования

3.1.1. Клиническая характеристика пациентов

3.1.2. Особенности терапии пациентов

3.1.3. Анализ безрецидивной выживаемости пациентов

3.2. Характеристика опухоли: локализация опухоли, морфологический анализ удаленных препаратов и особенности метастазирования

3.3. Распределение участников исследования в зависимости от прогрессирования КРР

3.4. Молекулярно-генетическое исследование

3.4.1. Оценка частоты мутаций в опухолях различной локализации

3.4.2. Ассоциации риска прогрессирования с экспрессией генов в ткани опухоли и морфологически неизменной ткани

3.4. Предиктивное моделирование: разработка прогностической модели

3.5. Исследование особенностей молекулярного фенотипа ткани опухоли при колоректальном раке

3.5.1. Характеристика кластеров: клинико-анамнестические данные, локализация опухоли, безрецидивная выживаемость и особенности терапии

3.5.2. Экспрессия генов, определяющих ЯАБ+ фенотип у пациентов с колоректальным раком

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПХТ - адъювантная полихимиотерапия

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ДНК

дезоксирибонуклеиновая кислота

кДНК - комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота КРР -колоректальный рак

КТ - компьютерная томография ЛУ - лимфатические узлы

МНТ - морфологически неизмененная ткань мРНК - матричная

рибонуклеиновая кислота МФ - молекулярный фенотип

ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией ПЦР

полимеразная цепная реакция

РВ-ПЦР - полимеразная цепная реакция в реальном времени РНК -рибонуклеиновая кислота ТК - толстая кишка

ASCO (American society of clinical oncology) - Американское общество клинической онкологии

FOBT (fecal blood occult test) - анализ кала на скрытую кровь

iFOBT (immunochemical fecal blood occult test) - иммунохимический анализ

кала на скрытую кровь

NCCN (National Comprehensive Cancer Network) -Национальный онкологический альянс по борьбе с раком TNM (аббревиатура от tumor, nodus и metastasis) — международная классификация стадий злокачественных новообразований

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные фенотипы при колоректальном раке»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Колоректальный рак (КРР) занимает третье место в мире по количеству впервые выявленных злокачественных новообразований (1,8 млн, 10,2%) и второе место по показателям смертности (881000 смертельных случаев, 9,2% за 2018 год) [38]. При этом в 25% случаев была зарегистрирована IV стадия заболевания [2].

Прогноз течения ККР напрямую зависит от стадии заболевания на момент постановки диагноза. При локализованном процессе диапазон 5-летней выживаемости больных колеблется от 90% до 68%, а для и метастатического рака показатели 5-летней выживаемости не превышают 10%. Тем не менее, несмотря на различные программы скрининга, только 40% случаев приходится на ранние стадии КРР [7, 13, 18]. Таким образом, ранняя диагностика и скрининг онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта является чрезвычайно актуальной проблемой, требующей поиска новых подходов в решении этой клинически важной задачи.

На сегодняшний день, помимо вопросов ранней диагностики и профилактики не до конца решенными остаются вопросы лечения КРР в зависимости от стадии заболевания: необходимость проведения адъювантной химиотерапии при II стадии; прогнозирование эффективности химио- и таргетных препаратов; показания к органосохраняющему лечению у больных раком прямой кишки при использовании химиолучевой терапии; целесообразность проведения циторедуктивных операций при IV стадии и ряд других вопросов [118].

Вероятной причиной отсутствия ответов на столь важные вопросы является использование на протяжении последних 50 лет стадированияТКМв качестве основополагающего критерия для определения варианта лечения. Изучение молекулярно-генетических особенностей КРР в XXI веке, привело к пониманию того, что КРР, как и другие виды рака, имеет многофакторную

этиологию, поэтому молекулярно-генетическая характеристика опухоли

6

играет важную роль при изучении патогенеза заболевания и его прогноза [116]. Важнейшим направлением современной онкологии является выявление неблагоприятных прогностических групп пациентов, основанных на исследованиях молекулярно-генетических процессов, происходящих в опухоли и опухолевом микроокружении [72, 114, 119]. Выделение когорты пациентов, характеризующихся высоким риском рецидивирования (в т.ч. местного рецидива, отдаленного метастазирования), с использованием методов молекулярно-генетического анализа, способных дать дополнительную информацию о пролиферативной и метастатической активности опухоли, позволит открыть новые возможности в решении этой задачи [116].

Известно, что основными молекулярно-генетическими механизмами канцерогенеза являются нарушения в процессах, ответственных за клеточный метаболизм, передачу пролиферативных сигналов, уклонение от апоптоза, развитие иммуносупрессии, создание возможности репликативного бессмертия, индукцию ангиогенеза, активацию инвазии и метастазирования [84]. В настоящее время основное внимание сосредоточено на изучении молекулярно- генетических изменений в опухолевых клетках. Однако ряд исследований подчеркивают важность и молекулярно-генетического анализа морфологически неизмененной ткани пораженного органа [22, 84].

Впервые попытку исследовать морфологически нормальный эпителий при пероральной карциноме и описать в научной статье развитие множественных опухолевых поражений, возникающих после лечения полости рта, сделал Slaughter с соавторами в 1953 году [158]. Термин, характеризующий подобное течение заболевания известен как «полевой эффект» канцеризации, который широко применяется не только при канцерогенезе опухолей головы и шеи, но и для других анатомических зон, а также при различных типах эпителиальной неоплазии.

Согласно теории эффекта опухолевого «поля» [110] на начальной стадии многоступенчатого процесса канцерогенеза стволовая клетка

подвергается генетическим изменениям, образуя клональную единицу измененных дочерних клеток. Дальнейшие изменения преобразуют клон в поле пред-неопластических клеток, при этом только одна клетка становится опухолевой, а оставшееся

«поле» (неизмененная слизистая оболочка), состоящее из морфологически нормальных, но биологически измененных эпителиальных клеток, продолжает находиться в «пред-неопластическом состоянии». Исходя из полученных данных, становится очевидной целесообразность дальнейшего изучения молекулярно-генетического профиля как первичной опухоли, так и слизистой оболочки толстой кишки без морфологических признаков опухолевого роста.

На данный момент на основе молекулярно-генетических исследований КРР и усилиями научного консорциума (Colorectal Cancer Subtyping Consortium) выделено 4 молекулярных фенотипа КРР [126]. Молекулярный подтип I (иммунный), обусловлен микросателлитной нестабильностью, гипермутированием и иммунной активацией (14% случаев). Молекулярный подтип II является «канонической» формой, развивающийся за счет хромосомной нестабильности и встречается наиболее часто - в 37% случаев. Молекулярный подтипа III характеризуется метаболической дисрегуляцией (13% случаев). В основе развития молекулярного подтипа IV (мезенхимальный) лежит активация TGF-b, стромальная инвазия и усиление ангиогенеза (23% случаев). Каждый молекулярный подтип характеризуется и определенной клинической картиной, где IV подтип имеет худшие показатели по общей и безрецидивной выживаемости по сравнению со II подтипом [80].

Безусловно, данный тип классификации отвечает современным проблемам стратификации и выбора тактики лечения КРР. Необходимо отметить, что существующая классификация нуждается в более глубоком анализе и дополнении каждого молекулярно-генетического варианта как

опухоли, так и опухолевого микроокружения, соответствующих той или

8

иной клинической картине. Тем самым, все вышесказанное обуславливает необходимость выделения и описания молекулярных фенотипов КРР, которые позволят провести стратификацию ожидаемых прогнозов и планируемого лечения, что и является основным направлением данного исследования.

