Молекулярные и субмолекулярные механизмы действия местноанестезирующих и антиаритмических средств тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Исаева, Галина Александровна

• Исаева, Галина Александровна
• доктор биологических наук
• 2001

Оглавление диссертации доктор биологических наук Исаева, Галина Александровна

Введение.

Глава I. Обзор литературы. Современное состояние проблемы исследования структуры и функций активных зон потенциалозависимых ионных каналов.

1. Количественные соотношения структура-активность фармакологических препаратов.

2. Особенности механизма действия местноанестезирующих препаратов.

2.1. Влияние местных анестетиков на перенос натрия в мембранах.

2.2. Влияние местноанестезирующих средств на перенос кальция через мембрану.

2.3. Индексы физиологической активности местных анестетиков.

2.4. Противоаритмическая активность местных анестетиков.

3.0. Краткая сравнительная характеристика некоторых антиаритмических средств.

3.1. Особенности антиаритмических свойств лидокаина, тримекаина, мексилетина и пиромекаина.

3.2. Антиаритмические свойства о-оксиаминокетонов.

4.0. Зависимость между химическим строением и анестезирующим действием в ряду аминоацильных производных ароматических и гетероциклических аминов.

Глава II. Материалы и методы.

1. Методы исследования местноанестезирующей активности.

2. Методы исследования антиаритмической активности.

3. Методики количественной оценки молекулярных дескрипторов лекарственных препаратов.

Глава III. Результаты исследований. Фармакологические свойства производных фенилпропиофенона.

1. Экспериментальное исследование фармакологических свойств свойств этафона и соединения VIII.

2. Зависимость между структурой, физико-химическими свойствами и биологической активностью в ряду производных 2х-окси-3-фенилпропиофенона.

3. Антиаритмическая активность и зависимость между структурой и физиологическим действием в ряду 2'-оксифенилпропиофенона.

4. Исследование местноанестезирующих свойств этафона и соединения VIII.

4.1. Поверхностная анестезия роговицы глаза кролика.

4.2. Исследование этафона при инфильтрационной и проводниковой анестезии.

4.3. Поверхностная анестезия при аппликации этафона и соединения VIII на слизистую оболочку десны у кроликов.

4.4. Изучение действия этафона на потенциалозависимую мембрану

4.5. Исследование влияния этафона на рецепторные образования роговицы.

4.6. Токсикологическая характеристика этафона.

Глава IV. Результаты моделирования физиологической активности исследуемых соединений.

1. Модельные расчеты индексов биологической активности веществ по термодинамическим данным.

2. Эмпирические закономерности взаимосвязи биологической активности и термодинамических свойств местных анестетиков.

3. Термодинамическая модель взаимодействия анестетиков с биомембранами.

4. Экспериментальные данные по анестезирующему действию модельного ряда веществ и их квантово-химический анализ.

5. Корреляционные зависимости энтальпий испарения и индексов биологической активности ряда органических веществ.

6. Влияние структурных и термодинамических характеристик липидных бислоев на физиологическую активность местных анестетиков.

Глава V. Квантово-химический анализ действия физиологически активных веществ на потенциалозависимые биомембраны.

1. Математическое моделирование взаимодействия локальных анестетиков с поверхностью биомембраны нервного волокна.

2. Роль ориентационных эффектов в формировании фармакологической активности препаратов с анилидной связью.

3. Моделирование механизма действия местных анестетиков на натриевые каналы потенциалозависимых мембран.

3.1. Картирование рецепторов ряда ациламинопроизводных замещенных ароматических аминов.

3.2. Картирование рецепторов с помощью дескрипторов молекулярной формы в исследованиях местноанестезирующей активности производных фенилпропиофенона.

4. Диссипационная модель анестезии: активность ряда фенилпропиофенона.

4.1. База данных ряда хлоргидрата-о-(Р-М,К-диэтиламиноэтокси)-п-фенилпропиофенона.

5. Механизм растворимости местных анестетиков: решеточная модель.

6. Анализ зависимостей "структура-активность" ациламинопроизводных замещенных ароматических аминов по данным квантово-химических расчетов.

7. Взаимодействие местных анестетиков с модельными каналами биомембраны

Глава VI. Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные и субмолекулярные механизмы действия местноанестезирующих и антиаритмических средств»

Актуальность темы. Исследование структуры и функции рецепторов ионных каналов позволяет изучить механизмы действия местноанестезирующих препаратов, применяемых для местного и общего обезболивания, и целенаправленно решать задачи борьбы с болью [Б.Г. Катцунг, 1998; Дж. Э. Морган, С.М. Мэтид, 2001]. Физиологическая коррекция болевого синдрома в настоящее время является актуальной проблемой [Ю.Д. Игнатов, 1982, 1988; Б.Т. Мороз и др., 1988; В.А. Михайлович, Ю.Д. Игнатов, 1990; J.E. Butterworth, G.R. Strichartz, 1990; Ю.И. Лисункин, Н.А. Мохорт, 1991; Y. Kuroda, et al., 1996; М.Д. Машковский, 1998].

Контактируя с нервным стволом, местные анестетики приводят к моторному и сенсорному параличу в иннервируемых областях. Многие из них при этом вызывают необратимые повреждения нервных образований. Считается, что механизм действия местных анестетиков выражается в блокировке проведения нервного импульса путем вмешательства в процессы генерации потенциала действия. Они уменьшают проницаемость биомембраны для Na+, что препятствует ее деполяризации [Геннис Р., 1997].

На сегодняшний день накоплен огромный экспериментальный материал по действию местных анестетиков в биологических системах, но тонкие механизмы их действия все еще не раскрыты. Существующие теоретические построения фрагментарны и описывают одну из множества лимитирующих стадий интегрального биологического отклика организма, характеризующего местноане-стезирующее действие препарата. Комплексное рассмотрение всех лимитирующих стадий процесса местной анестезии современными квантовыми методами позволит составить более полную биофизическую модель, описывающую поведение молекулы анестетика в биологических системах. Основным процессом, определяющим эффекты местноанестезирующих и антиаритмических препаратов, является взаимодействие со структурными компонентами ионных каналов потенциалозависимых биомембран. Одним из вариантов поиска закономерностей, описывающих механизм действия местных анестетиков и анти-аритмиков является установление количественных соотношений "структура -физиологическая активность" на уровне элементов зарядовой комплементарно-сти препарата и биосубстрата.

Физиологическая активность антиаритмических препаратов симбатна их местноанестезирующему действию, что, по-видимому, определяется родственностью их химической структуры и одинаковым местом действия, а именно -соответствующими структурными компонентами ионных каналов - активными участками биологических мембран. Совершенствование фармакотерапии аритмий путем создания новых противоаритмических средств, отличающихся высокой антиаритмической активностью, является одной из актуальных проблем в кардиофармакологии и позволяет получить новые индексы биологической активности, определяемые структурой и функцией ионных потенциалозависимых каналов. Среди различных классов местноанестезирующих веществ, проявляющих антиаритмическое действие, особое место занимают тримекаин, лидо-каин, 2'-окси-3-фенилпропиофенон, структурные аналоги которых исследуются в ряде стран мира. В ряду производных фенилпропиофенона обнаружены вещества в 28 раз активнее новокаина при поверхностной анестезии и в 9,5 раз - при инфильтрационной. Эти соединения обладают коронарорасширяющими, анти-гистаминными [А.А. Спасов, М.В. Черников, 2000] и только два из них дипра-фенон и пропафенон (ритмонор, пролекофен) - антиаритмическими свойствами [Petrik, Sachse, 1984]. В работе приводятся данные исследования 25 производных этафона, 25 соединений с анилидной связью, о распространенности аритмий, их важности в снижении качества жизни, о побочных эффектах и других недостатках противоаритмических средств, что делает необходимым проведение все более тонких исследований их механизмов действия, для выявления закономерностей формирования фармакологического эффекта.

Исследование связи "структура - фармакологическая активность" в рядах производных парааминобензойной кислоты, соединений с анилидной связью и производных фенилпропиофенона на основе изучения структуры и функций участков взаимодействия с ионными каналами является актуальной задачей современной фармакологии, решение которой позволяет надежно прогнозировать полезные свойства веществ еще не изученных экспериментально.

Цель работы На основе исследования взаимодействия активных участков ионных каналов и соединений с анилидной связью, производных парааминобензойной кислоты, ряда замещенных фенилпропиофенона и анализа количественных соотношений "структура - физиологическая активность", разработать концепцию избирательности и специфичности действия местноанестезирующих и противоаритмических средств.

Основные задачи исследования

1. Исследовать вариации индексов физиологической активности в зависимости от конформационных изменений молекул местноанестезирующих препаратов в изомерных рядах соединений, относящихся к метилзамещенным амидам ацета-нилида и сложных эфиров парааминобензойной кислоты, производных фенилпропиофенона в электрофизиологических экспериментах на изолированных отрезках седалищных нервов животных.

2. Провести фармакологическое исследование синтезированных производных 2"-диэтиламиноэтокси-3-фенилпропиофенонов с целью выявления у них местноанестезирующих, антиаритмических свойств с последующим анализом взаимосвязи «структура - действие» и выдачей рекомендаций по дальнейшему направленному синтезу новых более активных соединений.

3. Исследовать спектр местноанестезирующего и антиаритмического действия наиболее активных соединений из класса 2"-диэтиламиноэтокси-3-фенилпро-пиофенонов.

4. Раскрыть возможные механизмы субмолекулярного уровня, обусловливающие местноанестезирующее, антиаритмическое действие и сформулировать основные положения, объясняющие формирование биологического ответа при взаимодействии замещенных амидов ацетанилида, сложных эфиров параами-нобензойной кислоты, производных фенилпропиофенона, 2'-диэтиламино-этокси-3-фенилпропиофенона с возбудимыми мембранами.

5. Найти количественные соотношения «структура - свойство» и «структура -активность» и установить конформационное соответствие в системе «рука -перчатка» препарата и активных участков ионного канала. Изучить влияние пространственного распределения электронной плотности на «индуцированную комплементарность» в комплексах анестетик - рецептор/фосфодиэфиры.

6. Провести картирование активных зон ионных каналов с помощью установленных прогностических уравнений «структура - физиологическая активность», разработать концепцию действия местных анестетиков на натриевые каналы потенциалозависимых мембран.

Научная новизна работы

Новым является направление исследований, определяемое как установление субмолекулярных механизмов действия местноанестезирующих и антиаритмических препаратов среди соединений с анилидной связью, замещенных сложных эфиров парааминобензойной кислоты, производных 2'-диэтиламино-этокси-3-фенилпропиофенона. Впервые выявлено, что для проявления мест-ноанестезирующей и антиаритмической активности большое значение имеет изменение характера замещения ароматического ядра в молекуле 2'-диэтил-аминоэтокси-3-фенилпропиофенона.

Найдена ранее неизвестная корреляционная зависимость между величиной молекулярной рефракции и минимальной блокирующей концентрацией (МВС) при проводниковой анестезии не только для производных фенилпропиофенона, но и для других классов местноанестезирующих веществ. Установлено, что в ряду замещенных о-алкоксиацилбензолов не только дипрафенон и пропафенон обладают антиаритмической активностью, но и производные 2,-диэтиламино-этокси-3-фенилпропиофенона, предупреждающие возникновение аритмий. Показано, что в исследуемом ряду соединений наиболее перспективными для дальнейшего изучения являются этафон и соединение VIII (хлоргидрат-о-((3

1Ч,Ы-диэтиламиноэтокси)-п-третбутилфенилпропиофенона), которые малотоксичны и оказывают слабое местнораздражающее действие.

Предложена модель адсорбции молекул лекарственных препаратов из межклеточной жидкости на поверхность биомембраны и методами линейного регрессионного анализа установлено наличие статистически значимых зависимостей между МВС и проекцией вектора дипольного момента на плоскости главных осей инерции местных анестетиков. Предсказана модель взаимодействия молекулы местного анестетика с полярной частью молекулы фосфолипида, дополняющая известный механизм действия препарата. С помощью процедуры статистической фильтрации определена специфичность ориентационного взаимодействия с биосубстратом для каждого рассматриваемого класса местных анестетиков. Установлено, что для соединений ряда фенилпропифенона наличие ориентационного взаимодействия характерно только для поверхностной анестезии.

7 5

Доказано, что механизм действия этафона в концентрациях 5-10" -5-10" М связан с уменьшением проницаемости потенциалозависимых мембран для Na+ и Са2+, а его повреждающее неспецифическое действие в концентрациях 1-10" М с влиянием на окружающий белок и фосфолипиды мембран и окислительное фосфорилирование.

В результате исследования подтверждено наличие новой группы антиаритмических и местноанестезирующих веществ, обладающих преимуществами перед препаратами сравнения (пиромекаином, тримекаином, лидокаином, вера-памилом) по спектру и механизму действия. Данная группа относится к новому структурному классу химических соединений - замещенным фенилпропиофе-нона, обладающих свойствами сложных эфиров и альдегидов, что создает преимущества по сравнению с эталонными препаратами по длительности и времени анестезии, величинам МВС и индексам токсичности.

