Молекулярные механизмы дисрегуляции рецептор- и цитокин-опосредованной активации Т-лимфоцитов при туберкулезе легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор наук Есимова Ирина Евгеньевна

• Есимова Ирина Евгеньевна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Есимова Ирина Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Интерлейкин 2 и интерферон-гамма как ключевые факторы иммунной защиты против Mycobacterium tuberculosis

1.2 Рецептор-опосредованный путь активации Т-лимфоцитов

1.2.1 Структура «иммунологического синапса» и его роль в активации T-лимфоцитов

1.2.2 Основные транскрипционные факторы рецептор-опосредованного пути активации Т-лимфоцитов

1.2.2.1 Транскрипционный фактор NF-кВ и его роль в иммунном ответе

1.2.2.2 Транскрипционный фактор NFAT и его роль в иммунном ответе

1.2.2.3 Транскрипционный фактор АР-1 и его роль в иммунном ответе

1.3 Цитокин-опосредованный путь активации Т-лимфоцитов

1.3.1 Роль цитокинов семейства интерлейкина 12 и их рецепторов в активации Т-лимфоцитов

1.3.2 Основные компоненты внутриклеточной JAK-STAT-сигнализации и роль транскрипционного фактора T-bet в цитокин-опосредованной активации Т-лимфоцитов

1.3.2.1 Тирозиновые киназы семейства JANUS

1.3.2.2 Транскрипционные факторы STAT

1.3.2.3 Транскрипционный фактор T-bet

1.3.2.4 Алгоритм цитокин-опосредованной активации Т-лимфоцитов

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект исследования

2.2 Материал исследования

2.3 Дизайн исследования

2.4 Методы исследования

2.4.1 Выделение мононуклеарных лейкоцитов из крови

2.4.2 Выделение лимфоцитов из взвеси мононуклеарных лейкоцитов

2.4.3 Подсчет количества и определение жизнеспособности лимфоцитов в суспензии

2.4.4 Специфическая индукция выделенных клеток крови in vitro

2.4.5 Проточная цитофлуориметрия

2.4.5.1 Определение поверхностных молекул CD3, CD28 и внутриклеточного IL-2 лимфоцитов

2.4.5.2 Определение поверхностной молекулы CTLA4 на CD3-лимфоцитах

2.4.5.3 Определение внутриклеточных транскрипционных факторов NF-кВ, АР-1, NFAT1, NFAT2 и T-bet в CD3-лимфоцитах

2.4.5.4 Определение рецепторных молекул IL-12Rß2, gp130, WSX1 на CD3-лимфоцитах

2.4.5.5 Определение внутриклеточного IFNy в CD3-лимфоцитах

2.4.6 Иммуноферментный анализ

2.4.6.1 Исследование базальной и CD3/CD28-индуцированной секреции IL-2 лимфоцитами

2.4.6.2 Исследование базальной и BCG-индуцированной секреции IL-12(p70) лимфоцитами

2.4.6.3 Исследование BCG-индуцированной секреции IL-12(p35) и IL-12(p40) лимфоцитами

2.4.6.4 Исследование базальной и BCG-индуцированной секреции IL-27 лимфоцитами

2.4.6.5 Определение содержания белков транскрипции STAT1 и STAT4

в лизатах ^-12ЛЬ-27-индуцированных лимфоцитов

2.4.6.6 Определение содержания тирозиновых киназ JAK1, JAK2, TYK2

в лизатах ^-12ЛЬ-27-индуцированных лимфоцитов

2.4.6.7 Исследование базальной и ^-12ЛЬ-27-индуцированной секреции IFNy лимфоцитами методом иммуноферментного анализа

2.4.7 Статистический анализ результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Показатели функциональной активности CD3/CD28-индуцированных in vitro лимфоцитов у больных туберкулезом легких

3.1.1 Количество лимфоцитов, экспрессирующих молекулы CD3 и CD28, после CD3/CD28-индукции клеток in vitro у больных туберкулезом легких

3.1.2 Содержание CD3/CD28-индуцированных in vitro лимфоцитов, экспрессирующих молекулу CTLA4, у больных туберкулезом легких

3.1.3 Количество CD3/CD28-индуцированных in vitro Т-лимфоцитов, содержащих белки транскрипции NF-kB, AP-1, NFAT, у больных туберкулезом легких

3.1.3.1 Количество CD3/CD28-индуцированных in vitro Т-лимфоцитов, содержащих белок транскрипции NF-kB (p50), у больных туберкулезом легких

3.1.3.2 Количество CD3/CD28-индуцированных in vitro Т-лимфоцитов, содержащих белок транскрипции АР-Цс-JUN), у больных туберкулезом легких

3.1.3.3 Количество CD3/CD28-индуцированных in vitro Т-лимфоцитов, содержащих белки транскрипции NFAT, у больных туберкулезом легких

3.1.4 Количество лимфоцитов с внутриклеточным содержанием IL-2 после CD3/CD28-индукции клеток in vitro у больных туберкулёзом лёгких

3.1.5 Субпопуляционный состав CD3/CD28-индуцированных in vitro Т-лимфоцитов крови у больных туберкулёзом лёгких

3.1.6 Уровень базальной и CD3/CD28-индуцированной секреции in vitro IL-2 лимфоцитами у больных туберкулезом легких

3.2 Секреция in vitro интерлейкинов семейства 12 в культуре мононуклеарных лейкоцитов у больных туберкулезом легких

3.2.1 Уровень базальной и BCG-индуцированной секреции in vitro IL-12(p70) мононуклеарными лейкоцитами у больных туберкулезом легких

3.2.2 Уровень BCG-индуцированной секреции in vitro IL-12(p35) и IL-12(p40) мононуклеарными лейкоцитами у больных туберкулезом легких

3.2.3 Уровень базальной и BCG-индуцированной секреции in vitro IL-27 мононуклеарными лейкоцитами у больных туберкулезом легких

3.3 Показатели функциональной активности IL-12/IL-27-индуцированных in vitro лимфоцитов у больных туберкулезом легких

3.3.1 Количество ^-12ЛЪ-27-индуцированных in vitro лимфоцитов, экспрессирующих рецепторные молекулы к цитокинам семейства интерлейкина 12, у больных туберкулезом легких

3.3.1.1 Количество ^-12ЛЬ-27-индуцированных in vitro Т-лимфоцитов, экспрессирующих рецепторную молекулу IL-12Rß2, у больных туберкулезом легких

3.3.1.2 Количество ^-12ЛЬ-27-индуцированных in vitro Т-лимфоцитов, экспрессирующих рецепторные молекулы gp130 и WSX1, у больных туберкулезом легких

3.3.2 Концентрация тирозинкиназ JAK1, JAK2 и TYK2 в лизатах IL-12ЛЬ-27-индуцированых in vitro лимфоцитов у больных туберкулезом легких

3.3.3 Концентрация белков транскрипции STAT1 и STAT4 в лизатах ^-12ЛЬ-27-индуцированных in vitro лимфоцитов у больных туберкулезом легких

3.3.4 Количество ^-12ЛЬ-27-индуцированных in vitro Т-лимфоцитов, содержащих белок транскрипции T-bet, у больных туберкулезом легких

3.3.5 Количество ^-12ЛЪ-27-индуцированных in vitro лимфоцитов с внутриклеточным содержанием IFNy у больных туберкулезом легких

3.3.6 Уровень базальной и ^-12ЛЬ-27-индуцированной секреции in vitro IFNy лимфоцитами у больных туберкулезом легких

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Патогенетические факторы нарушений рецептор-опосредованной активации Т-лимфоцитов

4.2 Патогенетические факторы нарушений цитокин-опосредованной активации Т-лимфоцитов

ВЫВОДЫ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы дисрегуляции рецептор- и цитокин-опосредованной активации Т-лимфоцитов при туберкулезе легких»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В настоящее время не вызывает сомнений, что патогенез туберкулезной инфекции обусловлен, с одной стороны, изменениями биологических свойств возбудителя инфекции и увеличением доли штаммов Mycobacterium tuberculosis, обладающих устойчивостью к средствам этиотропной терапии, с другой стороны — нарушениями в иммунной системе хозяина [9, 19, 24, 27, 30, 77, 95, 204, 280]. Дисрегуляция механизмов иммунологической резистентности рассматривается как один из ведущих факторов, предрасполагающих к возникновению, клинической манифестации и прогрессированию туберкулезной инфекции. Исследования в области изучения молекулярных основ вторичной иммунологической недостаточности при туберкулезе легких (ТЛ) являются перспективными не только для понимания того, почему и как развивается болезнь, но и важными для разработки новых подходов к оптимизации лечения, направленных на повышение эффективности реакций противотуберкулезной защиты.

Туберкулез, ввиду паразитирования микобактерий внутри клеток инфицированного организма, характеризуется, прежде всего, нарушениями клеточно-опосредованного иммунитета, регуляторными и эффекторными клетками которого являются Т-лимфоциты [4, 55, 79, 80, 89, 106, 188]. На данный момент выделяют два главных пути активации T-лимфоцитов при их взаимодействии с антигенпрезентирующими клетками (APC). Первый — рецептор-опосредованный — реализуется при контактном взаимодействии Т-лимфоцита с АРС для передачи антигенной специфики Т-лимфоциту через Т-клеточный рецептор для распознавания антигена (CD3-TCR) при участии молекул костимуляции. Развитие второго пути опосредуется цитокинами АРС при взаимодействии с комплементарными им рецепторами на мембране Т-лимфоцита [29, 115, 153]. Оба пути активации Т-лимфоцитов приводят к поляризации дифференцировки «наивных» Т-лимфоцитов-хелперов (Th0) в Т-лимфоциты-хелперы типа 1 (Th1) и являются обязательными для формирования полноценного иммунного ответа на возбудитель инфекции.

Результирующим этапом рецептор-опосредованной активации ТЫ-лимфоцитов являются синтез и секреция интерлейкина (IL) 2 — фактора роста для всех субпопуляций

Т-лимфоцитов, обеспечивающего их клональную пролиферацию в ответ на антиген [29, 115, 162]. Итогом цитокин-зависимой активации становится способность активированных Thl-лимфоцитов синтезировать интерферон (IFN) у, основными биологическими функциями которого являются активация эффекторных Т-лимфоцитов и клеток врожденного иммунитета, осуществляющих деструкцию антигена (моноцитов/макрофагов, гранулоцитов, натуральных киллеров, или NK-клеток), стимуляция экспрессии молекул гистосовместимости класса II на АРС [2, 47, 115, 162, 235].

Учитывая ключевую роль секреции IL-2 и IFNy для контроля над туберкулезной инфекцией, ее недостаточность или избыток может быть причиной неэффективности иммунного ответа на M. tuberculosis.

В работах, посвященных изучению in vitro секреции IL-2 при туберкулезе, часто отмечается ее дефицит из-за уменьшения количества и дисфункции (гипо- и анергии) Т-клеток [48, 55, 58, 74, 76, 97, 109]. Однако не до конца ясны механизмы, лежащие в их основе. Не исключено, что причиной недостаточности IL-2 при туберкулезе могут быть нарушения рецептор-опосредованной (контактной) активации Т-лимфоцитов [29, 115, 185, 187], в том числе дефицит молекул костимуляции — CD28 на Т-лимфоцитах и CD80/CD86 на APC, обеспечивающих «усиление» специфического (антигенного) сигнала активации Т-клеток через CD3-TCR [29, 115, 347]. Блок костимуляции приводит к апоптозу Т-лимфоцитов. При этом показано, что инактивировать сигналы костимуляции и, напротив, запускать программу Т-клеточной гибели могут молекулы, экспрессируемые клетками с иммуносупрессорной функцией, к примеру, цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA4) на поверхности регуляторных Т-клеток (Treg) [115, 157, 201]. Другим фактором нарушений рецептор-опосредованной индукции Т-лимфоцитов, их анергии и гипосекреции IL-2 может быть несостоятельность или дефицит механизмов сигнальной трансдукции и ядерных факторов NF-kB, AP-1, NFAT, участвующих в транскрипции гена IL2 [29, 115, 116, 257].

Что касается IFNy, то результаты исследований, посвященных анализу его концентрации в крови и продукции in vitro у больных туберкулезом, носят противоречивый характер. В одних случаях авторы указывают на их увеличение [37, 55, 66, 75, 97, 109], в других — на снижение в связи с угнетением Т-клеточного звена иммунной системы [81, 82, 107, 109]. Вопрос о том, чем обусловлена такая разница в

описании результатов, и какие молекулярные механизмы лежат в основе нарушений интерферонопродукции при туберкулезе, остается открытым.

Известно, что основными цитокинами АРС, опосредующими активацию Т-лимфоцитов в индуктивную фазу Thl-зависимого иммунного ответа, секрецию и рецепцию IFNy, являются интерлейкины 12 и 27 [42, 87, 183, 271, 317]. Их влияние определяется экспрессией на Т-клетках рецепторных молекул, состоящих из конститутивных и индуцибельных (синтезируемых в ответ на активацию) субъединиц. При этом синтез и экспрессия индуцибельных рецепторов к одним цитокинам может зависеть от синтеза и секреции других цитокинов. Так, экспрессия индуцибельной р2-субъединицы рецептора к IL-12 (IL-12Rp2) на Т-лимфоцитах активируется IL-27 через WSX1/gp130-рецепторный комплекс к цитокину [42, 214, 215, 296, 320].

Поскольку взаимодействие цитокинов с комплементарными им рецепторами на поверхности Т-лимфоцитов приводит к запуску сигнальных JAK-STAT-путей, основными компонентами которых, применительно к ТЫ-иммунному ответу, являются тирозиновые янус-киназы JAK1, JAK2, TYK2 и транскрипционные факторы STAT1, STAT4 и T-bet [50, 175, 248], очевидно, что их дефицит может быть причиной нарушений активации Т-лимфоцитов и секреции IFNy.

Несмотря на то, что алгоритмы рецепторной и цитокин-опосредованной активации Т-лимфоцитов в общем известны, сведения о молекулярных механизмах дисрегуляции иммунного ответа на различных этапах межклеточных взаимодействий при туберкулезе носят фрагментарный и разнородный характер.

Степень разработанности темы исследования. Учитывая существенную роль нарушений Т-клеточного звена в иммунопатогенезе туберкулеза, большое внимание уделяется раскрытию механизмов супрессии противотуберкулезного иммунитета, активации различных типов программируемой гибели Т-клеток, нарушению их пролиферативной и цитокинсекреторной активности, а также поиску путей иммунокоррекции указанных нарушений.