Степень разработанности темы

Несмотря на проведение многочисленных исследований, посвященных раскрытию механизмов патогенеза колоректального рака, изучение молекулярно-генетических особенностей канцерогенеза данного заболевания остается актуальной проблемой в современной онкологии. В настоящее время описаны фенотипы колоректального рака, основанные на экспрессии генов, но в большинстве случаев это не имеет прогностической значимости для прогрессирования колоректального рака.

Необходимо также отметить, что ведутся исследованию по созданию прогностической модели выживаемости, учитывающей молекулярно-генетические фенотипы колоректального рака.

Цель исследования

Оценить информативность и определить прогностическую значимость молекулярно- генетических фенотипов колоректального рака.

Задачи исследования

1. Провести анализ отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком, у которых ранее был исследован молекулярно-генетический профиль опухоли и морфологически неизмененной слизистой оболочки толстой кишки;

2. Выявить ключевые гены канцерогенеза, имеющие прогностическую значимость для прогрессирования колоректального рака;

3. Сформировать группы молекулярно-генетических фенотипов колоректального рака с учетом клинико-морфологических особенностей как самой опухоли, так и морфологически неизмененной слизистой толстой кишки вокруг нее;

4. Определить на основе выявленных молекулярно-генетических фенотипов колоректального рака возможности создания и перспективы использования интегрированной и стратифицированной прогностической модели заболевания.

Научная новизна

В ходе выполнения научной работы нами были получены оригинальные и достоверные результаты по определению особенностей экспрессии ключевых генов канцерогенеза, имеющих прогностическую значимость и позволяющих оптимизировать как молекулярно-генетическую диагностику колоректального рака, так и выживаемость больных с этим заболеванием.

Впервые показано, что экспрессии P16INK4A, MYC, mBIRC5, VEGFA189, HER2, ESR1, IL2 в ткани опухоли и морфологически неизмененной слизистой оболочки толстой кишки у больных колоректальным раком ассоциированы с прогрессированием заболевания, формируя неблагоприятный фенотип.

Впервые определены 3 молекулярно-генетических фенотипа КРР, среди которых выделен «неблагоприятный» фенотип с высоким риском прогрессирования на основе анализа уровней экспрессии генов в ткани опухоли и в морфологически неизмененной слизистой оболочки толстой кишки, что способствует использованию данной классификации для выбора тактики лечения и наблюдения за пациентами с КРР.

Впервые были выделены гены CCND1, BCL2, NDRG1, HER2, IL2a, характеризующие RAS+фенотип КРР, что поможет определить «мутантный

фенотип» (RAS+) и отличить его от «не мутантного фенотипа» (RAS-).

10

Поэтому благодаря полученным данным можно сформировать диагностическую панель, которая в будущем даст ответы на вопросы, касающиеся влияния данной мутации на другие сигнальные пути патогенеза КРР, так как она определяет резистентность к применению анти-EGFR таргетной терапии.

Впервые, на основе сформированных молекулярно-генетических фенотипов КРР, разработана уникальная прогностическая модель, позволяющая выявить группы пациентов с неблагоприятным прогнозом, высоким риском рецидивирования и метастазирования. Также полученные результаты могут определить одну- и трехлетнюю выживаемость пациентов.

Установлена целесообразность того, что классификация КРР, на основе которой базируется современный протокол лечения, возможно будет дополнена результатами более широкого спектра молекулярно-генетических исследований с целью персонификации лечения больных данной патологией.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные молекулярно-генетические (Р16ШК4А, MYC, мВШС5, УЕОЕА189, НЕЯ2, ЕБЯ1, ¡Ь2) и фенотипические особенности опухоли и морфологически неизмененной слизистой оболочки толстой кишки будут использованы для разработки диагностической и прогностической модели с целью развития персонализированного подхода в лечении больных колоректальным раком.

На основании результатов анализа экспрессионного профиля генов в ткани опухоли и морфологически неизменной ткани толстой кишки выделены молекулярно-генетические фенотипы колоректального рака для их внедрения в практику с целью выявления пациентов с наиболее неблагоприятным прогнозом для дальнейшего определения тактики ведения за данной когортой пациентов.

Дана характеристика RAS+ фенотипу КРР, отличающемуся

экспрессией генов CCND1, BCL2, NDRG1, HER2, IL2a, анализ экспрессии которых может с определенной точностью различить мутантный фенотип» (RAS+) от «не мутантного фенотипа» (RAS-).

Предложенная прогностическая модель на основании молекулярно-генетических фенотипов колоректального рака может быть рекомендована для диагностики и терапии пациентов. Кроме того, возможно ее применение как на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи, так и в практике работы специализированных стационарных учреждений.

Методы и методология

В исследование включены пациенты, проходившие лечение в ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России в период с 2012 по 2018 гг., у которых были определены уровни экспрессии ключевых генов канцерогенеза в опухоли и морфологически неизмененной ткани толстой кишки при колоректальном раке в 15 см от опухоли.

В ходе работы дана клинико-морфологическая характеристика пациентов, установлена общая и безрецидивная выживаемость, сроки появления метастазов и местного рецидива. В дальнейшем пациенты были разделены на группы: пациенты с прогрессированием заболевания и пациенты без прогрессирования заболевания при средних сроках наблюдения 22 мес. Анализ оценки уровня экспрессии 64 генов проведен методом ПЦР в реальном времени в 226 образцах ткани опухоли полученных из зоны роста и 119 образцах морфологически неизмененной ткани. Обязательным критерием включения образца в исследование являлось наблюдение за отдаленными результатами не менее 20 мес. с момента операции или до прогрессирования. Средний срок наблюдения составил 27,3±5,7 мес.

На основании полученных результатов и проведенного

статистического анализа созданы молекулярно-генетические фенотипы

колоректального рака и выделены группы ключевых генов, которые легли в

основу формирования прогностической модели с целью определения

12

однолетней и трёхлетней выживаемости.

Положения, выносимые на защиту

1. Высокая экспрессии P16INK4A, MYC, mBIRC5, VEGFA189, HER2, ESR1, IL2 в ткани опухоли и морфологически неизмененной слизистой оболочки толстой кишки у больных колоректальным раком ассоциирована с прогрессированием заболевания, что характерно для неблагоприятного фенотипа КРР.

2. Сформированные молекулярно-генетические фенотипы позволяют выделить неблагоприятные группы пациентов с точки зрения прогноза колоректального рака, что важно для выбора возможной тактики лечения и наблюдения при данном заболевании. Экспрессия генов CCND1, BCL2, NDRG1, HER2, IL2a, характеризующие RAS+фенотип КРР, с определенной точностью помогут отличить «мутантный фенотип» (RAS+) от «не мутантного фенотипа» (RAS-).

3. На основе анализа сформированных нами молекулярно-генетических фенотипов и экспрессии генов канцерогенеза создана эффективная прогностическая модель для выделения групп пациентов с высоким риском прогрессирования, а также для определения однолетней и трехлетней летней выживаемости пациентов. Тем самым это будет способствовать более персонализированному подходу в диагностике и лечении колоректального рака.