Установлено наличие статистически значимых зависимостей между МВС и различными проекциями вектора дипольного момента на плоскости главных осей инерции молекулы лекарственного препарата. Предложена фармакологическая модель ориентационного взаимодействия молекулы местного анестетика с молекулой фоефолипида, объясняющая специфику данного вида взаимодействия для каждого класса местных анестетиков. Установлено, что наиболее эффективное ориентационное взаимодействие, для соединений ряда этафона и сложных эфиров парааминобензойной кислоты, имеет место при вращении местного анестетика около оси минимального момента инерции, для соединений ряда ациламинопроизводных замещенных ароматических аминов - вращение около оси максимального момента инерции.

Проведено исследование межмолекулярных взаимодействий местных анестетиков ряда ацетанилида с модельными ионными каналами. В качестве моделей ионных каналов использовались димер грамицидина А и мелиттин. Геометрия молекул определялась методами молекулярной механики ММ2. Установлено удовлетворительное согласие с экспериментальными данными. Получены статистически значимые корреляционные уравнения, связывающие индексы местноанестезирующей активности с характеристиками межмолекулярных взаимодействий в системе анестетик-пептид. Проведен сравнительный анализ межмолекулярных взаимодействий в системах анестетик-грамицидин А и анестетик-мелиттин, что позволило говорить об определенных функциях рецепторов ионных каналов и сформировать концепцию взаимодействия местных анестетиков с натриевыми каналами потенциалозависимых мембран.

Научно-практическая ценность работы

Выполненное исследование носит фундаментальный характер. Найдены молекулярные механизмы фармакологической активности исследуемых классов местноанестезирующих и антиаритмических препаратов. Изучена молекулярная картина всех последовательных стадий процесса взаимодействия физиологически активного препарата в наиболее оптимальной конформации с модельными структурами рецепторов натриевых каналов потенциалозависимых биомембран нервного волокна. Показано, что 2'-диэтиламиноэтокси-3-фенил-пропиофеноны являются перспективным классом веществ, на основе которого можно создать малотоксичные, высокоактивные, отличающиеся по спектру фармакологической активности и механизму действия от ныне существующих местноанестезирующих и антиаритмических препаратов.

Установлена необходимость учета величины молекулярной рефракции, потенциала ионизации, дипольного момента и его компонент относительно биомембраны исследуемых веществ для предсказания их местноанестезирующей активности. Эти данные могут использоваться для целенаправленного синтеза местных анестетиков и антиаритмиков.

Выявлены малотоксичные соединения, превосходящие при поверхностной анестезии дикаин в 6-14 раз, а по способности предупреждать развитие акони-тиновой аритмии лидокаин в 7-26 раз. Соединение VIII предлагается как средство для поверхностной анестезии в офтальмологии; этафон - как коронароли-тик и антиаритмик, а в виде растворов - как лекарственный препарат для лечения заболеваний слизистой пародонта.

Установлено, что механизм антиаритмического действия этафона связан с влиянием на функцию натриевых и кальциевых каналов. Сочетание в одном веществе электрофизиологических свойств антиаритмиков I и IV классов (по классификации М.С. Кушаковского, 1992) обеспечивает широкий спектр антиаритмического и антифибрилляторного действия и дает возможность рассматривать это вещество как перспективное средство для лечения различных нарушений ритма и профилактики внезапной сердечной смерти. Реализация результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 68 печатных работ, в том числе 43 в центральной печати. Изданы методические рекомендации с Грифом УМО университетов России, монография "Взаимодействие местноанестезирующих и антиаритмических препаратов с по-тенциалзависимой мембраной". Выполнен грант Министерства образования Российской Федерации в Конкурсном Центре фундаментального естествознания при Санкт-Петербургском государственном университете: проект «Кон-формационная теория действия местных анестетиков на натриевые каналы электровозбудимых мембран» (Код ГРНТИ 34.17.15 - Биофизика. Шифр 97-010, 0-167). Настоящая работа входила в программу ГКНТ СССР 10.03 и входит в программу России 15.01, является составной частью научного направления кафедры анатомии, физиологии и гигиены Костромского университета. Тема диссертации утверждена на заседании Ученого Совета Воронежского государственного педагогического университета в 1996 г и на заседании Ученого Совета Костромского государственного университета в 2000 г. Материалы диссертации используются в учебном процессе в Костромском государственном университете, Воронежской государственной медицинской академии.

Апробация работы.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на: V Всесоюзном симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Алма-Ата, 1980), II Всесоюзном симпозиуме по биомембранам (Ташкент, 1980), III Международном симпозиуме по свободным органическим радикалам (Freiburg, 1981), VI Всесоюзном симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Вильнюс, 1982), I Всесоюзном биофизическом съезде (Москва, 1982), Всесоюзном координационном совещании по квантовой химии - секция теоретической биологии (Вильнюс, 1989), I Европейском Конгрессе по фармацевтической химии (Amsterdam, 1992), Всемирном Конгрессе по теоретической органической химии - секция теоретической биологии (WATOC'93 - Tayohshahy, 1993), II, III IV Сибирском Конгрессе по прикладной и индустриальной математике, секция-математической биологии (ИНПРИМ'96, 98, 99, 2000 - Новосибирск, 1996, 1998, 1999, 2000), XVII Всероссийском съезде физиологического общества имени И.П. Павлова (Ростов-на-Дону, 1998), III Всероссийском симпозиуме «Математическое моделирование и компьютерные технологии», (Кисловодск, 1999), X Всесоюзном симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул, (Казань, 1999), III Всероссийском медицинском конгрессе, (Ижевск, 1999), VII Международной конференции "Математика, компьютер, образование". (Дубна, 2000), Международном симпозиуме "Новые информационные и компьютерные технологии в медицине", Ассоциация современных технологий в медицине, факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, (Москва, 2000), V Международной электронной научной конференции "Современные проблемы информатизации в технике и технологиях", (Воронеж, 2000), Международной конференции

Математика. Образование. Экология. Тендерные проблемы», (Воронеж, 2000), 5-й Республиканской электронной научной конференции "Современные проблемы информатизации", (Воронеж, 2000), Международной конференции "Биохимическая физика на рубеже столетий" (Москва, 2000), IV Международной научно-технической конференции «Физика и радиоэлектроника в медицине и экологии», (Владимир, 2000), V Пущинской конференции молодых ученых, (Пущино, 2001), XVIII Всероссийском съезде физиологического общества имени И.П. Павлова (Казань, 2001).

На защиту выносятся следующие положения:

1. Факторы, влияющие на активность местных анестетиков и антиаритмиков, состоящие в конформационном соответствии анестетик-рецептор и препарат-био-мембрана. Указания на конформационное несоответствие препарата рецептору, определяемым по отклонениям в соотношениях «структура-активность». Влияние препарата в активных зонах ионного канала, происходящее в результате конформационной перестройки, и приводящее к изменению проницаемости мембран.

2. Подробный анализ экспериментальных и расчетных данных по физиологической активности анестетиков. Деление препаратов на группы со специфическим взаимодействием с активными зонами ионных каналов потенциалозависимых биомембран. Нелинейная зависимость вида «МВС - взаимодействие с биомембраной» для анестетиков с анилидной связью, которая интерпретируется как артефакт метода, следующий из неучета размеров и формы молекул препарата. Последовательный учет влияния размеров и формы молекул местноанестези-рующих препаратов и указания на вариации фармакологического эффекта в соотношениях «структура-свойство», которые определяются как описание механизмов взаимодействия биологически активных соединений с рецепторами потенциалозависимых ионных каналов.

3. Местноанестезирующие и антиаритмические свойства производных 2'-окси-3-фенилпропиофенона. Изменение силы и длительности фармакологического эффекта, связанное с введением различных заместителей в ароматическое ядро молекулы этафона. Физиологическая активность исследованных соединений, коррелирующая с величиной молекулярной рефракции, дипольного момента и его компонент, дескрипторов размеров и формы молекул, относительно которых построены регрессионные уравнения по предсказанию активности изучаемого ряда веществ.

4. Соединения, близкие по строению к этафону, но имеющие в пара - положении второго бензольного кольца метил-, этил-, третбутильные группы (II, V-VIII), которые при терминальной анестезии превосходят дикаин и пиромекаин, а по антиаритмической активности на модели аконитиновой аритмии - лидока-ин, этацизин, этмозин, боннекор. Перспективные препараты по спектру физиологической активности - этафон и соединение VIII. Этафон вызывает все виды анестезии, сочетает в себе свойства местных анестетиков и антиаритмиков. Его механизм действия связан с блокадой натриевых и кальциевых каналов.

5. Конформационная концепция действия местных анестетиков на натриевые каналы электровозбудимых мембран, методика картирования рецепторов ионных каналов и построения прогностических уравнений «структура - физиологическая активность». Концепция, объясняющая с единых позиций особенности механизма подавления нервного импульса как на уровне рецепции с ионными каналами, так и на уровне опосредованного влияния через фосфодиэфиры биомембраны нервного волокна.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Исаева, Галина Александровна

Выводы

1. Разработан новый методический подход к установлению и анализу количественных соотношений "структура - активность" в ряду местноанестези-рующих и антиаритмических средств.

2. Зависимость биологического отклика от параметров взаимодействия производных 2 -окси-3-фенилпропиофенона с рецепторами ионных каналов потенциалозависимых мембран выражается в том, что: введение алкильных групп в пара-положение II бензольного кольца (III, V-VIII) дает менее токсичные соединения с более выраженным и длительным действием, чем введение их в орто- и мета-положения; при R=H алкил сила местноанестези-рующего и антиаритмического действия растет с удлинением алкильной цепи; по сравнению с метальным радикалом в пара-положении дифенильный и бензольный увеличивают длительность и активность действия; введение ме-токсильной группы в пара-положение первого бензольного кольца (соединение XXV) сопровождается повышением местноанестезирующей и антиаритмической активности при увеличении токсичности.

3. Этафон при поверхностной анестезии сравним с пиромекаином, а при проводниковой и инфильтрационной - с тримекаином. По антиаритмической активности он сравним с этмозином и этацизином и превосходит боннекор, являясь менее токсичным веществом. В дозе 4 мг/кг при внутривенном введении этафон в большинстве случаев предупреждает, а в 100% наблюдений ослабляет развитие аконитиновой, хлоркальциевой и строфантиновой аритмий, при этом его LD5o для мышей составляет 28,0, а для крыс - 46,0 мг/кг. В дозе 10 мг/кг при медленном внутривенном введении у собак он в 100%) случаев предупреждает развитие фибрилляции при реперфузии.

7 5

4. Точкой приложения действия этафона в концентрациях 5-10" -5-10" М является потенциалзависимая мембрана. Механизм действия этафона связан с блокадой Са и Na каналов. В отличие от известных анестетиков этафон оказывает более выраженное действие на потенциалозависимые Са каналы. 2'окси-3-фенилпропиофеноны способны взаимодействовать с возбудимыми тканями, вызывая дозозависимое изменение проницаемости Na и Са каналов и свойств фосфолипидов мембраны. Аналогичные эмпирические структурные и физиологические данные установлены в рядах ациламинозамещенных производных ароматических аминов, замещенных амидов парааминобен-зойной кислоты и подтверждают основные закономерности в функциях рецепторов ионных каналов потенциалозависимых биомембран.

5. Выведены статистически значимые корреляционные уравнения взаимосвязи местноанестезирующей и антиаритмической активности препаратов с молекулярными физико-химическими характеристиками соединений ряда фенилпропиофенона и производных ацетанилида. Заряды на атомах, энтальпии испарения, дипольные моменты, коэффициенты распределения в системе н-октанол/вода, молярные рефракции, температуры кипения и замерзания, критические свойства, дескрипторы формы и объема молекул препаратов позволяют a priori оценивать местноанестезирующую и антиаритмическую активность исследуемых веществ.

6. Для оценки величины биологической активности местных анестетиков и ан-тиаритмиков предложена модель электростатических взаимодействий в ди-польном приближении, на основе которой оценивается адсорбция молекулы препарата из клеточной жидкости на поверхность биомембраны в системах анестетик-биомембрана и анестетик-анестетик. Исходя из предложенной модели установлено наиболее биологически эффективное взаимодействие имеющее место при вращении молекулы анестетика ряда ацетанилида около оси максимального момента инерции, с учетом релятивистских эффектов запаздывания электростатического поля взаимодействующих систем, что соответствует процедуре картирования рецептора ионного канала.

7. Сравнительный анализ межмолекулярных взаимодействий в системах анестетик-грамицидин и анестетик-мелиттин позволил установить различие в молекулярных механизмах действия анестетиков ряда ацетанилида, содержащих полимерный фрагмент и не содержащих данного фрагмента, на рецепторы ионных каналов потенциалзависимой мембраны в процессе формирования биологического отклика. Доказана лимитирующая стадия взаимодействия анестетиков ряда ацетанилида с ионными каналами биомембраны.