В работах, направленных на изучение дисрегуляционной патологии иммунитета, представлен широкий спектр нарушений функций клеток макрофагального звена, в частности, показано снижение их фагоцитарной, антигенпрезентирующей и секреторной активности [20, 53, 56, 78, 83, 99, 193, 292]. Установлены нарушения процессов созревания и генерации APC при туберкулезе, приводящие к формированию

толерогенных клеточных клонов макрофагов и дендритных клеток (DC), обладающих иммуносупрессорной активностью в отношении CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов [21, 33, 60, 84, 91, 101, 103, 108, 251, 373]. In vitro «перепрограммирование» DC с помощью цитокинов и антигенов является перспективным направлением в терапии туберкулезной инфекции.

Важным аспектом исследований механизмов супрессии и апоптоза Т-лимфоцитов при ТЛ является изучение субпопуляций Treg [25, 31, 32, 79, 80, 110, 131, 161, 229, 294]. Treg-опосредованное угнетение антигензависимой дифференцировки и клональной пролиферации Т-лимфоцитов-хелперов может лежать в основе формирования Т-клеточной анергии при туберкулезе. Установлены молекулярно-клеточные механизмы, с помощью которых Treg и другие регуляторные Т-клетки реализуют свои иммуносупрессорные свойства: контактная супрессия при участии молекул CTLA4/B7, LAG3, гранзимов и др., супрессия посредством локальной секреции ингибиторных цитокинов (трансформирующего фактора роста (TGF) в, IL-10, IL-35), супрессия за счет конкурентного связывания факторов роста [26, 77, 173, 189, 197, 198, 203, 268, 276, 279, 300, 309, 312, 323]. Однако до сих пор не установлено, какие типы регуляторных Т-клеток играют ключевую роль в развитии стойкой Т-клеточной иммуносупрессии при туберкулезной инфекции, какие конкретные механизмы используются данными клетками для реализации своих супрессивных свойств и как это соотносится с различными клинико-патогенетическими вариантами ТЛ.

Предположение о связи генетически обусловленных изменений продукции активирующих и супрессорных цитокинов с характером протекания иммунного ответа, тяжестью и продолжительностью инфекционных заболеваний способствовало активному поиску генов-кандидатов, определяющих подверженность туберкулезу. Установлено, что подверженность туберкулёзной инфекции ассоциирована с полиморфизмами генов ряда цитокинов - IL1B, IL2, IL4, IL12, IFNG и TGFB [5, 6, 7, 10, 172]. Результаты данных исследований актуальны для решения проблемы целесообразности избирательной стимуляции продукции цитокинов в случае, если организм генетически детерминирован на низкий уровень их образования и, напротив, мишень-ориентированной блокады передачи сигнала активации в цепочке «рецептор-ядро-ген» при гиперпродукции супрессорных цитокинов.

В то же время следует учитывать, что для направленной коррекции нарушений

противотуберкулезного иммунитета необходимо четкое понимание молекулярных механизмов его реализации и факторов, ей препятствующих. Однако, несмотря на значительные успехи в области молекулярной иммунологии, патофизиологии иммунитета и других смежных областях медико-биологической науки, молекулярно-генетические механизмы, связанные с нарушениями инициации ТЫ-ассоциированного иммунного ответа, в том числе на этапе рецепторной и цитокин-зависимой активации Т-лимфоцитов при туберкулезной инфекции, сохраняются практически неисследованными. Остается открытым вопрос о том, какие сигнальные факторы инициируют или блокируют экспрессию генов антимикобактериальной защиты и на каком этапе происходит разрушение кооперативных взаимодействий между клетками иммунной системы — на уровне распознавания презентируемых АРС антигенных детерминант, костимуляции, транскрипционных факторов, экспрессии генов и кодируемых ими пептидов (цитокинов и их рецепторов)? Каковы особенности этих нарушений при разных клинических формах болезни и связаны ли они с биологическими характеристиками инфицирующего штамма возбудителя?

Цель исследования: установить общие закономерности и механизмы нарушений CD3/CD28-рецепторной и ^-12ЛЬ-27-цитокиновой активации Т-лимфоцитов при инфильтративном и диссеминированном туберкулезе легких. Задачи исследования:

1. Выявить нарушения рецептор-опосредованной активации Т-лимфоцитов в ответ на индукцию CD3/CD28-антирецепторными антителами in vitro на клеточном (по экспрессии поверхностных кластеров дифференцировки (CD) 3 и 28, CTLA4) и внутриклеточном (по содержанию белков-регуляторов транскрипции NF-kB, NFAT, AP-1) этапах у больных инфильтративным и диссеминированным лекарственно-чувствительным и лекарственно-резистентным туберкулезом легких.

2. Оценить клеточный этап цитокин-опосредованной активации Т-лимфоцитов in vitro по базальной и BCG-индуцированной секреции мононуклеарными лейкоцитами цитокинов семейства интерлейкина 12 (IL-12 (p70, p35, p40) и IL-27) и экспрессии комплементарных им рецепторов IL-12R02 (к IL-12) и WSX1/gp130 (к IL-27) у больных инфильтративным и диссеминированным лекарственно-чувствительным и лекарственно-резистентным туберкулезом легких.

3. Оценить внутриклеточный этап цитокиновой активации IL-12/IL-27-индуцированных in vitro Т-лимфоцитов по содержанию тирозиновых киназ JAK 1 и 2, TYK2 и белков-регуляторов транскрипции STAT 1 и 4, T-bet в лимфоцитах крови у больных инфильтративным и диссеминированным лекарственно-чувствительным и лекарственно-резистентным туберкулезом легких.

4. Охарактеризовать функциональный ответ Т-лимфоцитов in vitro на CD3/CD28-рецепторную (по количеству IL-2-позитивных клеток и секреции IL-2) и IL-12/IL-27-цитокиновую (по количеству IFNy-позитивных клеток и секреции IFNy) стимуляцию у больных инфильтративным и диссеминированным лекарственно-чувствительным и лекарственно-резистентным туберкулезом легких.

5. Установить общие закономерности нарушений CD3/CD28-рецепторной и IL-12ЛЬ-27-цитокиновой in vitro активации Т-лимфоцитов у больных туберкулезом легких и особенности их молекулярных механизмов в зависимости от клинической формы заболевания и лекарственной чувствительности возбудителя. Научная новизна исследования. Впервые проведено многоуровневое

исследование нарушений отдельных этапов CD3/CD28- и ^-12ЛЬ-27-опосредованной активации Т-лимфоцитов при in vitro ее моделировании и дана их комплексная оценка при туберкулезе легких с учетом клинико-патогенетического варианта болезни.

Обосновано, что после CD3/CD28-индукции in vitro дефицит CD3/CD28-экспрессирующих лимфоцитов сочетается со снижением количества субпопуляций IL-2-позитивных клеток (CD3+CD28+IL2+, CD3+CD28+IL2-) и гипосекрецией IL-2 с наибольшей выраженностью при диссеминированной форме лекарственно-устойчивого ТЛ. Доказано, что у больных ТЛ увеличение относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов с иммуносупрессорным фенотипом CTLA4+ и, напротив, дефицит Т-клеток, содержащих NF-kB и NFAT2 - факторы рецепторно-ядерной трансдукции сигнала Т-клеточной активации, сопровождается снижением секреции IL-2. Показано, что дисрегуляция сигнальной трансдукции в условиях CD3/CD28-индукции клеток in vitro сочетается с увеличением числа Т-лимфоцитов с иммунофенотипами CD3+NFAT1+ и CD3+AP-1+ при лекарственно-резистентном варианте инфильтративного ТЛ и снижением их количества при диссеминированном лекарственно-чувствительном (CD3+NFAT1+) и лекарственно-резистентном (CD3+AP-1+) ТЛ. Выявленные изменения позволяют заключить, что нарушения рецептор-опосредованной активации Т-

лимфоцитов при ТЛ определяются на всех этапах ее реализации, начиная с формирования иммунологического синапса вследствие дефицита образующих его рецепторных молекул CD3 и CD28, С^А4-зависимой супрессии сигнала костимуляции Т-клеток, и заканчивая нарушением передачи активирующего сигнала в ядро клетки в связи с дефицитом белков транскрипции NF-kB и NFAT2 в Т-лимфоцитах.

Впервые установлено также, что при ТЛ, за исключением диссеминированной формы его лекарственно-резистентного варианта, отмечается гипосекреция провоспалительного цитокина IL-12(p70) и его биологически активной субъединицы IL-12(p35) мононуклеарными лейкоцитами крови in vitro на фоне выраженной гиперсекреции IL-27 и обладающего иммуносупрессорной активностью полипептида IL-12(p40). При диссеминированном лекарственно-резистентном ТЛ гиперсекреция IL-12(p40) сочетается с соответствующей норме in vitro секрецией IL-12(p70), IL-12(p35) и IL-27 мононуклеарными лейкоцитами, изолированными из цельной крови. Показано, что у больных ТЛ абсолютный дефицит CD3IL-12Rp2+, CD3gp130+, CD3+WSX1+ и CD3 wSX1gp130+ клеток отмечается на фоне увеличения численности Т-лимфоцитов, характеризующихся высокой экспрессией gp130-связывающей рецепторной молекулы WSX1 (CD3+WSX1+hi, CD3+WSX1 +higp 130+ и CD3+WSX1+higp130), способной подавлять пролиферацию Т-лимфоцитов. Вместе с тем, установлено снижение количества Т-лимфоцитов с внутриклеточной экспрессией фактора T-bet, являющегося главным индуктором транскрипции гена IFNy в условиях активации Т-клеток цитокинами АРС. Дефицит CD3+ лимфоцитов, экспрессирующих транскрипционный регулятор дифференцировки Thl-лимфоцитов T-bet, оказался наиболее выраженным при диссеминированном лекарственно-резистентном ТЛ. Обнаружено, что в лизатах лимфоцитов крови у всех больных ТЛ, независимо от клинической формы заболевания и чувствительности M. tuberculosis к лекарственным средствам, отмечается снижение концентрации компонентов JAK-STAT-сигнального каскада передачи импульса цитокиновой активации — тирозиновых янус-киназ JAK1, JAK2, TYK2 и белков транскрипции STAT1, STAT4. Показано также, что для ТЛ характерна базальная и IL-12ЛЬ-27-индуцированная in vitro гиперсекреция IFNy лимфоцитами крови на фоне дефицита CD3 IFNy и CD3+IFNy- клеток и увеличения числа лимфоцитов, не имеющих фенотипического CD3-маркера Т-клеток (CD3-IFNy). Сочетание указанных изменений позволяет заключить, что нарушение ^-12ЛЬ-27-зависимой активации Т-клеток при ТЛ

отмечается на всех ее этапах, начиная с нарушений секреции активирующих цитокинов, экспрессии воспринимающих их рецепторов, и заканчивая дефицитом компонентов JAK-STAT-сигналинга, и опосредует дефицит CD3+ клеток с внутриклеточным содержанием IFNy — маркерного цитокина T-лимфоцитов-хелперов типа 1. Вместе с тем, гиперсекреция IFNy лимфоцитами in vitro на фоне увеличении численности IFNy+ клеток, негативных по Т-клеточному кластеру дифференцировки CD3, дает основание полагать, что основными клетками-продуцентами цитокина при ТЛ являются не Т-лимфоциты, а натуральные киллеры, или NK-клетки.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные фундаментальные данные расширяют имеющиеся представления об иммунопатогенезе туберкулеза органов дыхания и туберкулезной инфекции в целом, и вносят дополнительный вклад в понимание молекулярных механизмов нарушений периода инициации Т-клеточного иммунитета и формирования состояния гипо- и анергии Т-лимфоцитов, приводящих к дисрегуляции иммунного ответа при туберкулезе легких. Результаты оценки нарушений реализации ключевых звеньев активации Т-клеток на этапе их взаимодействия с АРС и распознавания антигена в условиях экспериментального in vitro моделирования направленной рецептор-зависимой и цитокин-опосредованной индукции лимфоцитов представляются значимыми с позиций новых знаний о механизмах формирования иммунных отклонений при различных клинико-патогенетических вариантах туберкулеза легких. Полученные новые данные обосновывают необходимость коррекции нарушений индуктивной фазы иммунного ответа на ранних этапах активации Т-клеток с учетом клинической формы заболевания и чувствительности M. tuberculosis к лекарственным средствам противотуберкулезной терапии и могут служить основой для разработки новых подходов к диагностике, профилактике осложнений и патогенетически обоснованной терапии заболевания, в том числе на основе применения молекулярно-клеточных технологий.

Результаты работы применяются на кафедрах патофизиологии, иммунологии и аллергологии, фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России в курсах лекций и практических занятий для обучения студентов врачебных (лечебного и педиатрического) и медико-биологического факультетов.

Методология и методы исследования. Для реализации поставленных задач в работе использовались методы in vitro стимуляции Т-лимфоцитов антирецепторными

антителами и рекомбинантными цитокинами для экспериментального моделирования их активации при контактном и цитокин-зависимом взаимодействиях с антигенпрезентирующей клеткой в индуктивную фазу клеточно-опосредованного иммунного ответа. Исследования выполнялись на базе ЗАО «Томские клеточные технологии» и лабораторий ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России. В качестве материала для исследований использовали венозную кровь, а объекта — лимфоциты и мононуклеарные лейкоциты. Основные методы исследования:

1. Выделение, культивирование и экспериментальное моделирование in vitro индукции лимфоцитов крови моноклональными антителами к рецепторным молекулам CD3 и CD28;

2. Выделение, культивирование и экспериментальное моделирование in vitro индукции лимфоцитов крови рекомбинантными цитокинами IL-12 и IL-27;

3. Выделение, культивирование и экспериментальное моделирование in vitro специфической (антигенной) индукции мононуклеарных лейкоцитов крови с использованием вакцинного штамма BCG;

4. Типирование лимфоцитов крови после CD3/CD28-индукции in vitro для определения поверхностных молекул (CD3 — общий кластер дифференцировки Т-клеток; CD28 — молекула костимуляции; CTLA4 — ингибиторная молекула) и внутриклеточных белков (факторы транскрипции NF-kB, NFAT, АР-1 и цитокин IL-2) (проточная цитометрия);

5. Типирование лимфоцитов крови после ^-12ЛЬ-27-индукции in vitro для определения поверхностных молекул (CD3 — общий кластер дифференцировки Т-клеток; IL-12Rp2 - р2-субъединица к рецептору для IL-12; WSX1/gp130 -рецептор к IL-27) и внутриклеточных белков (фактор транскрипции T-bet и цитокин IFNy) (проточная цитометрия);

6. Измерение in vitro базальной и индуцированной секреции лимфоцитами крови IL-2 (после инкубации с CD3/CD28-антирецепторными антителами) и IFNy (после инкубации с рекомбинантными цитокинами IL-12/IL-27) (метод твердофазного иммуноферментного анализа);

7. Измерение in vitro базальной и антиген-стимулированной (после инкубации с вакцинным штаммом BCG) секреции мононуклеарными лейкоцитами крови IL-27, IL-12(p70) и его субъединиц IL-12(p35) и IL-12(p40) (метод твердофазного

иммуноферментного анализа);

8. Определение содержания белков транскрипции STAT1, STAT4 и тирозинкиназ JAK1, JAK2, TYK2 в лизатах лимфоцитов крови (метод твердофазного иммуноферментного анализа);

9. Статистический анализ результатов. Положения, выносимые на защиту:

1. Патогенетическими факторами нарушений клеточного этапа рецептор-опосредованной активации Т-лимфоцитов в условиях CD3/CD28-индукции in vitro при туберкулезе легких являются дефицит поверхностных рецепторов CD3 и CD28, участвующих в формировании иммунологического синапса, и CTLA4-зависимая супрессия костимуляторного сигнала.