Личный вклад автора

Автором лично проанализирована литература по изучаемой проблеме, сформулированы цель и задачи научной работы, разработаны дизайн исследования и протокол обследования пациентов. Автор лично участвовал в осуществлении всех этапов исследования.

Сформулировал основные положения, выводы и практические

рекомендации по выполненной работе, оформил полученные результаты в законченную научную работу.

Степень достоверности и обоснованности результатов работы

Значительный объем проведенных исследований на достаточном клиническом материале, стандартизация оценки результатов и применение единых критериев включения/невключения подтверждает достоверность полученных результатов.

Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, подкреплены убедительными фактическими данными с высокой степенью достоверности, наглядно представленными в приведенных таблицах и рисунках. Интерпретация и обработка полученных результатов проведены с использованием современных программ статистического анализа.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы будут использоваться в учебной работе и научной деятельности ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (г. Москва, Россия) при подготовке ординаторов и аспирантов, а также практикующих врачей, повышающих квалификацию. Материалы работы легли в основу III темы научно-исследовательской работы, государственного задания ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации на 2018-2021 гг.: «Разработка новых альтернативных методов комбинированного и комплексного лечения опухолевых заболеваний различных органов и систем на основе комплексной морфологической и биомолекулярной диагностики».

Апробация результатов исследования

Материалы диссертационной работы были доложены и обсуждены на Всероссийских и международных конгрессах, конференциях и симпозиумах: V Всероссийская Конференция по молекулярной онкологии, Москва, 18 декабря 2019 г.; Международный онкологический форум «Белые ночи 2019», Санкт- Петербург, 20-23 июня 2019г.; Общероссийская конференция «Современная онкология из центра в регионы- II, Курск, 26 мая 2022г, ASCO Annual Meeting June 3-7, 2022, McCormick Place, Chicago, IL.

Апробация диссертации состоялась 15.04.2021 на совместном заседании научно-практической конференции и совета по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 4 статьи в журналах рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, трёх глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирован 25 таблицами, 23 рисунками. Библиографический указатель включает 180 источников: из них 21 отечественных, 159 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения о колоректальном раке 1.1.1. Эпидемиология колоректального рака

На сегодняшний день во всем мире колоректальный рак (КРР) является одной из самых актуальных проблем в онкологии, что объясняется трудностями в диагностике, лечении и наблюдении данной когорты пациентов. Согласно данным Американского онкологического общества (American cancer society), Национального института онкологии (National cancer institute), Европейского общества медицинской онкологии (European society for medical oncology) и Российского общества клинической онкологии понятие КРР включает в себя рак, развивающийся в ободочной и прямой кишке [2, 33, 138, 153], но нет единой точки зрения касательно вопросов диагностики, лечения и наблюдения больных КРР.

Несмотря на современные достижения медицины КРР занимает лидирующие позиции в распространенности, тем самым находясь на третьем месте в мире по количеству впервые выявленных злокачественных новообразований (1,8 млн, 10,2%) и второе место по показателям смертности (881000 смертельных случаев, 9,2% за 2018 год) [2, 159]. При этом, по частоте встречаемости среди мужчин КРР занимает третье место, а среди женщин - второе место (746 300 у мужчин и 614 300 у женщин за 2012 год) [159]

Рост заболеваемости КРР - это своего рода маркер изменений, происходящих в сегодняшнем поколении и наблюдающийся в большинстве возрастных когорт. На это указывает влияние рациона питания, ожирения и различных факторов образа жизни. Необходимо также учитывать и географическое распределение КРР [9, 159], так как, согласно Американскому онкологическому обществу (American cancer society), высокий уровень заболеваемости более характерен для индустриально развитых стран: Северная Америка, Австралия, Новой Зеландия, Европа и

Южная Корея. В России отмечается достаточно высокий уровень заболеваемости злокачественными новообразованиями. В 2018 году было впервые выявлено 617177 случаев (прирост составил 3,0%), при этом на КРР пришлось 74237 случаев (11,7%), что на 4,59% больше, чем в 2017 году (25% пришлось на IV стадию) [2, 3, 16], что возможно связано с увеличением распространенности факторов риска его развития. Именно такими показателями запущенности можно объяснить высокую летальность до года, которая составляет 25,8% для рака ободочной кишки и 22,5% для рака прямой кишки. В России КРР у женщин находится на втором месте по частоте выявления после рака молочной железы, а у мужчин - на втором месте после рака предстательной железы, что соответствует мировым эпидемиологическим данным [159].

Необходимо отметить и тот факт, что большинство пациентов с КРР старше 50 лет, но результаты последних исследований показали увеличение заболеваемостью данной патологией среди пациентов в возрасте от 20 до 40 лет. В США колоректальный рак в настоящее время является одной из 10 наиболее частых локализаций у мужчин и женщин в возрасте от 20 до 49 лет [26, 144]. При эпидемиологическом исследовании в России было зарегистрировано 6,8% пациентов в возрасте до 50 лет с впервые диагностированным раком ободочной кишки, а с раком прямой кишки, ректосигмоидного соединения и ануса - 8,0% случаев [16].

Каждый год во всем мире выявляется более 1 500 000 новых случаев КРР, и согласно прогнозам, абсолютное число случаев КРР будет увеличиваться в течение как минимум двух следующих десятилетий в результате старения населения как развитых, так и развивающихся стран [38, 159]. К 2030 году количество случаев КРР может увеличиться на 60% [6]. В большинстве случаев при обращении к врачу больные уже находятся на поздней стадии заболевания, поэтому таким актуальным остается вопрос ранней диагностики КРР, которая позволит улучшить показатели выживаемости и качество жизни больных.

17

Таким образом, высокая распространенность КРР говорит о необходимости дальнейшего изучения патогенеза уже на молекулярном и генетическом уровне, что в свою очередь позволит разработать новые и безопасные методы диагностики, лечения и профилактики данного заболевания.

1.1.2. Факторы риска развития колоректального рака

Развитие КРР индуцируется действием разнообразных факторов и в 50% случаев это зависит от образа жизни и длительности воздействия канцерогенов [12, 74, 169]. В качестве основных факторов риска развития данной патологии рассматривается возраст старше 50 лет, курение, злоупотребление алкоголем, избыточное употребление красного мяса, животных жиров, низкое потребление цельных злаков, фруктов и овощей, гиподинамия, ожирение, генетические синдромы, аденоматозный полипоз ободочной кишки, воспалительные заболевания кишечника, наличие семейного анамнеза, ранее перенесенный рак молочной железы или женских половых органов, сахарный диабет 2-го типа [12, 23, 67, 120, 141](рис.1).

Генетические факторы также играют одну из ведущих ролей в развитии

колоректального рака, так как от 5 до 20% случаев КРР имеют

наследственную предрасположенность [14, 132]. Более частым вариантом

является семейный аденоматозный полипоз толстой кишки [60], который

характеризуется наличием герминальной мутации в одном из генов,

кодирующих белки- регуляторы межклеточной адгезии и апоптоза - APC

(adenomatous polyposis coli) [8]. Ген APC отвечает за синтез специфического

белка, который функционирует как опухолевый супрессор, обеспечивая

нормальную пролиферацию в клетках слизистой оболочки желудочно -

кишечного тракта. Мутации в гене APC приводят к синтезу «укороченного»

белка, который теряет функцию подавления нарастающей дисплазии

эпителия, и являются причиной развития аутосомно-доминантного

наследственного синдрома - семейного аденоматоза толстой кишки, который

характеризуется развитием множественных аденом с последующей их

18

злокачественной трансформацией в 100% случаев [20, 70].