8. Разработан метод сравнительного анализа данных зависимостей для двух исследуемых классов анестетиков. Установлено, что местноанестезирующая активность молекул производных ацетанилида, в отличие от производных фенилпропиофенона, определяется характеристиками электронного распределения (к — электронными зарядами на атомах, полными зарядами на атомах, дипольными моментами), геометрическими молекулярными характеристиками (межатомными расстояниями), а также характеристиками межмолекулярных взаимодействий в системе анестетик - ионный канал.

9. Установлены закономерные зависимости между дескрипторами химической структуры, местноанестезирующей и антиаритмической активностью аци-ламинозамещенных производных ароматических аминов, замещенных амидов парааминобензойной кислоты и фенилпропиофенонов. В найденных зависимостях независимыми переменными являются величины молекулярной рефракции, потенциала ионизации, дипольного момента и его составляющих по внутренней системе координат, и параметры, зависящие от линейных размеров и формы молекул лекарственных препаратов.

Научно-практические рекомендации

1. Использовать разработанные способы и усовершенствованные методические подходы в оценке эффективности местноанестезирующих и антиаритмических препаратов при различных видах местной и регионарной анестезии и при профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Внедрить в практику клинических и исследовательских лабораторий единый масштабирующий метод сравнительной оценки местноанестезирующих и антиаритмических препаратов, которые исследовались по принципиально различным методикам.

2. На основе найденных закономерностей, определяющих физиологическую активность местноанестезирующих и антиаритмических препаратов, как функцию структуры и характера взаимодействия с рецепторамим потенциалозависимых биологических мембран, продолжить изучение систем анестетик-мембрана и анестетик-антиаритмик при различных видах анестезии и модельных аритмий для разработки новых методов местной анестезии и способов фармакологической коррекции различных видов аритмий.

3. Продолжить экспериментальные исследования соединений ряда замещенных парааминобензойной кислоты, производных веществ с анилидной связью, изомерного ряда фенилпропиофенона и ряда артикаина. Осуществить экспериментальные исследования с учетом индивидуальных особенностей при различных видах анестезии и аритмий. Уточнить возрастные особенности, индивидуальной чувствительности пациентов к разным дозам препаратов, как следствие накопления конформационных различий в рецепторах ионных каналов биомембран.

4. Включить в учебные курсы по фундаментальной и клинической фармакологии сведения о зависимости между структурой и функцией рецепторов ионных каналов и биологической активностью лекарственных средств, применяемых для местной анестезии и восстановления сердечного ритма.

257 Заключение

Доминирующая роль взаимодействия лекарств с организмом на уровне фармакологических рецепторов до сих пор основана на взаимодействии молекул биологически активных веществ и биомакромолекул живых систем. Вместе с тем, лекарственное вещество взаимодействует с биоструктурами в условиях водной среды организма и гидратная оболочка может вносить свой вклад в реализацию фармакологического эффекта. По мнению К.М. Резникова (2000) информационные свойства препаратов могут реализовываться и на полевом (квантово-волновом) уровне и на уровне структурированной воды (энерго-информационный), что несомненно нужно учитывать при создании новых лекарственных средств (рис. 44).

Механизм реализации

Результат

Путь воздействия

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО

Квантово-волновой

Резонанс

Молекулярный

Конформация рецептора

Структурированная вода i

Энергоинформационный

Изменение метаболизма и функции 7

Конечный эффект

Рис. 44. Информационные потоки в действии лекарств [К.М. Резников, 2000]

Поскольку зависимость между молекулярными свойствами и молекулярными структурами с одной стороны и макроскопическими свойствами с другой стороны во многом неизвестны и по этой причине информационные свойства лекарственных средств до конца не раскрыты. Вместе с тем фундаментальное требование квантовой механики состоит в том, что молекулы никогда не изолированы, а скорее объединяются в непрерывной структуре плотности заряда. Такие свойства как дипольный момент, потенциал ионизации характерны для изолированных молекул, а свойства, воспринимающиеся на макроскопическом уровне, такие как температура, цвет, вязкость, точка плавления играют большую роль в реализации действия на биологический субстрат. Поэтому понятие об информационной роли лекарств пока еще не полностью раскрыто в терминах современной молекулярной концепции, которая, очевидно, нуждается в дальнейшем углублении. Работы физхимиков показали, что молекулы воды обеспечивают постоянную электрическую поляризацию вокруг молекул растворенного вещества, результатом чего является существование в воде достаточно большого электрического диполя [Guidict E.D. et al., 1988]. Все живые ткани проявляют биоэлектромагнетизм [Frohlich Н., 1980] и поэтому могут модифицироваться различными электромагнитными полями, как результат свободного электрического дипольного лазерного эффекта воды. Избирательность действия определяется явлениями резонанса, что позволяет достигать гармоничности колебательных явлений в тканях и органах. Информационное воздействие введенного препарата может изменить информационные свойства структурированной воды организма и оптимизировать реализацию регуляторных процессов той или иной функциональной системы больного.

Проблема борьбы с болью и возможной оптимизации лечения различных видов аритмий на основе фармакологической коррекции состояния системы препарат-рецептор ионного канала потенциалзависимой мембраны в настоящее время является актуальной. Важное значение имеет поиск достоверных зависимостей между структурными и функциональными особенностями рецепторов ионных каналов и биологическим откликом организма для прогнозирования и разработки новых препаратов и планов фармакологической коррекции различных видов заболевания.

Исследование молекулярных и субмолекулярных механизмов действия местноанестезирующих и антиаритмических препаратов рядов соединений с ани-лидной связью, производных парааминобензойной кислоты и ряда замещенных фенилпропиофенона позволило установить последовательные стадии передачи информации от лекарства к субстрату посредством резонанса и через молекулярную организацию структурированной воды. На этой основе производится разработка концепции механизмов местной анестезии и антиаритмического действия физиологически активных соединений. Изучение местноанестезирующих, антиаритмических свойств нового класса соединений Т-диэтиламиноэтокси-3-фенилпропиофенонов и обоснование возможности создания на их основе местноанестезирующих и антиаритмических лекарственных средств. Количественные соотношения «структура - физиологическая активность» обезболивающих и противоаритмических препаратов, и построение на их основе прогностических моделей местноанестезирующего действия низкомолекулярных соединений позволяют определить лимитирующие стадии процесса передачи информации при моделировании взаимодействия бимологиче-ски активных веществ с биомембранами.

Теоретическая модель процесса местной анестезии, в которой логарифм минимальной блокирующей концентрации исследуемых препаратов является линейной функцией произведения молекулярной рефракции и потенциала ионизации (45) содержит квантово-механические параметры молекулы воды, которые в явном виде дают количественную оценку влияния структурированной воды на величину фармакологического отклика организма при введение лекарственного препарата. Полученные результаты показывают, что выбранная модель взаимодействия биологически активного соединения с потенциалзависи-мой биологической мембраной адекватна цели и поэтому величина МВС коррелирует с термодинамическими характеристиками, определяющими энергию межмолекулярных взаимодействий, что является доказательством резонансной природы молекулярного механизма процесса формирования фармакологического действия лекарственного препарата.

Данная концепция находит свое обоснование и при изучении структурных и термодинамических характеристик липидных бислоев, которые влияют на физиологическую активность местных анестетиков и антиаритмиков. Моделирование липидных бислоев на основе экспериментальных данных по энтальпиям и температурам плавления для высокомолекулярных н-алканов, лецитинов и жирных кислот феноменологическим методом позволило установить конфигурационный энтропийный As и энергетический Е] вклад на СН2 группу в двухцепочечном и одноцепочечном приближении и создать модель межмолекулярных взаимодействий в системе препарат - мембрана. Молекулярное подобие энтропийного и энергетического вклада на одну молекулу воды в том же приближении подтверждает разрабатываемую концепцию об определяющем влиянии кооперативных эффектов в структурированной воде для создания соответствующего уровня лекарственного воздействия на организм. Энтальпии фазовых переходов, найденные для местноанестезирующих и антиаритмических препаратов, могут быть использованы в анализе токсичности, аналгезирующего, аналептического, обезболивающего, общеанестезирующего действия и коэффициента распределения системы октанол-вода. Разбиение всех веществ на ряды соответственно структуре конденсированной фазы позволяет получать более точно дифференцированные оценки фармакологического действия лекарств. Структурные и термодинамические характеристики липидных бислоев влияют на физиологическую активность местных анестетиков. Изучение особенностей температурного перехода порядок-беспорядок в липидных бислоях необходимо для понимания процессов, протекающих в биологических мембранах: энзимные функции, ионный транспорт, лекарственная избирательность, взаимодействие с анестетиками, механизмы функционирования ионных каналов возбудимых биомембран. Конформационная подвижность фосфолипидов определяет процесс диффузии местных анестетиков через биологические мембраны к местам связывания с активными центрами рецепторов ионных каналов. Исследование структуры липидных цепей по данным об энергетике фазовых превращений позволяет найти количественные закономерности, связывающие физиологическую активность местноанестезирующих препаратов с термодинамическими характеристиками биомембран. Разработанная методика обеспечивает надежное прогнозирование исследуемых характеристик физиологически активных веществ, применяемых при изучении структуры и функций рецепторов ионных каналов потенциалозависимых биологических мембран.

Компьютерное моделирование биологического отклика на основе кванто-вохимического анализа действия физиологически активных веществ на потен-циалозависимые биомембраны показало, что величина полной блокировки нервной возбудимости экспоненциально зависит от произведения молекулярной рефракции и потенциала ионизации молекулы анестезирующего препарата, которые найдены по валентно-оптической схеме и простым методом молекулярных орбиталей со специальной параметризацией для метиленовых групп. Разработана шкала сравнения клинических и биофизических данных физиологической активности исследуемых веществ. Получены корреляционные уравнения и вычислены минимальные блокирующие концентрации ряда молекулярных моделей, ациламинопроизводных ароматических аминов, производных парааминобензойной, цинхокаиновой и других кислот в удовлетворительном согласии с экспериментом и концепцией квантово-химического резонанса в системе взаимодействия лекарство-биосубстрат. Фармакологический прогноз на основе предполагаемой методики позволяет количественно оценить число блокируемых ионных каналов. Соотношения (60), (64) и (65) позволяют сделать общий вывод о механизме локальной анестезии, так как корреляционным уравнениям вида (60) подчиняется широкий класс гетерогенных структур от простых спиртов до производных цинхокаиновой кислоты в весьма большом интервале концентраций препаратов, варьируемых в пределах семи порядков величины МВС. Полученный результат подтверждает концепцию о повышении устойчивости информационных свойств структурированной воды под влиянием низкомолекулярных агентов путем улучшения системной организации при которой смесь становится более дифференцированной, чем какая-либо из ее составляющих в чистом виде. Избирательность действия местноанетезирующего препарата определяется явлением резонанса.

Найденная корреляция, ее свойства, а также характер отклонений позволяют сделать некоторые предположения о структуре ионного канала и природе блокирующего эффекта в биологической мембране. Изменение характера ароматического или гетероциклического ядра и боковой ациламинной цепи, в том числе ее длины, природы радикалов, связанных с атомом азота, оказывает определенное действие на функционирование ионного канала и вызывает тот или иной фармакологический отклик. Найденные при этом закономерности в изменениях анестезирующего действия показывают, что все перечисленные детали структуры молекул оказывают влияние скорее всего на сенсор напряжения, расположенный в липидном слое, который движется под влиянием мембранного поля и управляет воротными токами Na+ через ионный канал. Для полного ответа на вопрос о механизме местной и регионарной анестезии необходимо совершенствование уравнений вида (60) посредством включения в явном виде в функцию распределения размеров и формы молекул, учет дипольных, ион-дипольных взаимодействий и водородных связей, определяющих пространственную структуру молекулярных кластеров воды. Аналитический вид функции распределения должен отражать характер взаимодействия на сенсоре напряжения и учитывать способы изменения внутримембранного поля и пути передачи информационных потоков от лекарственных препаратов к молекулярным биосубстратам.

Выдвигаемая фармакологическая концепция опирается на эмпирические закономерности взаимосвязи биологической активности и термодинамических свойств местных анестетиков. Фармакологическая модель взаимодействия молекулы локального анестетика с поверхностью биомембраны опирается на корреляционную зависимость между биологической активностью препаратов и энергию межмолекулярного взаимодействия. МВС, необходимая для полной блокировки нервной возбудимости, экспоненциально зависит от энергии лон-доновского взаимодействия молекулы анестетика с биомембраной. Установлено, что энтальпия испарения молекулярных жидкостей также определяется энергией дисперсионного взаимодействия, поэтому величина МВС находиться в функциональной зависимости с величиной ДНу, если в изучаемом ряду потенциал ионизации молекул лекарственных препаратов изменяется незначительно (44). Теоретически выведенное уравнение (44) аналогично уравнению (31), которое было найдено из сопоставления экспериментальных данных по энтальпиям испарения и индексам фармакологической активности ряда веществ, что указывает на взаимосвязи термодинамических свойств веществ с их биологической активностью и может быть использована для прогнозирования интенсивности фармакологического действия новых рядов лекарственных препаратов до их экспериментального изучения и клинических испытаний. Проведено исследование взаимосвязи термодинамических функций лекарственных препаратов с их биологической активностью на основе концептуальной модели молекулярных механизмов взаимодействия этих соединений с биомембраной.