2. Нарушения внутриклеточной трансдукции сигнала CD3/CD28-рецепторной in vitro активации Т-лимфоцитов при туберкулезе легких связаны с дефицитом белков транскрипции NF-kB, NFAT2 и вариабельностью числа NFAT1 и AP-1+ Т-клеток при инфильтративной (увеличение) и диссеминированной (снижение) формах заболевания.

3. Дисбаланс in vitro секреции цитокинов семейства IL-12 (гипосекреция IL-12 (p70 и p35) на фоне гиперсекреции IL-12-рецепторного антагониста IL-12(p40) и IL-27) при туберкулезе легких сочетается с дефицитом ^-12ЛЬ-27-индуцированной экспрессии Т-лимфоцитами их рецепторов (IL-12Rß2 и WSX1/gp130) при увеличении числа Т-клеток с высокой экспрессией ингибиторной молекулы WSX1 (WSX1+hi).

4. Нарушения внутриклеточного этапа ^-12ЛЬ-27-цитокиновой in vitro активации Т-лимфоцитов при туберкулезе легких обусловливаются дефицитом сигнальных тирозинкиназ JAK (1 и 2), TYK2 и белков-регуляторов транскрипции STAT (1 и 4), T-bet.

5. Дисрегуляция клеточного и внутриклеточного этапов рецепторной и цитокиновой in vitro активации Т-лимфоцитов, наиболее выраженная при диссеминированном лекарственно-резистентном туберкулезе легких, при инфильтративной и диссеминированной формах болезни обусловлена однотипными механизмами и приводит к нарушению дифференцировки Т-лимфоцитов-хелперов типа 1 (Th1) и

синтеза ТЫ-цитокинов IL-2 и IFNy. Гиперсекреция IFNy in vitro ассоциируется с

увеличением числа IFNy+ CD3-негативных лимфоцитов.

Степень достоверности и апробация результатов. Полученные результаты имеют высокую степень достоверности, которая подтверждается достаточным объемом клинико-лабораторного материала и числом проведенных экспериментов in vitro, использованием современных методических приемов и высокоинформативных методов исследования (проточная цитофлуориметрия, иммуноферментный анализ), высокотехнологичного оборудования и адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались: на IX Съезде фтизиатров России (Москва, 2011); X Научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» (Красноярск, 2012); XVIII Межгородской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2012); II Международной научно-практической конференции «Актуальные направления фундаментальных и прикладных исследований» (Москва, 2013); XVII Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2013); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 70-летию образования Новосибирского НИИ туберкулеза «Эффективное решение проблем туберкулеза: от научной идеи до медицинской практики» (Новосибирск, 2014); III Конгрессе Национальной Ассоциации фтизиатров России (Санкт-Петербург, 2014); XV Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015); XVI Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2017); на научно-образовательных семинарах кафедр патофизиологии, фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (Томск, 2012-2017).

Работа осуществлена при финансовой поддержке Министерства образования и науки Российской Федерации (государственный контракт №16.512.11.2046), Российского фонда фундаментальных исследований (проект №11-04-98057-р_сибирь_а), Совета по грантам Президента Российской Федерации для ведущих научных школ

(гранты НШ-614.2012.7, НШ-4184.2014.7, НШ-2690.2018.7).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 31 работа, из них 1 монография, 19 статей в научных журналах, включенных в перечень рекомендованных ВАК при Минобрнауки России рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора наук, 11 статей и тезисов в материалах конференций, форумов, конгрессов, съездов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 231 странице, состоит из введения, четырех глав, включающих обзор литературы, описание объекта, материала и методов исследований, собственных результатов и их обсуждение, выводов, списков сокращений и литературы. Работа иллюстрирована 35 рисунками и 28 таблицами. Библиографический список включает 382 источника, в том числе 116 отечественных и 266 зарубежных авторов.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Есимова Ирина Евгеньевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакушина, Е.В. Основные свойства и функции КК-клеток человека / Е.В. Абакушина, Е.Г. Кузьмина, Е.И. Коваленко // Иммунология. - 2012. - № 4. - С. 220-224.

2. Абатуров, А.Е. Роль интерферонов в защите респираторного тракта. Часть 1. Каскад возбуждения системы интерферонов / А.Е. Абатуров // Здоровье ребенка. -2007. - Т. 5, № 8. - С. 93-101.

3. Активация транскрипционных факторов STAT5 и STAT3 при запуске пролиферации Т-лимфоцитов человека различными митогенными агентами / И.А. Карицкая, Н.Д. Аксенов, В.В. Зенин и др. // Цитология. - 2006. - Т. 48, № 1. -С. 42-49.

4. Активность системы ДНК-репарации мононуклеаров крови при туберкулезе легких / В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, Т.А. Шилько и др. // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2006. - № 1. - С. 53-55.

5. Аллельный полиморфизм гена №N7 при туберкулезе легких / И.О. Наследникова, О.И. Уразова, О.В. Воронкова и др. // Медицинская иммунология. - 2010. - Т. 12, № 3. - С. 259-264.

6. Аллельный полиморфизм генов IFNG и TGFB как фактор модуляции секреции цитокинов и подверженности туберкулёзу лёгких / Е.Л. Никулина, И.О. Наследникова, О.И. Уразова и др. // Туберкулез и болезни легких. - 2010. - Т. 87, № 6. - С. 15-19.

7. Аллельный полиморфизм генов цитокинов при туберкулезе легких / И.О. Наследникова, О.И. Уразова, О.В. Воронкова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 148, № 8. - С. 137-142.

8. Антигениндуцированный интерферон гамма при саркоидозе, туберкулезе и неспецифических воспалительных заболеваниях легких / Н.В. Макарова, С.Е. Борисов, М.А. Владимирский, Т.Н. Власик // Вестник современной клинической медицины. - 2010. - Т. 3, № 4. - С. 25а-28.

9. Ахматова, Н.К. Врожденный иммунитет: противоопухолевый и противоинфекционный / Н.К. Ахматова, М.В. Киселевский - М.: Практическая

медицина, 2012. — 256 с.

10. Байке, Е.Е. Генетический полиморфизм про- и противовоспалительных цитокинов у больных туберкулезом / Е.Е. Байке, Е.С. Богодухова, Е.В. Байке // Смоленский медицинский альманах. — 2015. — № 3. — с. 169-173.

11. Белова, О.В. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи / О.В. Белова, В.Я. Арион, В.И. Сергиенко // Иммунодерматология. - 2008. - № 1. - С. 41-55.

12. Белоусов, В.В. Компартментализация передачи сигналов, опосредованных активными формами кислорода / В.В. Белоусов, Г.Н. Ениколопов, Н.М. Мишина // Биоорганическая химия. - 2013. - Т. 39, № 4. - С. 383-399.

13. Болдырев, А.А. Биомембранология: учебное пособие / А.А. Болдырев, Е.И. Кяйвяряйнен, В.А. Илюха. - Петрозаводск : Изд-во Кар. НЦ РАН, 2006. - 226 с.

14. Боровиков, В.П. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере : для профессионалов / В.П. Боровиков. - 2-е изд. - СПб. : Питер, 2003. - 688 с.

15. Бронштейн, И.Н. Справочник по математике для инженеров и учащихся вузов : учебное пособие / И.Н. Бронштейн, К.А. Семендяев. - СПб. : Лань, 2009. - 608 с.

16. Возможности коррекции нарушений иммунитета при туберкулезной инфекции / Д.С. Суханов, А.К. Иванов, М.Г. Романцов и др. // Клиническая иммунология. -2010. - № 6. - С. 14-19.

17. Гамма-интерферон: обоснование и перспективы применения в инфекционной практике / Т.В. Сологуб, Е.В. Эсауленко, Э.Г. Деева, И. Йолла // Медлайн. - 2006. -Т. 186, № 2-3. - С. 21-23.

18. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, В.П. Шахов. - Томск : Изд-во Томского ун-та, 1992. - 272 с.

19. Горлова, Е.Е. Патология иммунитета при туберкулезе / Е.Е. Горлова // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2010. - № 35. - С. 37-44.

20. Дефект антигенпрезентирующих клеток у больных туберкулезом легких / Л.В. Сахно, Ж.М. Распай, М.А. Тихонова и др. // Медицинская иммунология. - 2009. -Т. 11, № 2-3. - С. 245-254.

21. Дисфункции макрофагов, генерированных из моноцитов крови больных туберкулезом легких / Л.В. Сахно, М.А. Тихонова, С.Д. Никонов и др. // Бюллетень сибирского отделения российской академии медицинских наук. - 2010. - Т. 30, № 2. - С. 101-108.

22. Донецкова, А.Д. Экспрессия генов транскрипционных факторов, контролирующих дифференцировку адаптивных субпопуляций CD4+ T-лимфоцитов, в покоящихся и активированных лимфоцитах у здоровых людей / А.Д. Донецкова, М.Ф. Никонова,

A.А. Ярилин // Иммунология. - 2011. - Т. 32, № 4. - С. 184-188.

23. Ешану, В.С. Цитокины и их биологические эффекты при некоторых болезнях печени / В.С. Ешану // Клинические аспекты гастроэнтерологии, гепатологии. — 2004. - № 5. - С. 11-16.

24. Железникова, Г.Ф. Механизмы взаимодействия возбудителя инфекции и иммунной системы хозяина / Г.Ф. Железникова // Инфекционные болезни. - 2006. - Т. 4, № 3. - С. 69-77.

25. Железникова, Г.Ф. Регуляторные Т-лимфоциты в иммунном ответе на инфекцию / Г.Ф. Железникова // Журнал инфектологии. - 2011. - Т. 3, № 1. - С. 6-13.

26. Жулай, Г.А. Регуляторные Т-лимфоциты CD4+CD25FOXP3+. Перспективы применения в иммунотерапии / Г.А. Жулай, Е.К. Олейник // Труды Карельского научного центра РАН. - 2012. - № 2. - С. 3-17.

27. Защитно-адаптивные механизмы при туберкулезной инфекции / В.А. Павлов, И.Д. Медвинский, Ю.П. Чугаев, Е.В. Сабадаш // Фтизиатрия и пульмонология. - 2011. -№ 1. - С. 42-54.

28. Значение кооперации транскрипционных факторов STAT6, STAT4, GATA-3 и T-bet при бронхиальной астме / В.И. Трофимов, В.Н. Минеев, Л.Н. Сорокина и др. // Медицинский академический журнал. - 2013. - Т. 13, № 1. - С. 67-72.

29. Ивашкин, В.Т. Основные понятия и положения фундаментальной иммунологии /

B.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - № 4. - С. 4-13.

30. Иммунопатология туберкулеза легких / О.В. Воронкова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий, А.К. Срелис. - Томск: Изд-во Томского университета, 2007. - 194 с.

31. Иммуносупрессорные эффекты регуляторных Т-лимфоцитов крови при диссеминированном туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью M. tuberculosis / Е.Г. Чурина, О.И. Уразова, В.В. Новицкий, Кононова Т.Е. // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 143146.

32. Иммуносупрессорные эффекты Т-регуляторных клеток при инфильтративном туберкулезе легких / Е.Г. Чурина, О.И. Уразова, В.В. Новицкий и др. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 4. - С. 26-29.

33. Интерлейкин-10 как потенциальный регулятор PD-1-B7-H1-опосредуемой цитотоксической активности дендритных клеток / Л.В. Сахно, М.А. Тихонова, О.Ю. Леплина и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - №3 (85), Часть 2. - С. 170-174.

34. Интерлейкин-2: обобщенный опыт клинического применения / В.Н. Егорова, А.М. Попович, И.В. Бабаченко и др. - СПб. : Ультра Принт, 2012. - 98 с.

35. Интерлейкин-2: опыт применения в педиатричекой практике / В.Н. Егорова, И.В. Бабаченко, М.В. Дегтярева, А.М. Попович. - СПб. : Новая альтернативная типография, 2008. - 44 с.

36. Интерферон-у: биологическая функция и значение для диагностики иммунного ответа / А.А. Луцкий, А.А. Жирков, Д.Ю. Лобзин и др. // Журнал инфектологии. -2015. - Т. 7, № 4. - С. 10-22.

37. К вопросу о патологии иммунитета при туберкулезе легких / В.В. Новицкий, О.В. Воронкова, О.И. Уразова и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2008. - №1. - С. 15-18.

38. Кадагидзе, З.Г. Интерферон-гамма в онкологии / З.Г. Кадагидзе, Е.Г. Славина, А.Н. Черткова // Фармотека. - 2013. - Т. 17, № 217. - С. 40-45.

39. Кадагидзе, З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4, № 3. - С. 131-139.

40. Каштальян, О.А. Цитокины как универсальная система регуляции / О.А. Каштальян, Л.Ю. Ушакова // Медицинские новости. - 2017. - № 9(276). - С. 3-7.

41. Кетлинский, С.А. Роль гетеродимерных цитокинов семейства IL-12 в развитии и регуляции врожденного иммунитета и ТЫ иммунного ответа / С.А. Кетлинский // Медицинский академический журнал. - 2005. - Т. 5, № 3. - С. 13-27.

42. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - СПб. : Фолиант, 2008. - 549 с.

43. Клинические перспективы исследования ядерного транскрипционного фактора NF-кВ при раке молочной железы / Е.С. Герштейн, А.М. Платова, В.П. Летягин, Н.Е. Кушлинский // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - № 3-4. - С.

39-42.

44. Коваленко, Е.И. Адаптивные свойства натуральных киллеров — лимфоцитов врожденного иммунитета / Е.И. Коваленко, М.А. Стрельцова // Биоорганическая химия. - 2016. - Т. 42, № 6. - С. 649-667.

45. Корецкая, Н.М. Остропрогрессирующий туберкулез легких: клиника, диагностика, лечение / Н.М. Корецкая // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2011. - №7. - С. 33-34.

