Молекулярные механизмы интерференции EGFR- и ERBB2-специфичных противоопухолевых препаратов с сывороткой крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шабан Нина Александровна

• Шабан Нина Александровна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Шабан Нина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Семейство рецепторов EGFR

1.2. Роль рецептора EGF в развитии рака

1.3. Роль корецептора HER2 в развитии рака

1.4. Таргетные препараты и особенности лечения HER-положительных опухолей

1.4.1. Первое поколение

1.4.2. Второе поколение

1.4.3. Третье поколение

1.4.4. Четвертое поколение

1.4.5. EGFR-специфические терапевтические моноклональные антитела

1.4.6. НБЕ2-специфические терапевтические моноклональные антитела

1.5. Актуальные перспективы исследований

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клеточные культуры

2.2. HER-таргетные препараты, EGF, образцы сыворотки крови человека

2.3. Анализ клоногенности

2.4. Измерение скорости роста клеток

2.5. Анализ клеточного цикла

2.6. Определение концентраций эпидермального фактора роста в образцах сыворотки крови человека

2.7. Анализ активности ERK in vivo

2.8. Обработка клеток для РНК-секвенирования

2.9. Подготовка библиотек и РНК-секвенирование

2.10. Обработка данных РНК секвенирования

2.11. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Влияние различных образцов сыворотки крови человека на пролиферацию EGFR- и

НЕЕ2-сверхэкспрессирующих клеточных линий

3.1.1. Влияние сыворотки крови на клоногенность НЕЕ2-сверхэкспрессирующих клеток BT-474

3.1.2. Влияние сыворотки крови на рост НБК2-сверхэкспрессирующих клеток SK-BR-3

3.1.3. Влияние сыворотки крови на рост EGFR-сверхэкспрессирующих клеток А431

3.2. Влияние различных образцов сыворотки крови человека на действие HER-таргетных препаратов на рост EGFR- и НБК2-сверхэкспрессирующих клеточных линий

3.2.1. Влияние сыворотки крови здоровых доноров на действие трастузумаба в клеточной линии ВТ-474

3.2.2. Влияние сыворотки крови здоровых доноров на действие лапатиниба в клеточной линии SK-BR-3

3.2.3. Влияние сыворотки крови здоровых доноров на действие EGFR-таргетных препаратов эрлотиниб и цетуксимаб в клеточной линии А431

3.3. Влияние рекомбинантного EGF на пролиферацию EGFR- и НЕК2-сверхэкспрессирующих клеточных линий индивидуально и в сочетании с HER-таргетными препаратами

3.4. Содержание эпидермального фактора роста (EGF) в экспериментальных образцах сыворотки крови человека

3.5. Влияние сыворотки крови человека на распределение клеточного цикла EGFR- или HER-сверэхкпрессирующих клеток под воздействием НШЖ.-таргетных препаратов

3.6. Влияние цетуксимаба, эрлотиниба, EGF и сыворотки крови на ингибирование активность ЕЯК1/2 в клетках А431

3.7. Изменения транскриптомных профилей клеток, связанные с взаимодействием EGF, ингибиторов HER-рецепторов и сыворотки крови человека

3.8. Молекулярные пути, связанные с взаимодействием EGF, трастузумаба и сыворотки крови человека в клетках ВТ-474

3.9. Молекулярные пути, связанные с взаимодействием лапатиниба, EGF и сыворотки крови человека в клетках SK-BR-3

3.10. Молекулярные пути, связанные с взаимодействием EGF, EGFR-таргетных препаратов и сыворотки крови человека в клетках А431

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы интерференции EGFR- и ERBB2-специфичных противоопухолевых препаратов с сывороткой крови»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Белки семейства рецепторов эпителиального фактора роста (HER-рецепторы) являются основными регуляторами пролиферации эпителиальных клеток у человека. Мутации и повышенная экспрессия HER-рецепторов обнаруживаются в опухолях различной морфологии с высокой частотой. Так, НЕЯ^-позитивные пациенты составляют 15-20% от всех пациентов с РМЖ [1], повышенная экспрессия EGFR была выявлена в 40-89% случаев немелкоклеточных карцином легкого (НМРЛ) [2], мутации EGFR, приводящие к его активации или способствующие резистентности к терапии, присутствуют у 32% пациентов с НМРЛ [3]. Аномально высокое содержание EGFR и HER2 в клетках опухоли сочетается с неблагоприятным прогнозом и резистентностью к традиционным методам противоопухолевой терапии (конвенциональная химиотерапия, эндокринотерапия).

Для избирательного блокирования активности HER-рецепторов были разработаны HER таргетные препараты: моноклональные антитела (например, трастузумаб, пертузумаб, цетуксимаб) и малые ингибиторы тирозинкиназы (например, лапатиниб, эрлотиниб), которые показали свою эффективность в клинических испытаниях и в данный момент уже используются для лечения рака молочной железы, рака легкого, колоректального рака и др. При этом, для РМЖ, при использовании в монотерапии трастузумаба, частота полных морфологических регрессий составляет 20-35%, при комбинации с химиотерапией - у 50-65% [4]. То есть, несмотря на охарактеризованный механизм действия, использование этих дорогостоящих препаратов примерно в половине случаев не дает положительного результата.

Клиническое применение таргетных препаратов показало, что даже при наличии в опухоли повышенной экспрессии соответствующей молекулярной мишени успех терапии существенно зависит от индивидуальных особенностей опухоли у конкретного пациента.

Таким образом, проблема поиска факторов, которые влияют на устойчивость к лечению и препятствуют действию HER-таргетных препаратов, и обнаружения способа преодоления устойчивости опухоли к таргетной терапии является актуальной. Концентрация эндогенного EGF и других лигандов HER может варьировать в организме пациента и, следовательно, может влиять на эффективность лечения через потенциальное снижение активности препаратов во время HER-таргетной терапии. Тем не менее, перекрестное взаимодействие между сывороткой крови человека и таргетными препаратами, и его роль в лекарственной резистентности при лечении опухоли еще недостаточно изучены. Для решения этой проблемы необходимо проанализировать, каким образом сыворотка крови человека влияет на действие таргетных препаратов в модельных опухолевых клетках, полученных из HER-положительных опухолей.

Персонализированный подход к исследованию механизмов действия сыворотки крови и её компонентов на действие препаратов поможет повысить эффективность лечения для каждого пациента в отдельности и изменить взгляд на терапию HER-таргетными препаратами.

Цели и задачи

Целью работы является исследование механизмов влияния сыворотки крови доноров и EGF на ингибирование роста клеток на примере опухолевых HER2+ клеточных линий BT-474 и SK-BR-3, и EGFR+ клеточной линии А431 HER-таргетными препаратами трастузумаб, лапатиниб, цетуксимаб, эрлотиниб.

В соответствии с целью были поставлены следующие экспериментальные задачи:

1. Исследовать влияние образцов сыворотки крови человека на пролиферацию клеток EGFR- и НЕЯ2-сверхэкспрессирующих клеточных линий.

2. Исследовать влияние образцов сыворотки крови человека на действие HER-таргетных препаратов на рост EGFR- и НЕЯ2-сверхэкспрессирующих клеточных линий.

3. Исследовать влияние рекомбинантного EGF на пролиферацию EGFR- и HER2-сверхэкспрессирующих клеточных линий индивидуально и в сочетании с HER-таргетными препаратами.

4. Проанализировать изменения распределения клеток по фазам клеточного цикла под действием HER-таргетных препаратов в присутствии EGF или сыворотки крови для HER2+ клеточных линий BT-474, SK-BR-3, и EGFR+ клеточной линии А431.

5. Подготовить образцы и провести транскриптомное профилирование для клеточных линий A431, BT-474, SK-BR-3 на фоне инкубации с сывороткой крови человека или EGF при добавлении таргетных препаратов.

6. Проанализировать результаты транскриптомного профилирования клеток BT-474, SK-BR-3 и A431: дифференциально экспрессируемые гены (ДЭГ), термины Gene Ontology (GO), уровни активации путей (PAL).

Научная новизна и практическая значимость работы

В настоящей работе впервые исследовано влияние образцов сыворотки крови человека на действие EGFR/HER2-таргетных препаратов на рост клеток, полученных из EGFR- и HER2-сверхэкспрессирующих опухолей.

Установлено, что эндогенный лиганд семейства HER-рецепторов, EGF, сам по себе оказывает ингибирующее влияние на рост клеток, а при совместном его добавлении с препаратами способствует снижению ингибирующего действия препаратов.

Проведено изучение механизмов взаимодействия сыворотки крови человека и таргетных препаратов методом проточной цитофлуориметрии для получения распределения клеточного цикла. Методом РНК-секвенирования с последующим транскриптомным анализом были получены данные об экспрессии генов в клетках, обработанных сывороткой крови человека, EGF, таргетными препаратами и их комбинациями. Выявлены молекулярные пути взаимодействия сыворотки крови человека и таргетных препаратов.

Полученные результаты расширяют знания о механизмах действия EGFR-и НЕЯ2-таргетных препаратов (трастузумаб, лапатиниб, цетуксимаб, эрлотиниб) на опухолевые клетки в присутствии сыворотки крови. Это позволяет предположить, что в доклинических исследованиях проверка действия препаратов в присутствии сыворотки крови человека может оказаться полезной для персонализации EGFR и НЕЯ2-специфических терапевтических средств.

Методология и методы исследования

Для исследования механизмов влияния сыворотки крови человека и EGF на ингибирование роста клеток на примере опухолевых НЕЯ2+ клеточных линий ВТ-474 и SK-BR-3, и EGFR+ клеточной линии А431 EGFR и НЕЯ2-таргетными препаратами трастузумаб, лапатиниб, цетуксимаб, эрлотиниб использовался широкий набор современных молекулярно-биологических и биоинформатических методов. Культуры эукариотических клеток, используемые в работе (ВТ-474, SK-BR-3, А431), были получены из коллекции Института цитологии РАН, Санкт-Петербург. В работе использовались образцы сыворотки крови от неродственных здоровых доноров, для всех исследуемых биоматериалов человека от соответствующих доноров было получено информированное письменное согласие на участие в исследовании. Для исследования влияния сыворотки крови человека и препаратов на опухолевые клеточные линии были использованы методы прямого подсчета клеток и тест на способность клеток формировать колонии (клоногенность).

Далее, для исследования влияния препаратов и сыворотки крови человека на клеточный цикл было использован метод окрашивания клеток пропидий йодидом и проточной цитометрии. Концентрации EGF в различных образцах сыворотки крови человека были получены с использованием метода ИФА. Анализ активности белка ЕЯК в клетках был проведен окрашиванием клеток Hoechst-33342 и флуоресцентной микроскопией.

Далее, из исследуемых клеток была выделена РНК и подготовлены библиотеки для РНК-секвенирования. Полнотранскриптомный анализ клеток под воздействием таргетных препаратов, EGF или сыворотки крови человека был выполнен с использованием метода высокопроизводительного РНК-секвенирования.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено, что сыворотка крови доноров модулирует действие НЕЯ2-таргетных препаратов (трастузумаб, эрлотиниб, лапатиниб, цетуксимаб) на опухолевые клеточные линии: в клетках ВТ-474 эффект зависит от образца сыворотки, а в клетках А431 и SK-ВЯ-3 наблюдается антагонистическое влияние на действие препаратов.

2. Установлено, что эпидермальный фактор роста (EGF) человека, добавленный к EGFR+ или НЕЯ2+ клеткам ВТ-474, SK-BR-3 и А431, ослабляет ингибирующее действие НЕЯ-таргетных препаратов эрлотиниб, лапатиниб, цетуксимаб, трастузумаб на опухолевые клетки.

3. Установлено, что эпидермальный фактор роста (EGF) и сыворотка крови человека способны восстанавливать экспрессию дифференциально экспрессируемых генов под действием НЕЯ-таргетных препаратов (трастузумаб, цетуксимаб, эрлотиниб, лапатиниб) в клетках ВТ-474, А431 и SK-BR-3. В клетках ВТ-474 и А431 добавление EGF или сыворотки восстанавливает экспрессию большинства генов до уровня, наблюдаемого без препарата. В клетках SK-BR-3 сыворотка крови человека в сочетании с лапатинибом практически полностью устраняет изменения в экспрессии генов, вызванные препаратом.

4. Трастузумаб действует на экспрессию генов аналогично ингибированию сигнальной оси Р13К/Ак/тТОЯ, а механизм подавления активности трастузумаба EGF может быть связан с параллельной активацией протеинкиназы С (РКС) и транскрипционных факторов ЕТУ1-ETV5. Влияние сыворотки на действие лапатиниба в клетках SK-BR-3, может быть связано с изменением клеточной адгезии, а также с изменениями в активации сигнального каскада То11-подобного рецептора. Вызванная EGF или сывороткой крови человека резистентность клеток А431 к EGFR-таргетным препаратам может быть объяснена реактивацией сигнального каскада МАРК.

Личный вклад автора

Автор данной работы принимал непосредственное участие в определении целей и задач исследования, поиске и анализе литературных данных, в теоретическом анализе и разработке стратегии исследования, подготовки и написании публикаций по теме исследования и представлении результатов на конференциях. Анализ активности белка ЕЯК был проведен совместно с Т.Д. Лебедевым, ИМБ РАН. Подготовка библиотек и РНК-секвенирование образцов производилось на базе лаборатории клинической и геномной биоинформатики Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет) под руководством М.В. Сунцовой. Автор выражает глубокую признательность и благодарность коллегам, в тесном сотрудничестве с которыми выполнена данная работа.

Степень достоверности и апробация результатов

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 6 статей в рецензируемых отечественных и зарубежных научных журналах, тезисы 4 докладов на всероссийских конференциях.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Семейство рецепторов EGFR

У человека семейство рецепторов EGF (ЕЯВВ/НЕЯ) состоит из четырех структурно родственных рецепторных тирозинкиназ (РТК), которые регулируют пролиферативную клеточную сигнализацию и играют ключевую роль, как в нормальной физиологии, так и в пролиферативных заболеваниях, таких как рак. Семейство включает в себя 4 вида рецепторов: EGFR/ErbB1/HER1, ЕгЬВ2/№и/НЕЯ2, ЕгЬВ3/НЕЯ3 и ЕгЬВ4/НЕЯ4 [5], которые кодируются, соответственно, генами EGFR, ЕКВБ2, ЕКВБЗ и ЕКБВ4 [6]. Эти гены расположены на четырех разных хромосомах, но их продукты имеют общую структурную организацию, включающую внеклеточный домен, который связывает лиганды, липофильную трансмембранную область, внутриклеточный домен с тирозинкиназной активностью и С-концевую область [7].

Представители семейства ЕЯВВ/НЕЯ экспрессируются в эпителиальных, мезенхимальных и нейрональных клетках, а также в их клеточных предшественниках [8]. Представители семейства играют центральную роль в пролиферации, выживании, дифференцировке, адгезии и миграции клеток. Эти молекулы обеспечивают связь с внутренней и внешней стороной цитоплазматической мембраны и запускают клеточные реакции на различные внешние стимулы, передавая сигнал внутрь клетки [9]. Активированные ЕЯВВ/НЕЯ-рецепторы формируют регуляторные комплексы, компоненты которых могут проникать в цитоплазму и усиливать передачу сигнала через внутриклеточные молекулярные пути (Рисунок 1), среди которых хорошо известные онкогенные сигнальные оси RAS-RAF-MEK-ERK и Р13К-АКТ-тТОЯ [10]. Кроме димеризации, молекулы EGFR могут образовывать олигомеры на поверхности клеток как под действием естественных лигандов, так и в их отсутствие [11, 12]. Феномен олигомеризации EGFR считается важным для внутриклеточной сигнализации, поскольку он приводит к плотной организации молекул тирозинкиназ таким образом, который является оптимальным для автофосфорилирования в транс-связи между соседними димерами [13].

.и"

•fff

iitiffliffpffw»

HER рецептор (например, EGFR) лиганд

'Пт*

Tffftc

mm

ЦИТОП«^тИче

^ SHC ^~GRB2 ^ S0S~^) 1

JC^D

^PTEN^- PI3K

(^PLcT)

I

PDK1

AKT

Синтез белка

mTOR

Кальциевая сигнализация

экспрессия генов, клеточная пролиферация, выживание

яАро

Рисунок 1. Внутриклеточная сигнализация с участием HER рецепторов. Показаны основные сигнальные пути, к которым передается сигнал от EGFR и других HER-рецепторов. Связывание специфических лигандов (например, EGF) приводит к гомо- или гетеродимеризации рецепторов, в результате чего происходят конформационные изменения во внутриклеточном киназном домене, что приводит к фосфорилированию и активации рецептора. Сигнальные оси RAS-RAF-MEK-ERK и PI3K-AKT-mTOR, в свою очередь, активируют различные сигнальные пути, что приводит к усилению пролиферации и выживаемости клеток. Создано с помощью платформы BioRender.com.

Несколько факторов роста способны связывать ERBB/HER-рецепторы и активировать их. Это представители семейства эпидермального фактора роста (EGF), которые принято разделять на три группы. Представители первой группы связываются только с EGFR, к ним относятся EGF [14], трансформирующий фактор роста альфа (TGF-a) [15], эпиген (EPG) [16] и амфирегулин (AR) [17]. Вторая группа обладает двойной специфичностью связывания рецепторов и включает бетацеллюлин (BTC) [18], гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста (HB-EGF) [19], и эпирегулин (EPR) [20]. Третья группа состоит из нейрегулинов (NRG) и образует две подгруппы в зависимости от их способности связывать HER3 и HER4 (NRG1 и NRG2 [21]) или только HER4 (NRG3 и NRG4 [22, 23]) (Рисунок 2А).

Инактивированные формы рецепторов EGFR, HER3 и HER4 существуют в предимеризованном состоянии. Связывание специфического лиганда вызывает перестройку соответствующей субъединицы рецептора за счет поворота трансмембранных доменов. Активация приводит к интернализации рецептора и перемещению его в ранний эндосомальный компартмент клетки. Далее происходит эндоцитозная сортировка, в результате которой рецептор либо транспортируется в лизосому для дальнейшей деградации, либо рециркулирует, чтобы занять место в клеточной мембране [24]. Лиганды семейства по-разному влияют на интернализацию рецептора: при связывании EGF большинство, но не все EGFR постоянно убиквитинируются и транспортируются в лизосомы. HB-EGF и BTC также ведут себя подобным образом. С другой стороны, при воздействии низкого рН эндосом TGF-a, EPR, AR быстро отделяются от рецептора, что приводит к деубиквитинированию рецептора и его последующей рециркуляции к плазматической мембране (Рисунок 2Б) [25].

В отличие от других членов семейства HER, ни один из лигандов не связывается с HER2 [26], он существует в димеризованном состоянии и выступает в качестве предпочтительного партнера для гетеродимеризации с тремя другими членами семейства ERBB/HER [27]. Кроме того, НШЖ.2-содержащие гетеродимеры характеризуются более высоким сродством и более широкой лигандной специфичностью, чем другие гетеродимерные комплексы ERBB/HER-рецепторов, из-за более медленной скорости диссоциации факторов роста [28]. В отношении HER3 возникли разногласия по поводу его киназной активности, и первоначально предполагалось, что HER3 не обладает киназной активностью из-за отсутствия необходимых остатков [29]. Однако в более поздних сообщениях было высказано предположение, что HER3 в той или иной степени обладает тирозинкиназной активностью [30, 31].