На основе концепции квантово-волновых взаимодействий в системе препарат-мембрана получены оценочные характеристики AHV эфиров и амидов бензойной, парааминобензойной, парааминонафтойной кислот, ароматических амидов а-замещенных аминокислот, а на их основе рассчитаны log(MBC) (табл. 7 приложение). Данная методика рассматривается как новый структурно-молекулярный термодинамический подход к соответствующему разделу квантовой фармакологии. Полученные результаты являются удовлетворительными для приближенной оценки минимальной блокирующей концентрации локальных анестетиков. Найденные закономерности взаимосвязи биологической активности и термодинамических свойств органических соединений могут применяться к исследованию обезболивающего действия, токсичности и позволяют прогнозировать физико-химические и физиологические свойства препаратов, которые не получены экспериментально.

Ориентационные взаимодействия анестетиков и биомембраны определяют стадию процесса обезболивания, связанную с преодолением барьеров на пути движения молекул препарата к активным центрам, таким как рецепторы ионных каналов, воротные механизмы, месенджеры и формируют третичную структуру системы препарат-рецептор, которая в свою очередь является ответственной за соответствующие функции рецептора. Можно прогнозировать, что соединения наиболее интенсивно взаимодействующие с активными центрами должны обладать минимально возможным постоянным дипольным моментом.

Найденное корреляционное уравнение, связывающее активность препарата с его физическими характеристиками, указывает на то, что при возрастании произведения главных моментов инерции молекулы анестетика убывает МВС, т.е. растет фармакологическая активность препарата. Главные моменты инерции являются основными носителями информации о геометрической структуре молекулы анестетика и пропорциональны линейным размерам молекулы вдоль главных осей инерции, которые в свою очередь, пропорциональны эффективным сечениям рассеяния молекул анестетиков на молекулах клеточной жидкости активного центра рецептора ионного канала. Корреляционное уравнение описывает диссипацию энергии молекул местных анестетиков на молекулах клеточной жидкости, характеризуя эффективность процесса адсорбции биологически активных веществ на мембранах нервных волокон. Уравнение может применяться для прогнозирования физиологической активности родственных соединений местноанестезирующих и антиаритмических препаратов.

Содержательная часть предложенной концепции дополнена выполненным анализом зависимостей "структура-активность" ациламинопроизводных замещенных ароматических аминов по данным квантовохимических расчетов. По результатам анализа остатков реализовано разделение соединений на два класса веществ с различным характером взаимодействия с рецептором ионного канала по межатомному расстоянию: амидный азот - карбонильный кислород и аминный азот - карбонильный кислород, что фактически эквивалентно процедуре картирования рецептора, определения его активных центров и механизмов их функционирования. Статистическая значимость полученных корреляционных уравнений, описывающих процесс взаимодействия местноанестезирующих и антиаритмических препаратов с модельными ионными каналами на основе ди-мера грамицидина А и полипептидной последовательности - меллитина, доказывает, что стадия взаимодействия анестетиков ряда ацетанилида с исследуемыми ионными каналами является одной из лимитирующих всего процесса взаимодействия локальных анестетиков с рецепторами ионных каналов, что и определяет их структуру и функции в формировании оптимального значения индексов физиологического действия.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Исаева, Галина Александровна, 2001 год

1. Авдонин Н.В., Меньшиков М.Ю., Орлов С.Н. и др. Механизмы увеличения концентраций кальция в цитоплазме тромбоцитов под действием индукторов агрегации // Биохимия. 1985. - Т.50. - № 8. - С. 1241-1248.

2. Авдюнина Н.И., Климова Н.В., Лебедева А.С., Лихошерстов A.M., Пятин

3. B.М., Сколдинов А.П., Чернякова И.В. N-адамантилпроизводные арилами-дов а-азациклоалканкарбоновых кислот и их местноанестезирующая активность // Хим.-фарм. Журн. 1995. - Т., №2. - С.34-36.

4. Алексюк М.П., Николаевский В.А. Мезомерный эффект и местно-анестезирующее действие в ряду метоксипроизводных 2'-окси-3-фенилпропиофенона // I Всес. конф. по теоретической органической химии. -Волгоград: 1991. С.484.

5. Антонов В.Ф., Смирнова Е.Ю., Шевченко Е.В. Липидные мембраны при фазовых превращениях. М.: Наука, 1992.-125с.

6. Балденков Г.Н., Меньшиков М.Ю., Феоктистов И.А., Ткачук В.А. Влияние нейтропных соединений на кальмодулин и тропонин Са-зависимые процессы // Биохимия. 1985. - Т.50. №7. - С.1441-1450.

7. Балуда В.П. Гемостаз как один из факторов сохранения гомеостаза М.: Медицина, 1976.-464с.

8. Баренбойм Г.М., Маленков А.Г. и др. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска. М.: Наука, 1986. 362с.

9. Барташевич Е.В., Потемкин В.А., Белик А.В. Новый метод прогнозирования проводниковой анестезии // Изв. РАН Сер. хим. 1997. - №10.1. C.1781-1784

10. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига: 1959. - 113с.

11. Беляев В.А. Сравнительная клинико-экспериментальная оценка местноа-нес-тезирующего и общего действия тримекаина: Дисс. канд. мед. наук -М.: 1970.- 161с.

12. Беляев В.И. Сравнительное изучение влияния новокаина, бенкаина, кокаина, анестезина на электрическую активность перехвата Ранвье одиночныхнервных волокон лягушки // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -1973. Т.76. - №12. - С.47-50.

13. Бердяев С.Ю. Современные аспекты поиска новых антиаритмических средств // Фармакология и токсикология. 1987. - № 4. - С.5-14.

14. Бердяев С.Ю., Лысковцев В.В., Сенова З.П. и др. Боннекор новый антиаритмический препарат//Фармакология и токсикология.-1990.-№3.-C.33-36.

15. Бердяев С.Ю. Поиск и фармакологическое изучение средств, повышающих электрическую стабильность миокарда: Автореф. дисс. доктора мед. наук. -М., 1992.-46с.

16. Благодатских С.В., Метелица В.И. Пиромекаин для внутривенного введения новый антиритмический препарат // Новые лекарственные средства. Экспресс-информация. - 1990. - Вып. 10. - С. 17-23.

17. Блаттнер Р., Классен X., Денерт X., Деринг X. Эксперименты на изолиро-ван-ных препаратах гладких мышц. М.: Мир, 1983. - 208с.

18. Блинова В.Г., Харчевникова Н.В. Прогноз токсичности замещенных бензолов с помощью ДСМ-метода автоматического порождения гипотез и квантовохимических расчетов // Хим.-фарм. журн.-2000.-Т.34,№4.-С.44-50.

19. Буркет У., Эллинджер Н.Л. Молекулярная механика.М.: Мир, 1986.-411с.

20. Венуловская Т.А., Стажаузе Л.Л., Коржова В.В. Противоаритмическая активность нового селенопроизводного препарата // Фармакология и токсикология. 1984. - №2 - С.38-41.

21. Волькенштейн М.В., Голованов И.Б., Гренадер А.К., Ермаков Г.А. Кон-формационный анализ антиаритмиков лидокаинового ряда и модель механизма их действия // Биофизика. 1988. - Т.ЗЗ. - №6. - С.986-992.

22. Вонсек 3. Препараты, блокирующие кальциевый канал, и их значение в лечении бронхиальной астмы // Новости фармации и медицины. 1989. - №5. - С.116-119.

23. Воронина Т.А. Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояние и перспективы // Фармакология и токсикология. 1991. - №2 - С.6-11.

24. Ворошилина Л.И. Клинико-экспериментальное изучение нового коронаро-расширяющего препарата-этафона: Дис.канд.мед.наук.-Воронеж: 1969.- 130с.

25. Вукс М.Ф. Электрические и оптические свойства молекул и конденсированных сред. Л.: ЛГУ. 1984. - 334с.

26. Гаммет Г. Физическая органическая химия. М.: Мир, 1970. - 324с.

27. Гатауллин P.P., Кожанова Т.В., Кудашев А.Р. и др. Синтез и местноанесте-зирующая активность алкенилзамещенных аминоацетанилидов // Хим.-фарм. журнал. 2000. - Т.34, №2. - С. 18-21.

28. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина, 1974. - С.74-75.

29. Генденштейн Э.И., Костин Я.В. Противоаритмическая активность тримекаина при экспериментальных аритмиях и его влияние на проводящую систему сердца // Фармакология и токсикология. 1976. - №4. - С.426-428.

30. Генденштейн Э.И., Костин Я.В. Противоаритмическое действие тримекаина при желудочковых аритмиях и его влияние на проводящую систему // Кардиология. 1976. -№ 1. - С. 128-131.

31. Генденштейн Э.И., Костин Я.В. Термодинамические эффекты анестетика тримекаина, бета-адреноблокаторов анаприлина и алфепрола, обладающих антиаритмической активностью // Фармакология и токсикология. 1980. -№3. -С.384.

32. Генденштейн Э.И., Ганелина И.Е., Кукуй Л.Я. др. Эффективность тримекаина нового антиаритмического средства // Клиническая медицина. -1980. -№6. -С.47-50.

33. Генденштейн Э.И., Мазур Н.А., Костин Я.В., Прянишникова Н.Т. Анестетик тримекаин противоаритмическое средство // Хим.-фарм. журн. - 1982. -№7. - С. 104-107.

34. Генденштейн Э.И., Цыбусов А.П., Жукаускайте Л.Н., Станкевичус А.П. Противоаритмическая активность четвертичных производных тримекаина при экспериментальных желудочковых аритмиях // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1982. -№11.-С.55-57.

35. Геннис Р. Биомембраны: молекулярная структура и функции. М.: Мир, 1997.-624с.

36. Гиршфельдер Дж., Кертисс Ч., Берд Р. Молекулярная теория газов и жидкостей. М.: ИЛ, 1961. - 930с.

37. Голендер В.Е., Розенблит А.Б. Вычислительные методы конструирования лекарств. Рига: Зинатне. 1978. - 238с.

38. Гренадер А.К. Антиаритмитики блокаторы ионных каналов. Механизмы действия и структура. -Пущино: 1987. 63с.

39. Гриценко А.Н., Лысковцев, З.П. Сенова и др. Изучение зависимости между химическим строением и антиаритмическим действием в ряду N-аминоацил -3-карбоксиаминодибензазепинов // Фармакология и токсикология. 1990. - №3. - С.30-32.

40. Губанов В.А., Жуков В.П., Литинский А.О. Полуэмпирические методы молекулярных орбиталей в квантовой химии. М.: Наука, 1976 219с.

41. Гурвич Л.В., Карачевцев Г.В., Кондратьев В.Н. и др. Энергии разрыва химических связей. Потенциалы ионизации и сродство к электрону. М.: Наука, 1974. 334с.

42. Даукшас В.К., Пятраускас О.Ю., Раманаускас Ю.Ю. и др. Синтез и местно-анестизирующая активность 6-(а -амино-(3-фенилалкил) хроманов // Хим.-фарм. журн. 1987. - №2. - С.170-174.

43. Демиденко Е.З. Линейная и нелинейная регрессии. М.: Финансы и статистика, 1981 301с.

44. Джапаридзе М.М., Бердяев С.Ю., Даринский Н.В. и др. К вопросу об антиаритмических свойствах маркаина // Бюлл. эксперим. биол. и медицины -1983.- №9. С.64-67.

45. Дмитриев А.В., Исаев П.П., Исаева Г.А., Ткаченко К.Н. Анализ зависимостей «структура-активность» по данным квантовохимических расчетов // Проблемы физики и технологии ее преподавания. 1998. Вып.З. Липецк:-С.28-37.

46. Дмитриев А.В., Исаева Г.А., Исаев П.П. Влияние эффектов запаздывания на электростатические взаимодействия в системе анестетик-мембрана // Тезисы докладов 5-й Пущинской конференции молодых ученых. — Пущи-но: Изд-во ПНЦ, 2001. (в печати).

47. Дощицын B.JI. Применение лидокаина для лечения больных с нарушениями сердечного ритма // Кардиология. 1970. - №9. - С.80-87.

48. Дрейпер Н., Смит Г. Прикладной регрессионный анализ. Кн. 1. М.: Финансы и статистика, 1986. - 366с.

49. Дрейпер Н., Смит Г. Прикладной регрессионный анализ. Кн. 2. М.: Финансы и статистика, 1987. - 351с.

50. Дьячук Г.И. Возможные пути регуляции кальциевого обмена // Физиологический журнал СССР им. И.М. Сеченова. 1991 -Т.77 -№11.- С. 117-125.