46. Коррецепторная функция CD4 в ответе на молекулу МНС класса I / Е.С. Звездова, Т.С. Гриненко, Е.Л. Побезинская и др. // Молекулярная биология. - 2008. - Т. 42, № 4. - С. 662-672.

47. Костанян, И.А. STAT1 - многоликий фактор транскрипции / И.А. Костанян,

A.В. Вонаршенко, В.М. Липкин // Биоорганическая химия. - 2010. - Т. 36, № 1. - С. 15-28.

48. Кошкина, А.А. Механизмы дизрегуляции рецепторопосредованной сигнальной трансдукции в Т-лимфоцитах крови при туберкулезе легких // А.А. Кошкина // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 8-1. - С. 91-95.

49. Макарова, В.И. Роль цитокинов в реализации воспалительной реакции / В.И. Макарова, А.И. Макаров // Экология человека. - 2008. - № 5. - С. 31-35.

50. Минеев, В.Н. Фундаментальные и клинические аспекты JAK-STAT-сигнализации /

B.Н. Минеев, Л.Н. Сорокина, В.И. Трофимов. - СПб. : ВВМ, 2010. - 119 с.

51. Некоторые закономерности иммунного ответа у больных туберкулезом легких с лекарственно-резистентными штаммами микобактерий / Б.Е. Кноринг, Б.М. Ариэль, Б.И. Вишневский и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 12. - С. 22-26.

52. Новиков, Д.Г. Роль ядерного фактора kB в развитии хронического гастрита и рака желудка кишечного типа / Д.Г. Новиков, А.В. Кононов // Вестник НГУ. - 2010. -Т. 8, № 2. - С. 149-158.

53. Новые аспекты оценки фагоцитарной активности клеток крови при туберкулезе легких / С.Н. Сорняков, И.Д. Медвинский, О.В. Бердюгина и др. // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2, № 4. - С. 723-728.

54. Основы клинической иммунологии: перев. с англ. / Э. Чепель, М. Хейни, С. Мисбах, Н. Сновден. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 416 с.

55. Особенности иммунного дисбаланса при различных клинико-патогенетических вариантах остропрогрессирующего туберкулеза легких / О.В. Воронкова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - №3. - С. 42-50.

56. Особенности иммунофенотипа и цитокинсекреторной активности дендритных клеток у больных туберкулезом легких / З.К. Хаитова, О.И. Уразова, О.В. Воронкова и др. // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 9-1. - С. 152-155.

57. Особенности поверхностного фенотипа лимфоцитов у больных туберкулезом легких / В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова и др. // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 5. - С. 587-592.

58. Особенности продукции цитокинов и альфа2-макроглобулина у больных с различными клиническими формами туберкулёза лёгких / В.В. Новицкий, О.И. Уразова, О.В. Воронкова и др. // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №1. - С. 48-52.

59. Особенности секреции про- и противовоспалительных цитокинов in vitro у туберкулинотрицательных пациентов с различными клиническими формами туберкулеза легких / В.В. Новицкий, О.И. Уразова, И.О. Наследникова и др. // Пульмонология. - 2010. - № 5. - С.46-50.

60. PD-1/B7-H1-опосредованная про-апоптогенная активность дендритных клеток как возможный механизм нарушения антиген-специфического ответа у больных туберкулезом легких / М.А. Тихонова, Т.В. Тыринова, О.Ю. Леплина и др. // Медицинская иммунология. - 2012. - Т. 14, N 1-2. - С. 59-66.

61. Павлова, Е.С. Протеиновый концентрат "протеины кедра" как средство дополнительного питания при туберкулезе / Е.С. Павлова, М.К. Винокурова // Вопросы питания. - 2015. - Т, 84, № S3. - С. 146.

62. Парахонский, А.П. Взаимодействие дендритных клеток с цитотоксическими лимфоцитами / А.П. Парахонский // Успехи современного естествознания. - 2007. -№ 12. - С. 372-373.

63. Парахонский, А.П. Модуляция функциональной активности лимфоцитов / А.П. Парахонский, С.С. Цыганок // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2010. - № 10. - С. 59-60.

64. Патогенетические факторы иммуносупрессии при туберкулезе легких с

эозинофилией / Ю.В. Колобовникова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий, Е.Г. Чурина [Electronic resource] // Вестник науки Сибири. - 2014. - Т. 4, № 14. - С. 272-276. -URL: http ://earchive.tpu.ru/handle/11683/16649.

65. Пинегин, Б.В. NK-клетки: свойства и функции / Б.В. Пинегин, С.В. Дамбаева // Иммунология. - 2007. - № 2. - С. 105-113.

66. Писаренко, М.С. Особенности секреции интерферона-гамма при лекарственно-резистентном туберкулезе легких / М.С. Писаренко // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 9-3. - С. 444-447.

67. Показатели иммунитета и биологические свойства микобактерий при инфильтративном туберкулезе легких / Б.Е. Кноринг, Б.М. Ариэль, Б.И. Вишневский и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 11. - С. 14-17.

68. Показатели иммунитета у больных прогрессирующим фиброзно-кавернозным туберкулезом в зависимости от выраженности деструктивных изменений в легких / Б.Е. Кноринг, Н.И. Давыдова, Т.Ф. Басек и др. // Медицинская иммунология. -2012. - Т. 14, № 4-5. - С. 329-336.

69. Полиморфизм генов иммуносупрессорных цитокинов IL-10 и TGF-P при туберкулезной инфекции / Е.Г. Чурина, О.И. Уразова, В.В. Новицкий, О.В. Филинюк // Бюллетень сибирской медицины. - 2014. - Т. 13, № 5. - С. 107-113.

70. Преодоление иммунологической толерантности - новое направление в лечении солидных опухолей / А.Г. Дьяченко, П.А. Дьяченко, Е.Н. Горобченко, Е.А. Мирошниченко // Клиническая иммунология. Аллергология. Инфектология. -2014. - Т. 73, № 4. - С. 5-10.

71. Пролиферативный и секреторный ответ мононуклеарных лейкоцитов на комбинированное воздействие этамбутола и микобактериального антигена / В.А. Серебрякова, О.А. Васильева, О.И. Уразова и др. // Медицинская иммунология. -2009. - Т. 11, № 2-3. - С. 153-160.

72. Противотуберкулезный иммунитет и механизмы его формирования (обзор литературы) / А.В. Мордык, Е.А. Цыганкова, Л.В. Пузырева, А.А. Турица // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 126-130.

73. Пухальский, А.Л. Иммунологические нарушения и когнитивный дефицит при стрессе и физиологическом старении. Часть I: патогенез и факторы риска / А.Л.

Пухальский, Г.В. Шмарина, В.А. Алёшкин // Вестник РАМН. - 2014. - № 5-6. - С. 14-22.

74. Разнатовская, Е.Н. Иммунологические особенности химиорезистентного туберкулеза легких / Е.Н. Разнатовская. - Saarbrücken : Lap Lambert, 2013. - 114 с.

75. Реактивность иммунокомпетентных клеток при туберкулезе легких: молекулярно-генетическое исследование / И.О., Уразова, В.В. Новицкий, О.В. Воронкова и др. // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2010. - № 4(32). - С. 104107.

76. Реактивность лимфоцитов крови при туберкулезе легких / В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова и др. // Медицинская иммунология. - 2009. - № 1. - С. 3540.

77. Розов, С.М. Иммунитет против Mycobacterium tuberculosis: стратегии защиты / С.М. Розов, Н.А. Попова, Е.В. Дейнеко // Успехи современной биологии. - 2016. -Т. 136, № 2. - С. 156-172.

78. Роль дендритных клеток в противотуберкулезном иммунитете / З.К. Хаитова, Р.Р. Хасанова, О.В. Воронкова и др. // Российский иммунологический журнал. - 2012. -Т. 6, № 2(15). - С. 119-123.

79. Роль регуляторных Т-клеток и эозинофилов в механизмах модуляции иммунного ответа при туберкулезе легких / В.В. Новицкий, Е.Г. Чурина, О.И. Уразова и др. // Иммунология. - 2012. - Т. 33, № 4. - С. 184-188.

80. Роль Т-лимфоцитов в иммунопатогенезе туберкулёзной инфекции / Е.Г. Чурина, О.И. Уразова, О.В. Воронкова и др. // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - Т. 88, № 3. - С. 3-7.

81. Салина, Т.Ю. Особенности продукции интерферона-у при туберкулезе легких / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 96-100.

82. Салина, Т.Ю. Продукция интерферона-у мононуклеарными клетками крови больных при различных типах течения туберкулезного процесса / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2004. - № 10. - С. 1922.

83. Сахно, Л.В. Антигенпрезентирующие клетки при туберкулёзе лёгких / Л.В. Сахно, Е.Р. Черных // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - Т. 89, № 1. - С. 3-9.

84. Сахно, Л.В. Фенотипические особенности и апоптозиндуцирующая активность М2-подобных макрофагов человека / Л.В. Сахно, М.А. Тихонова // Российский иммунологический журнал. - 2014. - Т. 8, № 3(17). - С. 392-395.

85. Серебренникова, С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 1) / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал. - 2008.

- Т. 81, № 6. - С. 5-8.

86. Серебренникова, С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 2) / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал. - 2008.

- Т. 83, № 8. - С. 5-8.

87. Симбирцев, А.С. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы / А.С. Симбирцев // Физиология и патология иммунной системы. - 2004. - №10. - С. 3-10.

88. Симбирцев, А.С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-22.

89. Скрягина, Е.М. Характеристика Т- и В-лимфоцитов у больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя / Е.М. Скрягина // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2008. - № 4. -С. 49-55.

90. Телетаева, Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г.М. Телетаева // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8, № 4. - С. 211-218.

91. Теплова, Н.В. Иммуномодулирующее действие клеточной аутотерапии при туберкулезе легких : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.03 / Теплова Надежда Владимировна. - Томск, 2012. - 22 с.

92. Т-клеточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких / Л.В. Сахно, М.А. Тихонова, Е.В. Курганов и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2004. - № 5. - С. 23-28.

93. Т-лимфоциты — ключевые иммунорегуляторные клетки / В.С. Свиридова, Е.Н. Кологривова, Н.А. Пронина и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2007. - № 1.

- С. 83-87.

94. Туберкулез. Особенности течения, возможности фармакотерапии : учебное пособие для врачей / под ред. А.К. Иванова. - СПб. : Тактик-Студио, 2009. - 108 с.

95. Тюлькова, Т.Е. Особенности функционирования иммунной системы при

туберкулезной инфекции / Т.Е. Тюлькова, Ю.П. Чугаев, Э.А. Кашуба // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 11. - С. 48-55.

96. Уразова, О.И. Молекулярно-генетические факторы туберкулеза легких / О.И. Уразова // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - № 5. - С. 5-13.

97. Уразова, О.И. Цитокиновый статус у больных туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью / О.И. Уразова, В.В. Новицкий, Е.Г. Чурина // Российский иммунологический журнал. - 2011. - Т. 5(14), № 3-4. - С. 244-253.

98. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. - 2001. - Т. 22, № 5. - С. 4-7.

99. Функциональные свойства IFNa-индуцированных дендритных клеток у больных туберкулезом легких / Л.В. Сахно, О.Ю. Леплина, Ж.М. Распай и др. // Медицинская иммунология. - 2008 - Т. 10, № 2-3. - С. 151-158.

100. Хаитов, Р.М. Иммунология : учебник для студентов / Р.М. Хаитов. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 528 с.

101. Хаитова, З.К. Молекулярные механизмы дезактивации дендритных клеток у больных туберкулезом легких / З.К. Хаитова // Бюллетень сибирской медицины. -2013. - Т. 12, № 1. - С. 139-142.

102. Хайдуков, С.В. Цитометрический анализ субпопуляций Т-хелперов (Th1, Th2, Treg, Th17, Т-хелперы активированные) / С.В. Хайдуков, А.В. Зурочка // Медицинская иммунология. - 2011. - Т. 13, № 1. - С. 7-16.

103. Характеристика сигнальных путей, опосредующих цитотоксический эффект дендритных клеток против активированных Т-лимфоцитов и NK-клеток / Т.В. Тыринова, О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова и др. // Медицинская иммунология. -2012. - Т. 14, № 1-2. - С. 43-50.

104. Хрянин, А.А. Интерферон-гамма: горизонты терапии / А.А. Хрянин, О.В. Решетников // Антибиотики и химиотерапия. - 2016. - Т. 61, № 3-4. - С. 3-8.

105. Цитокин-секреторная активность Т-лимфоцитов-хелперов 17 и Т-лимфоцитов-хелперов 1 / Т-лимфоцитов-хелперов 17 при туберкулезе легких / Т.Е. Кононова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий, П.А. Захарова // Сибирской медицинское обозрение. - 2017. - Т. 108, № 6. - С. 27-62.

106. Цитокины в оценке иммунной системы у больных туберкулезом легких /

Е.Ф. Чернушенко, Л.П. Кадан, О.Р. Панасюкова и др. // Украинский пульмонологический журнал. - 2010. - № 2. - С. 39-43.

107. Цитокины как маркеры развития инфильтративного туберкулеза легких / М.В. Мезенцева, В.А. Стаханов, М.В. Захарова и др. // Инфекция и иммунитет. - 2011. -Т. 1, № 4. - С. 367-372.

108. Цитотоксическая активность дендритных клеток против активированных CD4+ и CD8 Т-лимфоцитов в культуре in vitro / Т.В. Тыринова, О.Ю. Леплина, М.А. Тихонова и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - №3-2(85). - С. 327-331.

109. Черенько, С.А. Корреляции между клиническим течением туберкулеза легких, функцией щитовидной железы и некоторыми цитокинами / С.А. Черенько, С.Л. Матвеева // Украшський пульмонолопчний журнал. - 2011, № 2. - С. 35-38.

110. Чурина, Е.Г. Регуляторные Т-клетки. Иммуносупрессорные эффекты при туберкулезе легких / Е.Г. Чурина, О.И. Уразова, В.В. Новицкий. - Саарбрюккен: Lap Lambert, 2012. - 162 с.

111. Шилько, Т.А. Патогенетические факторы модуляции апоптоза мононуклеарных лейкоцитов крови при туберкулезе легких: автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.16, 03.00.25 / Шилько Татьяна Александровна. - Томск, 2009. - 48 с.

112. Шульга, И.М. Взаимосвязь свободных аминокислот в сыворотке крови у детей, подростков с недостаточностью питания и больных туберкулёзом / И.М. Шульга, С.М. Безроднова // Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe. - 2016. - Т. 8, № 2. -С. 124-127.