Рисунок 2. (А) Лиганды, связывающиеся с различными типами гомо- и гетеродимеров, образуемых рецептором HER. Использованы следующие обозначения: 1 - EGFR, 2 - HER2, 3 -HER3 и 4 - HER4. (Б) Димеризация, активация и интернализация рецептора EGFR. Создано с помощью программы BioRender.com.

Связывание лигандов вызывает образование гомо- и гетеродимеров рецепторов ЕЯВВ/НЕЯ и активирует их внутренний киназный домен, что приводит к перекрестному фосфорилированию остатков тирозина в цитоплазматическом хвосте. В свою очередь, эти фосфорилированные остатки тирозина служат сайтами связывания для ряда нижележащих регуляторных белков, активирующих внутриклеточную сигнализацию, которая, в случае активации EGFR, приводит к пролиферации и уклонению от апоптоза [32, 33].

1.2.Роль рецептора EGF в развитии рака

Мутации и случаи сверхэкспрессии EGFR особенно часто встречаются в карциномах и глиобластомах - опухолях эпителиального и глиального происхождения, соответственно [34, 35]. Во всем мире карциномы являются наиболее распространенным типом рака [36]. Сверхэкспрессия EGFR была зарегистрирована и вовлечена в патогенез многих злокачественных опухолей человека, включая рак головы и шеи [37], легких [38], молочной железы [39], поджелудочной железы [40] и толстой кишки [41]. EGFR-позитивный статус опухоли часто коррелирует с плохим прогнозом и исходом, поскольку способствует пролиферации опухолевых клеток [10, 42]. Также было показано, что сверхэкспрессия EGFR связана с прогрессией меланомы, способствует инвазивности и метастазированию в этом типе опухолей [43].

По данным различных клинических исследований, при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) EGFR-таргетная терапия гефитинибом или эрлотинибом была эффективна только в отношении опухолей НМРЛ, несущих активирующие мутации EGFR [44]. Тем не менее, терапия гефитинибом или эрлотинибом может быть эффективной даже у пациентов с НМРЛ с диким типом EGFR, где прогностические биомаркеры остаются неизвестными [45], а частота объективных ответов здесь не превышает 21% [46].

Мутации в тирозинкиназном домене EGFR были обнаружены в большинстве опухолей, показавших положительный ответ на лечение EGFR-специфическими тирозинкиназными ингибиторами (Рисунок 3А, зеленый цвет) [47]. По некоторым данным, частота активирующих мутаций EGFR имеет выраженную этническую специфику и варьирует в зависимости от региона, достигая 46% в Азии и всего 8% в Америке [48]. Две наиболее распространенные мутации EGFR в НМРЛ составляют около 85-90% всех мутаций EGFR [49]. Первая - делеция экзона 19 EGFR ^в1747-750), которая устраняет лейцин-аргинин-глутамат-аланиновый мотив в тирозинкиназном домене EGFR (делеция LREA), а вторая ^858К) - трансверсия тимина в гуанин, которая приводит к замене лейцина на аргинин в кодоне 858 экзона 21 [50, 51]. Третьим по частоте типом мутаций EGFR в НМРЛ являются инсерции экзона 20 (ех20/ш), которые составляют 9% [52] - 12% [53] всех мутаций EGFR. В отличие от других вышеперечисленных мутаций, Ех201т ассоциируется с плохим ответом на лечение тирозинкиназными ингибиторами [54]. Эта мутация приводит к

инсерциям без сдвига рамки счтывания, которые обычно сосредоточенным внутри или после С-спирали, которая диктует статус активации EGFR [55]. При глиобластоме наиболее часто (~30%) встречающейся мутацией EGFR является EGFRAIII (вариант III EGFR), которая возникает в результате внутрикадровой делеции 801 пары оснований, охватывающей экзоны 2-7 кодирующей последовательности, что приводит к лиганд-независимой активации тирозинкиназной активности EGFR [56-58].

Показано, что делеция LREA в экзоне 19 EGFR увеличивает автофосфорилирование EGFR и активирует сигнальные пути AKT и STAT, способствуя выживанию и росту клеток [59]. С этой мутацией димер EGFR демонстрирует повышенную стабильность, поскольку она уплотняет молекулярные контакты аргинина ARG744 и аспарагинов ASP974 и ASP976 из мономеров рецепторов [60]. По данным [61], эта делеция наиболее часто (63,4%) встречается у пациентов с первично диагностированным НМРЛ.

Точечная мутация L858R в 21-м экзоне также является распространенной активационной мутацией EGFR, и составляет почти 40% всех мутаций EGFR. Мутация L858R фиксирует киназу в конститутивно активном состоянии, не позволяя сегменту активационной петли (остаток 858 и фланкирующие остатки) принимать неактивную спиралевидную конформацию, что приводит к 50-кратному увеличению активности мутантного EGFR [62].

EGFRvIII (EGFR с делецией 2-7 экзонов) не имеет лиганд-связывающего домена и является конститутивно активным. Это наиболее распространенная мутация EGFR, встречающаяся при глиобластоме [56]. Патологическая изоформа EGFRvIII не содержит аминокислот 6-273, содержащихся в EGFR дикого типа, что приводит к образованию нового остатка глицина в месте соединения. Это изменение имитирует эффект связывания лиганда и вызывает изменения в конформации рецептора, в конечном итоге активируя нижележащие сигнальные пути [63].

Кроме того, у пациентов могут быть нехарактерные мутации EGFR. Секвенирование нового поколения (NGS) стало новым методом диагностики, который привел к выявлению все более редких или атипичных мутаций EGFR. Например, мутация химеры гена EGFR EGFR-SEPT14 была обнаружена у пациента с колоректальной аденокарциномой. Экзон 24 EGFR был объединен с экзоном 10 SEPT14, сохраняя при этом тирозинкиназный домен EGFR. Эта опухоль оказалась чувствительной к лечению эрлотинибом, у пациента частичный ответ на терапию [64]. Кроме того, такой же химерный онкоген был выявлен в случае аденокарциномы легкого [65]. Еще четыре слияния были выявлены у пациентов с раком легкого: EGFR-TNS3, EGFR-PURB, EGFR-RAD51, KIF5B-EGFR и EGFR-ZCCHC6. Хотя из-за отсутствия статистически достаточных групп пациентов уловить четкую связь с ответом на терапию здесь проблематично, эти редкие

мутации, скорее всего, в некоторой степени повлияли на эффективность таргетной терапии [66, 67].

Рисунок 3. (А) Структура гена EGFR. Экзоны 18 - 21 EGFR кодируют тирозинкиназный домен и могут содержать мутации, играющие решающую роль в развитии и прогрессировании различных видов рака с доказанной устойчивостью (красный цвет) и чувствительностью (зеленый цвет) к специфическим тирозинкиназным ингибиторам. (Б) Домены белка EGFR. Слева - схема лиганд-связанного димеризованного EGFR. Справа - места ингибирования активности EGFR различными таргетными препаратами. Создано с помощью программы BioRender.com.

Кроме того, активирующие мутации генов регуляторных киназ, участвующих в сигнальном пути Ras/MAPK, таких как KRAS, NRAS и BRAF, встречаются исключительно часто и наблюдаются более чем в 90% случаев рака поджелудочной железы, ~32% случаев рака легкого и ~52% случаев рака толстой кишки [68]. Члены семейства Ras активируют сигнальный путь

MAPK, который первоначально инициируется связыванием лиганда с рецепторной тирозинкиназой, такой как EGFR [69].

Белки Ras являются мишенями EGFR и обычно активируются при стимуляции рецептора, но при мутациях они могут стать постоянно активными. Мутации в генах семейства Ras в основном встречаются в кодонах 12 и 13. Следовательно, пациент с сенсибилизирующими мутациями EGFR и мутациями Ras в опухоли может не ответить на таргетную терапию из-за пролиферативной трансдукции сигнала активным онкопротеином Ras независимо от ингибирования EGFR препаратом. Таким образом, онкогенные мутации в Ras могут служить маркерами фенотипа резистентности к таргетной терапии EGFR [70].

1.3. Роль корецептора HER2 в развитии рака

Сверхэкспрессия корецептора HER2 наблюдается в ~20 % случаев рака молочной железы (РМЖ) [1] и, реже, в раке яичников [71] и желудка [72], колоректальном раке (КРР), НМРЛ [73]. Сверэкспрессия HER2, как и экспрессия EGFR, обуславливает клиническую агрессивность опухоли с повышенным риском прогрессирования заболевания и снижением общей выживаемости пациентов [74].

Активация сигнальных путей корецептора HER2 в опухоли является результатом сверхэкспрессии HER2, которая вызвана амплификацией гена ERBB2 или активирующими мутациями [9]. В ходе клинического исследования II фазы SUMMIT было установлено, что соматические мутации ERBB2 встречаются во многих видах рака с низкой частотой, 1-3%. Их функциональный анализ показал, что в отличии от других часто мутирующих онкогенов, таких как BRAF или KRAS, среди распределения мутаций ERBB2 нет преобладающих среди различных видов опухоли вариантов [75].

РМЖ представляет собой неоднородную группу опухолей, которые отличаются по морфологическому строению, гистологическим и биологическим особенностям и клиническому течению. В настоящее время РМЖ классифицируют по содержанию терапевтически значимых макромолекул: рецепторов гормонов (HR: эстрогена (ER) и прогестерона (PgR)) и HER2 [76]. В спектре подтипов РМЖ наиболее распространенным является НК+/ШЖ.2-подтип, он в шесть раз превышает частоту встречаемости HR-/HER2- РМЖ, а также HR+/HER2+ РМЖ, а по сравнению с HR-/HER2+ РМЖ, подтип HR+/HER2- демонстрирует более чем семнадцатикратную частоту [77].

Стандартная схема терапии HER2+ РМЖ включает в себя комбинацию таргетной терапии и традиционных методов лечения (химиотерапии и/или гормональной терапии). По данным клинического исследования III фазы CLEOPATRA комбинация трастузумаба, пертузумаба и

доцетаксела в настоящее время является золотым стандартом в качестве первой линии терапии для пациентов с НЕЯ2+ РМЖ [78]. Однако, несмотря на наличие множества действенных таргетных препаратов и их действующих комбинаций, первичная или приобретенная лекарственная резистентность в НЕЯ2+ РМЖ не была преодолена. Основные причины резистентности НЕЯ2+ опухолевых клеток к таргетной терапии приведены на Рисунке 4.

ЯДРО

Рисунок 4. Пути резистентности к таргетной терапии против НЕЯ2: повышение экспрессии EGFR или НЕЯЗ, образующих димеры с НЕЯ2, активация альтернативных сигнальных путей, утрата функции опухолевого супрессора РТЕ^ мутации Р13К, соматические мутации НЕЯ2, понижение экспрессии НЕЯ2, а также экспрессия р95НЕЯ2, в которой отсутствует внеклеточный домен. Создано с помощью программы BioRender.com.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шабан Нина Александровна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Loibl S. HER2-positive breast cancer / Loibl S., Gianni L. // Lancet (London, England) - 2017. - T. 389 - № 10087 - C.2415-2429.

2. Prabhakar C.N. Epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer / Prabhakar C.N. // Translational Lung Cancer Research - 2015. - T. 4 - № 2 - C.110-118.

3. Zhang Y.-L. The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis / Zhang Y.-L., Yuan J.-Q., Wang K.-F., Fu X.-H., Han X.-R., Threapleton D., Yang Z.-Y., Mao C., Tang J.-L. // Oncotarget - 2016. - T. 7 - № 48 - C.78985-78993.

4. Baselga J. Phase III trial of nonpegylated liposomal doxorubicin in combination with trastuzumab and paclitaxel in HER2-positive metastatic breast cancer / Baselga J., Manikhas A., Cortés J., Llombart A., Roman L., Semiglazov V.F., Byakhov M., Lokanatha D., Forenza S., Goldfarb R.H., Matera J., Azarnia N., Hudis C.A., Rozencweig M. // Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology - 2014. - T. 25 - № 3 - C.592-598.

5. Holbro T. ErbB receptors: directing key signaling networks throughout life / Holbro T., Hynes N.E. // Annual Review of Pharmacology and Toxicology - 2004. - T. 44 - C.195-217.

6. Liu S. ERBB1/2/3 Expression, Prognosis, and Immune Infiltration in Cutaneous Melanoma / Liu S., Geng R., Lin E., Zhao P., Chen Y. // Frontiers in Genetics - 2021. - T. 12 - C.602160.

7. Arienti C. Epidermal Growth Factor Receptor Family and its Role in Gastric Cancer / Arienti C., Pignatta S., Tesei A. // Frontiers in Oncology - 2019. - T. 9 - C.1308.

8. Roskoski R. The ErbB/HER family of protein-tyrosine kinases and cancer / Roskoski R. // Pharmacological Research - 2014. - T. 79 - C.34-74.

9. Yarden Y. Untangling the ErbB signalling network / Yarden Y., Sliwkowski M.X. // Nature Reviews. Molecular Cell Biology - 2001. - T. 2 - № 2 - C.127-137.

10. Wee P. Epidermal Growth Factor Receptor Cell Proliferation Signaling Pathways / Wee P., Wang Z. // Cancers - 2017. - T. 9 - № 5 - C.52.

11. Byrne P.O. EGFR forms ligand-independent oligomers that are distinct from the active state / Byrne P.O., Hristova K., Leahy D.J. // The Journal of Biological Chemistry - 2020. - T. 295 - № 38 - C.13353-13362.

12. Mudumbi K.C.Distinct interactions stabilize EGFR dimers and higher-order oligomers in cell membranes / K. C. Mudumbi, E. A. Burns, D. J. Schodt, Z. O. Petrova, A. Kiyatkin, L. W. Kim, E. M. Mangiacapre, I. Ortiz-Caraveo, H. R. Ortiz, C. Hu, K. D. Ashtekar, K. A. Lidke, D. S. Lidke, M. A. Lemmon - Biophysics, 2023.

13. Needham S.R. EGFR oligomerization organizes kinase-active dimers into competent signalling platforms / Needham S.R., Roberts S.K., Arkhipov A., Mysore V.P., Tynan C.J., Zanetti-Domingues L.C., Kim ET., Losasso V., Korovesis D., Hirsch M., Rolfe D.J., Clarke D.T., Winn M.D., Lajevardipour A., Clayton A.H.A., Pike L.J., Perani M., Parker P.J., Shan Y., Shaw D.E., Martin-Fernandez M.L. // Nature Communications - 2016. - T. 7 - C.13307.

14. Ogiso H. Crystal structure of the complex of human epidermal growth factor and receptor extracellular domains / Ogiso H., Ishitani R., Nureki O., Fukai S., Yamanaka M., Kim J.-H., Saito K., Sakamoto A., Inoue M., Shirouzu M., Yokoyama S. // Cell - 2002. - T. 110 - № 6 - C.775-787.

15. Singh B. From wavy hair to naked proteins: the role of transforming growth factor alpha in health and disease / Singh B., Coffey R.J. // Seminars in Cell & Developmental Biology - 2014. - T. 28 -C.12-21.

16. Schneider M.R. Structure and function of epigen, the last EGFR ligand / Schneider M.R., Yarden Y. // Seminars in Cell & Developmental Biology - 2014. - T. 28 - C.57-61.

17. Berasain C. Amphiregulin / Berasain C., Avila M.A. // Seminars in Cell & Developmental Biology - 2014. - T. 28 - C.31-41.

18. Dunbar A.J. Structure-function and biological role of betacellulin / Dunbar A.J., Goddard C. // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology - 2000. - T. 32 - № 8 - C.805-815.

19. Muraoka-Cook R.S. Prolactin and ErbB4/HER4 signaling interact via Janus kinase 2 to induce mammary epithelial cell gene expression differentiation / Muraoka-Cook R.S., Sandahl M., Hunter D.,

Miraglia L., Earp H.S. // Molecular Endocrinology (Baltimore, Md.) - 2008. - T. 22 - № 10 - C.2307-2321.

20. Sato K. Solution structure of epiregulin and the effect of its C-terminal domain for receptor binding affinity / Sato K., Nakamura T., Mizuguchi M., Miura K., Tada M., Aizawa T., Gomi T., Miyamoto K., Kawano K. // FEBS letters - 2003. - T. 553 - № 3 - C.232-238.

21. Ozaki M. Neuregulins and the shaping of synapses / Ozaki M. // The Neuroscientist: A Review Journal Bringing Neurobiology, Neurology and Psychiatry - 2001. - T. 7 - № 2 - C.146-154.

22. Zhang D. Neuregulin-3 (NRG3): a novel neural tissue-enriched protein that binds and activates ErbB4 / Zhang D., Sliwkowski M.X., Mark M., Frantz G., Akita R., Sun Y., Hillan K., Crowley C., Brush J., Godowski P.J. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 1997. - T. 94 - № 18 - C.9562-9567.

23. Harari D. Neuregulin-4: a novel growth factor that acts through the ErbB-4 receptor tyrosine kinase / Harari D., Tzahar E., Romano J., Shelly M., Pierce J.H., Andrews G.C., Yarden Y. // Oncogene - 1999.

- T. 18 - № 17 - C.2681-2689.

24. Henriksen L. Internalization mechanisms of the epidermal growth factor receptor after activation with different ligands / Henriksen L., Grandal M.V., Knudsen S.L.J., Deurs B. van, Gravdal L.M. // PloS One - 2013. - T. 8 - № 3 - C.e58148.

25. Leblanc J.A. Quantitative modeling of EGF receptor ligand discrimination via internalization proofreading / Leblanc J.A., Sugiyama M.G., Antonescu C.N., Brown A.I. // Physical Biology - 2023.

- T. 20 - № 5.

26. Landgraf R. HER2 therapy. HER2 (ERBB2): functional diversity from structurally conserved building blocks / Landgraf R. // Breast cancer research: BCR - 2007. - T. 9 - № 1 - C.202.

27. Tzahar E. A Hierarchical Network of Interreceptor Interactions Determines Signal Transduction by Neu Differentiation Factor/Neuregulin and Epidermal Growth Factor / Tzahar E., Waterman H., Chen X., Levkowitz G., Karunagaran D., Lavi S., Ratzkin B.J., Yarden Y. // Molecular and Cellular Biology

- 1996. - T. 16 - № 10 - C.5276-5287.

28. Jones R.B. A quantitative protein interaction network for the ErbB receptors using protein microarrays / Jones R.B., Gordus A., Krall J.A., MacBeath G. // Nature - 2006. - T. 439 - № 7073 -C.168-174.

29. Jura N. Structural analysis of the catalytically inactive kinase domain of the human EGF receptor 3 / Jura N., Shan Y., Cao X., Shaw D.E., Kuriyan J. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2009. - T. 106 - № 51 - C.21608-21613.

30. Shi F. ErbB3/HER3 intracellular domain is competent to bind ATP and catalyze autophosphorylation / Shi F., Telesco S.E., Liu Y., Radhakrishnan R., Lemmon M.A. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2010. - T. 107 - № 17 - C.7692-7697.

31. Steinkamp M.P. erbB3 is an active tyrosine kinase capable of homo- and heterointeractions / Steinkamp M.P., Low-Nam S.T., Yang S., Lidke K.A., Lidke D.S., Wilson B.S. // Molecular and Cellular Biology - 2014. - T. 34 - № 6 - C.965-977.

32. Wilson K.J. Functional selectivity of EGF family peptide growth factors: implications for cancer / Wilson K.J., Gilmore J.L., Foley J., Lemmon M.A., Riese D.J. // Pharmacology & Therapeutics - 2009.

- T. 122 - № 1 - C.1-8.