51. Дядюша Г.П., Тугай В.А., Земляная Н.Н. Ингибирование тетракаином пассивных потоков Са2+ через мембрану саркоплазматического ретикулума скелетных мышц // Укр. биохим. журн. 1988. - Т.60. - №3. - С.52-56.

52. Закусов В.В. Клиническая фармакология. М.: Медицина, 1978. - 607с.

53. Залукаев Л.П., Алексюк М.П. Синтез коронарорасширяющего препарата хлоргидрата о-(р-диэтиламиноэтокси)-р-фенилпропиофенона-через 3-бензил-4-оксикумарин. Биологически активные соединения. - М.-Л.: Наука, 1965. - С.139.

54. Замотаев И.П., Лозинский И.П., Сандомирский Б.Л., Венидиктова М.Г. Сравнительная характеристика ряда противоаритмических средств, применяемых в клинике // Кардиология. 1978. - №10. - С.30-38.

55. Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Медицинская химия. 1. Краткий исторический очерк, определения и цели // Вестн. МГУ. Сер.2. Химия. 2000. -Т.41. - №1. - С.43-47.

56. Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Медицинская химия. 2. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. МГУ. Сер.2. Химия. 2000. - Т.41. - №2. - С.103-108.

57. Ивков В.Г., Берестовский Г.Н. Динамическая структура липидного бислоя. М.: Наука, 1981.- 293с.

58. Игнатов Ю. Д. Актуальные проблемы лекарственного обезболивания. Л.: 1989.-С.187.

59. Игнатов Ю. Д. Нейрофармакологические аспекты боли. Л.: 1982. С. 175.

60. Изюмов Е.Г., Юрьев В.А. Методика изучения терминальной анестезии // Фармакология и токсикология. 1970. - №6. - С.741-743.

61. Исаев П.П., Исаева Г.А. Энтальпии образования некоторых замещенных пиридина в жидком или твердом состоянии // В кн.: Технологические и экономические проблемы защиты окружающей среды.- Калинин: КГУ,1979. -С.94-96.

62. Исаев П.П., Исаева Г.А. Энергетика ряда метилзамещенных бензола и по-лиазинов. // В кн.: Свойства веществ и строение молекул. Калинин: КГУ,1980. -С.54-56.

63. Исаев П.П., Исаева Г.А. Энтальпии образования некоторых замещенных бензола в конденсированном состоянии // В кн.: Физика и химия многофазных систем. Балашов: БГПИ, 1980. - С.46-49.

64. Исаева Г.А., Халатур П.Г., Исаев П.П. Структурные и термодинамические характеристики липидных бислоев // Тез. докл. II Всес. симп. по биомембранам. Ташкент: 1980. - С. 120.

65. Исаев П.П., Исаева Г.А. Энтальпии образования Х-замещенных бензола и полиазинов // Журн. физ. химии. 1981 - Т.55. - NII. - С.2948-2950.

66. Исаева Г.А., Исаев П.П. Модельные расчеты взаимодействия анестетиков с биомембраной//Журн. физ. химии. 1987. -Т.61. - №6. - С.2817-2820.

67. Исаев П.П., Исаева Г.А. Оценка энергий активации радикального распада производных нитробензола в газовой фазе // Журн. физ. химии. 1987 -T.61.-N 6.-С.1525-1528.

68. Исаев П.П., Николаевский В.А. Математическое моделирование проводниковой анестезии фенилпропиофенона // Хим.- фарм. журн. 1994. - №2. -С.99-109.

69. Исаева Г.А. Расчет энтальпий образования гидроксиметилзамещенных бензола в газовой и конденсированной фазах // В кн.: Свойства веществ и строение молекул. Калинин: КГУ, 1980. - С.57-61.

70. Исаева Г.А., Исаев П.П. Изучение связи фазовых переходов с конфор-мациями углеводородных цепей//VBcec. симпозиум по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул. Алма-Ата, 1980:Тез. докл.-С.169.

71. Исаева Г.А., А.В. Каргаполов, Т.К. Балина, П.П. Исаев Модельное теоретическое исследование биологической активности анестетиков // 1 Всес. биофиз. съезд. Москва, 1982: Тез. докл. Т.З. - С.62-63.

72. Исаева Г.А., Каргаполов А.В., Папулов Ю.Г., Балина Т.К., Исаев П.П. Квантовохимический анализ взаимодействия анестетиков с возбудимыми биомембранами // VI симпозиум по межмолек. взаимодействию и конформациям молекул. Вильнюс, 1982: Тез. докл. С.40.

73. Исаева Г.А. Исследование эффективных методов оценки токсичности органических веществ для отбора красителей // Заключительный отчет (№ гос. регистрации 01.86.0091040). Брянск: 1986. - 87с.

74. Исаев П.П., Исаева Г.А. Оценка энергий активации радикального распада производных нитробензола в газовой фазе // Журн. физ. Химии. 1987 -Т.61. - N 6. - С. 1525-1528.

75. Исаева Г.А., Исаев П.П. Модельные расчеты взаимодействия анестетиков с биомембраной // Журн. физ. химии. 1989. - Т.63. - №10. - С.2817-2820.

76. Исаева Г.А., Исаев ПП Энтальпии образования нитрозамещенных в газовой, жидкой и твердой фазах//Журн. физ. химии.-1989.-Т.63.-№1.-С.51-56.

77. Исаева Г.А., Исаев П.П. Квантово-химический анализ действия анестетиков на возбудимые биомембраны // Журн. физ. химии. — 1992. Т.66. - №3. - С.999-1006.

78. Исаева Г.А., Николаевский В.А., Исаев П.П. Методы математического моделирования в исследованиях биологической активности лекарственных препаратов //Компьютеризация в медицине. Воронеж: ВПИ, 1993.- С. 183-186.

79. Исаева Г.А., Исаев П.П. Математическое моделирование взаимодействия локальных анестетиков с поверхностью биомембраны нервного волокна // Биофизика, 1994.-Т.39. - в. 3. - С.496-501.

80. Исаева Г.А., Исаев П.П. Моделирование механизма действия местных анестетиков на натриевые каналы электровозбудимых мембран // Тез. докл. XVII Всерос. Съезд. Физиол., Ростов-на-Дону, 1998. С. 129-130.

81. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Механизм растворимости местных анестетиков: решеточная модель // Вестник ЛГПИ- Липецк: 1999.-С.16-21.

82. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Николаевский В.А., Исаев П.П. Диссипацион-ная модель анестезии: активность ряда фенилпропиофенона // Вопросы естествознания. 1999. Липецк: Вып.7. - С.6-10.

83. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Николаевский В.А., Исаев П.П. Механизм местной анестезии: ориентационная модель // Прикладные информационные аспекты медицины. 1999. - Вып.2. - № 2. - Воронеж, ВГМА. - С.7-15.

84. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Картирование рецепторов: механизм местной анестезии// Вестник ЛГТУ-ЛЭГИ (Научно-технический журнал). 1 (2), 1999, Липецк: С.134-139.

85. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Механизм местной анестезии: взаимосвязь местноанестезирующей активности с физико-химическими свойствами// Экология ЦЧО РФ, Липецк: № 2(3), 1999. - С.129-133.

86. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Ориентационная модель межмолекулярных взаимодействий в системе анестетик биомембрана // X Симпозиум по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул, Казань, 1999. - С.З.

87. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Моделирование растворимости местных анестетиков ряда фенилпропиофенона // Современные проблемы информатизации: Тезисы докладов 5-й Республиканской электронной научной конференции. Воронеж, 2000. - С.21.

88. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Некоторые информационные аспекты спецкурса «теория строения молекул» // Научно-методической конференции «Новые технологии в преподавании физики: школа и ВУЗ». Москва, 2000: Тез. докл. С.42.

89. Исаева Г.А., Исаев П.П., Казак Е.В. Фотометрические исследования ионных потоков через функциональную мембрану // Кострома: Вестник КГУ имени Н.А. Некрасова, 2000. №4. - С.9-15.

90. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Моделирование поляризационных взаимодействий в системе спирт-биомембрана // Известия вузов. Сер. Химия и химическая технология. 2000. - Т.43. - №6. - (в печати).

91. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Статистическое обоснование зависимостей структура-активность по данным квантово-химических расчетов // Хим.-фарм. Журн- 2000. (в печати). (18.08.2000)

92. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. и др. Влияние базиса на точность оценки дипольного момента ацетанилида // Журн. структ. химии 2001. -Т.42. - №6. - С.1221-1224.

93. Isaeva G.A., Dmitriev A.V., Isayev P.P.Analysis of residuals: statistical method in QSAR studies // 7th Scandinavian Symposium on Chemometrics (SSC7): Abstracts. Copenhaven: - 2001. - P.46-47.

94. Ш.Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Механизм местной анестезии: ориентационные эффекты на дальних расстояниях // Биофизика. 2000. -Т.45. - N.6. - С.1066-1071.

95. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Взаимодействия местных анестетиков с модельными каналами биомембраны // Биофизика. 2001. - (в печати).

96. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Поляризационные взаимодействия в системе анестетик-биомембрана: активность производных ацетанилида // Журн. физ. химии. Биофизическая химия. 2001. - Т.63.-№1.-С.51-56.

97. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Казак Е.В., Кузьминова Р.В., Исаев П.П. Моделирование физиологического отклика в системе анестетик-мембрана // Тез. докл. XVIII Всерос. Съезд. Физиол., Казань, 2001. С. 104-105.

98. Исаева Г.А. Взаимодействие местноанестезирующих и антиаритмических препаратов с потенциалзависимой мембраной.-Воронеж: ЦЧКИ, 2001,- 132с.

99. Исаева Г.А. Биохимические аспекты действия фармакологических препаратов: методические рекомендации. Воронеж: ЦЧКИ, 2001. - 20с.

100. Каверина Н.В., Сколдинов А.П. Фармакология кардиотропных средств. -М.: Медицина, 1984.-C.il.

101. Каверина Н.В., Сколдинов А.П. Новая группа антиаритмических средств (поиск, результаты, концепция) // Фармакология и токсикология. 1990. -№3. - С.26 - 29.

102. Камф Г.Г. Влияние тримекаина на фазовую структуру систолы левого желудочка, некоторые показатели гемодинамики и внутрисердечную проводимость//Кардиология. -1982 №7. - С. 117-118.

103. Калниня И.Э., Фатов Б.А., Балткайс Я.Я., Шустер Я.Я. Влияние серо-тонина и ингибиторов моноаминоксидазы на анестезию роговицы, вызываемую целновокаином и новокаином // Фармакология и токсикология. -1977. №4. - С.393.

104. Карапетьянц М.Х., Карапетьянц M.JI. Основные термодинамические константы неорганических и органических соединений М: Химия, 1968.-470с.

105. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология М.: - СПб.: Бином -Невский диалект, 1998. - Т. 1. - 612с.

106. Ковалев И.Е. Сравнительное исследование резорбтивного влияния мезо-каина (тримекаина) и ксилокаина.: Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М.: 1982.-С.123-146.

107. Кометиани З.П., Векуа М.Г. Кинетика мембранных транспортных ферментов / Под ред. А.А. Болдырева. М.: Высшая школа, 1988. - 111с.

108. Комиссаров И.В., Ларина Т.Ф., Гинсбург О.А., Шейнкман А.К. Местно-анестезирующая активность производных 1-аминоацетил-2,3-дигидро-индолов // Фармакология и токсикология. 1976. - №3.- С.286-289.

109. Комиссаров И.В. Механизмы химической чувствительности синаптиче-ских мембран. Киев: Наук, думка, 1986. - 240с.

110. Комиссаров И.В., Абрамец И.И., Самойлович И.М. Триптамин как эндогенный модулятор чувствительности нейронов к серотонину // Нейрофизиология. -1989. №3. - С.352-357.

111. Комиссаров И.В. Элементы теории рецепторов в молекулярной фармакологии. М.: Медицина, 1969. - 172с.

112. Комолов В.А., Николаевский В.А., Алексюк М.П. Изменение болевой чувствительности слизистой оболочки десны у кроликов при аппликации некоторых местноанестезирующих средств // Формы и механизмы процессов адаптации в норме и патологии. -1987. С.206 -208.

113. Костин Я.В., Филипов А.К., Гренадер А.К. и др. Сравнительное исследование противоаритмической активности длительно действующих четвертичных аммониевых производных тримекаина и лидокаина // Фармакол. и токсикол. 1987. - № 6. - С.53-56.

114. Костин Я.В., Волкова Н.Д., Белова Л.А. и др.Фармакология антиаритмиков четвертичных производныхтримекаина и аймалина // Фармакология и научно-технический прогресс: Тез. докл. VI Всесоюз. Съезда фармакол. -Ташкент, 1988. - С. 192.

115. Костюк П.Г. Кальций и клеточная возбудимость. -М.: Медицина, 1986.-255с.

116. Кривобок В.И. Местиоаиестезирующая активность производных 1-Р-2-оксо-4-гидроксихолин-З-карбоновых кислот: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1992. -24с.