113. Экспрессия и активность ядерного транскрипционного фактора NF-карра B, его ингибитора 1кВа и протеинкиназы Akt1 в опухолях больных раком молочной железы / Е.С. Герштейн, А.М. Щербаков, А.М. Платова и др. // Альманах клинической медицины. - 2009. - № 21. - С. 55-60.

114. Ярилин, А.А. Иммунный синапс как структурная основа презентации антигена / А.А. Ярилин // Иммунология. - 2003. - Т. 24, № 6. - С. 347-350.

115. Ярилин, А.А. Иммунология : учебник / А.А. Ярилин. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

116. Ярилин, А.А. Транскрипционные регуляторы дифференцировки T-хелперов / А.А. Ярилин // Иммунология. - 2010. - Т. 31, № 3. - С. 153-168.

117. A motif in the V3 domain of the kinase PKC-0 determines its localization in the

immunological synapse and functions in T cells via association with CD28 / K.F. Kong, T. Yokosuka, A.J. Canonigo-Balancio et al. // Nat. Immunol. - 2011. - V. 12, N 11. - P. 1105-1112.

118. A novel transcription factor, T-bet, directs Th1 lineage commitment / S.J. Szabo, S.T. Kim, G.L. Costa et al. // Cell. - 2000. - V. 100, N 6. - P. 655-669.

119. A role for IL-27 in early regulation of Th1 differentiation / T. Owaki, M. Asakawa, N. Morishima et al. // J. Immunol. - 2005. - V. 175, N 4. - P. 2191-2200.

120. Ablamunits, V. Acquisition of regulatory function by human CD8+ T cells treated with anti-CD3 antibody requires TNF / V. Ablamunits, B. Bisikirska, K.C. Herold // Eur. J. Immunol. - 2010. - V. 40, N 10. - P. 2891-2901.

121. Ablamunits, V. Human regulatory CD8 T cells / V. Ablamunits, B.C. Bisikirska, K.C. Herold // Ann. NY Acad. Sci. - 2008. - N. 1150. - P. 234-238.

122. Adenosine promotes Foxp3 expression in Treg cells in sepsis model by activating JNK/AP-1 pathway / R. Bao, J. Hou, Y. Li et al. // Am J. Transl. Res. - 2016. - V. 8, N 5. - P. 2284-2292.

123. Affinity and dose of TCR engagement yield proportional enhancer and gene activity in CD4+ T cells [Electronic resource] / K.A. Allison, E. Sajti, J.G. Collier et al. // eLife. -2016. - N 5. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4931909/.

124. Ahmad, S. Pathogenesis, Immunology, and Diagnosis of Latent Mycobacterium tuberculosis Infection [Electronic resource] / S. Ahmad // Clin. Dev. Immunol. - 2011. -V. 2011. - URL: http://www.hindawi.com/journals/jir/2011/814943/.

125. Akhurst, R.J. Targeting the TGFß signalling pathway in disease / R.J. Akhurst, A. Hata // Nat. Rev. Drug Discov. - 2012. - V. 11, N 10. - P. 791-811.

126. Alteration of the relative levels of iNKT cell subsets is associated with chronic mycobacterial infections / I.S. Jin, T.J. Kang, S.B. Lee et al. // Clin. Immunol. - 2008. -N. 127. - P. 214-224.

127. Altered AP-1/Ref-1 redox pathway and reduced proliferative response in iNOS-deficient vascular smooth muscle cells / K.Y. Chyu, P.C. Dimayuga, X. Zhao et al. // Vasc. Med. -2004. - V. 9, N 3. - P. 177-183.

128. An indispensable role for STAT1 in IL-27-induced T-bet expression but not proliferation of naive CD4+ T cells / S. Kamiya, T. Owaki, N. Morishima et al. // J. Immunol. - 2004. - V. 173, N 6. - P. 3871-3877.

129. Antigen-independent IFN-y production by human naive CD4 T cells activated by IL-12 plus IL-18 [Electronic resource] / R.B. Munk, K. Sugiyama, P. Ghosh et al. // PLoS One. - 2011. - V. 6, N 5. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC3091853/.

130. Antony, P.A. CD4+CD25+ T regulatory cells, immunotherapy of cancer, and interleukin-2 / P.A. Antony, N.P. Restifo // J. Immunother. - 2005. - V.28, N 2. - P. 120-128.

131. Arram, E.O. Increased frequency of CD4+CD25+FoxP3+ circulating regulatory T cells (Treg) in tuberculous patients / E.O. Arram, R. Hassan, M. Saleh // Egypt. J. Chest. Dis. Tuberc. - 2014. - V. 63, N 1. - P. 167-172.

132. Assessment of costimulation and coinhibition in a triple parameter T cell reporter line: Simultaneous measurement of NF-kB, NFAT and AP-1 / S. Jutz, J. Leitner, K. Schmetterer et al. // J. Immunological Methods. - 2016. - N 430. - P. 10-20.

133. Autoreactive human peripheral blood CD8+ T cells with a regulatory phenotype and function / L.B. Jarvis, M.K. Matyszak, R.C. Duggleby et al. // Eur. J. Immunol. - 2005. -V. 35, N 10. - P. 2896-2908.

134. Babon, J. The biology and mechanism of action of Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3) / J. Babon, N.A. Nicola // Growth Factors. - 2012. - V. 30, N 4. - P. 207-219.

135. Barnes, P.J. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - V. 8, N 3. - P. 183-192.

136. Barreira, M. New insights into the Vav1 activation cycle in lymphocytes / M. Barreira, S. Rodriguez-Fdez, X.R. Bustelo // Cell Signal. - 2018. - N 45. - P. 132-144.

137. Becskei, A. Contribution of IL12R mediated feedback loop to Th1 cell differentiation / A. Becskei, M.J. Grusby // FEBS Lett. - 2007. - V. 581, N 27. - P. 5199-5206.

138. Beinke, S. Functions of NF-kappaB1 and NF-kappaB2 in immune cell biology / S. Beinke, S.C. Ley // Biochem. J. - 2004. - N 382. - Pt. 2. - P. 393-409.

139. Benczik, M. The interleukin (IL)-2 family cytokines: survival and proliferation signaling pathways in T lymphocytes / M. Benczik, S.L. Gaffen // Immunol. Invest. - 2004. - V. 33, N 2. - P. 109-142.

140. Billiau, A. Interferon-gamma: a historical perspective / A. Billiau, P.Matthys // Cytokine Growth Factor Rev. - 2009. - V. 20, N 2. - P. 97-113.

141. Biology of IL-27 and its Role in the Host Immunity against Mycobacterium Tuberculosis / A.E. Abdalla, Q. Li, L.Xie, J. Xie // Int. J. Biol. Sci. - 2015. - V. 11, N 2. - P. 168-175.

142. Bluestone, J.A. IL-2: Change Structure ... Change Function / J.A. Bluestone, N. Crellin, E. Trotta // Immunity. - 2015. - V. 42, N 5. - P. 779-781.

143. Boomer, J.S. An enigmatic tail of CD28 signaling [Electronic resource] / J.S. Boomer, J.M. Green // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2010. - V. 2, N 8. - URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2908766/.

144. Cai, B. The role of IL-27 and IL-35 in inflammatory diseases / B. Cai. - Glasgow, 2008.

- 264 p.

145. Canonical and Non-Canonical Aspects of JAK-STAT Signaling: Lessons from Interferons for Cytokine Responses [Electronic resource] / A. Majoros, E. Platanitis, E. Kernbauer-Hölzl et al. // Front Immunol. - 2017. - N 8. - P. 29. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5266721/.

146. Cantrell, D. Signaling in Lymphocyte Activation [Electronic resource] / D. Cantrell // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2015. - V. 7, N 6. - URL: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4448613/.

147. Carbone, C.J. Eliminative signaling by Janus kinases: role in the down-regulation of associated receptors [Electronic resource] / C.J. Carbone, S.Y. Fuchs // J. Cell Biochem.

- 2014. - V. 115, N 1. - P. 10. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC3856693/.

148. Casanova, J. Inborn Errors of Human JAKs and STATs / J. Casanova, S.M. Holland, L.D. Notarangelo // Immunity. - 2012. - V. 36, N 4. - P. 515-528.

149. CD28 and IL-4: two heavyweights controlling the balance between immunity and inflammation / T. Hünig, F. Lühder, K. Elflein et al. // Med. Microbiol. Immunol. - 2010.

- V. 199, N 3. - P. 239-246.

150. CD45 mAb induces cell adhesion in peripheral blood mononuclear cells via lymphocyte function-associated antigen-1 (LFA-1) and intercellular cell adhesion molecule 1 (ICAM-1) / H.M. Lorenz, T. Harrer, A.S. Lagoo et al. // Cell Immunol. - 1993. - V. 147, N 1. -P. 110-128.

151. CD58/CD2 Is the Primary Costimulatory Pathway in Human CD28-CD8+ T Cells / J. Leitner, D. Herndler-Brandstetter, G.J. Zlabinger et al. // J. Immunol. - 2015. - V. 195, N 2. - P. 477-487.

152. CD8+ regulatory T cells, and not CD4+ T cells, dominate suppressive phenotype and function after in vitro live Mycobacterium bovis-BCG activation of human cells

[Electronic resource] / M.C. Boer, K.E. van Meijgaarden, S.A. Joosten, T.H. Ottenhoff // PLoS One. - 2014. - V. 9, N 4. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC3979753/

153. Cellular and Humoral Mechanisms Involved in the Control of Tuberculosis [Electronic resource] / J. Zuñiga, D. Torres-Garcia, T. Santos-Mendoza et al. // Clin. Dev. Immunol.

- 2012. - N. 2012. - URL: http://www.hindawi.com /journals/jir/ 2012/193923/.

154. Chan, J. The immunological aspects of latency in tuberculosis / J. Chan, J. Flynn // Clinical Immunology. - 2004. - V. 110, N 1. - P. 2-12.

155. Characterization of regulatory T cells identified as CD4+CD25highCD39+ in patients with active tuberculosis / T. Chiacchio, R. Casetti, O. Butera et al. // Clin. Exp. Immunol. -2009. - V. 156, N 3. - P. 463-470.

156. Characterization of Th1- and Th2-type immune response in human multidrug-resistant tuberculosis / Q. Tan, W.P. Xie, R. Min et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. -2012. - V. 31, N 6. - P. 1233-1242.

157. Chen, L. Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition / L. Chen, D.B. Flies // Nat. Rev. Immunol. - 2013. - V. 13, N 4. - P. 227-242.

158. Chen, L. Signal integration by transcription-factor assemblies: interactions of NF-AT1 and AP-1 on the IL-2 promoter / L. Chen, A. Rao, S.C. Harrison // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. - 1999. - N 64. - P. 527-531.

159. Chen, X. CD8+CD28- T cells: not only age-related cells but a subset of regulatory T cells [Electronic resource] / X. Chen, Q. Liu, A.P. Xiang // Cell Mol. Immunol. - 2018. -URL: https://www.nature.com/articles/cmi2017153.

160. Chikuma, S. CTLA-4, an Essential Immune-Checkpoint for T-Cell Activation / S. Chikuma // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2017. - N 410. - P. 99-126.

161. Churina, E.G. The role of FOXP3-expressing regulatory T cells and T helpers in immunopathogenesis of multidrug resistant pulmonary tuberculosis / E.G. Churina, O.I. Urazova, V.V. Novitskiy // Tuberculosis Research and Treatment. - 2012. - V. 2012, N 4. - P. 1-9.

162. Commins, S.P. Immunologic messenger molecules: Cytokines, interferons, and chemokines / S.P. Commins, L. Borish, J.W. Steinke // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010.

- V. 125, N 2. - P. 53-71.

163. Conformationally Constrained Peptides from CD2 to Modulate Protein-Protein

Interactions between CD2 and CD58 / A. Gokhale, T.K. Weldeghiorghis, V. Taneja, S.D Satyanarayanajois // J. Med. Chem. - 2011. - V. 54, N 15. - P. 5307-5319.

164. Constrained Cyclic Peptides as Immunomodulatory Inhibitors of the CD2:CD58 ProteinProtein Interaction / R. Sable, T. Durek, V. Taneja et al. // ACS Chem. Biol. - 2016. - V. 11, N 8. - P. 2366-2374.

165. Contribution of Thy1+ NK cells to protective IFN-y production during Salmonella Typhimurium infections / A. Kupz, T.A. Scott, G.T. Belz et al. // Immunology. - 2013. -V. 110, N 6. - P. 2252-2257.

166. Cooper, A.M. Cell-mediated immune responses in tuberculosis / A.M. Cooper // Annual Review of Immunology. - 2009. - V. 27. - P. 393-422.

167. Cooper, A.M. IL-12p40: an inherently agonistic cytokine / A.M. Cooper, S.A. Khader // Trends Immunol. - 2007. - V. 28, N 1. - P. 33-38.

168. Cooper, A.M. Interleukin-12 and tuberculosis: an old story revisited / A.M. Cooper, A. Solache, S.A. Khader // Curr. Opin. Immunol. - 2007. - V. 19, N 4. - P. 441-447.

169. Coward, J. Perspectives for computer modeling in the study of T cell activation [Electronic resource] / J. Coward, R.N. Germain, G. Altan-Bonnet // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2010. - V. 2, N 6. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC2869519/.

170. CTLA-4 control over FoxP3+ regulatory T cell function / K. Wing, Y. Onishi, P. Prieto-Martin et al. // Science. - 2008. - V. 322, N 5899. - P. 271-275.

171. CTLA-4 is expressed by activated mouse NK cells and inhibits NK Cell IFN-y production in response to mature dendritic cells / A. Stojanovic, N. Fiegler, M. Brunner-Weinzierl, A. Cerwenka // J. Immunol. - 2014. - V. 192, N 9. - P. 4184-4191.

172. Current immunogenetic predisposition to tuberculosis in the Moroccan population / M. Qrafli, M. Najimi, R. Elaouad, K. Sadki // Int. J. Immunogenet. - 2017. - V. 44, N 6. - P. 286-304.

173. Cutting Edge: Human regulatory T cells require IL-35 to mediate suppression and infectious tolerance / V. Chaturvedi, L.W. Collison, C.S. Guy et al. // J. Immunol. -2011. - V. 186, N 12. - P. 6661-6666.

174. Cytokines and Chemokines in Mycobacterium tuberculosis infection [Electronic resource] / R. Domingo-Gonzalez, O. Prince, A. Cooper, S. Khader // Microbiol Spectr. - 2016. - V. 4, N 5. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC5205539/.

175. Cytokines and Transcription Factors That Regulate T Helper Cell Differentiation: New Players and New Insights / D. Agnello, C.S. Lankford, J. Bream et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2003. - V. 23, N. 3. - P. 147-161.

176. Cytokines Involved in Interferon-y Production by Human Macrophages / C.M. Robinson, D. O'Dee, T. Hamilton, G.J. Nau // J. Innate Immun. - 2010. - V. 2, N 1. - P. 56-65.