33. Mitsudomi T. Epidermal growth factor receptor in relation to tumor development: EGFR gene and cancer: EGFR and cancer / Mitsudomi T., Yatabe Y. // FEBS Journal - 2010. - T. 277 - № 2 - C.301-308.

34. Gan H.K. The epidermal growth factor receptor variant III (EGFRvIII): where wild things are altered / Gan H.K., Cvrljevic A.N., Johns T.G. // FEBS Journal - 2013. - T. 280 - № 21 - C.5350-5370.

35. Ohgaki H. Genetic alterations and signaling pathways in the evolution of gliomas / Ohgaki H., Kleihues P. // Cancer Science - 2009. - T. 100 - № 12 - C.2235-2241.

36. Hinck L. Changes in cell and tissue organization in cancer of the breast and colon / Hinck L., Nathke I. // Current Opinion in Cell Biology - 2014. - T. 26 - C.87-95.

37. Kalyankrishna S. Epidermal growth factor receptor biology in head and neck cancer / Kalyankrishna S., Grandis J.R. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2006. - T. 24 - № 17 - C.2666-2672.

38. Bethune G. Epidermal growth factor receptor (EGFR) in lung cancer: an overview and update / Bethune G., Bethune D., Ridgway N., Xu Z. // Journal of Thoracic Disease - 2010. - T. 2 - № 1 - C.48-51.

39. Al-Kuraya K. Prognostic relevance of gene amplifications and coamplifications in breast cancer / Al-Kuraya K., Schraml P., Torhorst J., Tapia C., Zaharieva B., Novotny H., Spichtin H., Maurer R., Mirlacher M., Köchli O., Zuber M., Dieterich H., Mross F., Wilber K., Simon R., Sauter G. // Cancer Research - 2004. - T. 64 - № 23 - C.8534-8540.

40. Oliveira-Cunha M. Epidermal growth factor receptor in pancreatic cancer / Oliveira-Cunha M., Newman W.G., Siriwardena A.K. // Cancers - 2011. - T. 3 - № 2 - C.1513-1526.

41. Pabla B. Colon cancer and the epidermal growth factor receptor: Current treatment paradigms, the importance of diet, and the role of chemoprevention / Pabla B., Bissonnette M., Konda V.J. // World Journal of Clinical Oncology - 2015. - T. 6 - № 5 - C.133-141.

42. Herbst R.S. Review of epidermal growth factor receptor biology / Herbst R.S. // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics - 2004. - T. 59 - № 2 Suppl - C.21-26.

43. Pastwinska J. Targeting EGFR in melanoma - The sea of possibilities to overcome drug resistance / Pastwinska J., Karas K., Karwaciak I., Ratajewski M. // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer - 2022. - T. 1877 - № 4 - C.188754.

44. Gridelli C. First-Line Erlotinib Followed by Second-Line Cisplatin-Gemcitabine Chemotherapy in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: The TORCH Randomized Trial / Gridelli C., Ciardiello F., Gallo C., Feld R., Butts C., Gebbia V., Maione P., Morgillo F., Genestreti G., Favaretto A., Leighl N., Wierzbicki R., Cinieri S., Alam Y., Siena S., Tortora G., Felletti R., Riccardi F., Mancuso G., Rossi A., Cantile F., Tsao M.-S., Saieg M., Da Cunha Santos G., Piccirillo M.C., Di Maio M., Morabito A., Perrone F. // Journal of Clinical Oncology - 2012. - T. 30 - № 24 - C.3002-3011.

45. Wang F. High EGFR copy number predicts benefits from tyrosine kinase inhibitor treatment for non-small cell lung cancer patients with wild-type EGFR / Wang F., Fu S., Shao Q., Zhou Y.-B., Zhang X., Zhang X., Xue C., Lin J.-G., Huang L.-X., Zhang L., Zhang W.-M., Shao J.-Y. // Journal of Translational Medicine - 2013. - T. 11 - C.90.

46. Douillard J.-Y. Molecular predictors of outcome with gefitinib and docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer: data from the randomized phase III INTEREST trial / Douillard J.-Y., Shepherd F.A., Hirsh V., Mok T., Socinski M.A., Gervais R., Liao M.-L., Bischoff H., Reck M., Sellers M.V., Watkins C.L., Speake G., Armour A.A., Kim E.S. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2010. - T. 28 - № 5 - C.744-752.

47. Lynch T.J. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib / Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R., Gurubhagavatula S., Okimoto R.A., Brannigan B.W., Harris P.L., Haserlat S.M., Supko J.G., Haluska F.G., Louis D.N., Christiani D C., Settleman J., Haber D A. // The New England Journal of Medicine - 2004. - T. 350 -№ 21 - C.2129-2139.

48. Graham R.P. Worldwide Frequency of Commonly Detected EGFR Mutations / Graham R.P., Treece A.L., Lindeman N.I., Vasalos P., Shan M., Jennings L.J., Rimm D.L. // Archives of Pathology & Laboratory Medicine - 2018. - T. 142 - № 2 - C.163-167.

49. Castañeda-González J.P. Multiple mutations in the EGFR gene in lung cancer: a systematic review / Castañeda-González J.P., Chaves J.J., Parra-Medina R. // Translational Lung Cancer Research - 2022. - T. 11 - № 10 - C.2148-2163.

50. Choi Y.W. EGFR Exon 19 Deletion is Associated With Favorable Overall Survival After First-line Gefitinib Therapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients / Choi Y.W., Jeon S.Y., Jeong G S., Lee H.W., Jeong S.H., Kang S.Y., Park J.S., Choi J.-H., Koh Y.W., Han J.H., Sheen S.S. // American Journal of Clinical Oncology - 2018. - T. 41 - № 4 - C.385-390.

51. Yermekova S. Mutational Damages in Malignant Lung Tumors / Yermekova S., Orazgaliyeva M., Goncharova T., Rakhimbekova F., Dushimova Z., Vasilieva T. // Asian Pacific journal of cancer prevention: APJCP - 2023. - T. 24 - № 2 - C.709-716.

52. Oxnard G.R. Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions / Oxnard G.R., Lo P.C., Nishino M., Dahlberg S.E., Lindeman N.I., Butaney M., Jackman

D.M., Johnson B.E., Jänne P.A. // Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer - 2013. - T. 8 - № 2 - C.179-184.

53. Burnett H. Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer: A systematic literature review / Burnett H., Emich H., Carroll C., Stapleton N., Mahadevia P., Li T. // PloS One - 2021. - T. 16 - № 3 - C.e0247620.

54. Wang F. EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer / Wang F., Li C., Wu Q., Lu H. // Translational Cancer Research - 2020. - T. 9 - № 4 - C.2982-2991.

55. Vyse S. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer / Vyse S., Huang P.H. // Signal Transduction and Targeted Therapy - 2019. - T. 4 - C.5.

56. Rutkowska A. EGFRvIII: An Oncogene with Ambiguous Role / Rutkowska A., Stoczynska-Fidelus

E., Janik K., Wlodarczyk A., Rieske P. // Journal of Oncology - 2019. - T. 2019 - C.1092587.

57. Brennan C.W. The somatic genomic landscape of glioblastoma / Brennan C.W., Verhaak R.G.W., McKenna A., TCGA Research Network // Cell - 2013. - T. 155 - № 2 - C.462-477.

58. Zheng Q. JAK2/STAT3 targeted therapy suppresses tumor invasion via disruption of the EGFRvIII/JAK2/STAT3 axis and associated focal adhesion in EGFRvIII-expressing glioblastoma / Zheng Q., Han L., Dong Y., Tian J., Huang W., Liu Z., Jia X., Jiang T., Zhang J., Li X., Kang C., Ren H. // Neuro-Oncology - 2014. - T. 16 - № 9 - C.1229-1243.

59. Sharma S.V. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer / Sharma S.V., Bell D.W., Settleman J., Haber D.A. // Nature Reviews. Cancer - 2007. - T. 7 - № 3 - C.169-181.

60. Tsigelny I.F. Molecular determinants of drug-specific sensitivity for epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 and 20 mutants in non-small cell lung cancer / Tsigelny I.F., Wheler J.J., Greenberg J.P., Kouznetsova V.L., Stewart D.J., Bazhenova L., Kurzrock R. // Oncotarget - 2015. - T. 6 - № 8 - C.6029-6039.

61. Gu W. Molecular characteristics of EGFR exon 19 deletion subtypes in NSCLC patients. / Gu W., Lu Z., Shi S., Ma J., Lu G., Deng W., Ding R., Bu F. // Journal of Clinical Oncology - 2021. - T. 39 -№ 15_suppl - C.8530-8530.

62. Yun C.-H. Structures of lung cancer-derived EGFR mutants and inhibitor complexes: mechanism of activation and insights into differential inhibitor sensitivity / Yun C.-H., Boggon T.J., Li Y., Woo M.S., Greulich H., Meyerson M., Eck M.J. // Cancer Cell - 2007. - T. 11 - № 3 - C.217-227.

63. Garima G. Epidermal Growth Factor Receptor Variant III Mutation, an Emerging Molecular Marker in Glioblastoma Multiforme Patients: A Single Institution Study on the Indian Population / Garima G., Thanvi S., Singh A., Verma V. // Cureus - 2022. - T. 14 - № 6 - C.e26412.

64. Li Y. A Rare EGFR-SEPT14 Fusion in a Patient with Colorectal Adenocarcinoma Responding to Erlotinib / Li Y., Zhang H.-B., Chen X., Yang X., Ye Y., Bekaii-Saab T., Zheng Y., Zhang Y. // The Oncologist - 2020. - T. 25 - № 3 - C.203-207.

65. Xu C. Prevalence of EGFR gene fusions in a large cohort of Chinese patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). / Xu C., Wang W.X., Chen Y., Zhu Y., Liu Y., Wang H., Zhuang W., Chen X., Huang Y., Lai J., Fang M., Zhang Z., Tao Y., Xu S., Qian X., Zhao H., Ma J., Chen G., Lv T., Song Y. // Journal of Clinical Oncology - 2018. - T. 36 - № 15_suppl - C.e13538-e13538.

66. Konduri K. EGFR Fusions as Novel Therapeutic Targets in Lung Cancer / Konduri K., Gallant J-N., Chae Y.K., Giles F.J., Gitlitz B.J., Gowen K., Ichihara E., Owonikoko T.K., Peddareddigari V., Ramalingam S.S., Reddy S.K., Eaby-Sandy B., Vavala T., Whiteley A., Chen H., Yan Y., Sheehan J.H., Meiler J., Morosini D., Ross J.S., Stephens P.J., Miller V.A., Ali S.M., Lovly C.M. // Cancer Discovery - 2016. - T. 6 - № 6 - C.601-611.

67. Xu H. KIF5B-EGFR Fusion: A Novel EGFR Mutation in Lung Adenocarcinoma / Xu H., Shao C. // OncoTargets and Therapy - 2020. - T. 13 - C.8317-8321.

68. Cox A.D. Drugging the undruggable RAS: Mission possible? / Cox A.D., Fesik S.W., Kimmelman A.C., Luo J., Der C.J. // Nature Reviews. Drug Discovery - 2014. - T. 13 - № 11 - C.828-851.

69. Molina JR. The Ras/Raf/MAPK pathway / Molina J.R., Adjei A.A. // Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer - 2006. - T. 1 - № 1

- C.7-9.

70. Linardou H. Assessment of somatic k-RAS mutations as a mechanism associated with resistance to EGFR-targeted agents: a systematic review and meta-analysis of studies in advanced non-small-cell lung cancer and metastatic colorectal cancer / Linardou H., Dahabreh I.J., Kanaloupiti D., Siannis F., Bafaloukos D., Kosmidis P., Papadimitriou C.A., Murray S. // The Lancet. Oncology - 2008. - T. 9 -№ 10 - C.962-972.

71. Luo H. The prognostic value of HER2 in ovarian cancer: A meta-analysis of observational studies / Luo H., Xu X., Ye M., Sheng B., Zhu X. // PloS One - 2018. - T. 13 - № 1 - C.e0191972.

72. Ma C. Challenges and future of HER2-positive gastric cancer therapy / Ma C., Wang X., Guo J., Yang B., Li Y. // Frontiers in Oncology - 2023. - T. 13 - C.1080990.

73. Riudavets M. Targeting HER2 in non-small-cell lung cancer (NSCLC): a glimpse of hope? An updated review on therapeutic strategies in NSCLC harbouring HER2 alterations / Riudavets M., Sullivan I., Abdayem P., Planchard D. // ESMO open - 2021. - T. 6 - № 5 - C.100260.

74. Sjögren S. Prognostic and predictive value of c-erbB-2 overexpression in primary breast cancer, alone and in combination with other prognostic markers / Sjögren S., Inganäs M., Lindgren A., Holmberg L., Bergh J. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 1998. - T. 16 - № 2 - C.462-469.

75. Profiling Differential Responses to Pan-HER Inhibition / // Cancer Discovery - 2017. - T. 7 - № 6

- C.OF12.

76. Onitilo A.A. Breast cancer subtypes based on ER/PR and Her2 expression: comparison of clinicopathologic features and survival / Onitilo A.A., Engel J.M., Greenlee R.T., Mukesh B.N. // Clinical Medicine & Research - 2009. - T. 7 - № 1-2 - C.4-13.

77. Tapia M. Clinical Impact of New Treatment Strategies for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Patients with Resistance to Classical Anti-HER Therapies / Tapia M., Hernando C., Martínez M.T., Burgués O., Tebar-Sánchez C., Lameirinhas A., Ágreda-Roca A., Torres-Ruiz S., Garrido-Cano I., Lluch A., Bermejo B., Eroles P. // Cancers - 2023. - T. 15 - № 18 - C.4522.

78. Swain S.M. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study / Swain S.M., Miles D., Kim S.-B., Im Y.-H., Im S.-A., Semiglazov V., Ciruelos E., Schneeweiss A., Loi S., Monturus E., Clark E., Knott A., Restuccia E., Benyunes M.C., Cortés J., CLEOPATRA study group // The Lancet. Oncology - 2020. - T. 21 - № 4 - C.519-530.

79. Kong D. In vitro multifaceted activities of a specific group of novel phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors on hotspot mutant PIK3CA / Kong D., Yamori T., Yamazaki K., Dan S. // Investigational New Drugs - 2014. - T. 32 - № 6 - C.1134-1143.

80. Reinhardt K. PIK3CA-mutations in breast cancer / Reinhardt K., Stückrath K., Hartung C., Kaufhold S., Uleer C., Hanf V., Lantzsch T., Peschel S., John J., Pöhler M., Bauer M., Bürrig F.K., Weigert E., Buchmann J., Kantelhardt E.J., Thomssen C., Vetter M. // Breast Cancer Research and Treatment -2022. - T. 196 - № 3 - C.483-493.

81. Chen L. Characterization of PIK3CA and PIK3R1 somatic mutations in Chinese breast cancer patients / Chen L., Yang L., Yao L., Kuang X.-Y., Zuo W.-J., Li S., Qiao F., Liu Y.-R., Cao Z.-G., Zhou S.-L., Zhou X.-Y., Yang W.-T., Shi J.-X., Huang W., Hu X., Shao Z.-M. // Nature Communications -2018. - T. 9 - № 1 - C.1357.

82. Martínez-Sáez O. Frequency and spectrum of PIK3CA somatic mutations in breast cancer / Martínez-Sáez O., Chic N., Pascual T., Adamo B., Vidal M., González-Farré B., Sanfeliu E., Schettini F., Conte B., Brasó-Maristany F., Rodríguez A., Martínez D., Galván P., Rodríguez A.B., Martinez A., Muñoz M., Prat A. // Breast cancer research: BCR - 2020. - T. 22 - № 1 - C.45.

83. Ebbesen S.H. Pten loss promotes MAPK pathway dependency in HER2/neu breast carcinomas / Ebbesen S.H., Scaltriti M., Bialucha C.U., Morse N., Kastenhuber E.R., Wen H.Y., Dow L.E., Baselga

J., Lowe S.W. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America -2016. - T. 113 - № 11 - C.3030-3035.

84. Stern H.M. PTEN Loss Is Associated with Worse Outcome in HER2-Amplified Breast Cancer Patients but Is Not Associated with Trastuzumab Resistance / Stern H.M., Gardner H., Burzykowski T., Elatre W., O'Brien C., Lackner M.R., Pestano G.A., Santiago A., Villalobos I., Eiermann W., Pienkowski T., Martin M., Robert N., Crown J., Nuciforo P., Bee V., Mackey J., Slamon D.J., Press M.F. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research

- 2015. - T. 21 - № 9 - C.2065-2074.

85. Chumsri S. High p95HER2/HER2 Ratio Associated With Poor Outcome in Trastuzumab-Treated HER2-Positive Metastatic Breast Cancer NCCTG N0337 and NCCTG 98-32-52 (Alliance) / Chumsri S., Sperinde J., Liu H., Gligorov J., Spano J.-P., Antoine M., Moreno Aspitia A., Tan W., Winslow J., Petropoulos C.J., Chenna A., Bates M., Weidler J.M., Huang W., Dueck A., Perez E.A. // Clinical Cancer Research - 2018. - T. 24 - № 13 - C.3053-3058.

86. Wang Z. Trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer: Mechanisms, emerging biomarkers and targeting agents / Wang Z., Zheng Z., Jia S., Liu S., Xiao X., Chen G., Liang W., Lu X. // Frontiers in Oncology - 2022. - T. 12 - C.1006429.

87. Gharwan H. Kinase inhibitors and monoclonal antibodies in oncology: clinical implications / Gharwan H., Groninger H. // Nature Reviews. Clinical Oncology - 2016. - T. 13 - № 4 - C.209-227.

88. Roskoski R. Small molecule inhibitors targeting the EGFR/ErbB family of protein-tyrosine kinases in human cancers / Roskoski R. // Pharmacological Research - 2019. - T. 139 - C.395-411.

89. Roskoski R. Classification of small molecule protein kinase inhibitors based upon the structures of their drug-enzyme complexes / Roskoski R. // Pharmacological Research - 2016. - T. 103 - C.26-48.

90. Meng Y. Tyrosine Kinase Activation and Conformational Flexibility: Lessons from Src-Family Tyrosine Kinases / Meng Y., Pond M.P., Roux B. // Accounts of Chemical Research - 2017. - T. 50 -№ 5 - C.1193-1201.

91. Fry D.W. A specific inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase / Fry D.W., Kraker A.J., McMichael A., Ambroso L.A., Nelson J.M., Leopold W.R., Connors R.W., Bridges A.J. // Science (New York, N.Y.) - 1994. - T. 265 - № 5175 - C.1093-1095.

92. Wakeling A.E. Specific inhibition of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase by 4-anilinoquinazolines / Wakeling A.E., Barker A.J., Davies D.H., Brown D.S., Green L.R., Cartlidge S.A., Woodburn J.R. // Breast Cancer Research and Treatment - 1996. - T. 38 - № 1 - C.67-73.

93. Amelia T. Structural Insight and Development of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors / Amelia T., Kartasasmita R.E., Ohwada T., Tjahjono D.H. // Molecules (Basel, Switzerland) - 2022. - T. 27 - № 3

- C.819.

94. Baselga J. ZD1839 ('Iressa') as an anticancer agent / Baselga J., Averbuch S.D. // Drugs - 2000. -T. 60 Suppl 1 - C.33-40; discussion 41-42.

95. Moasser M.M. The tyrosine kinase inhibitor ZD1839 («Iressa») inhibits HER2-driven signaling and suppresses the growth of HER2-overexpressing tumor cells / Moasser M.M., Basso A., Averbuch S.D., Rosen N. // Cancer Research - 2001. - T. 61 - № 19 - C.7184-7188.