117. Кругляк Ю.А., Дядюша Г.Г., Куприевич В.А., Подольская Л.М., Каган Г.И. Методы расчета электронной структуры и спектров молекул. Киев: Нау-кова думка, 1969. - 307с.

118. Кудрин А.Н., Воробьев В.Г. Аминокетоны. М.: Медицина, 1970. -327с.

119. Кудрин А.Н., Жданова Н.Ф. Новый местный анестетик из класса (3 ами-нокетонов-гексакаин. // Всес. Конф.: Фармакологические аспекты обезболивания.-Л.: 1983.-С.108.

120. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: Изд-во Московской медицинской академии, 1991. - 180с.

121. Кульберг А.Я. Рецепторы клеточных мембран. М.: Медицина, 1987.- 120с.

122. Курский М.Д., Костерин С.А., Воробец З.Д. Регуляция внутриклеточной концентрации кальция в мышцах. Киев: Здоров'я, 1987. - 143с.

123. Кучерук А.С. К методике исследования проводниковой анестезии на седалищном нерве лягушки. //Бюлл. экспер. биол. и мед.-1961.-№1.-С.118-120.

124. Кучерук А.С. Экспериментальное исследование факторов, влияющих на специфическую активность анестезирующих веществ. Автореф. дисс., Киев, 1974.

125. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: Руководство для врачей. СПб: Гиппократ, 1992. - 554с.

126. Ландау М.А. Молекулярные механизмы действия физиологически активных соединений. М.: Наука, 1981.- 262с.

127. Лебедева А.С., Лихошерстов A.M., Сколдинов А.П. Исследования в ряду производных азациклоалканов // Органическая химия. 1964. - №34. -С.3806-3809.

128. Лебедева А.С., Чернякова И.В., Лихошерстов A.M. и др. Синтез и местно-анестезирующая активность ариламидов гексаметил-карбоновых кислот. Азациклоалканы. XXXII // Хим.- фарм. журнал. 1991. - №2. - С. 13-15

129. Лебедева Р.П. К характеристике содержания серотонина в тканях тонкого кишечника у собак в норме // Труды Института нормальной и патологической физиологии. АМН СССР. 1970.-Т. 13.-С. 123-124.

130. Лисункин Ю.И., Мохорт Н.А. Фармакологическое воздействие на чувствительные нервные окончания. Киев: Здоров'я, 1991. - 200с.

131. Лихошерстов A.M., Прянишникова Н.Т., Лебедева А.С., Сколдинов А.П. Азациклоалканы. VIII. Ароматические амиды N-замещенных пирролидин-карбоновых кислот // Хим.- фарм. журн. 1970. - №9. - С.27-31.

132. Лихошерстов A.M., Прянишникова Н.Т., Лебедева А.С. и др. Азациклоалканы. X. Синтез и анестезирующая активность некоторых амидов N-замещенных азациклоалканкарбоновых кислот // Хим.- фарм. журн. -1971. - №6. - С.22-24.

133. Мазур Н.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии. -М.: Медицина, 1988. -304с.

134. Махарадзе Р.В. Клиническая фармакология и биодоступность антиаритмических препаратов // Фармация. 1984. - №2. - С.76-84.

135. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг. - 1998. -Т.1. - 560с.

136. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг. - 1998. -Т.1-2.- 592с.

137. Машковский М.Д. Лекарства XX века. М.: Новая волна. - 1998. - 320с.

138. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. -М.: Медицина, 1980. 301с.

139. Методические рекомендации по экспериментальному изучению местноанестезирующих средств. М.: 1990. - 49с.

140. Методические рекомендации по экспериментальному (фармакологическому) изучению препаратов, предлагаемых для клинических испытаний и лечения нарушений сердечного ритма. М.: 1981. - 11 с.

141. МихайловичВ.А.,Игнатов Ю.Д. Болевой синдром.-Я:Медицина, 1990.-336с.

142. Морган Дж.Э., Мэтид С.М. Клиническая анестезиология. М.: - СПб.: Бином - Невский диалект, 2001. - 396с.

143. Москаленко Ю.Е., Бекепов А.И., Орлов Р.С. Мозговое кровообращение. Физико-химические приёмы исследования. Д.: 1988. - 159с.

144. Мохорт Н.А. Молекулярные механизмы действия местных анестетиков // Журн. анестезиологии и реаниматологии. 1986. - №2. - С.59-62.

145. Назаров Е.И., Прянишникова Н.Т., Павлова Л.И., Вонгай В.Г. Влияние пиромекаина на ионные токи электровозбудимых мембран // Бюлл. эксперим. биол. и медицины. 1985. - Т.100. - №11. - С.574-576.

146. Недоступ А.В., Сыркин А.Л. Маколкин В.И. Осложнения неотложной антиаритмической терапии и их предупреждение // Тер. архив. 1980. - №10. - С.17-22.

147. Нижний С.В., Эпштейн Н.А. Количественные соотношения «химическая структура биологическая активность» // Успехи химии. - 1978. - Т.47. -№4. - С.739-772.

148. Николаевский В.А., Алексюк М.П. Местноанестезирующая активность производных 2'-окси-3-фенилпропиофенона //Хим. фарм. журнал. 1987. -№9. - С.1079-1080.

149. Николаевский В.А., Ковешников В.П., Алексюк М.П. О зависимости между химической структурой и токсичностью производных фенилпропиофенона 11 Электроника и химия в кардиологии. Воронеж, 1975. - выпуск 8. -С.150-154.

150. Николаевский В.А., Шмелев В.П., Алексюк М.П. и др. Антиаритмическая активность производных 2'-окси-3-фенилпропиофенона // Хим.- фарм. журн. 1989. - №12. - С.1445-1447.

151. Николаевский В.А., Резников К.М. Фармакологический анализ механизма действия этафона при терминальной анестезии. // Создание лекарственных средств Тез. докл. Российской научной конференции: М.: 1992. - С. 143.

152. Нумароков А.Ж. Клинико-экспериментальная оценка нового отечественного местного анестетика ринокаина. Дис. канд. мед. наук. Алма-Ата, 1971.-242с.

153. Орлов В.Н. Руководство по электрокардиографии.-М:Медицина, 1984.-528с.

154. Орлов P.P., Шилов A.M., Ройтберг Т.Е. Сократительная функция и ишемия миокарда. М.: Медицина, 1987. - 246с.

155. Осипов О.А., Минкин В.И., Гарновский А.Д. Справочник по дипольным моментам. 3-е изд. М.: Высшая школа, 1971. - 414с.

156. Пеганов Э.М., Ревенко С.В., Ходоров Б.И. и др. Молекулярная биология. -Киев: 1976. Вып.15 - С.20-22.

157. Пеганов Э.М., Ходоров Б.И. Воротный ток в мембране перехвата Ранвье в условиях изменения мембранного потенциала // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1977. - Т.84. -№Ц.- С.515-518.

158. Петков В. Лекарство, организм, фармакологический эффект. София: Медицина и физкультура, 1974. - 349с.

159. Поппе X., Хеер С., Барч Р. Фармакологическое исследование боннекора и его метаболитов // Фармакология и токсикология. 1990. - №3. - С.46-48.

160. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активностивеществ: пределы возможного // Химия в России. 1999. - №2. - С.8-12.

161. Прихожий С.С., Звонок A.M., Тарагикевич А.П. и др. Местноанестези-рующая и Н-холиноблокирующая активность некоторых пиперидиндиолов ацетилового ряда // Фармакология и научно-технический прогресс. Ташкент: 1988. - С.299-300.

162. Прянишникова Н.Т. Анестезирующие вещества. // Успехи в создании новых лекарственных средств. М.: Медицина, 1973. - С.227-271.

163. Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А. Тримекаин. Фармакология и клиническое применение. JL: Медицина, 1967. - 238с.

164. Раевский О.А., Сапегин A.M. Возможности и перспективы конструирования биологически активных веществ // Успехи химии. 1988. - Т.57. -Вып.9. - С.1565-1586.

165. Раевский О.А. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ // Успехи химии. 1999. - Т.68. -Вып.6. - С.555-576.

166. Раманаускас Ю.Ю., Ланинскас В.В., Лауеикене Н.А. и др. Изыскание местноанестезирующих средств среди производных бензо-1,4-диоксана и его структурных аналогов // Фармакологические аспекты обезболивания. -Л.: 1983.-С.104.

167. Раманаускас Ю.Ю., Лапинскас В.В., Лаужикене Н.А. и др. Поиск и изучение новых местноанестезирующих средств среди производных бензо-1,4-диоксана и их структурных аналогов // Фармакология и научнотехни-ческий прогресс. Ташкент, 1988. - С.304-305.

168. Резников К.М., Китаева Р.И., Парфенова Н.М. и др. Разработка новых пластырных форм современных лекарственных средств // Фармакология и научно-технический прогресс. Ташкент, 1988. - С.370.

169. Резников К.М. Лекарственная информациология между прошлым и будущим // Прикладные информационные аспекты медицины. Воронеж: ВГМА им. Н.Н. Бурденко, 2000. - Т.З, №1. - С.3-10.

170. Резников К.М., Резников М.К. Третья "сигнальная система"// Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии. Сб. научн. трудов. - Воронеж: ВГМА им. Н.Н. Бурденко, 2000. - Вып.2. - С. 1-5.

171. Рид Р., Праусниц Дж., Шервуд Т. Свойства газов и жидкостей. Л.: Химия, 1982.- 592с.

172. Розенштраух Л.В., Анюховский Е.П., Белошапко Г.Г. Потенциация тетро-дотоксином антиаритмического действия лидокаина в поздней стадии экспериментального инфаркта миокарда // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1982. -№1.- С.38-40.

173. Румшинский Л.З. Математическая обработка результатов эксперимента. -М.: Наука, 1971. 192с.

174. Рябоконь О.С., Пиотровский В.К., Смирнов Е.Б. и др. Сравнительное клиническое изучение тримекаина и лидокаина в качестве антиаритмических средств у больных инфарктом миокарда//Кардиология-1980.-№10.-С.40-42.

175. Самвелян В.М., Прянишникова Н.Т., Погосян С.А. и др. Противоаритми-ческая активность тримекаина в эксперименте и клинике. // Кардиология. -1978.-№4.-С.85-89.

176. Самвелян В.М., Мнджоян О.Л. Местноанестезирующие свойства некоторых новых производных мебедрола //Фармакологические аспекты обезболивания. (Всесоюз. конф.). Л.: 1983. - С.103.

177. Самойлов А.Я. Техника калибровки волосков // Русск. Офтальмол. Журн. -1930. Т.5-6. - С.467-488.

178. Сергеев П.В. Краткий курс молекулярной фармакологии. М.: Изд-во II мединститута, 1975. - 338с.

179. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. -М., Волгоград: Семь ветров, 1999. 640с.

180. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы: от теории к практике // Фармакология и токсикология. 1990. - Т.53. - №2. - С.4-8.

181. Сергеев П.В., Духанин А.С., Николаевский В.А., Резников К.М. Влияние этафона на содержание ионов кальция в гладкомышечных клетках аорты // Бюлл. эксперим. биологии. 1991. - №8. - С. 146-148.

182. Симхович Б.З., Клименис А.А. Механизм действия сердечно-сосудистых препаратов-антагонистов кальция // Хим.- фарм. журн-1984. №2. -С.134-147.

183. Слюсарь Н.Г., Кудрин Ф.Н. Антагонизм гистамина и ацетилхолина с местным анестетиком дикаином // Фармакология и токсикология.-1966.-№6.-С.681-684.

184. Слюсарь Н.Г., Кудрин Ф.Н. Влияние дигидроэрготоксина, адреналина, не-талида и индерала на анестезирующий эффект дикаина // Фармакология и токсикология. 1969. - Т.32. - №5. - С.554-556.

185. Смирнов В.К., Орлов В.И., Горшков В.А. и др. Эффективность пиромекаина при нарушениях ритма сердца (схемы внутривенного введения) // Кардиология. 1985. - №7. - С.112-114.

186. Спасов А.А., Черников М.В. Гистамин: рецепторы и гистаминергические вещества (обзор) // Хим.-фарм. Журнал. 2000. - №8. - С.3-15.

187. Спасов А.А., Хамидова Т.В., Бугаева Л.И., Морозов И.С. Фармакологические и токсикологические свойства производных адамантана (обзор) // Хим.-фарм. Журнал. 2000. - Т.34. - №1. - С.3-9.

188. Сталл Д., Вестрам Э., Зинке Г. Химическая термодинамика органических соединений. М.: Мир, 1971. - 944с.

189. Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ химической структуры и биологической активности. М.: Мир, 1982. - 235с.

190. Ткаченко Б.И., Куприянов В.В., Орлов Р.С. и др. Физиология кровеносных сосудов (некоторые итоги и перспективы исследований) // Успехи физиол. наук. 1989. - Т.20. - №4. - С.3-27.

191. Ткачук В.А. Регуляция кальцием аденилатциклазной системы сердца. Кальций-регулятор метаболизма // Сб. науч. трудов. Томск: 1987.-С.25-37.