177. Deficiency of CD3gamma, delta, epsilon, and zeta expression in T cells from AML patients / S. Chen, X. Zha, L. Yang et al. // Hematology. - 2011 - V. 16, N 1. - P. 31-36.

178. Defining the functional binding sites of interleukin 12 receptor ß1 and interleukin 23 receptor to Janus kinases / D.M. Floss, T. Klöcker, J. Schröder et al. // Mol. Biol. Cell. -2016. - V. 27, N 14. - P. 2301-2316.

179. Demchenko, Y.N. A critical role for the NFkB pathway in multiple myeloma / Y.N. Demchenko, W.M. Kuehl // Oncotarget. - 2010. - V. 1, N 1. - P. 59-68.

180. Dendritic Cells Induce a Subpopulation of IL-12Rß2-Expressing Treg that Specifically Consumes IL-12 to Control Th1 Responses [Electronic resource] / U. Sela, C.G. Park, A. Park et al. // PLoS One. - 2016. - V. 11, N 1. - URL: https://www. ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4706322/.

181. Differences in Reactivation of Tuberculosis Induced from Anti-TNF Treatments Are Based on Bioavailability in Granulomatous Tissue / S. Marino, D. Sud, H. Plessner et al. [Electronic resource] // PLoS Comput. Biol. - 2007. - V. 3, N 10. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2041971/.

182. Differential risk of tuberculosis reactivation among anti-TNF therapies is due to drug binding kinetics and permeability / M. Fallahi-Sichani, J.L. Flynn, J.J. Linderman, D.E. Kirschner // J. Immunol. - 2012. - V. 188, N 7. - P. 3169-3178.

183. Disparity in IL-12 release in dendritic cells and macrophages in response to Mycobacterium tuberculosis is due to use of distinct TLRs / L. Pompei, S. Jang, B. Zamlynny et al. // J. Immunol. - 2007. - V. 178, N. 8. - P. 5192-5199.

184. Diverse roles for T-bet in the effector responses required for resistance to infection / G. Harms Pritchard, A.O. Hall, D.A. Christian et al. // J. Immunol. - 2015. - V. 194, N 3. -P. 1131-1140.

185. Dustin, M.L. Receptor signaling clusters in the immune synapse / M.L. Dustin, J.T. Groves // Annu. Rev. Biophys. - 2012. - N 41. - P. 543-556.

186. Dustin, M.L. T-cell receptor cross-linking transiently stimulates adhesiveness through

LFA-1 / M.L. Dustin, T.A. Springer // Nature. - 1989. - V. 341, N 6243. - P. 619-624.

187. Dustin, M.L. The immunological synapse / M.L. Dustin // Cancer Immunol. Res. - 2014.

- V. 2, N11. - P. 1023-1033.

188. Dysregulation of Apoptosis Is a Risk Factor for Tuberculosis Disease Progression / T.O. Elliott, O. Owolabi, S. Donkor et al. // J. Infect. Dis. - 2015. - V. 212, N 9. - P. 14691479.

189. Early dynamics of T helper cell cytokines and T regulatory cells in response to treatment of active Mycobacterium tuberculosis infection / S.L. Feruglio, K. Tonby, D. Kvale, A.M. Dyrhol-Riise // Clin. Exp. Immunol. - 2015. - V. 179, № 3. - P. 454-465.

190. Effect of B7-2 and CD40 signals from activated antigen-presenting cells on the ability of zwitterionic polysaccharides to induce T-Cell stimulation / T.L. Stephen, M. Niemeyer, A.O. Tzianabos et al. // Infect. Immun. - 2005. - V. 73, N 4. - P. 2184-2189.

191. Effective expansion of forkhead box P3+ regulatory T cells via early secreted antigenic target 6 and antigen 85 complex B from Mycobacterium tuberculosis / Y.E. Wu, Z.R. Du, Y.M. Cai et al. // Mol. Med. - 2015. - V. 11, N 4. - P. 3134-3142.

192. ERK1/2 promoted proliferation and inhibited apoptosis of human cervical cancer cells and regulated the expression of c-Fos and c-Jun proteins [Electronic resource] / L. Bai, R. Mao, J. Wang et al. // Med. Oncol. - 2015. - V. 32, N 3. - P. 57. - URL: https://doi.org/10.1007/s12032-015-0490-5.

193. ESX-1 dependent impairment of autophagic flux by Mycobacterium tuberculosis in human dendritic cells / A. Romagnoli, M.P. Etna, E. Giacomini et al. // Autophagy. -2012. - V. 8, N 9. - P. 1357-1370.

194. Expression profiling of persistent polyclonal B-cell lymphocytosis suggests constitutive expression of the AP-1 transcription complex and downregulation of Fas-apoptotic and TGF beta signalling pathways / C.H. Lawrie, R. Shilling, X. Troussard et al. // Leukemia.

- 2009. - V. 23, N 3. - P. 581-583.

195. Fabbi, M. Dual Roles of IL-27 in Cancer Biology and Immunotherapy [Electronic resource] / M. Fabbi, G. Carbotti, S. Ferrini // Mediators Inflamm. - 2017. - N 2017. -P. 3958069. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC5309407/.

196. Feinerman, O. Quantitative challenges in understanding ligand discrimination by alphabeta T cells / O. Feinerman, R.N. Germain, G. Altan-Bonnet // Mol. Immunol. -2008. - V. 45, N 3. - P. 619-631.

197. Foxp3+ natural regulatory T cells preferentially form aggregates on dendritic cells in vitro and actively inhibit their maturation / Y. Onishi, Z. Fehervari, T. Yamaguchi, S. Sakaguchi // PNAS. - 2008. - V. 105, N 29. - P. 10113-10118.

198. FOXP3+ regulatory T cells in the human immune system / S. Sakaguchi, M. Miyara, C.M. Costantino, D.A. Hafler // Nat. Rev. Immunol. - 2010. - V. 10, N 7. - P. 490-500.

199. Foxp3+ Regulatory T Cells Suppress Effector T-Cell Function at Pathologic Site in Miliary Tuberculosis / P.K. Sharma, P.K. Saha, A. Singh et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - V. 179, N 11. - P. 1061-1070.

200. Furumoto, Y. The Arrival of JAK Inhibitors: Advancing the Treatment of Immune and Hematologic Disorders / Y. Furumoto, M. Gadina // BioDrugs. - 2013. - V. 27, N 5. - P. 431-438.

201. Gardner, D. Understanding the CD28/CTLA-4 (CD152) Pathway and Its Implications for Costimulatory Blockade / D. Gardner, L.E. Jeffery, D.M. Sansom // American Journal of Transplantation. - 2014. - N 14. - P. 1985/1991.

202. Garib, F.Y. T-Regulatory Cells as Part of Strategy of Immune Evasion by Pathogens / F.Y. Garib, A.P. Rizopulu // Biochemistry (Mosc). - 2015. - V. 80, N 8. - P. 957-971.

203. Generation and accumulation of immunosuppressive adenosine by human CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T cells / M. Mandapathil, B. Hilldorfer, M.J. Szczepanski et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2010. - V. 285, N 10. - P. 71767186.

204. Genome-wide analysis of multi- and extensively drug-resistant Mycobacterium tuberculosis / F. Coll, J. Phelan, G.A. Hill-Cawthorne et al. // Nat. Genet. - 2018. - V. 50, N 2. - P. 307-316.

205. Gomez-Sintes, R. NFAT/Fas signaling mediates the neuronal apoptosis and motor side effects of GSK-3 inhibition in a mouse model of lithium therapy // R. Gomez-Sintes, J.J. Lucas / J. Clin. Invest. - 2010. - V.1, N 120. - P. 2432-2445.

206. Gotthardt, D. STATs in NK-Cells: The Good, the Bad, and the Ugly / D. Gotthardt, V. Sexl [Electronic resource] // Front Immunol. - 2018. - N 7. - P. 694. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5241313/.

207. Hall, A.O. The immunobiology of IL-27 / A.O. Hall, J.S. Silver, C.A. Hunter // Adv. Immunol. - 2012. - N 115. - P. 1-44.

208. Hamza, T. Interleukin 12 a key immunoregulatory cytokine in infection applications / T.

Hamza, J.B. Barnett, B. Li // Int. J. Mol. Sci. - 2010. - V. 11, N 3. - P. 789-806.

209. Heisel, O. Alterations in transcription factor binding at the IL-2 promoter region in anergized human CD4+ T lymphocytes / O. Heisel, P. Keown // Transplantation. - 2001.

- V. 72, N 8. - P. 1416-1422.

210. Hellweg, C.E. The Nuclear Factor kB pathway: A link to the immune system in the radiation response / C.E. Hellweg // Cancer Lett. - 2015. - V. 368, N 2. - P. 275-289.

211. Hogan, P.G. Calcium-NFAT transcriptional signalling in T cell activation and T cell exhaustion / P.G. Hogan // Cell Calcium. - 2017. - N 63. - P. 66-69.

212. Huang, W. The signaling symphony: T cell receptor tunes cytokine-mediated T cell differentiation / W. Huang, A. August // J. Leukoc Biol. - 2015. - V. 97, N 3. - P. 477485.

213. Human and Mouse CD8+CD25+FOXP3+ Regulatory T Cells at Steady State and during Interleukin-2 Therapy [Electronic resource] / G. Churlaud, F. Pitoiset, F. Jebbawi et al. // Frontiers in Immunology. - 2015. - N. 6. - P. 171. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4397865/.

214. Hunter, C.A. Interleukin-27: Balancing Protective and Pathological Immunity / C.A. Hunter, R. Kastelein // Immunity. - 2012. - V. 37, N 6. - P. 960-969.

215. Hunter, C.A. New IL-12-family members: IL-23 and IL-27, cytokines with divergent functions / C.A. Hunter // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - V. 5, N 7. - P. 521-531.

216. Huse, M. The T-cell-receptor signaling network / M. Huse // J. Cell Sci. - 2009. - V. 1, N 122. - Pt. 9. - P. 269-273.

217. Identification of a human Th1-like IFNy-secreting Treg subtype deriving from effector T cells / R.K. Venigalla, P.J. Guttikonda, V. Eckstein et al. // J. Autoimmun. - 2012. - V. 39, N4. - P. 377-387.

218. IFN-gamma expressed by T cells regulates the persistence of antigen presentation by limiting the survival of dendritic cells / M.S. Russell, R. Dudani, L. Krishnan, S. Sad // The Journal of Immunology. - 2009. - V. 183, N 12. - P. 7710-7718.

219. IFN-y- and IL-10-expressing virus epitope-specific Foxp3(+) T reg cells in the central nervous system during encephalomyelitis / J. Zhao, J. Zhao, C. Fett et al. // J. Exp. Med.

- 2011. - V. 208, N 8. - P. 1571-1577.

220. IL-12 p35 silenced dendritic cells modulate immune responses by blocking IL-12 signaling through JAK-STAT pathway in T lymphocytes / H. Xu, Y. Zhang, Y. Hua et al.

// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - V. 353, N 3. - P. 812-816.

221. IL-12 up-regulates IL-18 receptor expression on T cells, Th1 cells, and B cells: synergism with IL-18 for IFN-gamma production / T. Yoshimoto, K. Takeda, T.J. Tanaka et al. // Immunol. - 1998. - V. 161, N 7. - P. 3400-3407.

222. IL12-mediated sensitizing of T-cell receptor-dependent and -independent tumor cell killing [Electronic resource] / M. Braun, M.L. Ress, Y.E. Yoo et al. // Oncoimmunology. - 2016. - V. 5, N 7. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC5006926/.

223. IL-2 Upregulates CD86 Expression on Human CD4 + and CD8+ T Cells / A. Paine, H. Kirchner, S. Immenschuh et al. // J. Immunol. - 2012. - V. 188, N 4. - P. 1620-1629.

224. IL-27 limits IL-2 production during Th1 differentiation / A.V. Villarino, J.S. Stumhofer, C.J. Saris et al. // J. Immunol. - 2005. - V. 176, N 1. - P. 237-247.

225. IL-27 regulates IL-12 responsiveness of naive CD4+ T cells through Stat1-dependent and -independent mechanisms / S. Lucas, N. Ghilardi, J. Li, F.J. de Sauvage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - V. 100, N 25. - P. 15047-15052.

226. IL-4 confers resistance to IL-27-mediated suppression on CD4+ T cells by impairing signal transducer and activator of transcription 1 signaling / Z. Chen, S. Wang, N. Erekosima et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - V. 132, N 4. - P. 912-921.

227. Imaging the immunological synapse between dendritic cells and T cells / K.A. Markey, K.H. Gartlan, R.D. Kuns et al. // J. Immunol. Methods. - 2015. - N 423. - P. 40-44.

228. In situ analysis of lung antigen-presenting cells during murine pulmonary infection with virulent Mycobacterium tuberculosis / A. Pedroza-González, G.S. García-Romo, D. Aguilar-León et al. // Int. J. Exp. Pathol. - 2004. - V. 85, N 3. - P. 135-145.

229. Increased frequency of CD4+ CD25+ FoxP3+ T regulatory cells in pulmonary tuberculosis patients undergoing specific treatment and its relationship with their immune-endocrine profile [Electronic resource] / A. Díaz, N. Santucci, B. Bongiovanni et al. // Journal of Immunology Research. - 2015. - N. 2015. - URL: http://dx.doi.org/10.1155/2015/985302.

230. Induction of the CTLA-4 gene in human lymphocytes is dependent on NFAT binding the proximal promoter / H.M. Gibson, C.J. Hedgcock, B.M. Aufiero et al. // J. Immunol. -2007. - V.15, N 179. - P. 3831-3840.

231. Inflammation-mediated skin tumorigenesis induced by epidermal c-Fos / E.M. Briso, J. Guinea-Viniegra, L. Bakiri et al. // Genes Dev. - 2013. - V. 27, N 18. - P. 1959-1973.

232. Inhibition of melanoma growth by small molecules that promote the mitochondrial localization of ATF2 / T. Varsano, E. Lau, Y. Feng et al. // Clin. Cancer Res. - 2013. -V. 19, N 10. - P. 2710-2722.

233. Insights into Cytokine-Receptor Interactions from Cytokine Engineering / J.B. Spangler, I. Moraga, J.L. Mendoza, K.C. Garcia // Annu. Rev. Immunol. - 2015. - N 33. - P. 139167.

234. Interaction of CTLA-4 with the clathrin-associated protein AP50 results in ligand-independent endocytosis that limits cell surface expression / E. Chuang, M.L. Alegre, C.S. Duckett et al. // J. Immunol. - 1997. - V. 159, N 1. - P. 144-151.