При более редком наследственном неполипозном КРР (синдром Линча) происходят терминальные мутации в генах MMR (MMR — methyl-directed mismatch repair), ответственных за репарацию дезоксирибонуклеиновой кислоты. В большинстве случаев развитие КРР носит спорадический характер [1, 66]. (рис.1). Синдром Линча характеризуется развитием в нескольких поколениях, молодым (до 45 лет) возрастом начала болезни, преимущественно поражением правых отделов ободочной кишки, высокой частотой развития синхронных (в течение 6 мес. после лечения) и метахронных (позже 6 мес. после лечения) опухолей, а также возникновением других злокачественных новообразований (риск развития рака эндометрия в течение жизни у женщин составляет 40-60 %, яичников -12-15% и др. На долю синдрома Линча приходится от 2 до 5 % всех случаев заболевания КРР [1].

Причина синдрома Пейтца-Егерса — терминальная мутация в генах LKB1 или STK11 (OMIM 602216), последний кодирует белок серин/треонин киназу. Ген STK11 относится к супрессорам, картирован на коротком плече хромосомы 19 в регионе 13.3, включает 10 экзонов, 9 из которых кодируют протеин, состоящий из 433 аминокислотных остатков [29, 160].

Необходимо также отметить и роль предраковых заболеваний в развитии КРР, где первое место занимают аденоматозные полипы, ведущие к развитию рака толстой кишки [4]. Аденоматозный полип является локальным диспластическим предшественником неоплазии. По данным разных авторов, частота малигнизации полипов колеблется от 56% до 95% случаев [83].

Согласно международной гистологической классификации (2010 г.), диспластические образования, включают три варианта аденом: тубулярная аденома, ворсинчатая аденома и тубулярно-ворсинчатая аденома. В 2010 году в группу предопухолевых поражений толстой кишки были также включены зубчатые образования, которые в современной классификации разделены на три основные категории: гиперпластический полип (НР),

19

зубчатая аденома/полип на широком основании (SSA/P) и традиционная зубчатая аденома (^А) [61, 83].

Рисунок 1. Факторы риска колоректального рака

В литературных источниках присутствуют описания двух в значительной степени независимых путей спорадического колоректального онкогенеза. Первый и основной - Wnt-путь канцерогенеза, который сопровождается традиционной последовательностью аденома-карцинома, ассоциированной с мутацией в гене АРС, которая при раке толстой кишки встречаются в 75% случаев [161]. Второй альтернативный путь -возникновение КРР из плоских зубчатых поражений, особенностью которого являются преимущественно проксимальное расположение, микросателлитная нестабильность ДНК (MCI), мутация гена BRAF (кодирует серин/треониновую протеинкиназу B-raf - serine/threonme-protem kinaseB-raf)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крашихина Татьяна Валерьевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Корнилов А.В., Правосудов И.В. Наследственный неполипозный рак толстой кишки: современное состояние проблемы // Онкологическая колопроктология. 2011. № 3. C. 7-11.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В. Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2016. стр. 250. 978-5-85502-227-8.

3. Алиев С.А., Алиев Э.С. Метастазы колоректального рака в печень: современное состояние проблемы, приоритетные подходы в лечении // Хирургия. журнал им. Н.И. Пирогова. 2022. № 5. C. 119.

4. Дурлештер В.М., Крячко А.М., Корочанская Н.В., Чугузов К.Д. Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки (обзор литературы) // Вестник хирургической гастроэнтерологии. 2019. № 4. C. 35-44.

5. Владимирская Е.Б., Мильман В.Д. Механизмы проведения сигналов в клетке. Факты и гипотезы // Клиническая онкогематология. 2015. № 3 (8). C. 248-254.

6. Евсютина Ю.В., Драпкина О.М. Наиболее эффективные стратегии скрининга колоректального рака // Профилактическая медицина. 2016. № 1 (22). C. 105- 108.

7. Евсютина Ю.В. Наиболее эффективные стратегии скрининга колоректального рака // Профилактическая медицина. 2019. № 1 (22). с. 105108.

8. Казубская Т.П., Козлова В.М, Филиппова М.Г., Трафимов Е.И., Белев Н.Ф. и др. Редкие наследственные синдромы, ассоциированные с полипозом и развитием злокачественных опухолей // Arkhiv Patologii. 2016. № 2 (78). C. 10- 18.

9. Лейфер О.В., Иванов И.В., Савчук К.С., Коростелев М.Ю. Рак толстой кишки: вопросы онкогенеза и эпидемиологии на примере новгородской области

// Вестник Новгородского Государственного университета. 2021. № 124 (3). C. 103-106.

10. Норматов Р.А., Марьяновская Ю.В. Лимфоидная ткань кишечника как основа иммунной системы пищеварительного тракта // Молодой ученый.

2017.

№ 20 (154). C. 201-203.

11. П. В. Глыбочко и др.; под общ. ред. В. М. Попкова Н. П. Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / [П. В. Глыбочко и др.]; под общ. ред. В. М. Попкова, 2011. 599 с.

12. Прудникова Я.И., Кручинина М.В., Светлова И.О., Курилович С.А., Войцицкий В.Е. Колоректальный рак: факторы риска и протекции // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2017. № 9 (145). C. 96- 105.

13. Рябов А.Б. Современные подходы к лечению больных с метастазами колоректального рака в легких // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. .

2018.

№ 6 (7). C. 52.

14. Смолякова Р.М., Яськевич Л.С., Касьянова Т.С. Клинические, молекулярные и генетические аспекты рака ободочной кишки // Онкологический журнал. 2008. № 6 (2). C. 187-201.

15. Станоевич, У. Клиническое значение результатов молекулярно-генетических исследований толстой кишки при колоректальном раке: дис.... д- ра мед. наук: 14.01.12 / Станоевич Углеша. — М., — 2017. — 235 с.

16. Федоров В.Э., Поделякин К.А. Эпидемиологические аспекты колоректального рака // Медицинский альманах. 2017. № 49 (4). C. 145-148.

17. Федянин М.Ю., Ачкасов С.И., Болотина Л.В., Гдадков О.А., Глебовская В.В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения // Злокачественные опухоли. 2019. № 3s2 (9). C. 324-364.

18. Ханевич М.Д., Хазов А.В., Хрыков Г.Н., Меджидов О.А. Факторы

130

риска и профилактика колоректального рака // Профилактическая медицина. 2019. № 3 (22). C. 107-111.

19. Харлова О.А. Зубчатые образования (serrated lesions) толстой кишки // Архив патологии. 2015. № 1 (77). C. 60-68.

20. Цуканов А.С. Мутации в гене APC у российских пациентов с классической формой семейного аденоматоза толстой кишки // Генетика. 2017. № 3 (53). C. 356-363.

21. Чуркова М.Л. Костюкевич С.В. Эпителий слизистой оболочки толстой кишки в норме и при функциональных и воспалительных заболеваниях кишечника // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018. № 5 (153). C. 128-132.

22. Aggarwal B. B., Gehlot P. Inflammation and cancer: how friendly is the relationship for cancer patients? // Current opinion in pharmacology. 2009. № 4 (9). C. 351-369.