96. Moulder S.L. Epidermal growth factor receptor (HER1) tyrosine kinase inhibitor ZD1839 (Iressa) inhibits HER2/neu (erbB2)-overexpressing breast cancer cells in vitro and in vivo / Moulder S.L., Yakes F.M., Muthuswamy S.K., Bianco R., Simpson J.F., Arteaga C.L. // Cancer Research - 2001. - T. 61 -№ 24 - C.8887-8895.

97. Wang Q. Akt/mTOR and AMPK signaling pathways are responsible for liver X receptor agonist GW3965-enhanced gefitinib sensitivity in non-small cell lung cancer cell lines / Wang Q., Shen B., Qin X., Liu S., Feng J. // Translational Cancer Research - 2019. - T. 8 - № 1 - C.66-76.

98. Zhao Z.-Q. Gefitinib induces lung cancer cell autophagy and apoptosis via blockade of the PI3K/AKT/mTOR pathway / Zhao Z.-Q., Yu Z.-Y., Li J., Ouyang X.-N. // Oncology Letters - 2016. -T. 12 - № 1 - C.63-68.

99. Suenaga M. Antiproliferative effects of gefitinib are associated with suppression of E2F-1 expression and telomerase activity / Suenaga M., Yamaguchi A., Soda H., Orihara K., Tokito Y., Sakaki Y.,

Umehara M., Terashi K., Kawamata N., Oka M., Kohno S., Tei C. // Anticancer Research - 2006. - T. 26 - № 5A - C.3387-3391.

100. Zhou X. Gefitinib inhibits the proliferation of pancreatic cancer cells via cell cycle arrest / Zhou X., Zheng M., Chen F., Zhu Y., Yong W., Lin H., Sun Y., Han X. // Anatomical Record (Hoboken, N.J.: 2007) - 2009. - T. 292 - № 8 - C.1122-1127.

101. Zheng J. Gefitinib suppresses cervical cancer progression by inhibiting cell cycle progression and epithelial-mesenchymal transition / Zheng J., Yu J., Yang M., Tang L. // Experimental and Therapeutic Medicine - 2019. - T. 18 - № 3 - C.1823-1830.

102. Cohen M.H. FDA drug approval summary: gefitinib (ZD1839) (Iressa) tablets / Cohen M.H., Williams G.A., Sridhara R., Chen G., Pazdur R. // The Oncologist - 2003. - T. 8 - № 4 - C.303-306.

103. Li A.R. EGFR mutations in lung adenocarcinomas: clinical testing experience and relationship to EGFR gene copy number and immunohistochemical expression / Li A.R., Chitale D., Riely G.J., Pao W., Miller V.A., Zakowski M.F., Rusch V., Kris M.G., Ladanyi M. // The Journal of molecular diagnostics: JMD - 2008. - T. 10 - № 3 - C.242-248.

104. Kazandjian D. FDA Approval of Gefitinib for the Treatment of Patients with Metastatic EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer / Kazandjian D., Blumenthal G.M., Yuan W., He K., Keegan P., Pazdur R. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research - 2016. - T. 22 - № 6 - C.1307-1312.

105. De Lartigue J. Approval reinstates gefitinib as a therapy for lung cancer / De Lartigue J. // The Journal of Community and Supportive Oncology - 2015. - T. 13 - № 11 - C.385-387.

106. Cohen M.H. FDA drug approval summary: erlotinib (Tarceva) tablets / Cohen M.H., Johnson J.R., Chen Y.-F., Sridhara R., Pazdur R. // The Oncologist - 2005. - T. 10 - № 7 - C.461-466.

107. Lee H.-K. Erlotinib Activates Different Cell Death Pathways in EGFR-mutant Lung Cancer Cells Grown in 3D Versus 2D Culture Systems / Lee H.-K., Noh M.H., Hong S.-W., Kim S.-M., Kim S.H., Kim Y.S., Broaddus V.C., Hur D.Y. // Anticancer Research - 2021. - T. 41 - № 3 - C.1261-1269.

108. Shan F. Erlotinib induces the human non-small-cell lung cancer cells apoptosis via activating ROS-dependent JNK pathways / Shan F., Shao Z., Jiang S., Cheng Z. // Cancer Medicine - 2016. - T. 5 - № 11 - C.3166-3175.

109. Suenaga M. Influence of gefitinib and erlotinib on apoptosis and c-MYC expression in H23 lung cancer cells / Suenaga M., Yamamoto M., Tabata S., Itakura S., Miyata M., Hamasaki S., Furukawa T. // Anticancer Research - 2013. - T. 33 - № 4 - C.1547-1554.

110. Schöttle J. Intermittent high-dose treatment with erlotinib enhances therapeutic efficacy in EGFR-mutant lung cancer / Schöttle J., Chatterjee S., Volz C., Siobal M., Florin A., Rokitta D., Hinze Y., Dietlein F., Plenker D., König K., Albus K., Heuckmann J.M., Rauh D., Franz T., Neumaier B., Fuhr U., Heukamp L.C., Ullrich R.T. // Oncotarget - 2015. - T. 6 - № 36 - C.38458-38468.

111. Rosell R. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial / Rosell R., Carcereny E., Gervais R., Spanish Lung Cancer Group in collaboration with Groupe Français de Pneumo-Cancérologie and Associazione Italiana Oncologia Toracica // The Lancet. Oncology - 2012. - T. 13 - № 3 - C.239-246.

112. Zhou C. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802) / Zhou C., Wu Y.L., Chen G., Feng J., Liu X.-Q., Wang C., Zhang S., Wang J., Zhou S., Ren S., Lu S., Zhang L., Hu C., Hu C., Luo Y., Chen L., Ye M., Huang J., Zhi X., Zhang Y., Xiu Q., Ma J., Zhang L., You C. // Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology - 2015. - T. 26 - № 9 - C.1877-1883.

113. Wu Y.-L. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study / Wu Y.-L., Zhou C., Liam C.-K., Wu G., Liu X., Zhong Z., Lu S., Cheng Y., Han B., Chen L., Huang C., Qin S., Zhu Y., Pan H., Liang H., Li E., Jiang G., How S.H., Fernando M.C.L., Zhang Y., Xia F., Zuo Y. // Annals of Oncology - 2015. - T. 26 - № 9 - C.1883-1889.

114. Cappuzzo F. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study / Cappuzzo F., Ciuleanu T., Stelmakh L., Cicenas S., Szczesna A., Juhasz E., Esteban E., Molinier O., Brugger W., Melezinek I., Klingelschmitt

G., Klughammer B., Giaccone G., SATURN investigators // The Lancet. Oncology - 2010. - T. 11 - № 6 - C.521-529.

115. Kelley R.K. Erlotinib in the treatment of advanced pancreatic cancer / Kelley R.K., Ko A.H. // Biologics: Targets & Therapy - 2008. - T. 2 - № 1 - C.83-95.

116. Zhao S. Efficacy and Tolerability of Erlotinib 100 mg/d vs. Gefitinib 250 mg/d in EGFR-Mutated Advanced Non-small Cell Lung Cancer (E100VG250): An Open-Label, Randomized, Phase 2 Study / Zhao S., Zhang Z., Fang W., Zhang Y., Zhang Z., Hong S., Ma Y., Zhou T., Yang Y., Huang Y., Zhao

H., Zhang L. // Frontiers in Oncology - 2020. - T. 10 - C.587849.

117. Jazieh A.-R. Erlotinib in wild type epidermal growth factor receptor non-small cell lung cancer: A systematic review / Jazieh A.-R., Al Sudairy R., Abu-Shraie N., Al Suwairi W., Ferwana M., Murad M.H. // Annals of Thoracic Medicine - 2013. - T. 8 - № 4 - C.204-208.

118. Pao W. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain / Pao W., Miller V.A., Politi K.A., Riely G.J., Somwar R., Zakowski M.F., Kris M.G., Varmus H. // PLoS medicine - 2005. - T. 2 - № 3 - C.e73.

119. Bean J. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib / Bean J., Brennan C., Shih J.-Y., Riely G., Viale A., Wang L., Chitale D., Motoi N., Szoke J., Broderick S., Balak M., Chang W.-C., Yu C.-J., Gazdar A., Pass H., Rusch V., Gerald W., Huang S.-F., Yang P.-C., Miller V., Ladanyi M., Yang C.-H., Pao W. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2007. - T. 104 -№ 52 - C.20932-20937.

120. Wood E.R. A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 (Lapatinib): relationships among protein conformation, inhibitor off-rate, and receptor activity in tumor cells / Wood ER., Truesdale A.T., McDonald O.B., Yuan D., Hassell A., Dickerson S.H., Ellis B., Pennisi C., Horne E., Lackey K., Alligood K.J., Rusnak D.W., Gilmer T.M., Shewchuk L. // Cancer Research - 2004. - T. 64 - № 18 - C.6652-6659.

121. Ongko J. In-silico screening of inhibitor on protein epidermal growth factor receptor (EGFR) / Ongko J., Setiawan J.V., Feronytha A.G., Juliana A., Effraim A., Wahjudi M., Antonius Y. // IOP Conference Series: Earth and Environmental Science - 2022. - T. 1041 - № 1 - C.012075.

122. Tevaarwerk A.J. Lapatinib: a small-molecule inhibitor of epidermal growth factor receptor and human epidermal growth factor receptor-2 tyrosine kinases used in the treatment of breast cancer / Tevaarwerk A.J., Kolesar J.M. // Clinical Therapeutics - 2009. - T. 31 Pt 2 - C.2332-2348.

123. Rusnak D.W. The effects of the novel, reversible epidermal growth factor receptor/ErbB-2 tyrosine kinase inhibitor, GW2016, on the growth of human normal and tumor-derived cell lines in vitro and in vivo / Rusnak D.W., Lackey K., Affleck K., Wood E.R., Alligood K.J., Rhodes N., Keith B.R., Murray D.M., Knight W.B., Mullin R.J., Gilmer T.M. // Molecular Cancer Therapeutics - 2001. - T. 1 - № 2 -

C.85-94.

124. Liu L. Effects of lapatinib on cell proliferation and apoptosis in NB4 cells / Liu L., Zhong L., Zhao Y., Chen M., Yao S., Li L., Xiao C., Shan Z., Gan L., Xu T., Liu B. // Oncology Letters - 2018. - T. 15 - № 1 - C.235-242.

125. Kim J.W. The growth inhibitory effect of lapatinib, a dual inhibitor of EGFR and HER2 tyrosine kinase, in gastric cancer cell lines / Kim J.W., Kim H.-P., Im S.-A., Kang S., Hur H.S., Yoon Y.-K., Oh

D.-Y., Kim J.H., Lee D.S., Kim T.-Y., Bang Y.-J. // Cancer Letters - 2008. - T. 272 - № 2 - C.296-306.

126. Konecny G.E. Activity of lapatinib a novel HER2 and EGFR dual kinase inhibitor in human endometrial cancer cells / Konecny G.E., Venkatesan N., Yang G., Dering J., Ginther C., Finn R., Rahmeh M., Fejzo M.S., Toft D., Jiang S.-W., Slamon D.J., Podratz K.C. // British Journal of Cancer -2008. - T. 98 - № 6 - C.1076-1084.

127. Sato Y. Heregulin induces resistance to lapatinib-mediated growth inhibition of HER2-amplified cancer cells / Sato Y., Yashiro M., Takakura N. // Cancer Science - 2013. - T. 104 - № 12 - C.1618-1625.

128. Gril B. Effect of lapatinib on the outgrowth of metastatic breast cancer cells to the brain / Gril B., Palmieri D., Bronder J.L., Herring J.M., Vega-Valle E., Feigenbaum L., Liewehr D.J., Steinberg S.M., Merino M.J., Rubin S.D., Steeg P.S. // Journal of the National Cancer Institute - 2008. - T. 100 - № 15

- C.1092-1103.

129. Wainberg Z.A. Lapatinib, a dual EGFR and HER2 kinase inhibitor, selectively inhibits HER2-amplified human gastric cancer cells and is synergistic with trastuzumab in vitro and in vivo / Wainberg Z.A., Anghel A., Desai A.J., Ayala R., Luo T., Safran B., Fejzo M.S., Hecht J.R., Slamon D.J., Finn R.S. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research

- 2010. - T. 16 - № 5 - C.1509-1519.

130. Johnston S. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer / Johnston S., Pippen J., Pivot X., Lichinitser M., Sadeghi S., Dieras V., Gomez H.L., Romieu G., Manikhas A., Kennedy M.J., Press M.F., Maltzman J., Florance A., O'Rourke L., Oliva C., Stein S., Pegram M. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2009. - T. 27 - № 33 - C.5538-5546.

131. Di Leo A. Phase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancer / Di Leo A., Gomez H.L., Aziz Z., Zvirbule Z., Bines J., Arbushites M.C., Guerrera S.F., Koehler M., Oliva C., Stein S.H., Williams L.S., Dering J., Finn R.S., Press M.F. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2008. - T. 26 - № 34 - C.5544-5552.

132. Westover D. Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors / Westover D., Zugazagoitia J., Cho B.C., Lovly C.M., Paz-Ares L. // Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology - 2018. - T. 29 - № suppl_1

- C.i10-i19.

133. Feng W. Rational application of gefitinib in NSCLC patients with sensitive EGFR mutations based on pharmacokinetics and metabolomics / Feng W., Chen X., Guan S.-X., Ruan H.-L., Huang Y., Zhang H.-Z., Yang Y.-P., Fang W.-F., Zhao H.-Y., Zhuang W., Xin S., Chen Y.-H., Wang F., Gao Y., Huang M., Wang X.-D., Zhang L. // Acta Pharmacologica Sinica - 2022. - T. 43 - № 7 - C.1857-1864.

134. Zhao H. Apatinib Plus Gefitinib as First-Line Treatment in Advanced EGFR-Mutant NSCLC: The Phase III ACTIVE Study (CTONG1706) / Zhao H., Yao W., Min X., Gu K., Yu G., Zhang Z., Cui J., Miao L., Zhang L., Yuan X., Fang Y., Fu X., Hu C., Zhu X., Fan Y., Yu Q., Wu G., Jiang O., Du X., Liu J., Gu W., Hou Z., Wang Q., Zheng R., Zhou X., Zhang L. // Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer - 2021. - T. 16 - № 9 -C.1533-1546.

135. Dungo R.T. Afatinib: first global approval / Dungo R.T., Keating G.M. // Drugs - 2013. - T. 73 -№ 13 - C.1503-1515.

136. Wind S. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Afatinib / Wind S., Schnell D., Ebner T., Freiwald M., Stopfer P. // Clinical Pharmacokinetics - 2017. - T. 56 - № 3 - C.235-250.

137. Duggirala K.B. Chronicles of EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors: Targeting EGFR C797S Containing Triple Mutations / Duggirala K.B., Lee Y., Lee K. // Biomolecules & Therapeutics - 2022.

- T. 30 - № 1 - C.19-27.

138. Li D. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models / Li D., Ambrogio L., Shimamura T., Kubo S., Takahashi M., Chirieac L.R., Padera R.F., Shapiro G.I., Baum A., Himmelsbach F., Rettig W.J., Meyerson M., Solca F., Greulich H., Wong K.-K. // Oncogene - 2008. - T. 27 - № 34 - C.4702-4711.

139. Young N.R. Afatinib efficacy against squamous cell carcinoma of the head and neck cell lines in vitro and in vivo / Young N.R., Soneru C., Liu J., Grushko T.A., Hardeman A., Olopade O.I., Baum A., Solca F., Cohen E.E.W. // Targeted Oncology - 2015. - T. 10 - № 4 - C.501-508.

140. Zhang L. In vitro and in vivo efficacy of afatinib as a single agent or in combination with gemcitabine for the treatment of nasopharyngeal carcinoma / Zhang L., Xue C., Tian Y., Zhang J., Zhao Y., Zhan J., Fang W. // Drug Design, Development and Therapy - 2016. - C.1299.

141. Banno E. Afatinib is especially effective against non-small cell lung cancer carrying an EGFR exon 19 deletion / Banno E., Togashi Y., Kobayashi Y., Hayashi H., Mitsudomi T., Nishio K. // Anticancer Research - 2015. - T. 35 - № 4 - C.2005-2008.

142. Schuler M. First-Line Afatinib versus Chemotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and Common Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations and Brain Metastases / Schuler M., Wu Y.-L., Hirsh V., O'Byrne K., Yamamoto N., Mok T., Popat S., Sequist L.V., Massey D., Zazulina V., Yang J.C.-H. // Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer - 2016. - T. 11 - № 3 - C.380-390.

143. Park K. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial / Park K., Tan E.-H., O'Byrne K., Zhang L., Boyer M., Mok T., Hirsh V., Yang J.C.-H., Lee K.H., Lu S., Shi Y., Kim S.-W., Laskin J., Kim D.-W., Arvis C.D., Kölbeck K., Laurie S.A., Tsai C.-M., Shahidi M., Kim M., Massey D., Zazulina V., Paz-Ares L. // The Lancet. Oncology - 2016. - T. 17 - № 5 - C.577-589.

144. Lin N.U. A phase II study of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing after trastuzumab / Lin N.U., Winer E.P., Wheatley D., Carey L.A., Houston S., Mendelson D., Munster P., Frakes L., Kelly S., Garcia A.A., Cleator S., Uttenreuther-Fischer M., Jones H., Wind S., Vinisko R., Hickish T. // Breast Cancer Research and Treatment - 2012. - T. 133 - № 3 - C.1057-1065.

145. Awada A. Safety and efficacy of neratinib (HKI-272) plus vinorelbine in the treatment of patients with ErbB2-positive metastatic breast cancer pretreated with anti-HER2 therapy / Awada A., Dirix L., Manso Sanchez L., Xu B., Luu T., Dieras V., Hershman D.L., Agrapart V., Ananthakrishnan R., Staroslawska E. // Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology - 2013. - T. 24 - № 1 - C.109-116.

146. Rabindran S.K. Antitumor activity of HKI-272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase / Rabindran S.K., Discafani C.M., Rosfjord E.C., Baxter M., Floyd M.B., Golas J., Hallett W.A., Johnson B.D., Nilakantan R., Overbeek E., Reich M.F., Shen R., Shi X., Tsou H.-R., Wang Y.-F., Wissner A. // Cancer Research - 2004. - T. 64 - № 11 - C.3958-3965.

147. Wissner A. The development of HKI-272 and related compounds for the treatment of cancer / Wissner A., Mansour T.S. // Archiv Der Pharmazie - 2008. - T. 341 - № 8 - C.465-477.

148. Conlon N.T. Comparative analysis of drug response and gene profiling of HER2-targeted tyrosine kinase inhibitors / Conlon N.T., Kooijman J.J., Gerwen S.J.C. van, Mulder W.R., Zaman G.J.R., Diala I., Eli L.D., Lalani A.S., Crown J., Collins D.M. // British Journal of Cancer - 2021. - T. 124 - № 7 -C.1249-1259.

149. Mullooly M. Neratinib to inhibit the growth of triple-negative breast cancer cells. / Mullooly M., Conklin D., McGowan P.M., O'Brien N.A., O'Donovan N., Slamon D.J., Crown J., Finn R.S., Duffy M.J. // Journal of Clinical Oncology - 2015. - T. 33 - № 15_suppl - C.1099-1099.