235. Interferon: Cellular Executioner or White Knight? / S.G. Maher, A.L. Romero-Weaver, A.J. Scarzello, A.M. Gamero // Curr. Med. Chem. - 2007. - V. 14, N 12. - P. 1279-1289.

236. Interleukin 18 (IL-18) as a target for immune intervention / S. Wawrocki, M. Druszczynska, M. Kowalewicz-Kulbat, W. Rudnicka // Acta. Biochim. Pol. - 2016. - V. 63, N 1. - P. 59-63.

237. Interleukin 27R regulates CD4+ T cell phenotype and impacts protective immunity during Mycobacterium tuberculosis infection / E. Torrado, J.J. Fountain, M. Liao et al. // J. Exp. Med. - 2015. - V. 212, N 9. - P. 1449-1463.

238. Interleukin-12 to interleukin 'infinity': the rationale for future therapeutic cytokine targeting / E.J.R. Anderson, M.A. McGrath, T. Thalhamer, I.B. McInnes // Springer Semin. Immunopathol. - 2006. - V. 27, N 4. - P. 425-442.

239. Interleukin-27 in T cell immunity / Y. Iwasaki, K. Fujio, T. Okamura, K. Yamamoto // Int. J. Mol. Sci. - 2015. - V. 16, N 2. - P. 2851-2863.

240. Interleukin-35 on B cell and T cell induction and regulation [Electronic resource] / A. Huang, L. Cheng, M. He et al. // J. Inflamm (Lond). - 2017. - N 14. - P. 16. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5547520/.

241. Isoform selective inhibition of STAT1 or STAT3 homo-dimerization via peptidomimetic probes: structural recognition of STAT SH2 domains / P.T. Gunning, W.P. Katt, M. Glenn et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - V. 17, N 7. - P. 1875-1878.

242. Jankowski, M. Interleukin-27: Biological Properties and Clinical Application / M. Jankowski, P. Kopinski, A. Goc // Arch. Immunol. Ther. Exp. - 2010. - V. 58, N 6. - P. 417-425.

243. Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in

cytokine signaling, development and immunoregulation / R.A. Ortmann, T. Cheng, R. Visconti et al. // Arthritis Re. - 2000. - V. 2, N 1. - P. 16-32.

244. Jassal, M. Extensively drug-resistant tuberculosis / M. Jassal, W.R. Bishai // Lancet Infect. Dis. - 2009. - V. 9, N 1. - P. 19-30.

245. JunD regulates lymphocyte proliferation and T helper cell cytokine expression / A. Meixner, F. Karreth, L. Kenner, E.F. Wagner // EMBO J. - 2004. - V. 23, N 6. - P. 1325-1335.

246. JunD/AP-1 and STAT3 are the major enhancer molecules for high Bcl6 expression in germinal center B cells / E. Arguni, M. Arima, N. Tsuruoka et al. // Int. Immunol. - 2006. - V. 18, N 7. - P.1079-1089.

247. Kaileh, M. NF-kB function in B lymphocytes / M. Kaileh, R. Sen // Immunol. Rev. -2012. - V. 246, N 1. - P. 254-271.

248. Kaushal, M. The JAK/STAT Signaling Pathway / M. Kaushal, N.M. Chorawala // IJARPB. - 2012. - V. 2, N 3. - P. 363-385.

249. Kinetics of the CTLA-4 isoforms expression after T-lymphocyte activation and role of the promoter polymorphisms on CTLA-4 gene transcription / A. Pérez-García, G. Osca, A. Bosch-Vizcaya et al. // Hum. Immunol. - 2013 - V. 74, N 9. - P. 1219-1224.

250. Lammas, D.A. Clinical consequences of defects in the IL-12-dependent interferon-gamma (IFN-gamma) pathway / D.A. Lammas, J.L. Casanova, D.S. Kumararatne // Clin. Exp. Immunol. - 2000. - V. 121, N 3. - P. 417-425.

251. Latency-associated protein Acr1 impairs dendritic cell maturation and functionality: a possible mechanism of immune evasion by Mycobacterium tuberculosis / K.F. Siddiqui, M. Amir, R.K. Gurram et al. // J. Infect. Dis. - 2014. - V. 209, N 9. - P. 1436-1445.

252. Lau, E. ATF2 - at the crossroad of nuclear and cytosolic functions / E. Lau, Z.A. Ronai / J. Cell Sci. - 2012. - N 125. - Pt. 12. - P. 2815-2824.

253. Li, L. Increased frequency of CD4+CD25highTreg cells inhibit BCG-specific induction of IFN-y by CD4+ T cells from TB patients / L. Li, S. Lao, C. Wu // Tuberculosis. - 2007. -V. 87, N 6. - P. 526-534.

254. Liao, W. Interleukin-2 at the crossroads of effector responses, tolerance, and immunotherapy / W. Liao, J.X. Lin, W.J. Leonard // Immunity. - 2013. - V. 38, N 1. - P. 13-25.

255. Lin, J. T cell receptor signaling / J. Lin, A. Weiss // J. Cell Sci. - 2001. - N 114. - P.

243-244.

256. Lymphocyte Subgroups in Different Forms of Tuberculosis / K. Aksu, E. Kurt, S. Parspour et al. // Tur. Toraks Der. - 2012. - N 13. - P. 1-5.

257. Macian, F. NFAT proteins: key regulators of T-cell development and function / F. Macian // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - V. 5, N 6. - P. 472-484.

258. Macian, F. Partners in transcription: NFAT and AP-1 / F. Macian, C. Lopez-Rodriguez, A. Rao // Oncogene. - 2001. - V. 20, N 19. - P. 2476-2489.

259. Maizels, R.M. Regulatory T cells in infection / R.M. Maizels, K.A. Smith // Adv. Immunol. - 2011. - N. 112. - P. 73-136.

260. Margalit, H. Insights from MHC-bound peptides / H. Margalit, Y. Altuvia // Novartis Foundation Symposium. - 2003. - N 254. - P. 77-90.

261. Matthew, S. Shared Principles in NF-kB Signaling / S. Matthew, H. Ghosh, S. Ghosh // Cell. - 2008. - V.132, N2. - P. 344-362.

262. McAleer, P.J. The WSX-1 pathway restrains intestinal T-cell immunity / P.J. McAleer, C.J. Saris, A.T. Vella // Int. Immunol. - 2011. - V. 23, N 2. - P. 129-137.

263. Mechanisms of NK cell activation: CD4+ T cells enter the scene / F. Bihl, C. Germain, C. Luci, V.M. Braud // Cell Mol. Life Sci. - 2011. - V. 68. - P. 3457-3467.

264. MEK/ERK signaling pathway is required for enterovirus 71 replication in immature dendritic cells [Electronic resource] / W. Shi, X. Hou, H. Peng et al. // Virol. J. - 2014. -N 11. - P. 227. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4304142/.

265. Membrane tumor necrosis factor (TNF) induces p100 processing via TNF receptor-2 (TNFR2) / H. Rauert, A. Wicovsky, N. Müller et al. // J. Biol. Chem. - 2010. - V. 285, N 10. - P. 7394-7404.

266. Mendez-Samperio, P. Role of interleukin-12 family cytokines in the cellular response to mycobacterial disease / P. Mendez-Samperio // Int. J. Infect. Dis. - 2010. - V. 14, N 5. -P. 366-371.

267. Meng, Q. c-Jun, at the crossroad of the signaling network / Q. Meng, Y. Xia // Protein Cell. - 2011. - V. 2, N 11. - P. 889-898.

268. Miyara, M. Human FoxP3(+)CD4(+) regulatory T cells: their knowns and unknowns / M. Miyara, S. Sakaguchi // Immunol. Cell Biol. - 2011. - V. 89, N3. - P. 346-351.

269. Modulation of cell cycle progression by CTLA4-CD80/CD86 interactions on CD4+ T cells depends on strength of the CD3 signal: critical role for IL-2 / S. Mukherjee, A.

Ahmed, S. Malu, D.P. Nandi // J. Leukoc. Biol. - 2006. - V. 80, N 1. - P. 66-74.

270. Modulation of cytokine receptors by IL-2 broadly regulates differentiation into helper T cell lineages / W. Liao, J.X. Lin, L. Wang et al. // Nat. Immunol. - 2011. - V. 12, N 6. -P. 551-559.

271. Molecular Pathways in the Induction of Interleukin-27-Driven Regulatory Type 1 Cells / C. Pot, L. Apetoh, A. Awasthi, V.K. Kuchroo // J. Interferon. Cytokine Res. - 2010. - V. 30, N 6. - P. 381-388.

272. Moynagh, P.N. The NF-kB pathway / P.N. Moynagh // J. Cell Sci. - 2005. - N 118. - Pt. 20. - P. 4589-4592.

273. MSP-induced RON activation upregulates uPAR expression and cell invasiveness via MAPK, AP-1 and NF-kB signals in gastric cancer cells / J.S. Park, J.H. Park, P.N. Khoi et al. // Carcinogenesis. - 2011. - V. 32, N 2. - P. 175-181.

274. Multiscale computational modeling reveals a critical role for TNF-a receptor 1 dynamics in tuberculosis granuloma formation / M. Fallahi-Sichani, M. El-Kebir, S. Marino et al. // J. Immunol. - 2011. - V. 186, N 6. - P. 3472-3483.

275. Multiscale Modeling of Complex Formation and CD80 Depletion during Immune Synapse Development / I.P. Sugar, J. Das, C. Jayaprakash, S.C. Sealfon // Biophys. J. -2017. - V. 112, N 5. - P. 997-1009.

276. Munn, D.H. Indoleamine 2, 3-dioxygenase, Tregs and cancer / D.H. Munn // Curr. Med. Chem. - 2011. - V. 18, N 15. - P. 2240-2246.

277. Murphy, L.O. MAPK signal specificity: the right place at the right time / L.O. Murphy, J. Blenis // Trends Biochem. Sci. - 2006. - V. 31, N 5. - P. 268-275.

278. Murray, P.J. The JAK-STAT Signaling Pathway: Input and Output Integration / P.J. Murray // J. Immunol. - 2007. - V. 178, N 5. - P. 2623-2629.

279. Mycobacterium tuberculosis promotes regulatory T-cell expansion via induction of programmed death-1 ligand 1 (PD-L1, CD274) on dendritic cells / J. Trinath, M.S. Maddur, S.V. Kaveri et al. // J. Infect. Dis. - 2012. - V. 205, N 4. - P. 694-696.

280. Mycobacterium tuberculosis: Rewiring host cell signaling to promote infection / M.D. Stutz, M.P. Clark, M. Doerflinger, M. Pellegrini // J. Leukoc. Biol. - 2018. - V. 103, N 2. - P. 259-268.

281. Natural killer T cells in pulmonary disorders / M. Rijavec, S. Volarevic, K. Osolnik et al. // Respir. Med. - 2011. - V. 105, N 51. - P. 520-525.

282. NFAT1 supports tumor-induced anergy of CD4(+) T cells / B.T. Abe, D.S. Shin, E. Mocholi, F. Macian // Cancer Res. - 2012. - V.72, N 18. - P. 4642-4651.

283. NFAT5 regulates transcription of the mouse telomerase reverse transcriptase gene / T. Fujiki, M. Udono, Y. Kotake et al. // Experimental cell research. - 2010. - V. 316, N 20.

- P. 3342-3350.

2+

284. NFAT5-sensitive Orai1 expression and store-operated Ca entry in megakaryocytes / I. Sahu , L. Pelzl , B. Sukkar et al. // Faseb Journal. - 2017. - V. 31, N 8. - P. 3439-3448.

285. NFATc1 controls the cytotoxicity of CD8+ T cells [Электронный ресурс] / S. KleinHessling, K. Muhammad, M. Klein et al. // Nat. Commun. - 2017. - V. 8, N 1. - P. 511.

- URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5593830/.

286. NF-kappaB in renal inflammation / A.B. Sanz, M.D. Sanchez-Nino, A.M. Ramos et al. // J. Am Soc. Nephrol. - 2010. - V. 21, N 8. - P. 1254-1262.

287. NF-kB regulation: lessons from structures / G. Ghosh, V.Y. Wang, D.B. Huang, A. Fusco // Immunol Rev. - 2012. - V. 246, N 1. - P. 36-58.

288. NK cells and interferons / R. Paolini, G. Bernardini, R. Molfetta, A. Santoni // Cytokine Growth Factor Rev. - 2015. - V. 26, N 2. - P. 113-120.

289. Nuclear factor of activated T cells contains Fos and Jun / J. Jain, P.G. McCaffrey, V.E. Valge-Archer, A. Rao // Nature. - 1992. - V. 356, N 6372. - P. 801-804.

290. O'Shea, J.J. JAKs and STATs in Immunoregulation and Immune-Mediated Disease / J.J. O'Shea, R. Plenge // Immunity. - 2012. - V. 36, N 4. - P. 542-550.

291. Oh, S. The role of protein modifications of T-bet in cytokine production and differentiation of T helper cells [Электронный ресурс] / S. Oh, E.S. Hwang // J. Immunol. - 2014. - N 2014. - P. 589672. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC4036734/.

292. Ottenhoff, T.H. The knowns and unknowns of the immunopathogenesis of tuberculosis / T.H. Ottenhoff // Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2012. - V. 16, N 11. - P. 1424-1432.

293. Palmer, D.C. Suppressors of cytokine signaling (SOCS) in T cell differentiation, maturation, and function / D.C. Palmer, N.P. Restifo // Trends Immunol. - 2009. - V. 30, N 12. - P. 592-602.

294. Parkash, O. T regulatory cells: Achilles' heel of Mycobacterium tuberculosis infection? / O. Parkash, S. Agrawal, K.M. Madhan // Immunol. Res. - 2015. - V. 62, N 3. - P. 386398.

295. PKCs promotes oncogenic functions of ATF2 in the nucleus while blocking its apoptotic function at mitochondria / E. Lau, H. Kluger, T. Varsano et al. // // Cell. - 2011. - V. 148, N 3. - P. 543-555.

296. Positive and negative regulation of the IL-27 receptor during lymphoid cell activation / A.V. Villarino, J. Larkin, C.J. Saris et al. // J. Immunol. - 2005. - V. 174, N 12. - P. 7684-7691.

297. Protein kinase C-associated kinase regulates NF-kB activation through inducing IKK activation / S.W. Kim, M. Schifano, D. Oleksyn et al. // Int. J. Oncol. - 2014. - V. 45, N 4. - P. 1707-1714.

298. Rani, A. STAT5 in Cancer and Immunity / A. Rani, J.J. Murphy // J. Interferon Cytokine Res. - 2016. - V. 36, N 4. - P. 226-237.