23. Andersen V., Holst R., Vogel U. Systematic review: diet-gene interactions and the risk of colorectal cancer // Alimentary pharmacology & therapeutics. 2013. № 4 (37). C. 383-391.

24. Aran D., Hu Z., Butte A. J. xCell: digitally portraying the tissue cellular heterogeneity landscape // Genome biology. 2017. № 1 (18).

25. Arnold D., Lueza B., Douillard J-Y et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. 2017. № 8 (28). C. 1713-1729.

26. Baidoun F., Elshiwy K., Elkeraie Y. et al. Colorectal Cancer Epidemiology: Recent Trends and Impact on Outcomes // Current drug targets. 2021. № 9 (22). C. 998-1009.

27. Barresi V., Giacomo C., Valenti G. et al. Gene expression profiles in genome instability-based classes of colorectal cancer // BMC Cancer. 2018. № 1 (18).

28. Barrier A., Boelle P-Y., Lemoine A. et al. Gene expression profiling of nonneoplastic mucosa may predict clinical outcome of colon cancer patients // Diseases of the colon and rectum. 2005. № 12 (48). C. 2238-2248.

29. Bennett J.A., Young R.H., Howitt B.E. et al. A Distinctive Adnexal (Usually Paratubal) Neoplasm Often Associated With Peutz-Jeghers Syndrome and Characterized by STK11 Alterations (STK11 Adnexal Tumor): A Report of 22 Cases // The American journal of surgical pathology. 2021. № 8 (45). C. 10611074.

30. Berdiel-Acer M., Bohem M.E., Lopez-Doriga A. et al. Hepatic carcinoma-associated fibroblasts promote an adaptative response in colorectal cancer cells that inhibit proliferation and apoptosis: nonresistant cells die by nonapoptotic cell death // Neoplasia (New York, N.Y.). 2011. № 10 (13). C. 931-946.

31. Berger B. M., Schroy 3hd P.C., Rosenberg J.L. et al. Colorectal cancer screening using stool DNA analysis in clinical practice: early clinical experience with respect to patient acceptance and colonoscopic follow-up of abnormal tests // Clinical colorectal cancer. 2006. № 5 (5). C. 338-343.

32. Binefa G., Rodriguez-Moranta F., Teule A. et al. Colorectal cancer: From prevention to personalized medicine // World Journal of Gastroenterology. 2014. № 22 (20). C. 6786-6808.

33. Bode A. M., Dong Z. Cancer prevention research - then and now // Nature reviews. Cancer. 2009. № 7 (9). C. 508-516.

34. Boguski M. S., McCormick F. Proteins regulating Ras and its relatives // Nature. 1993. № 6456 (366). C. 643-654.

35. Boland C. R., Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer // Gastroenterology. 2010. № 6 (138).

36. Borggrefe T., Oswald F. The Notch signaling pathway: Transcriptional regulation at Notch target genes // Cellular and Molecular Life Sciences. 2009. № 10 (66). C. 1631-1646.

37. Bradham C., McClay D. R. p38 MAPK in development and cancer // Cell

cycle (Georgetown, Tex.). 2006. № 8 (5). C. 824-828.

38. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram E. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2018. № 6 (68). C. 394-424.

39. Brown K. D. The epidermal growth factor/transforming growth factor-a family and their receptors // European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 1995. № 10 (7). C. 914-922.

40. Breynaert C., Vermeire S., Putgeerts P. et al. Dysplasia and colorectal cancer in inflammatory bowel disease: a result of inflammation or an intrinsic risk? -PubMed 2008. № 4 (71). C. 367-372.

41. Calon A., Espinet E., Palomo-Ponce S. et al. Dependency of colorectal cancer on a TGF-P-driven program in stromal cells for metastasis initiation // Cancer cell. 2012.

№ 5 (22). C. 571-584.

42. Camus M., Tosolini M., Mlecnik B. et al. Coordination of intratumoral immune reaction and human colorectal cancer recurrence // Cancer research. 2009. № 6 (69). C. 2685-2693.

43. Cardoso R., Guo F., Heisser T. et al. Colorectal cancer incidence, mortality, and stage distribution in European countries in the colorectal cancer screening era: an international population-based study // The Lancet. Oncology. 2021. № 7 (22). C. 1002-1013.

44. Cario E. Toll-like receptors in the pathogenesis of chemotherapy-induced gastrointestinal toxicity // Current opinion in supportive and palliative care. 2016. № 2 (10). C. 157-164.

45. Ceelen W., Nieuwenhove Y. van, Pattyn P. Prognostic value of the lymph node ratio in stage III colorectal cancer: a systematic review // Annals of surgical oncology. 2010. № 11 (17). C. 2847-2855.

46. Cerutti A., Rescigno M. The biology of intestinal immunoglobulin A responses // Immunity. 2008. № 6 (28). C. 740-750.

47. Chen K., Collins G., Wang H. et al. Pathological Features and

133

Prognostication in Colorectal Cancer // Current Oncology. 2021. № 6 (28). C. 5356.

48. Chen K. Pathological Features and Prognostication in Colorectal Cancer // Current Oncology. 2021. № 6 (28). C. 5357.

49. Cheng H., Walls M., Baxi SM. Et al. Targeting the mTOR Pathway in Tumor Malignancy // Current Cancer Drug Targets. 2013. № 3 (13). C. 267-277.

50. Cheroutre H., Madakamutil L. Acquired and natural memory T cells join forces at the mucosal front line // Nature reviews. Immunology. 2004. № 4 (4). C. 290-300.

51. Ciardiello D., Martini G., Famiglietti V. et al. Biomarker-Guided Anti-Egfr Rechallenge Therapy in Metastatic Colorectal Cancer // Cancers. 2021. № 8 (13). C. 1941.

52. Citri A., Yarden Y. EGF-ERBB signalling: towards the systems level // Nature reviews. Molecular cell biology. 2006. № 7 (7). C. 505-516.

53. Cohen J. J. Apoptosis // Immunology today. 1993. № 3 (14). C. 126-130.

54. Colditz G. A., Wolin K. Y., Gehlert S. Applying what we know to accelerate cancer prevention // Science Translational Medicine. 2012. T. 4. № 127.

55. Cowan M. L., Thompson LD, Leon M.E. et al. Low-Grade Fibromyxoid Sarcoma of the Head and Neck: A Clinicopathologic Series and Review of the Literature // Head and neck pathology. 2016. № 2 (10). C. 161-166.

56. Slaughter D.P. Southwick H.W., Smejkl W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin -PubMed // Cancer. 1953. № 5 (6). C. 963-968.

57. Dawson P. A., Filipe M. I. An ultrastructural application of silver methenamine to the study of mucin changes in the colonic mucosa adjacent to and remote from carcinoma // The Histochemical Journal. 1976. № 2 (8). C. 143-158.

58. De'angelis G. L., Bottarelli L., Azzoni C. et al. Microsatellite instability in colorectal cancer // Acta bio-medica: Atenei Parmensis. 2018. № 9-S (89). C. 97101.

59. DeVita V. T., Rosenberg S. A., Lawrence T. S. Devita, Hellman, and

134

Rosenberg's cancer: principles & practice of oncology / editors: Vincent T. DeVita, Jr., Theodore S. Lawrence, Steven A. Rosenberg 2019.