150. Ma H. Neratinib inhibits proliferation and promotes apoptosis of acute myeloid leukemia cells by activating autophagy-dependent ferroptosis / Ma H., Liu Y., Miao Z., Cheng S., Zhu Y., Wu Y., Fan X., Yang J., Li X., Guo L. // Drug Development Research - 2022. - T. 83 - № 7 - C.1641-1653.

151. Canonici A. Neratinib overcomes trastuzumab resistance in HER2 amplified breast cancer / Canonici A., Gijsen M., Mullooly M., Bennett R., Bouguern N., Pedersen K., O'Brien N.A., Roxanis I., Li J.-L., Bridge E., Finn R., Siamon D., McGowan P., Duffy M.J., O'Donovan N., Crown J., Kong A. // Oncotarget - 2013. - T. 4 - № 10 - C.1592-1605.

152. Burstein H.J. Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer / Burstein H.J., Sun Y., Dirix L.Y., Jiang Z., Paridaens R., Tan A.R., Awada A., Ranade A., Jiao S., Schwartz G., Abbas R., Powell C., Turnbull K., Vermette J., Zacharchuk C., Badwe R. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2010. - T. 28 - № 8 - C.1301-1307.

153. Saura C. Safety and efficacy of neratinib in combination with capecitabine in patients with metastatic human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer / Saura C., Garcia-Saenz J A., Xu B., Harb W., Moroose R., Pluard T., Cortés J., Kiger C., Germa C., Wang K., Martin M., Baselga J., Kim S.-B. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2014. - T. 32 - № 32 - C.3626-3633.

154. Singh H. U.S. Food and Drug Administration Approval: Neratinib for the Extended Adjuvant Treatment of Early-Stage HER2-Positive Breast Cancer / Singh H., Walker A.J., Amiri-Kordestani L., Cheng J., Tang S., Balcazar P., Barnett-Ringgold K., Palmby T.R., Cao X., Zheng N., Liu Q., Yu J., Pierce W.F., Daniels S.R., Sridhara R., Ibrahim A., Kluetz P.G., Blumenthal G.M., Beaver J.A., Pazdur R. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research -2018. - T. 24 - № 15 - C.3486-3491.

155. Holmes F.A. Overall survival with neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / Holmes F A., Moy B., Delaloge S., Chia S.K.L., Ejlertsen B., Mansi J., Iwata H., Gnant M., Buyse M., Barrios C.H., Silovski T., Separovic R., Bashford A., Zotano A.G., Denduluri N., Patt D., Gokmen E., Gore I., Smith J.W., Loibl S., Masuda N., Tomasevic Z., Petráková K., DiPrimeo D., Wong A., Martin M., Chan A., ExteNET Study Group // European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990) - 2023. -T. 184 - C.48-59.

156. Saura C. Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With > 2 HER2-Directed Regimens: Phase III NALA Trial / Saura C., Oliveira M., Feng Y.-H., Dai M.-S., Chen S.-W., Hurvitz S.A., Kim S.-B., Moy B., Delaloge S., Gradishar W., Masuda N., Palacova M., Trudeau M.E., Mattson J., Yap Y.S., Hou M.-F., De Laurentiis M., Yeh Y.-M., Chang H.-T., Yau T., Wildiers H., Haley B., Fagnani D., Lu Y.-S., Crown J., Lin J., Takahashi M., Takano T., Yamaguchi M., Fujii T., Yao B., Bebchuk J., Keyvanjah K., Bryce R., Brufsky A., NALA Investigators // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2020. - T. 38 - № 27 - C.3138-3149.

157. Asami K. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for non-small cell lung cancer / Asami K., Atagi S. // World Journal of Clinical Oncology - 2014. - T. 5 - № 4 - C.646-659.

158. Nagano T. Dacomitinib, a second-generation irreversible epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) to treat non-small cell lung cancer / Nagano T., Tachihara M., Nishimura Y. // Drugs of Today (Barcelona, Spain: 1998) - 2019. - T. 55 - № 4 - C.231-236.

159. Garuti L. Irreversible Protein Kinase Inhibitors / Garuti L., Roberti M., Bottegoni G. // Current Medicinal Chemistry - 2011. - T. 18 - № 20 - C.2981-2994.

160. Engelman J.A. PF00299804, an irreversible pan-ERBB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR and ERBB2 mutations that are resistant to gefitinib / Engelman J.A., Zejnullahu K., Gale C.-M., Lifshits E., Gonzales A.J., Shimamura T., Zhao F., Vincent P.W., Naumov G.N., Bradner J.E., Althaus I.W., Gandhi L., Shapiro G.I., Nelson J.M., Heymach J.V., Meyerson M., Wong K.-K., Jänne P.A. // Cancer Research - 2007. - T. 67 - № 24 - C.11924-11932.

161. Gonzales A.J. Antitumor activity and pharmacokinetic properties of PF-00299804, a second-generation irreversible pan-erbB receptor tyrosine kinase inhibitor / Gonzales A.J., Hook K.E., Althaus I.W., Ellis P.A., Trachet E., Delaney A.M., Harvey P.J., Ellis T.A., Amato D.M., Nelson J.M., Fry D.W., Zhu T., Loi C.-M., Fakhoury S.A., Schlosser K.M., Sexton K.E., Winters R.T., Reed J.E., Bridges A.J., Lettiere D.J., Baker D.A., Yang J., Lee H.T., Tecle H., Vincent P.W. // Molecular Cancer Therapeutics - 2008. - T. 7 - № 7 - C.1880-1889.

162. Williams J.P. Pre-clinical characterization of Dacomitinib (PF-00299804), an irreversible pan-ErbB inhibitor, combined with ionizing radiation for head and neck squamous cell carcinoma / Williams J.P., Kim I., Ito E., Shi W., Yue S., Siu L.L., Waldron J., O'Sullivan B., Yip K.W., Liu F.-F. // PloS One -2014. - T. 9 - № 5 - C.e98557.

163. Grivas P.D. Evaluation of the antitumor activity of dacomitinib in models of human bladder cancer / Grivas P.D., Day K.C., Karatsinides A., Paul A., Shakir N., Owainati I., Liebert M., Kunju L.P., Thomas D., Hussain M., Day M L. // Molecular Medicine (Cambridge, Mass.) - 2013. - T. 19 - № 1 -C.367-376.

164. Wu Y.-L. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial / Wu Y-L., Cheng Y., Zhou X., Lee K.H., Nakagawa K., Niho S., Tsuji F., Linke R., Rosell R., Corral J., Migliorino M R., Pluzanski A., Sbar E.I., Wang T., White J.L., Nadanaciva S., Sandin R., Mok T.S. // The Lancet. Oncology - 2017. - T. 18 - № 11 - C.1454-1466.

165. Mok T.S. Updated Overall Survival in a Randomized Study Comparing Dacomitinib with Gefitinib as First-Line Treatment in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations / Mok T.S., Cheng Y., Zhou X., Lee K.H., Nakagawa K., Niho S., Chawla A., Rosell R., Corral J., Migliorino M.R., Pluzanski A., Noonan K., Tang Y., Pastel M., Wilner K.D., Wu Y.-L. // Drugs - 2021. - T. 81 - № 2 - C.257-266.

166. Tanaka H. Clinical efficacy of dacomitinib in rechallenge setting for patients with epidermal growth factor receptor mutant non-small cell lung cancer: A multicenter retrospective analysis ( TOPGAN2020 -02) / Tanaka H., Sakamoto H., Akita T., Ohyanagi F., Kawashima Y., Tambo Y., Tanimoto A., Horiike A., Miyauchi E., Tsuchiya-Kawano Y., Yanagitani N., Nishio M. // Thoracic Cancer - 2022. - T. 13 -№ 10 - C.1471-1478.

167. Zhang B. Rationale and design of a phase II trial of dacomitinib in advanced non-small cell lung cancer patients with uncommon epidermal growth factor receptor mutations: a prospective and single arm study (DANCE study) / Zhang B., Shi C., Gao Z., Zhong H., Xiong L., Gu A., Wang W., Chu T., Zhang W., Wang H., Zhang X., Zhong R., Han B. // BMC cancer - 2022. - T. 22 - № 1 - C.294.

168. Chau N.G. Vandetanib for the treatment of medullary thyroid cancer / Chau N.G., Haddad R.I. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research - 2013. - T. 19 - № 3 - C.524-529.

169. Thornton K. Vandetanib for the treatment of symptomatic or progressive medullary thyroid cancer in patients with unresectable locally advanced or metastatic disease: U.S. Food and Drug Administration drug approval summary / Thornton K., Kim G., Maher V.E., Chattopadhyay S., Tang S., Moon Y.J., Song P., Marathe A., Balakrishnan S., Zhu H., Garnett C., Liu Q., Booth B., Gehrke B., Dorsam R., Verbois L., Ghosh D., Wilson W., Duan J., Sarker H., Miksinski S.P., Skarupa L., Ibrahim A., Justice R., Murgo A., Pazdur R. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research - 2012. - T. 18 - № 14 - C.3722-3730.

170. Kitamura S. Vandetanib inhibits cell growth in EGFR-expressing cutaneous squamous cell carcinoma / Kitamura S., Maeda T., Yanagi T. // Biochemical and Biophysical Research Communications - 2020. - T. 531 - № 3 - C.396-401.

171. Ichihara E. Effects of vandetanib on lung adenocarcinoma cells harboring epidermal growth factor receptor T790M mutation in vivo / Ichihara E., Ohashi K., Takigawa N., Osawa M., Ogino A., Tanimoto M., Kiura K. // Cancer Research - 2009. - T. 69 - № 12 - C.5091-5098.

172. Lee J.S. Vandetanib Versus placebo in patients with advanced non-small-cell lung cancer after prior therapy with an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor: a randomized, double-blind phase III trial (ZEPHYR) / Lee J.S., Hirsh V., Park K., Qin S., Blajman C.R., Perng R.-P., Chen Y.-M., Emerson L., Langmuir P., Manegold C. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2012. - T. 30 - № 10 - C.1114-1121.

173. Ali R. Brigatinib for ALK-positive metastatic non-small-cell lung cancer: design, development and place in therapy / Ali R., Arshad J., Palacio S., Mudad R. // Drug Design, Development and Therapy -2019. - T. 13 - C.569-580.

174. FDA approves brigatinib for ALK-positive metastatic NSCLC / // FDA - 2021.

175. Uchibori K. Brigatinib combined with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer / Uchibori K., Inase N., Araki M., Kamada M., Sato S., Okuno Y., Fujita N., Katayama R. // Nature Communications - 2017. - T. 8 - C.14768.

176. Gettinger S.N. Activity and safety of brigatinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and other malignancies: a single-arm, open-label, phase 1/2 trial / Gettinger S.N., Bazhenova L.A., Langer C.J., Salgia R., Gold K.A., Rosell R., Shaw A.T., Weiss G.J., Tugnait M., Narasimhan N.I., Dorer D.J., Kerstein D., Rivera V.M., Clackson T., Haluska F.G., Camidge D.R. // The Lancet. Oncology - 2016. -T. 17 - № 12 - C.1683-1696.

177. Arcila M.E. Rebiopsy of lung cancer patients with acquired resistance to EGFR inhibitors and enhanced detection of the T790M mutation using a locked nucleic acid-based assay / Arcila M.E., Oxnard GR., Nafa K., Riely G.J., Solomon S.B., Zakowski M.F., Kris M.G., Pao W., Miller V.A., Ladanyi M. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research - 2011. - T. 17 - № 5 - C.1169-1180.

178. Cross D.A.E. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer / Cross D.A.E., Ashton S.E., Ghiorghiu S., Eberlein C., Nebhan C.A., Spitzler P.J., Orme J.P., Finlay M.R.V., Ward R.A., Mellor M.J., Hughes G., Rahi A., Jacobs V.N., Red Brewer M., Ichihara E., Sun J., Jin H., Ballard P., Al-Kadhimi K., Rowlinson R., Klinowska T., Richmond G.H.P., Cantarini M., Kim D.-W., Ranson M.R., Pao W. // Cancer Discovery - 2014. - T. 4

- № 9 - C.1046-1061.

179. Leonetti A. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer / Leonetti A., Sharma S., Minari R., Perego P., Giovannetti E., Tiseo M. // British Journal of Cancer -2019. - T. 121 - № 9 - C.725-737.

180. Soria J.-C. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer / Soria J.-C., Ohe Y., Vansteenkiste J., Reungwetwattana T., Chewaskulyong B., Lee K.H., Dechaphunkul A., Imamura F., Nogami N., Kurata T., Okamoto I., Zhou C., Cho B.C., Cheng Y., Cho E.K., Voon P.J., Planchard D., Su W.-C., Gray J.E., Lee S.-M., Hodge R., Marotti M., Rukazenkov Y., Ramalingam S.S., FLAURA Investigators // The New England Journal of Medicine - 2018. - T. 378 - № 2 - C.113-125.

181. Mok T.S. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer / Mok T.S., Wu Y.-L., Ahn M.-J., Garassino M.C., Kim H.R., Ramalingam S.S., Shepherd F.A., He Y., Akamatsu H., Theelen W.S.M.E., Lee C.K., Sebastian M., Templeton A., Mann H., Marotti M., Ghiorghiu S., Papadimitrakopoulou V.A. // New England Journal of Medicine - 2017. - T. 376 - № 7

- C.629-640.

182. Remon J. Osimertinib and other third-generation EGFR TKI in EGFR-mutant NSCLC patients / Remon J., Steuer C.E., Ramalingam S.S., Felip E. // Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology - 2018. - T. 29 - № suppl_1 - C.i20-i27.

183. Cheng H. Recent progress on third generation covalent EGFR inhibitors / Cheng H., Nair S.K., Murray B.W. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters - 2016. - T. 26 - № 8 - C.1861-1868.

184. Yang J.C.-H. Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Almonertinib (HS-10296) in Pretreated Patients With EGFR-Mutated Advanced NSCLC: A Multicenter, Open-label, Phase 1 Trial / Yang J.C.-H., Camidge D.R., Yang C.-T., Zhou J., Guo R., Chiu C.-H., Chang G.-C., Shiah H.-S., Chen Y., Wang C.-C., Berz D., Su W.-C., Yang N., Wang Z., Fang J., Chen J., Nikolinakos P., Lu Y., Pan H., Maniam A., Bazhenova L., Shirai K., Jahanzeb M., Willis M., Masood N., Chowhan N., Hsia T.-C., Jian H., Lu S. // Journal of Thoracic Oncology - 2020. - T. 15 - № 12 - C.1907-1918.

185. Ge X. EGFR tyrosine kinase inhibitor Almonertinib induces apoptosis and autophagy mediated by reactive oxygen species in non-small cell lung cancer cells / Ge X., Zhang Y., Huang F., Wu Y., Pang J., Li X., Fan F., Liu H., Li S. // Human & Experimental Toxicology - 2021. - T. 40 - № 12_suppl -C.S49-S62.

186. Lu S. OA02.03 The Third Generation EGFR Inhibitor (EGFR-TKI) HS-10296 in Advanced NSCLC Patients with Resistance to First Generation EGFR-TKI / Lu S., Wang Q., Zhang G., Dong X., Yang C., Song Y., Chang G., Lu Y., Pan H., Chiu C., Wang Z., Feng J., Zhou J., Xu X., Guo R., Chen J., Yang H., Chen Y., Yu Z., Shiah H., Wang C., Yang N., Fang J., Wang P., Wang K., Hu Y., He J., Wang Z., Shi J., Chen S., Cheng Y., Su W., Hsia T., Cui J., Sun Y., Yang C. // Journal of Thoracic Oncology - 2019. - T. 14 - № 10 - C.S208-S209.

187. Lu S. AENEAS: A Randomized Phase III Trial of Aumolertinib Versus Gefitinib as First-Line Therapy for Locally Advanced or MetastaticNon-Small-Cell Lung Cancer With EGFR Exon 19 Deletion or L858R Mutations / Lu S., Dong X., Jian H., Wu Q. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2022. - T. 40 - № 27 - C.3162-3171.

188. Yun J. YH25448, an Irreversible EGFR-TKI with Potent Intracranial Activity in EGFR Mutant Non-Small Cell Lung Cancer / Yun J., Hong M.H., Kim S.-Y., Park C.-W., Kim S., Yun M.R., Kang H.N., Pyo K.-H., Lee S.S., Koh J.S., Song H.-J., Kim D.K., Lee Y.-S., Oh S.-W., Choi S., Kim H.R.,

Cho B.C. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research - 2019. - T. 25 - № 8 - C.2575-2587.

189. Koga T. Utility of the Ba/F3 cell system for exploring on-target mechanisms of resistance to targeted therapies for lung cancer / Koga T., Suda K., Mitsudomi T. // Cancer Science - 2022. - T. 113

- № 3 - C.815-827.

190. Ahn M.-J. Lazertinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: results from the dose escalation and dose expansion parts of a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1-2 study / Ahn M.-J., Han J.-Y., Lee K.H., Kim S.-W., Kim D.-W., Lee Y.-G., Cho E.K., Kim J.-H., Lee G.-W., Lee J.-S., Min Y.J., Kim J.-S., Lee S.S., Kim H.R., Hong M.H., Ahn J.S., Sun J.-M., Kim H.T., Lee D.H., Kim S., Cho B.C. // The Lancet Oncology - 2019. - T. 20 - № 12 -C.1681-1690.

191. Dhillon S. Lazertinib: First Approval / Dhillon S. // Drugs - 2021. - T. 81 - № 9 - C.1107-1113.

192. Zhang S.S. Spotlight on Furmonertinib (Alflutinib, AST2818). The Swiss Army Knife (del19, L858R, T790M, Exon 20 Insertions, «uncommon-G719X, S768I, L861Q») Among the Third-Generation EGFR TKIs? / Zhang S.S., Ou S.-H.I. // Lung Cancer (Auckland, N.Z.) - 2022. - T. 13 -

C.67-73.

193. Liu X.-Y. Alflutinib (AST2818), primarily metabolized by CYP3A4, is a potent CYP3A4 inducer / Liu X.-Y., Guo Z.-T., Chen Z.-D., Zhang Y.-F., Zhou J.-L., Jiang Y., Zhao Q.-Y., Diao X.-X., Zhong

D.-F. // Acta Pharmacologica Sinica - 2020. - T. 41 - № 10 - C.1366-1376.

194. Shi Y. Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation / Shi Y., Zhang S., Hu X., Feng J., Ma Z., Zhou J., Yang N., Wu L., Liao W., Zhong D., Han X., Wang Z., Zhang X., Qin S., Ying K., Feng J., Fang J., Liu L., Jiang Y. // Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer - 2020. - T. 15 - № 6 - C.1015-1026.

195. Shi Y. Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (FURLONG): a multicentre, double-blind, randomised phase 3 study / Shi Y., Chen G., Wang X., Liu Y., Wu L., Hao Y., Liu C., Zhu S., Zhang X., Li Y., Liu J., Cao L., Cheng Y., Zhao H., Zhang S., Zang A., Cui J., Feng J., Yang N., Liu F., Jiang Y., Gu C., FURLONG investigators // The Lancet. Respiratory Medicine -2022. - T. 10 - № 11 - C.1019-1028.

196. ArriVent BioPharma, Inc.A Global, Phase 3, Randomized, Multicenter, Open-Label Study to Investigate the Efficacy and Safety of Furmonertinib Compared to Platinum-Based Chemotherapy as First-Line Treatment for Patients With Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) With Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 20 Insertion Mutations (FURVENT) / ArriVent BioPharma, Inc. - clinicaltrials.gov, 2023.