299. Regulatory T cells and immune tolerance / S. Sakaguchi, T. Yamaguchi, T. Nomura et al. // Cell. - 2008. - V. 133, N 5. - P. 775-787.

300. Regulatory T cells inhibit dendritic cells by lymphocyte activation gene-3 engagement of MHC class II / B. Liang, C. Workman, J. Lee et al. // J. Immunol. - 2008. - V. 180, N 9. - P. 5916-5926.

301. Regulatory T cells suppress CD4+ T cells through NFAT-dependent transcriptional mechanisms / D.S. Shin, A. Jordan, S. Basu et al. // EMBO Rep. - 2014. - V. 15, N 9. -P. 991-999.

302. RelB cellular regulation and transcriptional activity are regulated by p100 / N.J. Solan, H. Miyoshi, E.M. Carmona et al. // J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277, N 2. - P. 1405-1418.

303. Restimulation-induced T-cell death through NTB-A/SAP signaling pathway is impaired in tuberculosis patients with depressed immune responses / R.E. Hernández Del Pino, J.M. Pellegrini, A.I. Rovetta et al. // Immunol. Cell Biol. - 2017. - V. 95, N 8. - P. 716728.

304. Robinson, C.M. Interleukin-12 and interleukin-27 regulate macrophage control of Mycobacterium tuberculosis / C.M. Robinson, G.J. Nau // J. Infec. Dis. - 2008. - V. 198, N 3. - P. 359-366.

305. Role of p40 family member in autoimmune diseases / W. Guo, Y. Zhu, C. Luo, W.-B. Yao // Pharmaceutical biotechnology. - 2011. - V. 18, N 1. - P. 81-84.

306. Rozman, P. The tolerogenic role of IFN-y [Electronic resource] / P. Rozman, U. Svajger // Cytokine Growth Factor. - 2018. - URL: http://doi.org/10.1016/jxytogfr. 2018.04.001.

307. Rudd, C.E. CD28 and CTLA-4 coreceptor expression and signal transduction / C.E. Rudd, A. Taylor, H. Schneider // Immunol. Rev. - 2009 - V. 229, N 1. - P. 12-26.

308. Sa, Q. IL-2 produced by CD8+ immune T cells can augment their IFN-y production independently from their proliferation in the secondary response to an intracellular pathogen / Q. Sa, J. Woodward, Y. Suzuki // J. Immunol. - 2013. - V. 190, N 5. - P. 2199-2207.

309. Sakaguchi, S. Regulatory T cells: history and perspective / S. Sakaguchi // Methods Mol. Biol. - 2011. - N 707. - P. 3-17.

310. Schroder, K. Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions / K. Schroder, P.J. Hertzog, T. Ravasi, D.A. Hume // J. Leukoc. Biol. - 2004. - V. 75, N 2. -P. 163-189.

311. Sewell, A.K. Why must T cells be cross-reactive? / A.K. Sewell // Nature Reviews. -2012. - V. 12, N 9. - P. 669-677.

312. Shevach, E.M. Mechanisms of Foxp3+ T regulatory cell-mediated suppression / E.M. Shevach // Immunity. - 2009. - V. 30, N 5. - P. 636-645.

313. Shtrichman, R. The role of gamma interferon in antimicrobial immunity / R. Shtrichman, C.E. Samuel // Curr. Opin. Microbiol. - 2001. - V. 4, N 3. - P. 251-259.

314. Shuai, K. Regulation of JAK-STAT signalling in the immune system / K. Shuai, B. Liu // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - V. 3, N 11. - P. 900-911.

315. Signal Transducer and Activator of Transcription 3 Control of Human T and B Cell Responses [Electronic resource] / E.K. Deenick, S.J. Pelham, A. Kane, C.S. Ma // Front Immunol. - 2018. - N 9. - P. 168. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC 5810249/.

316. Signal transducer and activator of transcription 4 is required for the transcription factor T-bet to promote T helper 1 cell-fate determination / V.T. Thieu, Q. Yu, H.C. Chang et al. // Immunity. - 2008. - V. 29, N 5. - P. 679-690.

317. Signaling by IL-12 and IL-23 and the immunoregulatory roles of STAT4 / W.T. Watford, B.D. Hissong, J.H. Bream et al. // Immunological Reviews. - 2004. - N 202. - P. 139156.

318. Signaling events involved in interleukin 27 (IL-27)-induced proliferation of human naive CD4+ T cells and B cells / P. Charlot-Rabiega, E. Bardel, C. Dietrich et al. // J. Biol. Chem. - 2011. - V. 286, N 31. - P. 27350-27362.

319. Signalling to transcription: store-operated Ca entry and NFAT activation in lymphocytes / Y. Gwack, S. Feske, S. Srikanth et al. // Cell Calcium. - 2007. - V. 42, N 2. - P. 145-156.

320. Silver, J.S. Gp130 at the Nexus of Inflammation, Autoimmunity, and Cancer / J.S. Silver, C.A. Hunter // Journal of leukocyte biology. - 2010. - V. 88, N 6. - P. 1145-1156.

321. Small molecule inhibitors targeting activator protein 1 (AP-1) / N. Ye, Y. Ding, C. Wild et al. // J. Med. Chem. - 2014. - V. 57, N 16. - P. 6930-6948.

322. Smith-Garvin, J.E. T Cell Activation / J.E. Smith-Garvin, G.A. Koretzky, M.S. Jordan // Annu. Rev. Immunol. - 2009. - N 27. - P. 591-619.

323. Sojka, D.K. Mechanisms of regulatory T-cell suppression - a diverse arsenal for a moving target / D.K. Sojka, Y. Huang, D.J. Fowell // Immunology. - 2008. - V. 124, N 1. - P. 13-22.

324. Soluble and transmembrane TNF-like weak inducer of apoptosis differentially activate the classical and noncanonical NF-kappa B pathway / C. Roos, A. Wicovsky, N. Müller et al. // J. Immunol. - 2010. - V. 185, N 3. - P. 1593-1605.

325. Spatiotemporal regulation of T cell costimulation by TCR-CD28 microclusters and protein kinase C theta translocation / T. Yokosuka, W. Kobayashi, K. Sakata-Sogawa et al. // Immunity. - 2008. - V. 29, N 4. - P. 589-601.

326. Specific activation of human interleukin-5 depends on de novo synthesis of an AP-1 complex / G.T. Schwenger, C.C. Kok, E. Arthaningtyas et al. // J. Biol. Chem. - 2002. -V. 277, N 49. - P. 47022-47027.

327. Stanford, S.M. Regulation of TCR signalling by tyrosine phosphatases: from immune homeostasis to autoimmunity / S.M. Stanford, N. Rapini, N. Bottini // Immunology. -2012. - V. 137, N 1. - P. 1-19.

328. STAT4 is required for the generation of Th1 and Th2, but not Th17 immune responses during monophosphoryl lipid A adjuvant activity / S. Varikuti, S. Oghumu, G. Natarajan et al. // Int. Immunol. - 2016. - V. 28, N 11. - P. 565-570.

329. Staudt, L.M. Oncogenic activation of NF-kappaB [Electronic resource] / L.M. Staudt // Cold Spring Harb. Perspect Biol. - 2010. - V. 2, N 6. - URL: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2869521/.

330. Street, S.E. Perforin and interferon-g activities independently control tumor initiation, growth, and metastasis / S.E. Street, E. Cretney, M.J. Smyth // Blood. - 2001. - N 97. -

P. 192-197.

331. Structure-based prediction of binding peptides to MHC class I molecules: application to a broad range of MHC alleles / O. Schueler-Furman, Y. Altuvia, A. Sette, H. Margalit // Protein Sci. - 2000. - V. 9, N 9. - P. 1838-1846.

332. Study of the interaction of the medium chain mu 2 subunit of the clathrin-associated adapter protein complex 2 with cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 and CD28 / E.R. Follows, J.C. McPheat, C. Minshull et al. // Biochem. J. - 2001. - V. 359. - Pt. 2. - P. 427-434.

333. Suppression of Cytokine Signalling by SOCS3: Characterisation of the mode of inhibition and the basis of its specificity / J.J. Babon, N.J. Kershaw, J.M. Murphy et al. // Immunity. - 2012. - V. 36, N 2. - P. 239-250.

334. T cell receptor engagement by peptide-MHC ligands induces a conformational change in the CD3 complex of thymocytes / D. Gil, A.G. Schrum, B. Alarcon, E. Palmer // J. Exp. Med. - 2005. - V. 201, N 4. - P. 517-522.

335. T cell receptor signaling can directly enhance the avidity of CD28 ligand binding [Electronic resource] / M. Sanchez-Lockhart, A.V. Rojas, M.M. Fettis et al. // PLoS One.

- 2014. - V. 9, N 2. - URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3933428/.

336. T regulatory cells and Th1/Th2 cytokines in peripheral blood from tuberculosis patients / X.Y. He, L. Xiao, H.B. Chen et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2010. - V. 29, N 6. - P. 643-650.

337. T-bet is a STAT1-induced regulator of IL-12R expression in naive CD4+ T cells / M. Afkarian, J.R. Sedy, J. Yang et al. // Nat. Immunol. - 2002. - V. 3, N 6. - P. 549-557.

338. T-bet is essential for the progression of experimental autoimmune encephalomyelitis / N. Nath, R. Prasad, S. Giri et al. // Immunology. - 2006. - V. 118, N 3. - P. 384-391.

339. T-bet(+) Treg cells undergo abortive Th1 cell differentiation due to impaired expression of IL-12 receptor ß2 / M.A. Koch, K.R. Thomas, N.R. Perdue et al. // Immunity. - 2012.

- V. 37, N 3. - P. 501-510.

340. T-cell exhaustion in tuberculosis: pitfalls and prospects / N. Khan, A. Vidyarthi, M. Amir et al. // Crit. Rev. Microbiol. - 2017. - V. 43, N 2. - P. 133-141.

341. TCR Signaling and CD28/CTLA-4 Signaling Cooperatively Modulate T Regulatory Cell Homeostasis / M.P. Holt, G.A. Punkosdy, D.D. Glass, E.M. Shevach // J. Immunol. -2017. - V. 198, N 4. - P. 1503-1511.

342. Teft, W.A. A molecular perspective of CTLA-4 function / W.A. Teft, M.G. Kirchhof, J. Madrenas // Annu. Rev. Immunol. - 2006. - N 24. - P. 65-97.

343. TH1/TH2 cell differentiation and molecular signals / Y. Zhang, Y. Zhang, W. Gu, B. Sun // Adv. Exp. Med. Biol. - 2014. - N 841. - P. 15-44.

344. Thauland, T.J. CD28-CD80 interactions control regulatory T cell motility and immunological synapse formation / T.J. Thauland, Y. Koguchi, M.L. Dustin, D.C. Parker // J. Immunol. - 2014. - V. 193, N 12. - P. 5894-5903.

345. The CD3 epsilon subunit of the TCR contains endocytosis signals / A. Borroto, J. Lama, F. Niedergang et al. // J. Immunol. - 1999. - V. 163, N 1. - P. 25-31.

346. The IL-12 family of cytokines in infection, inflammation and autoimmune disorders / K. Gee, C. Guzzo, N.F. Che Mat et al. // Inflamm. Allergy Drug Targets. - 2009. - V. 8, N 1. - P. 40-52.

347. The immunological synapse / S.K. Bromley, W.R. Burack, K.G. Johnson et al. // Annu. Rev. Immunol. - 2001. - N. 19. - P. 375-96.

348. The immunological synapse and CD28-CD80 interactions / S.K. Bromley, A. Iaboni, S.J. Davis et al. // Nat. Immunol. - 2001. - V. 2, N 12. - P. 1159-1166.

349. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention / J.J. O'Shea, D.M. Schwartz, A.V. Villarino et al. // Annu. Rev. Med. - 2015. - N 66. - P. 311-328.

350. The mitogen-activated protein kinase p38 regulates activator protein 1 by direct phosphorylation of c-Jun / M. Humar, T. Loop, R. Schmidt et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2007. - V. 39, N 12. - P. 2278-2288.

351. The regulation of JAKs in cytokine signaling and its breakdown in disease [Electronic resource] / H.M. Hammaren, A.T. Virtanen, J. Raivola, O. Silvennoinen // Cytokine. -2018. - V. S1043-4666, N 18. - URL: https://linkinghub.elsevier.com/ retrieve/pii/S1043-4666(18)30127-3.

352. The Role of Activator Protein-1 (AP-1) Family Members in CD30-Positive Lymphomas [Electronic resource] / I. Garces de Los Fayos Alonso, H.C. Liang, S.D. Turner et al. // Cancers (Basel). - 2018. - V. 10, N 4. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC5923348/.

353. The role of JAK-STAT signaling pathway and its regulators in the fate of T helper cells [Electronic resource] / F. Seif, M. Khoshmirsafa, H. Aazami et al. // Cell Commun.

Signal. - 2017. - V. 15, N 1. - P. 23. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC5480189/.

354. The role of nuclear factor of activated T cells in pulmonary arterial hypertension / R. Chen, J. Yan, P. Liu et al. // Cell Cycle. - 2017. - V. 16, N 6. - P. 508-514.

355. The T cell antigen receptor: the Swiss army knife of the immune system / M. Attaf, M. Legut, D.K. Cole, A.K. Sewell // Clin. Exp. Immunol. - 2015. - V. 181, N 1. - P. 1-18.

356. The TGF-beta - SMAD pathway is inactivated in cronic lymphocytic leukemia cells / A. Matveeva, L. Kovalevska, I. Kholodnyuk et al. // Exp. Oncol. - 2017. - V. 39, N 4. - P. 286-290.

357. The Transcription Factor NFAT1 Participates in the Induction of CD4+ T Cell Functional Exhaustion during Plasmodium yoelii Infection [Electronic resource] / R.Y. Ames, L.M. Ting, I. Gendlina et al. // Infect. Immun. - 2017. - V. 85, N 9. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5563568/.

358. Thiel, G. Resveratrol stimulates c-Fos gene transcription via activation of ERK1/2 involving multiple genetic elements / G. Thiel, O.G. Rössler // Gene. - 2018. - N 658. -P. 70-75.

359. TNF-a contributes to caspase-3 independent apoptosis in neuroblastoma cells: role of NFAT / S. Alvarez, A. Blanco, M. Fresno, M. A. Muñoz-Fernández // PLoS One. - 2011. - V. 27, N 6. - P. 161-170.

360. Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell extrinsic function of CTLA-4 / O.S. Qureshi, Y. Zheng, K. Nakamura et al. // Science. - 2011. - V. 332, N 6029. - P. 600-603.

361. Trengove, M.C. SOCS proteins in development and disease / M.C. Trengove, A.C. Ward // Am J. Clin. Exp. Immunol. - 2013. - V. 2, N 1. - P. 1-29.