60. Dinarvand P., Davaro E.P., Doan JV. et al. Familial Adenomatous Polyposis Syndrome: An Update and Review of Extraintestinal Manifestations // Archives of pathology & laboratory medicine. 2019. № 11 (143). C. 1382-1398.

61. Foulkes W.D. A tale of four syndromes: familial adenomatous polyposis, Gardner syndrome, attenuated APC and Turcot syndrome // QJM. 1995. № 12 (88). C. 853- 863.

62. Dulai P. S., Sandborn W. J., Gupta S. Colorectal Cancer and Dysplasia in Inflammatory Bowel Disease: A Review of Disease Epidemiology, Pathophysiology, and Management // Cancer prevention research (Philadelphia, Pa.). 2016. № 12 (9). C. 887-894.

63. Edkins S. Recurrent KRAS codon 146 mutations in human colorectal cancer // Cancer biology & therapy. 2006. № 8 (5). C. 928-932.

64. Faivre J., Bouvier A. M., Bonithon-Kopp C. Epidemiology and screening of colorectal cancer // Best practice & research. Clinical gastroenterology. 2002. № 2 (16). C. 187-199.

65. Feakins R. M. Ulcerative colitis or Crohn's disease? Pitfalls and problems // Histopathology. 2014. № 3 (64). C. 317-335.

66. Fearnhead N. S., Wilding J. L., Bodmer W. F. Genetics of colorectal cancer: hereditary aspects and overview of colorectal tumorigenesis // British medical bulletin. 2002. (64). C. 27-43.

67. Fedirko V. Alcohol drinking and colorectal cancer risk: An overall and dose-Response meta-analysis of published studies // Annals of Oncology. 2011. № 9 (22). C. 1958-1972.

68. Filipe M. I., Branfoot A. C. Abnormal patterns of mucus secretion in apparently normal mucosa of large intestine with carcinoma // Cancer. 1974. № 2 (34). C. 282- 290.

69. Flier L. G. van der, Clevers H. Stem cells, self-renewal, and differentiation in the intestinal epithelium // Annual review of physiology. 2009. (71). C. 241-260.

135

70. Fodde R. The APC gene in colorectal cancer // European journal of cancer (Oxford, England: 1990). 2002. № 7 (38). C. 867-871.

71. Fujiwara N., Kobayashi K. Macrophages in inflammation // Current drug targets. Inflammation and allergy. 2005. № 3 (4). C. 281-286.

72. Gheytanchi E. Morphological and molecular characteristics of spheroid formation in HT-29 and Caco-2 colorectal cancer cell lines. // Cancer cell international. 2021. № 1 (21). C. 204.

73. Ginderachter J. A. van. Classical and alternative activation of mononuclear phagocytes: picking the best of both worlds for tumor promotion // Immunobiology. 2006. № 6-8 (211). C. 487-501.

74. Giovannucci E., Willett W. C. Dietary factors and risk of colon cancer // Annals of medicine. 1994. № 6 (26). C. 443-452.

75. Goel G. Evolving role of gene expression signatures as biomarkers in early-stage colon cancer // Journal of gastrointestinal cancer. 2014. № 4 (45). C. 399404.

76. Gordon S. Alternative activation of macrophages // Nature reviews. Immunology. 2003. № 1 (3). C. 23-35.

77. Grimm M. Toll-like receptor (TLR) 7 and TLR8 expression on CD133+ cells in colorectal cancer points to a specific role for inflammation-induced TLRs in tumourigenesis and tumour progression // European Journal of Cancer. 2010. № 15 (46). C. 2849-2857.

78. Grimmig T. TLR7 and TLR8 expression increases tumor cell proliferation and promotes chemoresistance in human pancreatic cancer // International Journal of Oncology. 2015. № 3 (47). C. 857-866.

79. Guarinos C. Serrated polyposis syndrome: molecular, pathological and clinical aspects // World journal of gastroenterology. 2012. № 20 (18). C. 24522461.

80. Guinney J. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer // Nature medicine. 2015. № 11 (21). C. 1350-1356.

81. Guo M. Neoadjuvant chemotherapy for colorectal liver metastases: A

136

contemporary review of the literature // World journal of gastrointestinal oncology. 2021. № 9 (13). C. 1043-1061.

82. Hakansson A., Molin G. Gut microbiota and inflammation // Nutrients. 2011. № 6 (3). C. 637-687.

83. Half E., Bercovich D., Rozen P. Familial adenomatous polyposis // Orphanet journal of rare diseases. 2009. № 1 (4).

84. Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011. № 5 (144). C. 646-674.

85. Harberts E., Gaspari A. A. TLR signaling and DNA repair: are they associated? // The Journal of investigative dermatology. 2013. № 2 (133). C. 296302.

86. Hause R. J. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types // Nature medicine. 2016. № 11 (22). C. 1342-1350.

87. Hershberg R. M., Mayer L. F. Antigen processing and presentation by intestinal epithelial cells - polarity and complexity // Immunology today. 2000. № 3 (21). C. 123-128.

88. Herszenyi L. Colorectal cancer in patients with inflammatory bowel disease: The true impact of the risk // Digestive Diseases. 2014. № 1 (33). C. 52-57.

89. Hua H. Targeting mTOR for cancer therapy // Journal of hematology & oncology. 2019. № 1 (12).

90. Huang W. Silencing Bag-1 gene via magnetic gold nanoparticle-delivered siRNA plasmid for colorectal cancer therapy in vivo and in vitro // Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. 2016. № 8 (37). C. 10365-10374.

91. Humphrey P. A. Histopathology of Prostate Cancer // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. 2017. № 10 (7).

92. J M Jimenez Cardoso K. A. D. Electronic microscopy of adenocarcinoma of the colon - PubMed // Am J Proctol. 1971. № 5 (22). C. 301-307.

93. Jana A. NFkB is essential for activin-induced colorectal cancer migration via

upregulation of PI3K-MDM2 pathway // Oncotarget. 2017. № 23 (8). C. 37377137

37393.

94. Jones P. A., Baylin S. B. The epigenomics of cancer // Cell. 2007. № 4 (128). C. 683-692.

95. Kather J. N. Multi-class texture analysis in colorectal cancer histology // Scientific reports. 2016. (6).

96. Kerr J. F. R. History of the events leading to the formulation of the apoptosis concept // Toxicology. 2002. (181-182). C. 471-474.

97. Kiela P. R., Ghishan F. K. Physiology of Intestinal Absorption and Secretion // Best practice & research. Clinical gastroenterology. 2016. № 2 (30). C. 145-159.

98. Kim J. H. Chemotherapy for colorectal cancer in the elderly // World journal of gastroenterology. 2015. № 17 (21). C. 5158-5166.

99. Kinzler K. W., Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer // Cell. 1996. № 2 (87). C. 159-170.

100. Kokaine L., Gardovskis A., Gardovskis J. Evaluation and Predictive Factors of Complete Response in Rectal Cancer after Neoadjuvant Chemoradiation Therapy // Medicina. 2021. № 10 (57).

101. Komor M. A. Consensus molecular subtype classification of colorectal adenomas // Journal of Pathology. 2018. № 3 (246). C. 266-276.

102. Kopetz S. Genomic Classifier ColoPrint Predicts Recurrence in Stage II Colorectal Cancer Patients More Accurately Than Clinical Factors // The Oncologist. 2015. № 2 (20). C. 127-133.