197. Vasconcelos P.E.N.S. Preclinical characterization of mobocertinib highlights the putative therapeutic window of this novel EGFR inhibitor to EGFR exon 20 insertion mutations / Vasconcelos P.E.N.S., Kobayashi I.S., Kobayashi S.S., Costa D.B. // JTO clinical and research reports - 2021. - T. 2

- № 3 - C.100105.

198. Arnold A. Clinical Utility of Mobocertinib in the Treatment of NSCLC - Patient Selection and Reported Outcomes / Arnold A., Ganti A.K. // OncoTargets and Therapy - 2023. - T. 16 - C.559-569.

199. Gonzalvez F. Abstract 2644: AP32788, a potent, selective inhibitor of EGFR and HER2 oncogenic mutants, including exon 20 insertions, in preclinical models / Gonzalvez F., Zhu X., Huang W.-S., Baker T.E., Ning Y., Wardwell S.D., Nadworny S., Zhang S., Das B., Gong Y., Greenfield M.T., Jang H.G., Kohlmann A., Li F., Taslimi P.M., Tugnait M., Xu Y., Ye E.Y., Youngsaye W.W., Zech S.G., Zhang Y., Zhou T., Narasimhan N.I., Dalgarno D.C., Shakespeare W.C., Rivera V.M. // Cancer Research -2016. - T. 76 - № 14_Supplement - C.2644-2644.

200. Zhou C. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial / Zhou C., Ramalingam S.S., Kim T.M., Kim S.-W., Yang J.C.-H., Riely G.J., Mekhail T., Nguyen D., Garcia Campelo M.R., Felip E., Vincent S., Jin S., Griffin C., Bunn V., Lin J., Lin H.M., Mehta M., Jänne P.A. // JAMA oncology - 2021. - T. 7 - № 12 - C.e214761.

201. Kagawa Y. The EGFR C797S Mutation Confers Resistance to a Novel EGFR Inhibitor CLN-081 to EGFR Exon 20 Insertion Mutations / Kagawa Y., Hayashida T., Liu J., Mori S., Izumi H., Kumagai S., Udagawa H., Hattori N., Goto K., Kobayashi S.S. // JTO Clinical and Research Reports - 2023. - Т. 4 - № 3 - С.100462.

202. Zhang S.S. Spotlight on Mobocertinib (TAK-788) in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutations / Zhang S.S., Zhu V.W. // Lung Cancer (Auckland, N.Z.) - 2021. - Т. 12 - С.61-65.

203. FDA and Takeda to Withdraw Mobocertinib for EGFR Exon20+ NSCLC [Электронный ресурс]. URL: https://www.targetedonc.com/view/fda-and-takeda-to-withdraw-mobocertinib-for-egfr-exon20-nsclc (дата обращения: 16.11.2023).

204. Kulukian A. Preclinical Activity of HER2-Selective Tyrosine Kinase Inhibitor Tucatinib as a Single Agent or in Combination with Trastuzumab or Docetaxel in Solid Tumor Models / Kulukian A., Lee P., Taylor J., Rosler R., Vries P. de, Watson D., Forero-Torres A., Peterson S. // Molecular Cancer Therapeutics - 2020. - Т. 19 - № 4 - С.976-987.

205. FDA approves tucatinib for patients with HER2-positive metastatic breast cancer / // FDA - 2020.

206. Strickler J.H. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wildtype unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study / Strickler J.H., Cercek A., Siena S., André T., Ng K., Van Cutsem E., Wu C., Paulson A.S., Hubbard J.M., Coveler A.L., Fountzilas C., Kardosh A., Kasi P.M., Lenz H.-J., Ciombor K.K., Elez E., Bajor D.L., Cremolini C., Sanchez F., Stecher M., Feng W., Bekaii-Saab T.S., MOUNTAINEER investigators // The Lancet. Oncology - 2023. - Т. 24 - № 5 - С.496-508.

207. FDA D.I.S.C.O. Burst Edition: FDA approvals of Tukysa (tucatinib) with trastuzumab for colorectal cancer and Brukinsa (zanubrutinib) for chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma / // FDA - 2023.

208. Wu L. Development of EGFR TKIs and Options to Manage Resistance of Third-Generation EGFR TKI Osimertinib: Conventional Ways and Immune Checkpoint Inhibitors / Wu L., Ke L., Zhang Z., Yu J., Meng X. // Frontiers in Oncology - 2020. - Т. 10 - С.602762.

209. Papadimitrakopoulou V.A. Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study / Papadimitrakopoulou V.A., Wu Y.-L., Han J.-Y., Ahn M.-J., Ramalingam S.S., John T., Okamoto I., Yang J.C.-H., Bulusu K.C., Laus G., Collins B., Barrett J.C., Chmielecki J., Mok T.S.K. // Annals of Oncology - 2018. - Т. 29 - C.viii741.

210. Oxnard G.R. Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M-Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib / Oxnard G.R., Hu Y., Mileham K.F., Husain H., Costa D.B., Tracy P., Feeney N., Sholl L.M., Dahlberg S.E., Redig A.J., Kwiatkowski D.J., Rabin M.S., Paweletz C.P., Thress K.S., Jänne P.A. // JAMA oncology - 2018. - Т. 4 - № 11 - С.1527-1534.

211. Papini F. Hype or hope - Can combination therapies with third-generation EGFR-TKIs help overcome acquired resistance and improve outcomes in EGFR-mutant advanced/metastatic NSCLC? / Papini F., Sundaresan J., Leonetti A., Tiseo M., Rolfo C., Peters G.J., Giovannetti E. // Critical Reviews in Oncology/Hematology - 2021. - Т. 166 - С.103454.

212. Zhao P. Crystal structure of EGFR T790M/C797S/V948R in complex with EAI045 / Zhao P., Yao M.-Y., Zhu S.-J., Chen J.-Y., Yun C.-H. // Biochemical and Biophysical Research Communications -2018. - Т. 502 - № 3 - С.332-337.

213. Jia Y. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors / Jia Y., Yun C.-H., Park E., Ercan D., Manuia M., Juarez J., Xu C., Rhee K., Chen T., Zhang H., Palakurthi S., Jang J., Lelais G., DiDonato M., Bursulaya B., Michellys P.-Y., Epple R., Marsilje T.H., McNeill M., Lu W., Harris J., Bender S., Wong K.-K., Jänne P.A., Eck M.J. // Nature - 2016. - Т. 534 - № 7605 - С.129-132.

214. To C. Single and Dual Targeting of Mutant EGFR with an Allosteric Inhibitor / To C., Jang J., Chen T., Park E., Mushajiang M., De Clercq D.J.H., Xu M., Wang S., Cameron M.D., Heppner D.E., Shin B.H., Gero T.W., Yang A., Dahlberg S.E., Wong K.-K., Eck M.J., Gray N.S., Jänne P.A. // Cancer Discovery - 2019. - Т. 9 - № 7 - С.926-943.

215. Kashima K. CH7233163 Overcomes Osimertinib-Resistant EGFR-Del19/T790M/C797S Mutation / Kashima K., Kawauchi H., Tanimura H., Tachibana Y., Chiba T., Torizawa T., Sakamoto H. // Molecular Cancer Therapeutics - 2020. - T. 19 - № 11 - C.2288-2297.

216. Eno M.S. Discovery of BLU-945, a Reversible, Potent, and Wild-Type-Sparing Next-Generation EGFR Mutant Inhibitor for Treatment-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer / Eno M.S., Brubaker J.D., Campbell J.E., De Savi C., Guzi T.J., Williams B.D., Wilson D., Wilson K., Brooijmans N., Kim J., Özen A., Perola E., Hsieh J., Brown V., Fetalvero K., Garner A., Zhang Z., Stevison F., Woessner R., Singh J., Timsit Y., Kinkema C., Medendorp C., Lee C., Albayya F., Zalutskaya A., Schalm S., Dineen T.A. // Journal of Medicinal Chemistry - 2022. - T. 65 - № 14 - C.9662-9677.

217. Shum E. A phase 1/2 study of BLU-945 in patients with common activating EGFR -mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): SYMPHONY trial in progress. / Shum E., Elamin Y.Y., Piotrowska Z., Spigel D R., Reckamp K.L., Rotow J.K., Tan D.S.-W., Lim S.M., Kim T.M., Lin C.-C., Kato T., Parepally J., Albayya F., Louie-Gao M., Weinig T., Zalutskaya A., Goto K. // Journal of Clinical Oncology - 2022. - T. 40 - № 16_suppl - C.TPS9156-TPS9156.

218. Elamin Y.Y. BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib (OSI) in previously treated patients with advanced EGFR -mutant ( EGFRm ) NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study. / Elamin Y.Y., Nagasaka M., Shum E., Bazhenova L., Camidge D.R., Cho B.C., Felip E., Goto K., Lin C.-C., Piotrowska Z., Planchard D., Rotow J.K., Spigel D.R., Tan D.S.-W., Yoshida T., Minchom A.R., De Langen A., Kato T., Zalutskaya A., Reckamp K.L. // Journal of Clinical Oncology - 2023. - T. 41

- № 16_suppl - C.9011-9011.

219. Conti C. Abstract 1262: BLU-701 is a highly potent, brain-penetrant and WT-sparing next-generation EGFR TKI for the treatment of sensitizing (ex19del, L858R) and C797S resistance mutations in metastatic NSCLC / Conti C., Campbell J., Woessner R., Guo J., Timsit Y., Iliou M., Wardwell S., Davis A., Chicklas S., Hsieh J., Eno M., Ahmad O., Fernando D., Barvian K., Kim J., Kazmirski S., Perola E., Dineen T., Brown V., Guzi T., Özen A., Stevison F., Utt C., Medendorp C., Meissner R., Dorsch M., Hoeflich K. // Cancer Research - 2021. - T. 81 - № 13_Supplement - C.1262-1262.

220. Tavera L. Abstract 3328: Antitumor activity of BLU-945 and BLU-701 as single agents and in combination in EGFR L858R-driven models of NSCLC / Tavera L., Schalm S., Campbell J., Guo J., Medendorp C., Chen M., Albayya F., Dineen T., Zhang Z., Iliou M., Job E., Perez N., Timsit Y., Wardwell S., McGinn K., Woessner R., Conti C. // Cancer Research - 2022. - T. 82 - № 12_Supplement

- C.3328-3328.

221. Spira A.I. A phase 1/2 study of the highly selective EGFR inhibitor, BLU-701, in patients with EGFR -mutant non-small cell lung cancer (NSCLC). / Spira A.I., Spigel D.R., Camidge D.R., De Langen A., Kim T.M., Goto K., Elamin Y.Y., Shum E., Reckamp K.L., Rotow J.K., Goldberg S.B., Gadgeel S.M., Leal T., Albayya F., Fitzpatrick S., Louie-Gao M., Parepally J., Zalutskaya A., Yu H.A. // Journal of Clinical Oncology - 2022. - T. 40 - № 16_suppl - C.TPS9142-TPS9142.

222. Yun M R. MA07.08 JIN-A02, a Highly Effective 4th Generation EGFR-TKI, Targeting EGFR C797S Triple Mutation in NSCLC / Yun M.R., Yu M.R., Duggirala K.B., Lee K., Jo A., Seah E., Kim C., Cho B.C. // Journal of Thoracic Oncology - 2022. - T. 17 - № 9 - C.S69-S70.

223. Lim S.M. BBT-176, a Novel Fourth-Generation Tyrosine Kinase Inhibitor for Osimertinib-Resistant EGFR Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer / Lim S.M., Fujino T., Kim C., Lee G., Lee Y.-H., Kim D.-W., Ahn J.S., Mitsudomi T., Jin T., Lee S.-Y. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research - 2023. - T. 29 - № 16 - C.3004-3016.

224. Mansour M.A. Insights into fourth generation selective inhibitors of (C797S) EGFR mutation combating non-small cell lung cancer resistance: a critical review / Mansour M.A., AboulMagd A.M., Abbas S.H., Abdel-Rahman H.M., Abdel-Aziz M. // RSC advances - 2023. - T. 13 - № 27 - C.18825-18853.

225. Kawamoto T. Growth stimulation of A431 cells by epidermal growth factor: identification of high-affinity receptors for epidermal growth factor by an anti-receptor monoclonal antibody / Kawamoto T., Sato J.D., Le A., Polikoff J., Sato G.H., Mendelsohn J. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 1983. - T. 80 - № 5 - C.1337-1341.

226. Zahavi D. Monoclonal Antibodies in Cancer Therapy / Zahavi D., Weiner L. // Antibodies (Basel, Switzerland) - 2020. - T. 9 - № 3 - C.34.

227. Ferris R.L. Rationale for combination of therapeutic antibodies targeting tumor cells and immune checkpoint receptors: Harnessing innate and adaptive immunity through IgG1 isotype immune effector stimulation / Ferris R.L., Lenz H.-J., Trotta A.M., Garcia-Foncillas J., Schulten J., Audhuy F., Merlano M., Milano G. // Cancer Treatment Reviews - 2018. - T. 63 - C.48-60.

228. Arnould L. Trastuzumab-based treatment of HER2-positive breast cancer: an antibody-dependent cellular cytotoxicity mechanism? / Arnould L., Gelly M., Penault-Llorca F., Benoit L., Bonnetain F., Migeon C., Cabaret V., Fermeaux V., Bertheau P., Garnier J., Jeannin J.-F., Coudert B. // British Journal of Cancer - 2006. - T. 94 - № 2 - C.259-267.

229. Galizia G. Cetuximab, a chimeric human mouse anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody, in the treatment of human colorectal cancer / Galizia G., Lieto E., De Vita F., Orditura M., Castellano P., Troiani T., Imperatore V., Ciardiello F. // Oncogene - 2007. - T. 26 - № 25 - C.3654-3660.

230. Goldstein N.I. Biological efficacy of a chimeric antibody to the epidermal growth factor receptor in a human tumor xenograft model / Goldstein N.I., Prewett M., Zuklys K., Rockwell P., Mendelsohn J. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research -1995. - T. 1 - № 11 - C.1311-1318.

231. Li S. Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab / Li S., Schmitz K.R., Jeffrey P.D., Wiltzius J.J.W., Kussie P., Ferguson K.M. // Cancer Cell - 2005. - T. 7 -№ 4 - C.301-311.

232. Waksal H.W. Role of an anti-epidermal growth factor receptor in treating cancer / Waksal H.W. // Cancer Metastasis Reviews - 1999. - T. 18 - № 4 - C.427-436.

233. Mukohara T. Differential effects of gefitinib and cetuximab on non-small-cell lung cancers bearing epidermal growth factor receptor mutations / Mukohara T., Engelman J.A., Hanna N.H., Yeap B.Y., Kobayashi S., Lindeman N., Halmos B., Pearlberg J., Tsuchihashi Z., Cantley L.C., Tenen D.G., Johnson B E., Jänne P.A. // Journal of the National Cancer Institute - 2005. - T. 97 - № 16 - C.1185-1194.

234. Hotz B. In vitro and in vivo antitumor activity of cetuximab in human gastric cancer cell lines in relation to epidermal growth factor receptor (EGFR) expression and mutational phenotype / Hotz B., Keilholz U., Fusi A., Buhr H.J., Hotz H.G. // Gastric Cancer: Official Journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association - 2012. - T. 15 - № 3 - C.252-264.

235. Balin-Gauthier D. In vivo and in vitro antitumor activity of oxaliplatin in combination with cetuximab in human colorectal tumor cell lines expressing different level of EGFR / Balin-Gauthier D., Delord J.-P., Rochaix P., Mallard V., Thomas F., Hennebelle I., Bugat R., Canal P., Allal C. // Cancer Chemotherapy and Pharmacology - 2006. - T. 57 - № 6 - C.709-718.

236. Kiyota A. Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibody 225 Upregulates p27KIP1 and p15INK4B and Induces G1 Arrest in Oral Squamous Carcinoma Cell Lines / Kiyota A., Shintani S., Mihara M., Nakahara Y., Ueyama Y., Matsumura T., Tachikawa T., Wong D.T.W. // Oncology - 2002. - T. 63 - № 1 - C.92-98.

237. Okuyama K. Prolonged cetuximab treatment promotes p27Kip1-mediated G1 arrest and autophagy in head and neck squamous cell carcinoma / Okuyama K., Suzuki K., Naruse T., Tsuchihashi H., Yanamoto S., Kaida A., Miura M., Umeda M., Yamashita S. // Scientific Reports - 2021. - T. 11 - № 1 - C.5259.

238. Ozkan A. Enhanced anticancer effect of cetuximab combined with stabilized silver ion solution in EGFR-positive lung cancer cells / Ozkan A., Erdogan A., Ozkan O., Manguoglu E., Kiraz N. // Turkish Journal of Biochemistry - 2019. - T. 44 - № 4 - C.426-437.

239. Saltz L.B. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor / Saltz L.B., Meropol N.J., Loehrer P.J., Needle M.N., Kopit J., Mayer R.J. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2004. - T. 22 - № 7 - C.1201-1208.

240. Sobrero A.F. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer / Sobrero A.F., Maurel J., Fehrenbacher

L., Scheithauer W., Abubakr Y.A., Lutz M.P., Vega-Villegas M.E., Eng C., Steinhauer E.U., Prausova J., Lenz H.-J., Borg C., Middleton G., Kröning H., Luppi G., Kisker O., Zubel A., Langer C., Kopit J., Burris H.A. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2008. - Т. 26 - № 14 - С.2311-2319.

241. Qin S. Efficacy and Tolerability of First-Line Cetuximab Plus Leucovorin, Fluorouracil, and Oxaliplatin (FOLFOX-4) Versus FOLFOX-4 in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Open-Label, Randomized, Phase III TAILOR Trial / Qin S., Li J., Wang L., Xu J., Cheng Y., Bai Y., Li W., Xu N., Lin L.-Z., Wu Q., Li Y., Yang J., Pan H., Ouyang X., Qiu W., Wu K., Xiong J., Dai G., Liang H., Hu C., Zhang J., Tao M., Yao Q., Wang J., Chen J., Eggleton S.P., Liu T. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2018. - Т. 36 -№ 30 - С.3031-3039.

242. Guo Y. First-line treatment with chemotherapy plus cetuximab in Chinese patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: Efficacy and safety results of the randomised, phase III CHANGE-2 trial / Guo Y., Luo Y., Zhang Q., Huang X., Li Z., Shen L., Feng J., Sun Y., Yang K., Ge M., Zhu X., Wang L., Liu Y., He X., Bai C., Xue K., Zeng Y., Chang X., Chen W., Lin T. // European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990) - 2021. - Т. 156 - С.35-45.

243. Bonner J.A. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck / Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J., Azarnia N., Shin D.M., Cohen R.B., Jones C.U., Sur R., Raben D., Jassem J., Ove R., Kies M.S., Baselga J., Youssoufian H., Amellal N., Rowinsky E.K., Ang K.K. // The New England Journal of Medicine - 2006. - Т. 354 - № 6 - С.567-578.

244. Information on Cetuximab (marketed as Erbitux) | FDA [Электронный ресурс]. URL: https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/information-cetuximab-marketed-erbitux (дата обращения: 17.11.2023).

245. Blick S.K.A. Cetuximab: a review of its use in squamous cell carcinoma of the head and neck and metastatic colorectal cancer / Blick S.K.A., Scott L.J. // Drugs - 2007. - Т. 67 - № 17 - С.2585-2607.

246. Karapetis C.S. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer / Karapetis C.S., Khambata-Ford S., Jonker D.J., O'Callaghan C.J., Tu D., Tebbutt N.C., Simes R.J., Chalchal H., Shapiro J.D., Robitaille S., Price T.J., Shepherd L., Au H.-J., Langer C., Moore M.J., Zalcberg J R. // The New England Journal of Medicine - 2008. - Т. 359 - № 17 - С.1757-1765.