192. Тогайбаев А.В., Кургузкин А.В., Ракун И.В. Отравление аконитином // Фармакология и токсикология. 1989. - №4. - С. 128.

193. Томов Л., Томов Ил. Нарушения ритма сердца. София: Медицина и физкультура, 1976.-431с.

194. Утепбергенова Р.К., Аракелова В.В., Кадырова Д.М. и др. Изыскание местноанестезирующих средств среди производных 5-окси и 4-оксидека-гидрохинолина // Фармакология и научно-технический прогресс. Ташкент: 1988.-С.386.

195. Фогорос P.M. Антиаритмические средства. М.; СПб.: "Издательство БИНОМ" - "Невский Диалект", 1999. - 190с.

196. Харкевич Д.Ф. Фармакология. М.: Медицина. - 1993. - 300с.

197. Хауслер Г., Хефли В. Модификация высвобождения веществами, блокирующими адренергический нейрон и веществами, влияющими на потенциал действия // Освобождение катехоламинов из адренергических нейронов / Под. ред. Д.М. Патона. М.: Медицина. 1982. - 352с.

198. Хенч К. Об использовании количественных соотношений структура-активность (КССА) при конструировании лекарств // Хим.- фарм. журн. -1980. Т. 13. - №10. - С. 15-30.

199. Хилле Б. Мембраны: ионные каналы. М.: Мир, 1984. - С.9.

200. Химмельблау Д. Анализ процессов статистическими методами М.: Мир, 1973. - 957с.

201. Химмельблау Д. Прикладное нелинейное программирование. М.: Мир 1975. - 543с.

202. Ходоров Б.И., Шашкова Л.Д. Медленная натриевая инактивация в мембране перехвата Ранвье. Роль наружного калия // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1973. - №9. - С.15-19.

203. Ходоров Б.И., Шашкова Л.Д., Пеганов Э.М. Влияние новокаина и ионов кальция на медленную натриевую инактивацию в мембране перехвата Ранвье лягушки // Бюлл. экспер. биол. и медицины. 1974. - №3. - С.10-14.

204. Ходоров Б.И. Фармакологический анализ инактивации натриевых токов в мембране нервного волокна. // Нейрофизиология. 1980. - Т. 12. - №3. -С.317-321.

205. Ходоров Б.И., Збарская Л.Д. Два механизма кумулятивной блокады натриевых каналов местными анестетиками и антиаритмиками. Роль процесса инактивации // Биологические мембраны. 1984.-Т.1.-№2.-С.1241-1251.

206. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Соколова А.В. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика новокаинамида и его метаболита N-ацетилновокаина-мида // Кардиология. — 1981.-№11. — С. 119-126.

207. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Г.В. Клиническая фармакология и фармакодинамика хинидина // Кардиология. 1983. №8. - С. 107-144.

208. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Г.В. Фармакокинетика, фармакодинамика и биотрансформация антиаритмических препаратов. Тбилиси: Ганатлеба, 1988.-607с.

209. Чазов Е.И., Каверина Н.В., Сенова З.П. Антиаритмические средства // Клиническая фармакология. М.: Медицина, 1978. - С.220-241.

210. Черкасова Е.М. Успехи в химии анестетиков // Успехи химии. 1973 -Т.42. - N 10. - С.892-905.

211. Шадурский К.С., Ильюченок Т.Ю., Столярчук А.А. Изыскание средств с длительным действием (о нейролептическом типе местнообезболивающего действия) // Фармакология и токсикология 1982.- №1. - С.17-21.

212. Шеперд Г. Нейробиология.-М.: Мир, 1987. Т. 1. - 174с.

213. Эгикьян А.Л., Тихонова Н.А., Муртазаева Л.В. Антиаритмические и мест-ноанестезирующие свойства некоторых производных бензофурана // Фармакология и научно-технический прогресс. Ташкент: 1988. - С.434.

214. Эллинджер Н.Л. // Молекулярные структуры / Под ред. Доменикано А. -М.: Мир, 1997, С.395-416.

215. Эткинс П. Кванты. Справочник концепций. М.: Мир, 1977. - 496с.

216. Янушкевичус З.И., Бредикис Ю.Ю., Лукошевичюте А.И., Забела П.В. Нарушение ритма и проводимости сердца. М.: Медицина, 1984. 285с.

217. Adriani J. The clinical pharmacology of local anesthetics // Clin. Pharm. Ther. -1960.-Vol.1.-N 5,-P.645.

218. Agin D., Hersh L., Holtzman D. The Action of Anesthetics on excitable membranes: A quantum-chemical analysis // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1965. -V.53. P.952-958.

219. Akutagowa Т., Saito H., Katz J.D., Kitahava L.M. Magnesium ion enhances lidocaine induced nerve block // Anesthesiology. 1980. - V. 53. - № 3S. -P.225-228.

220. Arndt J.O., Pasch U., Samodelov L.F., Wiebe H. Reversible blockade of myelinated and non-myelinated cardiac affarents in cats by instillation of procaine into the pericardium//Cardiol. Res. 1981. - V.l5. - №2. -P.61 - 67.

221. Auer L.M. Pial arterioal and venous reaction to intravenous infusion of nimodi-pine in cats // J. Neurosurg. Sci. 1982. - V.26. - №3. - P.213-218.

222. Bean B.P. Two kinds of calcium channels in canine atrial cells. Differeces in kinetics, selectivity and pharmacology // J. Gen. Physiol. -1985.- V.86.-№l.-P.l-30.

223. Bennett P.B., Valenzuela C. On the molecular nature of the lidocaine receptor of cardiac Na+ channels // Circ. Res. 1995. - V.77. - P.584-592.

224. Benoit Peter W., Vagiela John A., Fort N. Ferrell Pharmacologic correlation between local anesthetic induced myotoxicity and disturbances of intracellular calcium distribution // Toxicol, and Appl. Pharmacol. - 1980. - V.52. - №2. -P.187-198.

225. Bondi A. Van der Waals Volumes and Radii // J. Phys. Chem. 1964. - V.68. -P.441-457.

226. Bulbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetics // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1945. - V.85. - P.75-83.

227. Butterworth (IV) J. E., Moran J., Whitesides G., Strichartz G. Block of neuronal Na+ channels by leashed local anesthetics // Anesthesiology. 1985. - V.63. -№3A. - P.207-218.

228. Butterworth (IV) J. E., Strichartz G.R. Molecular mechanisms of local anesthesia: A review // Anesthesiology. 1990. - V.72. - №4. - P.711-734.

229. Catterall W.A. Structure and function of voltage sensitive ion channels // Science. - 1988. - V.242. - P.50-61.

230. Cerbon J. In: Mitochondria: Bioenergetics, biogenesis and membrane structure / Ed. L. Packer. N.Y., etc.: Acad. Press, 1976. P.303-314.

231. Chan P., Heo J., Caribian G. et. al. The role of Nitrates, Beta Blockers and Calcium Antagonists in stable Angina Pectoris // Amer. J. 1988. - V.l 16. - №3 -P.838-848.

232. Clarkson C.W., Hondeghem L.M. Mechanism for bupivacaine depression of cardiac conduction: fast block of sodium channels during the cation potential with slow recovery from block during diastole // Anesthesiology. 1985. -V.62. - №4 - P.396-405.

233. Conti C.R., Pepine C.J., Feldman R.L., Hill S.A. Calcium antagonists // Cardiology. 1985. - V.72. - P.297-321.

234. Connolly M.L. // J. Mol. Graphics, 1993. V.l 1. - P. 111-121.

235. Cooper C.L., Vandsele S., Barhanin J. et al. Purification and characterization of the dihydropyridine sensitive voltage - dependent calcium channel from cardiac tissue // J. Biol. Chem.- 1987. - V.262. - №3. - P.509-512.

236. Covino B.G., Giddon D.B. Pharmacology of local anesthetic agents // J. Dent. Res. 1981. - V.60. - №8. - P.1454-1459.

237. Covino B.G. Pharmacology of local anesthetic agents // Br. J. Anaesth. 1986. - V.58.-P.701-711.

238. Cox J.D., Pilcher G. Thermochemistry of Organic and Organometalic compounds. L.-N.Y.: Acad. Press, 1970. - 646p.

239. Damas J. Inhibition du pouvoir prostaglandinoliberateur de la bladykinine che le rat // C.R. Soc. Biol. 1977,- V.171. - №3. - P.685-689.

240. Daniel C., Wood F.S. Fitting Equations to Data. N.Y.: 1971. P. 55, 169, 203.

241. Dibble A.R.G., Feigenson G.W. Detection of coexisting fluid phospholipid phases by equilibrium Ca binding: peptide-poor L and peptide-rich H phasecoexistence in gramicidin A'/phospholipid dispersions // Biochemistry. 1994. -V.33. -P.12945-12953.

242. Exton J.H. Molecular mechanism involved in adrenergic responses // Molec. Cell. Endocr. - 1981. - V.23. - P.233-264.

243. Fink B.R., Cairns A.M. Differential effect of nerve fiber structure on block by local anesthetic // Anesthesiology. 1985. - V.63. - №2. - P. 157-160.

244. Fleckenstein A. History of calcium antagonists // Circulat. Res. 1983. - pt.2, Suppl. 1. - N2. - P.13-16.

245. Forster A.H., Carlson F.M. Myotonicity of local anesthetics and regeneration of the damaged muscle fibres // Anesth. and Analg. 1980.-V.59.-№10.-P.727-736.

246. Free S.M., Wilson J.W. A mathematical contribution to structure-activity studies. J. Med. Chem. - 1964 - N4 - P.395-399.

247. Frohlich H. The biological effets of microwaves and related questions // Adv. Electr. 1980. - V.61. - P.85-152.

248. Fujita T. In: Biological Correlations the Hansch Approach. - Washington, 1972.-P.7-8.

249. Gaydaenko V.J., Nikulin V.K. Born Mayer interaromatic potential for atoms with z = 2 to z = 36 // Chem. Phys. Lett. - 1970. - V.7. - N3. - P.360-362.

250. Gissen A.J., Covino B.G., Gregus J. Differential sensitivity of fast and slow fibres in mammalian nerve. III. Effect of etidocaine on fast / slow fibres // Anesth. and Analg. 1982. - V.61. - N 7. - P.570-575.

251. Guidict E.D. et al., Water as a free electric dipole laser // Physical Review Letter. 1988. - V.61. - P.1085-1088.

252. Habermann V.E., Jenstch J. Sequenzanalyse des Melittins aus den tryptischen und Peptischen Spaltstucken // Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. 1967. -Bd.348. - S.37-50.

253. Hall L.H., Kier L.B., Murrey W.J., Randic M. Molecular Connectivity. I. Relationship to Nonspecilic Local Anestesia. J. Pharm. Sci. - 1975. - V.64. - N12. -P.1971-1974.

254. Hansh C. On the Structure of Medicinal Chemistry // J. Med. Chem. 1976. -V.62.-N 1. - P.1-21.

255. Hansh C., Leo A. Substituent constants for correlation analysis in Chemistry and Biology. N.Y.: Wiley, 1979. - 339p.

256. Hansh C., Leo A., Hoekman D. Exploring QSAR. Washington: AMS, 1995. -318p.

257. Hess P. Calcium channels in vertebrate cells // Ann. Rev. Neurosci. 1990. -V.13. -P.337-356.

258. Hille B. Ionic selectivity of Na and К channels of nerve membranes // Membranes: A series of advances / Ed.Eisenman G. N.Y.: M. Dekker. - 1975. - V.3. - P.255-323.

259. HilleB. Biophysical Aspects of Cardiac Muscle/Ed. M.Momd.-N.Y.: 1978.-P.55-74.

260. Hille B. Excitability and ionic channels // Siegel G.J., Albers R.W., Agranoff B.W. Basic Neurochemistry. - Boston: Little Brown, 1981. - P.95-106.

261. Hille B. Ionic channels of excitable membranes. Sanderland: Sinauer Assoc., 1984. -426p.

262. Hille B. Ionnic Channels of Excitable Membranes. Sinauer: Sunderland, Massachusetts. - 1992. - 234p.

263. Hodgkin A., Huxley A. A quantitative description of membrane current and its application to excitation in nerve // J. Physiol. -1952,- V.117.-N4.-P.500-544.

264. Hopfinger A J. Intermolecular Interactions Biomolecular Organization. N. Y., 1977. 229p.

265. Hugtenburg J.G., Mathy M.J., Boddeke H.W. Negative inotropic and vasodilator effects of nifedipine and ryanodinelin, cardia preparations of rats and guineapigs //Naunyn-Schmeidebergs Arch. Pharmacol. 1989.-V.339. - P.47-52.

266. Isaev P.P., Isaeva G.A., Isaev V.P. The analysis of biological activity of local anesthetics // J. Pharm. weekl. Scl. Ed. 1992.- V.14. № 5, Suppl.F. - P.4-5.

267. Isayeva G.A., Isayev P.P. Mathematical modelling of the interaction of local anaesthetics with the surface of the biomembrane of the nerve fibre // Biophysics. -1994. V.39. - N 3. - P.489-494.