103. Church D, Midgley R, Kerr D. Biomarkers in early-stage colorectal cancer: Ready for prime time? // Dig Dis. 2012. №2 (30). C. 27-33.

104. Kundu S. Common and mutation specific phenotypes of KRAS and BRAF mutations in colorectal cancer cells revealed by integrative -omics analysis // Journal of Experimental and Clinical Cancer Research. 2021. № 1 (40). C. 1-19.

105. Küry S. Low-penetrance alleles predisposing to sporadic colorectal cancers: A French case-controlled genetic association study // BMC Cancer. 2008. (8).

106. La Cruz-Merino L. de. Immune microenvironment in colorectal cancer: a

new hallmark to change old paradigms // Clinical & developmental immunology. 2011. (2011).

107. Labianca R. Early colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. 2013. № SUPPL.6 (24 Suppl 6).

108. Lax S. Expression of the nuclear bile acid receptor/farnesoid X receptor is reduced in human colon carcinoma compared to nonneoplastic mucosa independent from site and may be associated with adverse prognosis // International journal of cancer. 2012. № 10 (130). C. 2232-2239.

109. Le D. T. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade // Science (New York, N.Y.). 2017. № 6349 (357). C. 409-413.

110. Lech G. Colorectal cancer tumour markers and biomarkers: Recent therapeutic advances // World Journal of Gastroenterology. 2016. № 5 (22). C. 1745-1755.

111. Levine D. S., Haggitt R. C. Normal histology of the colon // American Journal of Surgical Pathology. 1989. № 11 (13). C. 966-984.

112. Lukas M. Inflammatory bowel disease as a risk factor for colorectal cancer // Digestive Diseases. 2010. № 4-5 (28). C. 619-624.

113. Lurje G., Lenz H. J. EGFR signaling and drug discovery // Oncology. 2009. № 6 (77). C. 400-410.

114. Maitland N. J., Collins A. T. Cancer stem cells-A therapeutic target? // Current Opinion in Molecular Therapeutics. 2010. № 6 (12). C. 662-673.

115. Marie P. K. Pilot Clinical Trial of Perioperative Durvalumab and Tremelimumab in the Treatment of Resectable Colorectal Cancer Liver Metastases // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2021. № 11 (27). C. 3039-3049.

116. Marisa L. Gene expression classification of colon cancer into molecular subtypes: characterization, validation, and prognostic value // PLoS medicine. 2013. № 5 (10).

117. Mármol I. Colorectal Carcinoma: A General Overview and Future Perspectives in Colorectal Cancer // International journal of molecular sciences. 2017. № 1 (18).

118. McCleary N. J., Benson A. B., Dienstmann R. Personalizing Adjuvant Therapy for Stage II/III Colorectal Cancer // American Society of Clinical Oncology educational book. American Society of Clinical Oncology. Annual Meeting. 2017. № 37 (37). C. 232-245.

119. Melo F. D. S. E. Targeting Wnt signaling in colon cancer stem cells // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2011. № 4 (17). C. 647-653.

120. Moore L. L. Metabolic health reduces risk of obesity-related cancer in framingham study adults // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2014. № 10 (23). C. 2057-2065.

121. Müller M. F., Ibrahim A. E. K., Arends M. J. Molecular pathological classification of colorectal cancer // Virchows Archiv : an international journal of pathology. 2016. № 2 (469). C. 125-134.

122. Nadine Jackson McCleary Personalizing Adjuvant Therapy for Stage II/III Colorectal Cancer.

123. Nagtegaal I. D. The 2019 WHO classification of tumours of the digestive system// Histopathology. 2020. № 2 (76). C. 182-188.

124. Nakamura H. A sessile colonic polyp showing striking morphological changes within a 2-month period. // Endoscopy. 2007. (39 Suppl 1).

125. Oki E. Impact of the 12-gene recurrence score assay on deciding adjuvant chemotherapy for stage II and IIIA/B colon cancer: the SUNRISE-DI study // ESMO open. 2021. № 3 (6).

126. Okita A. Consensus molecular subtypes classification of colorectal cancer as a predictive factor for chemotherapeutic efficacy against metastatic colorectal cancer // Oncotarget. 2018. № 27 (9). C. 18698-18711.

127. Okita K. Altered binding avidities and improved growth inhibitory effects of novel anti-HER3 mAb against human cancers in the presence of HER1-or HER2- targeted drugs // Biochemical and biophysical research communications. 2021. (576). C. 59-65.

128. Ozawa T. Prognostic significance of the lymph node ratio in stage IV colorectal cancer patients who have undergone curative resection // Annals of surgical oncology. 2015. № 5 (22). C. 1513-1519.

129. Pages F. In situ cytotoxic and memory T cells predict outcome in patients with early-stage colorectal cancer // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009. № 35 (27). C. 5944-5951.

130. Pages F. International validation of the consensus Immunoscore for the classification of colon cancer: a prognostic and accuracy study // The Lancet. 2018. № 10135 (391). C. 2128-2139.

131. Pandita P. Unique Molecular Features in High-Risk Histology Endometrial Cancers // Cancers. 2019. № 11 (11).

132. Park J. G., Kim I. J. [Hereditary colorectal cancer] // The Korean journal of gastroenterology = Taehan Sohwagi Hakhoe chi. 2005. № 2 (45). C. 78-87.

133. Philpott D. J., Girardin S. E., Sansonetti P. J. Innate immune responses of epithelial cells following infection with bacterial pathogens // Current opinion in immunology. 2001. № 4 (13). C. 410-416.

134. Pickard K. M. Microbial-gut interactions in health and disease. Immune responses // Best practice & research. Clinical gastroenterology. 2004. № 2 (18). C. 271-285.

135. Pinto D., Clevers H. Wnt control of stem cells and differentiation in the intestinal epithelium // Experimental Cell Research. 2005. № 2 (306). C. 357-363.

136. Poltorak A. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene // Science (New York, N.Y.). 1998. № 5396 (282). C. 2085- 2088.

137. Quezada-Marin J. I. Gastrointestinal tissue-based molecular biomarkers: a practical categorisation based on the 2019 World Health Organization

141

classification of epithelial digestive tumours // Histopathology. 2020. № 3 (77). C. 340-350.

138. R G. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study // Lancet (London, England). 2007. № 9604 (370). C. 2020-2029.

139. Rajagopalan H. Tumorigenesis: RAF/RAS oncogenes and mismatch-repair status // Nature. 2002. № 6901 (418). C. 934.

140. Rakha E. A., Aleskandarani M., Toss MS. et al. Breast cancer histologic grading using digital microscopy: concordance and outcome association // Journal of clinical pathology. 2018. № 8 (71). C. 680-686.

141. Rashkis H. A. Systemic stress as an inhibitor of experimental tumors in Swiss mice // Science (New York, N.Y.). 1952. № 3007 (116). C. 169-171.

142. Reboul E., Borel P. Proteins involved in uptake, intracellular transport and basolateral secretion of fat-soluble vitamins and carotenoids by mammalian enterocytes // Progress in Lipid Research. 2011. № 4 (50). C. 388-402.

143. Reggiani Bonetti L. Poorly differentiated clusters (PDC) in colorectal cancer: what is and ought to be known // Diagnostic pathology. 2016. № 1 (11).

144. Renehan A. G., Tyson M., Egger M. et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies // Lancet (London, England). 2008. № 9612 (371). C. 569-578.