247. Jimeno A. KRAS mutations and susceptibility to cetuximab and panitumumab in colorectal cancer / Jimeno A., Messersmith W.A., Hirsch F.R., Franklin W.A., Eckhardt S.G. // Cancer Journal (Sudbury, Mass.) - 2009. - Т. 15 - № 2 - С.110-113.

248. Voigt M. Functional dissection of the epidermal growth factor receptor epitopes targeted by panitumumab and cetuximab / Voigt M., Braig F., Göthel M., Schulte A., Lamszus K., Bokemeyer C., Binder M. // Neoplasia (New York, N.Y.) - 2012. - Т. 14 - № 11 - С.1023-1031.

249. Kim G.P. Targeting colorectal cancer with human anti-EGFR monoclonocal antibodies: focus on panitumumab / Kim G.P., Grothey A. // Biologics: Targets & Therapy - 2008. - Т. 2 - № 2 - С.223-228.

250. Yang X.D. Eradication of established tumors by a fully human monoclonal antibody to the epidermal growth factor receptor without concomitant chemotherapy / Yang X.D., Jia X.C., Corvalan J R., Wang P., Davis C.G., Jakobovits A. // Cancer Research - 1999. - Т. 59 - № 6 - С.1236-1243.

251. Yang X.D. Development of ABX-EGF, a fully human anti-EGF receptor monoclonal antibody, for cancer therapy / Yang X.D., Jia X.C., Corvalan J.R., Wang P., Davis C.G. // Critical Reviews in Oncology/Hematology - 2001. - Т. 38 - № 1 - С.17-23.

252. Van Cutsem E. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer / Van Cutsem E., Peeters M., Siena S., Humblet Y., Hendlisz A., Neyns B., Canon J.-L., Van Laethem J.-L., Maurel J., Richardson G., Wolf M., Amado R.G. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2007. - Т. 25 - № 13 - С.1658-1664.

253. Douillard J.-Y. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study / Douillard J.-Y., Siena S., Cassidy

J., Tabernero J., Burkes R., Barugel M., Humblet Y., Bodoky G., Cunningham D., Jassem J., Rivera F., Kocákova I., Ruff P., Blasinska-Morawiec M., Smakal M., Canon J.-L., Rother M., Oliner K.S., Wolf M., Gansert J. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2010. - Т. 28 - № 31 - С.4697-4705.

254. Battaglin F. The impact of panitumumab treatment on survival and quality of life in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer / Battaglin F., Puccini A., Ahcene Djaballah S., Lenz H.-J. // Cancer Management and Research - 2019. - Т. 11 - С.5911-5924.

255. Fala L. Portrazza (Necitumumab), an IgG1 Monoclonal Antibody, FDA Approved for Advanced Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer / Fala L. // American Health & Drug Benefits - 2016. - Т. 9 -№ Spec Feature - С.119-122.

256. Lu D. A Fully Human Recombinant IgG-like Bispecific Antibody to Both the Epidermal Growth Factor Receptor and the Insulin-like Growth Factor Receptor for Enhanced Antitumor Activity / Lu D., Zhang H., Koo H., Tonra J., Balderes P., Prewett M., Corcoran E., Mangalampalli V., Bassi R., Anselma D., Patel D., Kang X., Ludwig D.L., Hicklin D.J., Bohlen P., Witte L., Zhu Z. // Journal of Biological Chemistry - 2005. - Т. 280 - № 20 - С.19665-19672.

257. Kuenen B. A Phase I Pharmacologic Study of Necitumumab (IMC-11F8), a Fully Human IgG1 Monoclonal Antibody Directed Against EGFR in Patients with Advanced Solid Malignancies / Kuenen

B., Witteveen P.O., Ruijter R., Giaccone G., Dontabhaktuni A., Fox F., Katz T., Youssoufian H., Zhu J., Rowinsky E.K., Voest E E. // Clinical Cancer Research - 2010. - Т. 16 - № 6 - С.1915-1923.

258. Samakoglu S. Preclinical rationale for combining an EGFR antibody with cisplatin/gemcitabine for the treatment of NSCLC / Samakoglu S., Deevi D.S., Li H., Wang S., Murphy M., Bao C., Bassi R., Prewett M., Tonra J R. // Cancer Genomics & Proteomics - 2012. - Т. 9 - № 2 - С.77-92.

259. Thatcher N. Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage IV squamous non-small-cell lung cancer (SQUIRE): an open-label, randomised, controlled phase 3 trial / Thatcher N., Hirsch F.R., Luft A.V., Szczesna A., Ciuleanu T.E., Dediu M., Ramlau R., Galiulin R.K., Bálint B., Losonczy G., Kazarnowicz A., Park K., Schumann

C., Reck M., Depenbrock H., Nanda S., Kruljac-Letunic A., Kurek R., Paz-Ares L., Socinski M.A., SQUIRE Investigators // The Lancet. Oncology - 2015. - Т. 16 - № 7 - С.763-774.

260. Noia V. di Necitumumab in the treatment of non-small-cell lung cancer: clinical controversies / Noia V. di, D'Argento E., Pilotto S., Grizzi G., Caccese M., Iacovelli R., Tortora G., Bria E. // Expert Opinion on Biological Therapy - 2018. - Т. 18 - № 9 - С.937-945.

261. Swain S.M. Targeting HER2-positive breast cancer: advances and future directions / Swain S.M., Shastry M., Hamilton E. // Nature Reviews. Drug Discovery - 2023. - Т. 22 - № 2 - С.101-126.

262. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative group (EBCTCG) Trastuzumab for early-stage, HER2-positive breast cancer: a meta-analysis of 13 864 women in seven randomised trials / Early Breast Cancer Trialists' Collaborative group (EBCTCG) // The Lancet. Oncology - 2021. - Т. 22 - № 8 - С.1139-1150.

263. Herceptin (trastuzumab) FDA Approval History// Drugs.com [Электронный ресурс]. URL: https://www.drugs.com/history/herceptin.html (дата обращения: 30.07.2024).

264. Pohlmann P.R. Resistance to Trastuzumab in Breast Cancer / Pohlmann P.R., Mayer I.A., Mernaugh R. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research - 2009. - Т. 15 - № 24 - С.7479-7491.

265. Nami B. Mechanisms Underlying the Action and Synergism of Trastuzumab and Pertuzumab in Targeting HER2-Positive Breast Cancer / Nami B., Maadi H., Wang Z. // Cancers - 2018. - Т. 10 - № 10 - С.342.

266. Mandó P. Targeting ADCC: A different approach to HER2 breast cancer in the immunotherapy era / Mandó P., Rivero S.G., Rizzo M.M., Pinkasz M., Levy E.M. // Breast (Edinburgh, Scotland) - 2021. - Т. 60 - С.15-25.

267. Sergina N.V. Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER3 / Sergina N.V., Rausch M., Wang D., Blair J., Hann B., Shokat K.M., Moasser M M. // Nature -2007. - Т. 445 - № 7126 - С.437-441.

268. Lee-Hoeflich S.T. A central role for HER3 in HER2-amplified breast cancer: implications for targeted therapy / Lee-Hoeflich S.T., Crocker L., Yao E., Pham T., Munroe X., Hoeflich K.P., Sliwkowski M.X., Stern H.M. // Cancer Research - 2008. - T. 68 - № 14 - C.5878-5887.

269. Agus D.B. Targeting ligand-activated ErbB2 signaling inhibits breast and prostate tumor growth / Agus D.B., Akita R.W., Fox W.D., Lewis G.D., Higgins B., Pisacane P.I., Lofgren J.A., Tindell C., Evans D P., Maiese K., Scher H.I., Sliwkowski M X. // Cancer Cell - 2002. - T. 2 - № 2 - C.127-137.

270. Nahta R. The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells / Nahta R., Hung M.-C., Esteva F.J. // Cancer Research - 2004. - T. 64 -№ 7 - C.2343-2346.

271. Scheuer W. Strongly enhanced antitumor activity of trastuzumab and pertuzumab combination treatment on HER2-positive human xenograft tumor models / Scheuer W., Friess T., Burtscher H., Bossenmaier B., Endl J., Hasmann M. // Cancer Research - 2009. - T. 69 - № 24 - C.9330-9336.

272. Von Minckwitz G. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer / Von Minckwitz G., Procter M., De Azambuja E., Zardavas D., Benyunes M., Viale G., Suter T., Arahmani A., Rouchet N., Clark E., Knott A., Lang I., Levy C., Yardley D.A., Bines J., Gelber R.D., Piccart M., Baselga J. // New England Journal of Medicine - 2017. - T. 377 - № 2 - C.122-131.

273. Gradishar W.J. Margetuximab in HER2-positive metastatic breast cancer / Gradishar W.J., O'Regan R., Rimawi M.F., Nordstrom J.L., Rosales M.K., Rugo H.S. // Future Oncology - 2023. - T. 19 - № 16 - C.1099-1112.

274. Schlam I. Profile of Margetuximab: Evidence to Date in the Targeted Treatment of Metastatic HER2-positive Breast Cancer / Schlam I., Nunes R., Lynce F. // OncoTargets and therapy - 2022. - T. 15 - C.471-478.

275. Pirker R. Third-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in advanced nonsmall cell lung cancer / Pirker R. // Current Opinion in Oncology - 2016. - T. 28 - № 2 - C.115-121.

276. Niederst M.J. The Allelic Context of the C797S Mutation Acquired upon Treatment with Third-Generation EGFR Inhibitors Impacts Sensitivity to Subsequent Treatment Strategies / Niederst M.J., Hu H., Mulvey H.E., Lockerman E.L., Garcia A.R., Piotrowska Z., Sequist L.V., Engelman J.A. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research - 2015. - T. 21 - № 17 - C.3924-3933.

277. Wang Y. Changing Technologies of RNA Sequencing and Their Applications in Clinical Oncology / Wang Y., Mashock M., Tong Z., Mu X., Chen H., Zhou X., Zhang H., Zhao G., Liu B., Li X. // Frontiers in Oncology - 2020. - T. 10 - C.447.

278. Tkachev V. Oncobox Method for Scoring Efficiencies of Anticancer Drugs Based on Gene Expression Data / Tkachev V., Sorokin M., Garazha A., Borisov N., Buzdin A. // Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.) - 2020. - T. 2063 - C.235-255.

279. Sorokin M. Personalized targeted therapy prescription in colorectal cancer using algorithmic analysis of RNA sequencing data / Sorokin M., Zolotovskaia M., Nikitin D., Suntsova M., Poddubskaya E., Glusker A., Garazha A., Moisseev A., Li X., Sekacheva M., Naskhletashvili D., Seryakov A., Wang Y., Buzdin A. // BMC cancer - 2022. - T. 22 - № 1 - C.1113.

280. Zhu Q. Pathway activation strength is a novel independent prognostic biomarker for cetuximab sensitivity in colorectal cancer patients / Zhu Q., Izumchenko E., Aliper A.M., Makarev E., Paz K., Buzdin A.A., Zhavoronkov A.A., Sidransky D. // Human Genome Variation - 2015. - T. 2 - C.15009.

281. Geissmann Q. OpenCFU, a new free and open-source software to count cell colonies and other circular objects / Geissmann Q. // PloS One - 2013. - T. 8 - № 2 - C.e54072.

282. Regot S. High-sensitivity measurements of multiple kinase activities in live single cells / Regot S., Hughey J.J., Bajar B.T., Carrasco S., Covert M.W. // Cell - 2014. - T. 157 - № 7 - C.1724-1734.

283. Lebedev T. Subtype of Neuroblastoma Cells with High KIT Expression Are Dependent on KIT and Its Knockdown Induces Compensatory Activation of Pro-Survival Signaling / Lebedev T., Buzdin A., Khabusheva E., Spirin P., Suntsova M., Sorokin M., Popenko V., Rubtsov P., Prassolov V. // International Journal of Molecular Sciences - 2022. - T. 23 - № 14 - C.7724.

284. Lebedev T.D. Identification of cell type-specific correlations between ERK activity and cell viability upon treatment with ERK1/2 inhibitors / Lebedev T.D., Khabusheva E.R., Mareeva S.R., Ivanenko K.A., Morozov A.V., Spirin P.V., Rubtsov P.M., Snezhkina A.V., Kudryavtseva A.V., Sorokin M.I., Buzdin A.A., Prassolov V.S. // Journal of Biological Chemistry - 2022. - T. 298 - № 8.

285. Suntsova M. Atlas of RNA sequencing profiles for normal human tissues / Suntsova M., Gaifullin N., Allina D., Reshetun A., Li X., Mendeleeva L., Surin V., Sergeeva A., Spirin P., Prassolov V., Morgan A., Garazha A., Sorokin M., Buzdin A. // Scientific Data - 2019. - T. 6 - № 1 - C.36.

286. Love M.I. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2 / Love M.I., Huber W., Anders S. // Genome Biology - 2014. - T. 15 - № 12 - C.550.

287. Jung S. A computer-guided design tool to increase the efficiency of cellular conversions / Jung S., Appleton E., Ali M., Church G.M., Sol A. del // Nature Communications - 2021. - T. 12 - № 1 - C.1659.

288. Zolotovskaia M.A. OncoboxPD: human 51 672 molecular pathways database with tools for activity calculating and visualization / Zolotovskaia M.A., Tkachev V.S., Guryanova A.A., Simonov A.M., Raevskiy M.M., Efimov V.V., Wang Y., Sekacheva M.I., Garazha A.V., Borisov N.M., Kuzmin D.V., Sorokin M.I., Buzdin A.A. // Computational and structural biotechnology journal - 2022. - T. 20 -C.2280-2291.

289. Sorokin M. Algorithmic Annotation of Functional Roles for Components of 3,044 Human Molecular Pathways / Sorokin M., Borisov N., Kuzmin D., Gudkov A., Zolotovskaia M., Garazha A., Buzdin A. // Frontiers in Genetics - 2021. - T. 12.

290. Raevskiy M. Better Agreement of Human Transcriptomic and Proteomic Cancer Expression Data at the Molecular Pathway Activation Level / Raevskiy M., Sorokin M., Zakharova G., Tkachev V., Borisov N., Kuzmin D., Kremenchutckaya K., Gudkov A., Kamashev D., Buzdin A. // International Journal of Molecular Sciences - 2022. - T. 23 - № 5 - C.2611.

291. Borisov N. Quantitation of Molecular Pathway Activation Using RNA Sequencing Data / Borisov N., Sorokin M., Garazha A., Buzdin A. // Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) - 2020. - T. 2063 - C.189-206.

292. Hathaway H.J. Detection of breast cancer cells using targeted magnetic nanoparticles and ultrasensitive magnetic field sensors / Hathaway H.J., Butler K.S., Adolphi N.L., Lovato D.M., Belfon R., Fegan D., Monson T.C., Trujillo J.E., Tessier T.E., Bryant H.C., Huber D.L., Larson R.S., Flynn E.R. // Breast Cancer Research - 2011. - T. 13 - № 5 - C.R108.

293. Brockhoff G. Differential impact of Cetuximab, Pertuzumab and Trastuzumab on BT474 and SK-BR-3 breast cancer cell proliferation / Brockhoff G., Heckel B., Schmidt-Bruecken E., Plander M., Hofstaedter F., Vollmann A., Diermeier S. // Cell Proliferation - 2007. - T. 40 - № 4 - C.488-507.

294. Henjes F. Strong EGFR signaling in cell line models of ERBB2-amplified breast cancer attenuates response towards ERBB2-targeting drugs / Henjes F., Bender C., Heyde S. von der, Braun L., Mannsperger H.A., Schmidt C., Wiemann S., Hasmann M., Aulmann S., Beissbarth T., Korf U. // Oncogenesis - 2012. - T. 1 - № 7 - C.e16.

295. Costantini D.L. Trastuzumab-Resistant Breast Cancer Cells Remain Sensitive to the Auger Electron-Emitting Radiotherapeutic Agent 111 In-NLS-Trastuzumab and Are Radiosensitized by Methotrexate / Costantini D.L., Bateman K., McLarty K., Vallis K.A., Reilly R.M. // Journal of Nuclear Medicine - 2008. - T. 49 - № 9 - C.1498-1505.

296. Larson J.S. Analytical Validation of a Highly Quantitative, Sensitive, Accurate, and Reproducible Assay (HERmark®) for the Measurement of HER2 Total Protein and HER2 Homodimers in FFPE Breast Cancer Tumor Specimens / Larson J.S., Goodman L.J., Tan Y., Defazio-Eli L., Paquet A.C., Cook J.W., Rivera A., Frankson K., Bose J., Chen L., Cheung J., Shi Y., Irwin S., Kiss L.D.B., Huang W., Utter S., Sherwood T., Bates M., Weidler J., Parry G., Winslow J., Petropoulos C.J., Whitcomb J.M. // Pathology Research International - 2010. - T. 2010 - C.1-14.

297. Jimeno A. Epidermal growth factor receptor dynamics influences response to epidermal growth factor receptor targeted agents / Jimeno A., Rubio-Viqueira B., Amador M.L., Oppenheimer D., Bouraoud N., Kulesza P., Sebastiani V., Maitra A., Hidalgo M. // Cancer Research - 2005. - T. 65 - № 8 - C.3003-3010.

298. Bryant J.A. EGF activates intracellular and intercellular calcium signaling by distinct pathways in tumor cells / Bryant J.A., Finn R.S., Slamon D.J., Cloughesy T.F., Charles A.C. // Cancer Biology & Therapy - 2004. - T. 3 - № 12 - C.1243-1249.

299. Velikyan I. Preparation and evaluation of (68)Ga-DOTA-hEGF for visualization of EGFR expression in malignant tumors / Velikyan I., Sundberg A.L., Lindhe O., Höglund A.U., Eriksson O., Werner E., Carlsson J., Bergström M., Längström B., Tolmachev V. // Journal of Nuclear Medicine: Official Publication, Society of Nuclear Medicine - 2005. - T. 46 - № 11 - C.1881-1888.

300. Yakes F.M. Herceptin-induced inhibition of phosphatidylinositol-3 kinase and Akt Is required for antibody-mediated effects on p27, cyclin D1, and antitumor action / Yakes F.M., Chinratanalab W., Ritter C.A., King W., Seelig S., Arteaga C.L. // Cancer Research - 2002. - T. 62 - № 14 - C.4132-4141.

301. Sims J.D. Resistance to receptor-blocking therapies primes tumors as targets for HER3-homing nanobiologics / Sims J.D., Taguiam J.M., Alonso-Valenteen F., Markman J., Agadjanian H., Chu D., Lubow J., Abrol R., Srinivas D., Jain A., Han B., Qu Y., Mirzadehgan P., Hwang J.-Y., Rentsendorj A., Chung A., Lester J., Karlan B.Y., Gray H.B., Gross Z., Giuliano A., Cui X., Medina-Kauwe L.K. // Journal of Controlled Release - 2018. - T. 271 - C.127-138.

302. Yao M. The research on lapatinib in autophagy, cell cycle arrest and epithelial to mesenchymal transition via Wnt/ErK/PI3K-AKT signaling pathway in human cutaneous squamous cell carcinoma / Yao M., Shang Y.-Y., Zhou Z.-W., Yang Y.-X., Wu Y.-S., Guan L.-F., Wang X.-Y., Zhou S.-F., Wei X. // Journal of Cancer - 2017. - T. 8 - № 2 - C.220-226.