268. Isaeva G.A., Dmitriev A.V., Isaev P.P. The Mechanism of Local Anesthesia: Orientation Interactions in the System Anesthetic-Biomembrane // Third European Conference on Computational Chemistry. Hungary, Budapest, 2000: Abstr.

269. Isaeva G.A., Dmitriev A.V., Isaev P.P. The Mechanism of Local Anesthesia: long range orientational effects // Biophysics.-2000.-V.45.-N6.-P.1034-1038.

270. Israel L.M., Meunier J.M. A calcium-dependent acetylcholine depolarization blocked by methoxyverapamil (D 600) and procaine in snail neurones // Brit .J. Pharm. 1980. - V.68. - N 2. - P.235-240.

271. Irisawa H. Electrophysiology of single cardiak cells // Jap. J. Physiol. 1984. -V.34. - P.375-388.

272. Jong K. Differential nerve block by local anesthetics // Anesthesiology. 1980. -V. 53.-N6.-P.443-444.

273. Kawaci V., Ohashi Т., Azuma T. The mode of ATP-induced vasoconstriction in the canine internal caroid artery // Blood Vessels. -1984,-V.21.-N2.-P.98-104.

274. Khodorow B.I. Inactivation of the sodium gating current // Neuroscience. -1979. V. 4. - N 7. - P.865-876.

275. Khodorow B.I. Sodium inactivation and drug-induced immobilization of the nerve membrane // Prog. Biophys. Mol. Biol. 1981. - V.57. - P.49-89.

276. Killian H. Lokalanasthesie und Lokalanasthetika. Stuttgart: 1959. - 388s.

277. Kier L.B. Receptor Mapping Using MO Theory // Proc. 3 Symp. on Molecular Pharmacology. Univ. New York / Ed. J.P. Danielli et al N.Y.: Acad. Press, 1970. -P.15-46.

278. Kier L.B., Hall L.H. Molecular Connectivity in Chemistry and Drug Research. -N.Y.- L.: Academic Press, 1976. 590p.

279. Klee C.B., Vanaman T.C. Calmodulin. Laboratory of biochemistry national cancer institute, National institutes of Health, Bethesda, Maryland and department of microbiology // Advance Protein. Chem 1982. -V.35.-P.213-321.

280. Kubinyi H. 3D-QSAR in Drug Design. Theory, Methods and Applications.1.iden: Escom, 1993. 228p.

281. Kurebayashi N., Ogava Y., Harafuji H. Effect of local anesthetics on calcium activated ATPase and its partial reaction with fragmented sacroplasmic reticulum from bullfrog and rabbit skeletal muscle // J. Biochem. 1982. - V.92. - N3. - P.915-920.

282. Kuroda Y., et al. Locations of local anesthetic dibucaine in model membranes and the interaction between dibucaine and a Na channel inactivation gate peptide as studied by 2H- and 1H-NMR spectroscopies // Biophisical Journal. -1996,-V.71.- 1191-1207.

283. Lavoie P.A. Inhibition of fast axonal transport in vitro tetracaine: an increase in potency at alkaline pH, and no change in potency in calcium depleted nerves // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 1982. - V.60. - N12. - P. 1715-1720.

284. Lee K.S., Marban E., Tsien R.W. Inactivation of calcium channels in mammalian heart cells: joint dependence on membrane potential and intracellular calcium//J. Physiol. (L.). 1985. - Vol.364. - P.395-411.

285. Livingstone D. Data Analysis for Chemists. Oxford, a.o.: Oxford University Press, 1995. - 239p.

286. Lofgren N. Studies on Local Anesthetic Lidocaine a New Synthetic Drug. -Stockholm: 1948. - 218p.

287. Masayuki S., Kohsuke F., Ryosuke S. Binding of local anesthtic tetracain to phosphatidylinositol/dipalmitoylphosphatidylcholine mixed vesicles // Bull. Chem. Soc. Jap. 1997. - V.70. - N3. - P.577-582.

288. Mason R., Rae A.J.M. The lattice energy of s-triasine. Proc. Roy. Soc., 1968. -V.A304. - P.501-512.

289. Martin Y.C. Physical Chemical PropertiesofDrugs.-N.Y.: MarcelDekker, 1980.-49p.

290. Miyamoto Y., Muto E., Mashimo T. Direct Inhibition of Microtubule-Based Kinesin Motility by Local Anesthetics // Biophysical Journal. 2000. - V.78. -N2. - P.940-949.

291. Michael S., Berg Ch. Antagonism of Ca induced contractions of К - depolarized smooth muscle by local anaesthetics // Eur. J. Pharmacol. - 1985. -V.108. - N2. - P. 143-150.

292. Mueller P. The Mechanism of electrical excitation in lipid bilayers and cell membrans // The Neurosciences, Fourth study Programm / Ed. By F.O. Schmitt and F.G. Worden. Cambridge Mass.: Mit Press, 1979. - P.641-658.

293. Nayler W.G. The Heterogenety of theslow channel blocers (Calcium antagonists) // Intern J.Cardiol. 1983. - V.3. - N4. - P.391-400.

294. Noble D. The surprising heart // J. Physiol. 1984. - V.353. - P. 1-50.

295. Noda M., Shimizu S., Tanabe T. et al. Primary structure of Electrophorus Elec-tricus sodium channel deduced from cDNA sequence // Nature. 1984. - V.316. - P.440-443.

296. Ogden D.C., Siegelbaum S.A., Golguhon D. Block of acetylcholine activated in channels by an unchar ged local anaesthetic // Nature. - 1981. - V.289. -N5798. - P.596-598.

297. Ohishi K., Suzuki Т., Uchida M. Inhibitory effect of local anesthetics on histamine reliase from mast cells // Jap. J. Pharmacol. 1982. - V.32. - Suppl. - 13 lp.

298. Ohki S. Effect of local anesthetics on phospholipid bilayers // Biochim. Biophys. Acta. 1979. - V.219. - P.18-27.

299. Orzechowski L. Die bedeutung des fettstoffuwechselsbei operativen eingriffen // Anast. Intensiv. Their. 1984. -Bd. 16. - N 1. - S.69-72.

300. Papulov Yu.G., Smolyakov V.M., Isayeva G.A. Influence of the chemical constitution on the dissosiation energies in the organic molecules. Proc. III. Inter-nation. Symposium on the Organic Free Radicals, Freiburg, September, 1981.

301. Pauling L. The Nature of Chemical Bond. -N.Y.: Acad. Press, 1960. 518p.

302. Phillips M.C. The Physical state of phosphlipides and cholesterol in monolagers, bilayers and membanes.- In: Progress in surface and membrane science. N.Y.-L.: Acad. Press, 1972. - V.5. - P.139-221.

303. Peganov E. A study of the inactivating component of the asyinneetrecal displacement current in frog nerve fibre // Neuroscience.-1979.-V.4.-N4.-P.539-547.

304. Pongs O., Keeskemethy N., Mueller R. et al. Snaker encodes a family of potassium channel proteins in the nervous system of Drosofila // EMBO J. 1988. -V.7. - N10. - P.1087-1096.

305. Pople J.A., Beveridge D.L. Approximate Molecular Orbital Theory. N.Y.: McGraw-Hill, 1970. -215p.

306. Primas H., Chemistry and complementarity // Chimia. 1982.- V.36.-P.293-300.

307. Rae A.J.M., Mason R. The intermolecular potential and the lattice energy of benzene. Proc. Roy. Soc., 1968. - V.A304. - P.487-499.

308. Ratz P.H., Flaim S.F. Species and blood vesel specificity in the use of calcium for contraction // Calcium blockers. Baltimore Munich. - 1982. - V.l. - N6. -P.77-98.

309. Rekker R.F., Mannhold R. Calculation of Drug Lipophilicity. Weinheim: VCH, 1992.-288p.

310. Remko M., Cizmarik J. Vuzbovy model lokalnych anestetik Karbomatoveho typu // Cs. Farm. 1986. - V.35. - N5. - P.199-206.

311. Remko M., Liedl K.R., Rode B.M. Interaction of local anaesthetics with an anionic receptor site // Chimia 1997. - V.51. - N7. - P.540.

312. Reuter H. Jon channels in cardiac cell membrans // Ann. Rev. physiol. 1984. -P.473-484.

313. Reuter H. Calcium channel modulation by neuro-transmitters, enzymes and drugs//Nature. 1983. - V.301. - N5901. - P.569-574.

314. Rozenberg. P.H., Heinonen E. Differential sensitivity of A and С nerve fibres to long-acting amide local anaesthetics//Brit J. Anaesth.-1983.-V.55.-N2.-P.163-167.

315. Sarges R., Witkop B. Gramicidin A. V. The Structure of Valine- and Isoleucine-Gramicidin A // J. Amer. Chem. Soc. 1965. - V.87. - P.2011-2020.

316. Schilling L., Wahl M. Cerebrovascular affects of nimodipine in cats // Miner. Electrolate Metab. 1989. - V. 15 - N1. - P. 178-184.

317. Schwartz J.B., Kufe D., Harrison D.C. Adverse effects of antiarrhytmic drugs // Drugs. 1981. - V.21. - N 1 - P.23-45.

318. Skou J.C. The effects of drugs on cell membranes with special reference to local anaesthetics //J. Pharmacy a. Pharmacol. 1961. - V.l 3. - N 4. - P.204-221.

319. Sprague J.T., Tai J.C., Yuh Y., Allinger N.L. The MMP2 Calculational Method // J. Comput. Chem. 1987. - V.8. P.581-603.

320. Stancovicova M., Bachrata M., Blesova M., Bezakova Z. Study of the relation between physico-chamical propertis and the biological activity of basic hepata-caine analoques // Pharmazie. 1992. - V.47. -Nil.- P.874-875.

321. Stuhmer W., Conti F., Suzuki H., et al. Structural parts involved in activation and inactivation of the sodium channel // Nature. 1989. - V.339. - P.597-603.

322. Strichartz G. Molecular mechanisms of nerve block local anesthetics // Anesthesiology. 1976. - V.45. - N 4. - P.421-441.

323. Strichartz G. Pharmacology of local anesthetics. In: Anesthesia. 4th ed. Miller R.D. (ed.) Churchill Livingstone, 1994. P. 15 8-170.

324. Spedding M. Inhibitory effects of local anaesthetics on calcium channels in smooth muscle // Brit. J. Pharmacol. 1983. - V.79. - Proc. Suppl. - P.421.

325. Taylor W.I., Wolf A., Young I.M. The interaction of amine local anaesthetics with muscarinic receptor//Brit. J. Pharmacol. 1980. -V.71. -N 1. - P.327-335.

326. Trotta E.E., Freire G.L., Godinho C.S. The mode of action of local anesthetics on the calcium pump of brain // J. Pharmacol and Exp. Ther. 1980. - V.214. -N 3. - P.670-674.

327. Trudell J.R. Contributions of dipole moments, quadrupole moments and molecular polarizabilities to the anesthetic polency of fluorobenzenes // Bio-physic. Chem.- 1998.- V.73.-N 1-2.-P.7-11.

328. Tsien R.W., Lipsicombe D., Madison D.V. Multiple tapes of neuronal calcium channels and their selective modulation // Trends Neurosci. 1988. - V.l 1. - N4. -P.431-437.

329. Van-Catledge F.A. Pariser-Parr-Pople. Based Set of Huckel Molecular Orbital Parameters //J. Org. Chem. 1980. - V.45. - N 23. - P.4801-4802.

330. Verloop A., Hoogenstraaten W., Tipker J. In: Drug Design. Ed. E.J. Ariens. -N.Y.: 1976. V.7. -P.165-206.

331. Volpe P. Inositol 1,4,5,-triphosphate induces calcium release from sarcoplas-matic reticulum of skeletal muscle //Nature.- 1985,- V.316.-N4718.-P.347-350.

332. Whitman M., Kaplan D.R., Schifhausen B. Association of phosphatidylinositol kinase activity with palyoma middle T. Competent for transformation // Nature. - 1985. - V.315. - P.239-242.

333. Wildsmith J.A.W., Gissen AJ., Gregus J., Covino B.G. Differential nerve blocking activity of amino ester local anaesthetics // Brit J. Anaest -1985. - V.57. - N 6. - P.612-620.

334. Yamashita K., Tagaki Т., Hotta K. Mobilisation of cellular calcium and conrac-tion-relaxation of vascular smooth muscle // Jap. J. Physiol. 1989 - У .21. - N 5. - P.551-564.

335. Zamponi G.W., French R.J. Open-Channel Block by Internally Applied Amines Inhibits Activation Gate Closure in Вatrachotoxin-Activated Sodium Channels // Biophysical Journal. 1994. - V.61. - P.1040-1051.

336. Zamponi G.W., Soong T.W., Bourinet E., Snutch T.P. P Subunit coexpression and the a (,1) subunit domain I-II linker affect piperidine block of neuronal calcium channels //J. Neurosci. 1996. - V.16. - №8. - P.2430-2443.