145. Richman S. D. KRAS and BRAF mutations in advanced colorectal cancer are associated with poor prognosis but do not preclude benefit from oxaliplatin or irinotecan: results from the MRC FOCUS trial // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009. № 35 (27). C. 5931- 5937.

146. Rocha M. R., Barcellos- de - Souza P. Annexin A2 overexpression associates with colorectal cancer invasiveness and TGF-B induced epithelial mesenchymal transition via Src/ANXA2/STAT3 // Scientific reports. 2018. № 1 (8).

147. Wolthuis, R. M., Bos, J. L. Ras caught in another affair: the exchange

142

factors for Ral. Curr. Opin. Genet. Dev.1999. № 9. C. 112-117/

148. Schubbert S., Shannon K., Bollag G. Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer // Nat Rev Cancer. 2007. № 4 (7). C. 295-308.

149. Sagaert X. Prognostic biomarkers in colorectal cancer: where do we stand? // Virchows Archiv: an international journal of pathology. 2014. № 3 (464). C. 379- 391.

150. Saliani M. KRAS-related long noncoding RNAs in human cancers // Cancer gene therapy. 2022. № 5 (29).

151. Saliani M., Jalal R., Javadmanesh A. Differential expression analysis of genes and long non-coding RNAs associated with KRAS mutation in colorectal cancer cells// Scientific Reports. 2022. № 1 (12).

152. Sawayama H. Investigation of colorectal cancer in accordance with consensus molecular subtype classification // Annals of gastroenterological surgery. 2020. № 5 (4). C. 528-539.

153. Kasi A., Dotan E., Poage GM. et al. Impact of Immunoscore on the Management of Stage II Colon Cancer Patients: A Physician Survey // Cancers. 2021. № 13 (21). C. 5467.

154. Schrag D., Rifas-Shiman S., Saltz L. et al. Adjuvant chemotherapy use for medicare beneficiaries with stage II colon cancer // Journal of Clinical Oncology. 2002. № 19 (20). C. 3999-4005.

155. Schwandner R., Dziarski R., Wesche H. et al. Peptidoglycan- and lipoteichoic acid-induced cell activation is mediated by toll-like receptor 2 // The Journal of biological chemistry. 1999. № 25 (274). C. 17406-17409.

156. Seyedian S. S., Nokhostin F., Malamir M. D. A review of the diagnosis, prevention, and treatment methods of inflammatory bowel disease // Journal of medicine and life. 2019. № 2 (12). C. 113-122.

157. Shanmugathasan M., Jothy S. Apoptosis, anoikis and their relevance to the pathobiology of colon cancer // Pathology international. 2000. № 4 (50). C. 273279.

158. Simple M., Suresh A., Das D. et al. Cancer stem cells and field

143

cancerization of Oral squamous cell carcinoma // Oral Oncology. 2015. № 7 (51). C. 643-651.

159. Sung H. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA: a cancer journal for clinicians. 2021. № 3 (71). C. 209-249.

160. Tacheci I., Kopacova M., Bures J. Peutz-Jeghers syndrome // Current opinion in gastroenterology. 2021. № 3 (37). C. 245-254.

161. Taciak B. Wnt signaling pathway in development and cancer // Journal of physiology and pharmacology: an official journal of the Polish Physiological Society. 2018. № 2 (69). C. 185-196.

162. Taieb J., Prognostic Value of BRAF and KRAS Mutations in MSI and MSS Stage III Colon Cancer 2016.

163. Takeda H., Sunakawa Y. Management of BRAF Gene Alterations in Metastatic Colorectal Cancer: From Current Therapeutic Strategies to Future Perspectives // Frontiers in Oncology. 2021. (11). C. 942.

164. Terrin L., Dal Col J., Rampazzo E. et al. Latent membrane protein 1 of Epstein- Barr virus activates the hTERT promoter and enhances telomerase activity in B lymphocytes // Journal of virology. 2008. № 20 (82). C. 1017510187.

165. Traynor O. J., Costa N.L., Blumgart L.H. et al. A scanning electron microscopy study of ultrastructural changes in the colonic mucosa of patients with large bowel tumours // British Journal of Surgery. 1981. № 10 (68). C. 701-704.

166. Vakiani E., Solit D. B. KRAS and BRAF: drug targets and predictive biomarkers // The Journal of pathology. 2011. № 2 (223). C. 220-230.

167. Vandesompele J., Preter KD., Pattyn F. et al. Accurate normalization of real- time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes // Genome biology. 2002. № 7 (3).

168. Velho S., Moutinho C., Cirnes L. et al. BRAF, KRAS and PIK3CA mutations in colorectal serrated polyps and cancer: Primary or secondary genetic events in colorectal carcinogenesis? // BMC Cancer. 2008. №8. C. 255.

144

169. Wolin K. Y., Yan Y., Colditz G.E. et al. Physical activity and colon cancer prevention: a meta-analysis // British journal of cancer. 2009. № 4 (100). C. 611616.

170. Xia P., Xu X. Y. PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in cancer stem cells: from basic research to clinical application // American journal of cancer research. 2015. № 5 (5). C. 1602-1609.

171. Yang M., Davis TB., Pflieger L. et al. An integrative gene expression signature analysis identifies CMS4 KRAS-mutated colorectal cancers sensitive to combined MEK and SRC targeted therapy // BMC Cancer. 2022. № 1 (22). C. 121.

172. Yao H., Li C., Tan X. An age stratified analysis of the biomarkers in patients with colorectal cancer // Scientific Reports. 2021. № 1 (11).

173. Yu Y. R., Rodriguez J. R. Clinical presentation of Crohn's, ulcerative colitis, and indeterminate colitis: Symptoms, extraintestinal manifestations, and disease phenotypes // Seminars in pediatric surgery. 2017. № 6 (26). C. 349-355.

174. Zarember K. A., Godowski P. J. Tissue expression of human Toll-like receptors and differential regulation of Toll-like receptor mRNAs in leukocytes in response to microbes, their products, and cytokines // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2002. № 2 (168). C. 554-561.

175. Zhang L. Th17/IL-17 induces endothelial cell senescence via activation of NF- KB/p53/Rb signaling pathway // Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. 2021. № 11 (101). C. 1418-1426.

176. Zhang Y., Luo J., Liu Z. et al. Identification of hub genes in colorectal cancer based on weighted gene co-expression network analysis and clinical data from the Cancer Genome Atlas // Bioscience Reports. 2021. № 7 (41).

177. Zhuo C., Mingang Ying YX., Li Q. et al. FOXP3+ Tregs: heterogeneous phenotypes and conflicting impacts on survival outcomes in patients with colorectal cancer // Immunologic research. 2015. № 3 (61). C. 338-347.

178. IARC Publications Website - World Cancer Report 2014 [Электронный ресурс]. URL:https://publications.iarc.fr/Non-Series-Publications/World-Cancer-

145

Reports/World-Cancer-Report-2014 (дата обращения: 21.06.2022).

179. Ялкут, Селим Исаакович - Профилактика опухолей - Search RSL [Электронный ресурс]. URL: https://search.rsl.ru/ru/record/01002859069 (дата обращения: 21.06.2022).

180. Neoadjuvant immunotherapy in primary and metastatic colorectal cancer -PubMed [Электронный ресурс]. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34694371/ (дата обращения: 21.06.2022).