303. Chou T.-C. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies / Chou T.-C. // Pharmacological Reviews - 2006. - T. 58 - № 3 - C.621-681.

304. Hidalgo M. Phase I and pharmacologic study of OSI-774, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid malignancies / Hidalgo M., Siu L.L., Nemunaitis J., Rizzo J., Hammond L.A., Takimoto C., Eckhardt S.G., Tolcher A., Britten C.D., Denis L., Ferrante K., Von Hoff D.D., Silberman S., Rowinsky E.K. // Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology - 2001. - T. 19 - № 13 - C.3267-3279.

305. Costa D.B. Serum concentrations of Erlotinib at a dose of 25 mg daily / Costa D.B., Kobayashi S., Yeo W.-L., Hamada A. // Journal of Thoracic Oncology: Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer - 2010. - T. 5 - № 8 - C.1311-1312.

306. Kj^r I.M. EGFR and EGFR ligands in serum in healthy women; reference intervals and age dependency / Kj^r I.M., Olsen D.A., Alnor A., Brandslund I., Bechmann T., Madsen J.S. // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine - 2019. - T. 57 - № 12 - C.1948-1955.

307. Wilson T.R. Widespread potential for growth-factor-driven resistance to anticancer kinase inhibitors / Wilson T.R., Fridlyand J., Yan Y., Penuel E., Burton L., Chan E., Peng J., Lin E., Wang Y., Sosman J., Ribas A., Li J., Moffat J., Sutherlin D.P., Koeppen H., Merchant M., Neve R., Settleman J. // Nature - 2012. - T. 487 - № 7408 - C.505-509.

308. Claus J. Inhibitor-induced HER2-HER3 heterodimerisation promotes proliferation through a novel dimer interface / Claus J., Patel G., Autore F., Colomba A., Weitsman G., Soliman T.N., Roberts S., Zanetti-Domingues L.C., Hirsch M., Collu F., George R., Ortiz-Zapater E., Barber P.R., Vojnovic B., Yarden Y., Martin-Fernandez M.L., Cameron A., Fraternali F., Ng T., Parker P.J. // eLife - 2018. - T. 7 - C.e32271.

309. Lemos-González Y. Alteration of the serum levels of the epidermal growth factor receptor and its ligands in patients with non-small cell lung cancer and head and neck carcinoma / Lemos-González Y., Rodríguez-Berrocal F.J., Cordero O.J., Gómez C., Páez de la Cadena M. // British Journal of Cancer -2007. - T. 96 - № 10 - C.1569-1578.

310. Fan Z. Reciprocal changes in p27(Kip1) and p21(Cip1) in growth inhibition mediated by blockade or overstimulation of epidermal growth factor receptors / Fan Z., Shang B.Y., Lu Y., Chou J.L., Mendelsohn J. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research - 1997. - T. 3 - № 11 - C.1943-1948.

311. Le Louedec F. Cetuximab pharmacokinetic/pharmacodynamics relationships in advanced head and neck carcinoma patients / Le Louedec F., Alix-Panabieres C., Lafont T., Allal B.C., Garrel R., Digue L., Guigay J., Cupissol D., Delord J.-P., Lallemant B., Alfonsi M., Aubry K., Mazel M., Becher F., Perriard F., Chatelut E., Thomas F. // British Journal of Clinical Pharmacology - 2019. - T. 85 - № 6 - C.1357-1366.

312. Cao W. Polymorphism in the EREG gene confers susceptibility to tuberculosis / Cao W., Luo L-L., Chen W.-W., Liang L., Zhang R.-R., Zhao Y.-L., Chen J., Yue J. // BMC medical genetics - 2019. - T. 20 - № 1 - C.7.

313. Choi J.H. Detection of transforming growth factor-alpha in the serum of gastric carcinoma patients / Choi J.H., Kim H.C., Lim H.Y., Nam D.K., Kim H.S., Yi S.Y., Shim K.S., Han W.S. // Oncology -1999. - T. 57 - № 3 - C.236-241.

314. Raben D. The effects of cetuximab alone and in combination with radiation and/or chemotherapy in lung cancer / Raben D., Helfrich B., Chan D.C., Ciardiello F., Zhao L., Franklin W., Barón A.E., Zeng

C., Johnson T.K., Bunn P.A. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research - 2005. - T. 11 - № 2 Pt 1 - C.795-805.

315. Wang H. Erianin induces G2/M-phase arrest, apoptosis, and autophagy via the ROS/JNK signaling pathway in human osteosarcoma cells in vitro and in vivo / Wang H., Zhang T., Sun W., Wang Z., Zuo

D., Zhou Z., Li S., Xu J., Yin F., Hua Y., Cai Z. // Cell Death & Disease - 2016. - T. 7 - № 6 - C.e2247.

316. Borisov N. Systems-level interactions between insulin-EGF networks amplify mitogenic signaling / Borisov N., Aksamitiene E., Kiyatkin A., Legewie S., Berkhout J., Maiwald T., Kaimachnikov N.P., Timmer J., Hoek J.B., Kholodenko B.N. // Molecular Systems Biology - 2009. - T. 5 - C.256.

317. Lebedev T. Growth factor signaling predicts therapy resistance mechanisms and defines neuroblastoma subtypes / Lebedev T., Vagapova E., Spirin P., Rubtsov P., Astashkova O., Mikheeva A., Sorokin M., Vladimirova U., Suntsova M., Konovalov D., Roumiantsev A., Stocking C., Buzdin A., Prassolov V. // Oncogene - 2021. - T. 40 - № 44 - C.6258-6272.

318. Sullivan R.J. First-in-Class ERK1/2 Inhibitor Ulixertinib (BVD-523) in Patients with MAPK Mutant Advanced Solid Tumors: Results of a Phase I Dose-Escalation and Expansion Study / Sullivan R.J., Infante J.R., Janku F., Wong D.J.L., Sosman J.A., Keedy V., Patel M.R., Shapiro G.I., Mier J.W., Tolcher A.W., Wang-Gillam A., Sznol M., Flaherty K., Buchbinder E., Carvajal R.D., Varghese A.M., Lacouture M.E., Ribas A., Patel S.P., DeCrescenzo G.A., Emery C.M., Groover A.L., Saha S., Varterasian M., Welsch D.J., Hyman D.M., Li B.T. // Cancer Discovery - 2018. - T. 8 - № 2 - C.184-195.

319. Wong D.J.L. Antitumor activity of the ERK inhibitor SCH772984 [corrected] against BRAF mutant, NRAS mutant and wild-type melanoma / Wong D.J.L., Robert L., Atefi M.S., Lassen A., Avarappatt G., Cerniglia M., Avramis E., Tsoi J., Foulad D., Graeber T.G., Comin-Anduix B., Samatar A., Lo R.S., Ribas A. // Molecular Cancer - 2014. - T. 13 - C.194.

320. Kamashev D. Human Blood Serum Inhibits Ductal Carcinoma Cells BT474 Growth and Modulates Effect of HER2 Inhibition / Kamashev D., Shaban N., Suntsova M., Raevskiy M., Efimov V., Moisseev A., Sorokin M., Buzdin A. // Biomedicines - 2022. - T. 10 - № 8 - C.1914.

321. Shaban N. Human Blood Serum Counteracts EGFR/HER2-Targeted Drug Lapatinib Impact on Squamous Carcinoma SK-BR-3 Cell Growth and Gene Expression / Shaban N., Raevskiy M., Zakharova G., Shipunova V., Deyev S., Suntsova M., Sorokin M., Buzdin A., Kamashev D. // Biochemistry. Biokhimiia - 2024. - T. 89 - № 3 - C.487-506.

322. Stuhlmiller T.J. Inhibition of Lapatinib-Induced Kinome Reprogramming in ERBB2-Positive Breast Cancer by Targeting BET Family Bromodomains / Stuhlmiller T.J., Miller S.M., Zawistowski J.S., Nakamura K., Beltran A.S., Duncan J.S., Angus S.P., Collins K.A.L., Granger D.A., Reuther R.A., Graves L.M., Gomez S.M., Kuan P.-F., Parker J.S., Chen X., Sciaky N., Carey L.A., Earp H.S., Jin J., Johnson G.L. // Cell Reports - 2015. - T. 11 - № 3 - C.390-404.

323. Zhou H. The functions and regulatory pathways of S100A8/A9 and its receptors in cancers / Zhou H., Zhao C., Shao R., Xu Y., Zhao W. // Frontiers in Pharmacology - 2023. - T. 14 - C.1187741.

324. Tanigawa K. S100A8/A9 Induced by Interaction with Macrophages in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Promotes the Migration and Invasion of Cancer Cells via Akt and p38 MAPK Pathways /

Tanigawa K., Tsukamoto S., Koma Y.-I., Kitamura Y., Urakami S., Shimizu M., Fujikawa M., Kodama T., Nishio M., Shigeoka M., Kakeji Y., Yokozaki H. // The American Journal of Pathology - 2022. - T. 192 - № 3 - C.536-552.

325. Braams E. Keeping CDK18 in balance to prevent DNA replication stress in breast cancer / Braams E., D'Angiolella V. // Oncotarget - 2018. - T. 9 - № 102 - C.37610-37611.

326. Dziobek K. Expression of Semaphorin 3B (SEMA3B) in Various Grades of Endometrial Cancer / Dziobek K., Oplawski M., Grabarek B., Zmarzly N., Januszyk P., Adwent I., D^brus D., Lesniak E., Kielbasinski R., Kieszkowski P., Boron D. // Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research - 2019. - T. 25 - C.4569-4574.

327. Wang J. Oncogenic role and potential regulatory mechanism of fatty acid binding protein 5 based on a pan-cancer analysis / Wang J., Zhao S., Sun J., Wang X., Guan M., Yin J., Tang B. // Scientific Reports - 2023. - T. 13 - № 1 - C.4060.

328. Fuselier T.T. PHLD Class Proteins: A Family of New Players in the p53 Network / Fuselier T.T., Lu H. // International Journal of Molecular Sciences - 2020. - T. 21 - № 10 - C.3543.

329. Linares A. Increased expression of the HDAC9 gene is associated with antiestrogen resistance of breast cancers / Linares A., Assou S., Lapierre M., Thouennon E., Duraffourd C., Fromaget C., Boulahtouf A., Tian G., Ji J., Sahin O., Badia E., Boulle N., Cavailles V. // Molecular Oncology - 2019. - T. 13 - № 7 - C.1534-1547.

330. Luo B. Cytochrome P450: Implications for human breast cancer / Luo B., Yan D., Yan H., Yuan J. // Oncology Letters - 2021. - T. 22 - № 1 - C.548.

331. Ding C.-B. Structure and function of Gab2 and its role in cancer (Review) / Ding C.-B., Yu W.-N., Feng J.-H., Luo J.-M. // Molecular Medicine Reports - 2015. - T. 12 - № 3 - C.4007-4014.

332. Bentires-Alj M. A role for the scaffolding adapter GAB2 in breast cancer / Bentires-Alj M., Gil S.G., Chan R., Wang Z.C., Wang Y., Imanaka N., Harris L.N., Richardson A., Neel B.G., Gu H. // Nature Medicine - 2006. - T. 12 - № 1 - C.114-121.

333. Zhang P. Gab2 Ablation Reverses the Stemness of HER2-Overexpressing Breast Cancer Cells / Zhang P., Chen Y., Gong M., Zhuang Z., Wang Y., Mu L., Wang T., Pan J., Liu Y., Xu J., Liang R., Yuan Y. // Cellular Physiology and Biochemistry: International Journal of Experimental Cellular Physiology, Biochemistry, and Pharmacology - 2018. - T. 50 - № 1 - C.52-65.

334. Bera T.K. MRP9, an unusual truncated member of the ABC transporter superfamily, is highly expressed in breast cancer / Bera T.K., Iavarone C., Kumar V., Lee S., Lee B., Pastan I. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2002. - T. 99 - № 10 - C.6997-7002.

335. Jezierska A. ALCAM/CD166 protects breast cancer cells against apoptosis and autophagy / Jezierska A., Matysiak W., Motyl T. // Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research - 2006. - T. 12 - № 8 - C.BR263-273.

336. Burkhardt M. Cytoplasmic overexpression of ALCAM is prognostic of disease progression in breast cancer / Burkhardt M., Mayordomo E., Winzer K.-J., Fritzsche F., Gansukh T., Pahl S., Weichert W., Denkert C., Guski H., Dietel M., Kristiansen G. // Journal of Clinical Pathology - 2006. - T. 59 -№ 4 - C.403-409.

337. Kamashev D. Human Blood Serum Can Diminish EGFR-Targeted Inhibition of Squamous Carcinoma Cell Growth through Reactivation of MAPK and EGFR Pathways / Kamashev D., Shaban N., Lebedev T., Prassolov V., Suntsova M., Raevskiy M., Gaifullin N., Sekacheva M., Garazha A., Poddubskaya E., Sorokin M., Buzdin A. // Cells - 2023. - T. 12 - № 16 - C.2022.

338. Vigil D. Ras superfamily GEFs and GAPs: validated and tractable targets for cancer therapy? / Vigil D., Cherfils J., Rossman K.L., Der C.J. // Nature Reviews. Cancer - 2010. - T. 10 - № 12 - C.842-857.

339. Yang S. Targeting the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in hepatocellular carcinoma / Yang S., Liu G. // Oncology Letters - 2017. - T. 13 - № 3 - C.1041-1047.

340. Wang T. CAMK2N1 inhibits prostate cancer progression through androgen receptor-dependent signaling / Wang T., Guo S., Liu Z., Wu L., Li M., Yang J., Chen R., Liu X., Xu H., Cai S., Chen H., Li

W., Xu S., Wang L., Hu Z., Zhuang Q., Wang L., Wu K., Liu J., Ye Z., Ji J.-Y., Wang C., Chen K. // Oncotarget - 2014. - T. 5 - № 21 - C.10293-10306.

341. Lim K.S. Inflammatory and mitogenic signals drive interleukin 23 subunit alpha (IL23A) secretion independent of IL12B in intestinal epithelial cells / Lim K.S., Yong Z.W.E., Wang H., Tan T.Z., Huang R.Y.-J., Yamamoto D., Inaki N., Hazawa M., Wong R.W., Oshima H., Oshima M., Ito Y., Voon D.C.-C. // The Journal of Biological Chemistry - 2020. - T. 295 - № 19 - C.6387-6400.

342. Wang Y. GLUL Promotes Cell Proliferation in Breast Cancer / Wang Y., Fan S., Lu J., Zhang Z., Wu D., Wu Z., Zheng Y. // Journal of Cellular Biochemistry - 2017. - T. 118 - № 8 - C.2018-2025.

343. Yan S. The Potential of Targeting Ribosome Biogenesis in High-Grade Serous Ovarian Cancer / Yan S., Frank D., Son J., Hannan K.M., Hannan R.D., Chan K.T., Pearson R.B., Sanij E. // International Journal of Molecular Sciences - 2017. - T. 18 - № 1 - C.210.

344. Li Q. BRCA1 and BRCA2 Tumor Suppressor Function in Meiosis / Li Q., Engebrecht J. // Frontiers in Cell and Developmental Biology - 2021. - T. 9 - C.668309.

345. Liu Z. PLK1, A Potential Target for Cancer Therapy / Liu Z., Sun Q., Wang X. // Translational Oncology - 2017. - T. 10 - № 1 - C.22-32.

346. Wu J. Polo-like kinase 1 induces epithelial-to-mesenchymal transition and promotes epithelial cell motility by activating CRAF/ERK signaling / Wu J., Ivanov A.I., Fisher P.B., Fu Z. // eLife - 2016. -T. 5 - C.e10734.

347. Tomita T. A masked initiation region in retinoblastoma protein regulates its proteasomal degradation / Tomita T., Huibregtse J.M., Matouschek A. // Nature Communications - 2020. - T. 11 -№ 1 - C.2019.

348. Di Fiore R. RB1 in cancer: different mechanisms of RB1 inactivation and alterations of pRb pathway in tumorigenesis / Di Fiore R., D'Anneo A., Tesoriere G., Vento R. // Journal of Cellular Physiology - 2013. - T. 228 - № 8 - C.1676-1687.

349. Yoshino Y. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 beta induces apoptosis and mitotic catastrophe by disrupting centrosome regulation in cancer cells / Yoshino Y., Ishioka C. // Scientific Reports - 2015. - T. 5 - № 1 - C.13249.

350. Miricescu D. PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway in Breast Cancer: From Molecular Landscape to Clinical Aspects / Miricescu D., Totan A., Stanescu-Spinu I.-I., Badoiu S.C., Stefani C., Greabu M. // International Journal of Molecular Sciences - 2020. - T. 22 - № 1 - C.173.

351. Lee J.J. PI3K/Akt/mTOR inhibitors in breast cancer / Lee J.J., Loh K., Yap Y.-S. // Cancer Biology & Medicine - 2015. - T. 12 - № 4 - C.342-354.

352. Paplomata E. The PI3K/AKT/mTOR pathway in breast cancer: targets, trials and biomarkers / Paplomata E., O'Regan R. // Therapeutic Advances in Medical Oncology - 2014. - T. 6 - № 4 - C.154-166.

353. Yadav R.K. FoxO transcription factors in cancer metabolism / Yadav R.K., Chauhan A.S., Zhuang L., Gan B. // Seminars in Cancer Biology - 2018. - T. 50 - C.65-76.

354. Dissanayake K. ERK/p90RSK/14-3-3 signalling has an impact on expression of PEA3 Ets transcription factors via the transcriptional repressor capicúa / Dissanayake K., Toth R., Blakey J., Olsson O., Campbell D.G., Prescott A.R., MacKintosh C. // Biochemical Journal - 2011. - T. 433 - № 3 - C.515-525.

355. Thomas P.D. The Gene Ontology and the Meaning of Biological Function / Thomas P.D. // Methods in Molecular Biology (Clifton, N.J.) - 2017. - T. 1446 - C.15-24.

356. Stemmler M.P. Non-redundant functions of EMT transcription factors / Stemmler M.P., Eccles R.L., Brabletz S., Brabletz T. // Nature Cell Biology - 2019. - T. 21 - № 1 - C.102-112.

357. Zhang H. Complex roles of cAMP-PKA-CREB signaling in cancer / Zhang H., Kong Q., Wang J., Jiang Y., Hua H. // Experimental Hematology & Oncology - 2020. - T. 9 - № 1 - C.32.

358. Wang H. cAMP Response Element-Binding Protein (CREB): A Possible Signaling Molecule Link in the Pathophysiology of Schizophrenia / Wang H., Xu J., Lazarovici P., Quirion R., Zheng W. // Frontiers in Molecular Neuroscience - 2018. - T. 11 - C.255.

359. Shcheblyakov D.V. Toll-Like Receptors (TLRs): The Role in Tumor Progression / Shcheblyakov D.V., Logunov D.Y., Tukhvatulin A.I., Shmarov M.M., Naroditsky B.S., Gintsburg A.L. // Acta Naturae - 2010. - T. 2 - № 3 - C.21-29.

360. Urban-Wojciuk Z. The Role of TLRs in Anti-cancer Immunity and Tumor Rejection / Urban-Wojciuk Z., Khan M.M., Oyler B.L., Fahraeus R., Marek-Trzonkowska N., Nita-Lazar A., Hupp T.R., Goodlett D R. // Frontiers in Immunology - 2019. - T. 10 - C.2388.

361. Yusuf N. Toll-like receptor mediated regulation of breast cancer: a case of mixed blessings / Yusuf N. // Frontiers in Immunology - 2014. - T. 5 - C.224.